临床试验中的研究设计与统计分析问题
Clinical trials are probably the area of
medical research where the integration
of statistical ideas and methodology has
been most successful,—— DG Altman
临床试验的定义、历史和分期
临床试验是旨在评价一种或多种处理的效果的、
在人体上实施的、有计划的试验。
公认的第一个随机对照试验（ RCT）：
试验组：链霉素 +卧床休息 versus 对照组：卧床休息
Medical Research Council(1948),Streptomycin
treatment of pulmonary tuberculosis,BMJ.,ii,769-782
Pocock,SJ (1983) Clinical Trials,A Practical Approach,
Chichester,Wiley,
Phase I,临床药理和毒理
Phase II,处理效果的初步研究
Phase III,处理效果的全面研究
Phase IV,药物上市后的监测调查临床试验的设计
设立对照（ control）的必要性临床试验设计的金标准 — 随机双盲对照试验
（ randomized double-blind controlled trials）
随机分配 random allocation
病人接受何种处理与病人本身的特征无关不同处理组病人的情况应尽量相同（均衡性）
单纯随机化、分层随机化
最小化法 minimization
尽量消除比较的两组之间的、在重要预后因子上的不均衡的方法
其他分组方法（不推荐）
系统分组：原则上无偏，但不能保证双盲
非随机对照：无法保证可比性。志愿者偏倚
历史对照：无法消除时代改变带来的影响
其他设计
交叉设计 Crossover
不易脱落、慢性病、起效快且易回复；时期效应、
carry-over效应（处理和时期的交互作用）、清洗
（ wash-out）期
配对（匹配）设计 Paired/Matched 例：左右眼
序贯设计 Sequential
析因设计 Factorial：可以分析两药的交互作用
设盲 blindness
双盲、单盲、双盲双模拟 double dummy
安慰剂 placebo
1,安慰剂效果的排除； 2,双盲的要求
受试对象的选择过分严格的入选标准和排除标准将不利于研究结果的外推
伦理问题签署知情同意书 设立伦理审查委员会
事先确定主要分析指标 primary endpoint
避免多重检验问题 样本含量的计算要求
临床试验研究方案 protocol
临床试验研究方案中的主要内容
研究背景和主要目的
具体研究目的
具体试验设计
随机化方案
病人入选和排除标准
试验实施的具体流程
主要分析指标和次要分析指标
样本大小的要求
统计分析计划
CRF表和数据收集方法
其他：方案违反的处理、脱落病人的处理等样本大小计算（仅限于简单设计）
检出力（把握度） power
与假设检验的关系
两组之间效果的真实差异（临床上有意义的差异）
效果大小（标准化差异）
数据类型连续变量、分类变量（正态近似法；多分类化为 2分类）
研究设计类型不同类型结果变量的样本大小计算
结果为 2分类变量（多分类化为 2分类）
两组治疗的效果记为?1,?2，双侧检验水准为 5%时，
每组样本大小为：
当检出力为 80%时,C=7.9； 90%时,C=10.5。
结果为连续变量
两独立样本两组治疗结果的估计记为?1,?2,双侧检验水准为 5%时，
每组样本大小为：
配对样本双侧检验水准为 5%时，样本大小为：
221 2211
11
Cm
21,pp
12
2,1
2 Cm
22Cm
Table 3 Continuous outcomes -- Paired samples
0.1 0.2 0.3 0.4 0.5 0.6 0.7 0.8 0.9
80% power 792 200 90 52 34 24 19 15 12
90% power 1052 265 119 68 44 32 24 19 15
Table 1 Proportion outcomes – Two independent samples
0.2 0.3 0.4 0.5 0.6 0.7 0.8 0.9
0.1 199(266) 62(82) 32(42) 20(26) 14(17) 10(12) 7(9) 5(6)
0.2 - 294(392) 82(109) 39(52) 23(30) 15(19) 10(13) 7(9)
0.3 - 356(477) 93(125) 42(56) 24(31) 15(19) 10(12)
0.4 - 388(519) 97(130) 42(56) 23(30) 14(17)
0.5 - 388(519) 93(125) 39(52) 20(26)
0.6 - 356(477) 82(109) 32(42)
0.7 - 294(392) 62(82)
0.8 - 199(266)
0.9 -
Table 2 Continuous outcomes -- Two independent samples
0.1 0.2 0.3 0.4 0.5 0.6 0.7 0.8 0.9
80% power 1571 394 176 100 64 45 33 26 21
90% power 2103 527 235 133 86 60 44 34 27
统计分析
入组病人基线特征的组间比较
主要分析指标与多重比较问题
缺失值问题
Intention-to-treat原则
调整不均衡变量的分析
某指标治疗前后改变量的分析
子组分析
交叉试验设计的分析结果解释
单个试验
样本的代表性及外推问题
多个试验
Meta分析和循证医学 evidence based medicine
出版偏倚 publication bias
