多囊卵巢综合征北京大学第三医院妇产科李美芝 教授引 言多囊卵巢综合征 (polycystic ovary
syndrome,PCOS)是育龄女性最常见的内分泌紊乱性疾病,是引起不排卵性不孕的主要原因。在育龄期女性中患病率为 5%-10% 。
本病首先于 1935年由 Stein-Leven
thal提出一组表现为闭经、肥胖、多毛、
不孕和双侧卵巢呈多囊性增大的综合征,
称之为 Stein-Leventhal综合征。从 60年代改称之为 PCOS。
PCOS集合了一组多样的,多系统的慢性内分泌紊乱,如月经不规律、多毛、肥胖、高脂血症、高雄激素化的各种表现,囊状卵泡、胰岛素抵抗和不孕等,多数病人只突出表现其中几种,是目前没有统一诊断标准的主要原因。
遗传学说
PCOS呈家族群居现象,家系分析得出以常染色体显性和 X连锁显性等不同遗传方式的结论
非遗传学说宫内环境影响成年个体内分泌状态;
青春期患有贪食的女性常发生 PCOS;
PCOS的单卵双胎的同胞不一定患病一,病因组别 母月经不规律母高血压 父早秃 父高血压
PCOS组 38.1%
(53/139)*
23.0%
(32/139)*
19.4%
(27/139)*
30.9%
(43/139)*
对照组 3.6%
(5/137)
13.9%
(19/137)
5.1%
(7/137)
16.1
(22/137
*P<0.01
我们通过病例父母 -对照父母探讨是否存在
PCOS遗传表型表 1 PCOS与正常对照父母患病情况家系研究本研究采用多元 Logistic回归进一步分析得出,母亲月经不规律,父亲早秃和父亲高血压 是女儿患 PCOS三个独立危险因素 。
根据 1988年统计,我国高血压患病率 13.6%,男高于女。本文结果与之相似。
( 一 ) 促性腺激素分泌异常
LH/FSH>2~3,目前认为是 PCOS病人下丘脑 GnRH脉冲发生器对雌,孕激素反馈不敏感所致二,发病机理
过去一直是 LH过多引起
最近体内外实验表明,是 PCOS病人卵泡膜细胞的 P450c17α酶活性异常增高
PCOS病人的颗粒细胞体外实验也同样显示分泌亢进
(二)雄激素生物合成途径缺陷
PCOS妇女体内的胰岛素抵抗源于 受体后信号传导途径缺陷。 发生机制不清楚
Dunaif 等研究体外培养 PCOS妇女皮肤成纤维细胞,发现 50%的病人成纤维细胞存在 胰岛素受体自我磷酸化缺陷
(三)胰岛素信号转导途径缺陷
较多样化
典型表现为卵巢多囊性改变,高雄激素血症和 LH/FSH比值增高
还可不同程度地表现月经异常如稀发,量少,闭经,功血;不孕,多毛,痤疮,油性皮肤,肥胖及脱发三、临床表现
( 一 ) 月经改变
( 二 ) LH/FSH>2~3或 T高;和或 A高 。
E2水平相当于中卵泡期水平
(三) B型超声可见卵巢体积增大,包膜回声增强,卵巢四周或散在多个囊性卵泡,≧ 10个,其直径 2-8mm,间质回声增强从严格诊断标准,应具备以上三项异常四,诊断五、易感疾病
PCOS异常的激素环境,被认为可能使病人对与 胰岛素抵抗、高雄激素血症 有关的几种疾病易感
II型糖尿病血脂紊乱子宫内膜癌风险肯定或极可能增高的疾病风险可能增高的疾病高血压心血管疾病妊娠糖尿病妊高症卵巢癌风险不太可能增高的疾病乳腺癌
( 一 ) 促排卵药物的应用
1,克罗米酚 2,HMG
3,纯 FSH制剂的应用
4,促性腺激素释放激素激动剂 (GnRH-a)
抑制 LH峰,避免细胞过早黄素化,
与 HMG合用,促使卵泡发育,改善卵细胞质量,提高妊娠率
5,体外受精、胚胎移植六,治疗
(二 )手术治疗
1,卵 巢 楔 形 切 除 术 ( ovarian wedge
resection,WR) 1956年 Stein报道,取得了很好效果,但可引起盆腔粘连 。
2,腹腔镜手术 1967年 Palmen和 Brux首先报道。现多采用激光将看到的卵泡给以