Clinical trials are probably the area of
medical research where the integration
of statistical ideas and methodology has
been most successful,—— DG Altman
临床试验的定义、历史和分期
临床试验是旨在评价一种或多种处理的效果的、
在人体上实施的、有计划的试验。
公认的第一个随机对照试验（ RCT）：
试验组：链霉素 +卧床休息 versus 对照组：卧床休息
Medical Research Council(1948),Streptomycin
treatment of pulmonary tuberculosis,BMJ.,ii,769-782
Pocock,SJ (1983) Clinical Trials,A Practical Approach,
Chichester,Wiley,
Phase I,临床药理和毒理
Phase II,处理效果的初步研究
Phase III,处理效果的全面研究
Phase IV,药物上市后的监测调查临床试验的设计
设立对照（ control）的必要性临床试验设计的金标准 — 随机双盲对照试验
（ randomized double-blind controlled trials）
随机分配 random allocation
病人接受何种处理与病人本身的特征无关不同处理组病人的情况应尽量相同（均衡性）
单纯随机化、分层随机化
最小化法 minimization
尽量消除比较的两组之间的、在重要预后因子上的不均衡的方法
其他分组方法（不推荐）
系统分组：原则上无偏，但不能保证双盲
非随机对照：无法保证可比性。志愿者偏倚
历史对照：无法消除时代改变带来的影响
其他设计
交叉设计 Crossover
不易脱落、慢性病、起效快且易回复；时期效应、
carry-over效应（处理和时期的交互作用）、清洗
（ wash-out）期
配对（匹配）设计 Paired/Matched 例：左右眼
序贯设计 Sequential
析因设计 Factorial：可以分析两药的交互作用
设盲 blindness
双盲、单盲、双盲双模拟 double dummy
安慰剂 placebo
1,安慰剂效果的排除； 2,双盲的要求
受试对象的选择过分严格的入选标准和排除标准将不利于研究结果的外推
伦理问题签署知情同意书 设立伦理审查委员会
事先确定主要分析指标 primary endpoint
避免多重检验问题 样本含量的计算要求
临床试验研究方案 protocol
临床试验研究方案中的主要内容
研究背景和主要目的
具体研究目的
具体试验设计
随机化方案
病人入选和排除标准
试验实施的具体流程
主要分析指标和次要分析指标
样本大小的要求
统计分析计划
CRF表和数据收集方法
其他：方案违反的处理、脱落病人的处理等样本大小计算（仅限于简单设计）
检出力（把握度） power
与假设检验的关系
两组之间效果的真实差异（临床上有意义的差异）
效果大小（标准化差异）
数据类型连续变量、分类变量（正态近似法；多分类化为 2分类）
研究设计类型不同类型结果变量的样本大小计算
结果为 2分类变量（多分类化为 2分类）
两组治疗的效果记为?1,?2，双侧检验水准为 5%时，
每组样本大小为：
当检出力为 80%时,C=7.9； 90%时,C=10.5。
结果为连续变量
两独立样本两组治疗结果的估计记为?1,?2,双侧检验水准为 5%时，
每组样本大小为：
配对样本双侧检验水准为 5%时，样本大小为：
221 2211
11
Cm
21,pp
12
2,1
2 Cm
22Cm
Table 3 Continuous outcomes -- Paired samples
0.1 0.2 0.3 0.4 0.5 0.6 0.7 0.8 0.9
80% power 792 200 90 52 34 24 19 15 12
90% power 1052 265 119 68 44 32 24 19 15
Table 1 Proportion outcomes – Two independent samples
0.2 0.3 0.4 0.5 0.6 0.7 0.8 0.9
0.1 199(266) 62(82) 32(42) 20(26) 14(17) 10(12) 7(9) 5(6)
0.2 - 294(392) 82(109) 39(52) 23(30) 15(19) 10(13) 7(9)
0.3 - 356(477) 93(125) 42(56) 24(31) 15(19) 10(12)
0.4 - 388(519) 97(130) 42(56) 23(30) 14(17)
0.5 - 388(519) 93(125) 39(52) 20(26)
0.6 - 356(477) 82(109) 32(42)
0.7 - 294(392) 62(82)
0.8 - 199(266)
0.9 -
Table 2 Continuous outcomes -- Two independent samples
0.1 0.2 0.3 0.4 0.5 0.6 0.7 0.8 0.9
80% power 1571 394 176 100 64 45 33 26 21
90% power 2103 527 235 133 86 60 44 34 27
统计分析
入组病人基线特征的组间比较
主要分析指标与多重比较问题
缺失值问题
Intention-to-treat原则
调整不均衡变量的分析
某指标治疗前后改变量的分析
子组分析
交叉试验设计的分析结果解释
单个试验
样本的代表性及外推问题
多个试验
Meta分析和循证医学 evidence based medicine
出版偏倚 publication bias
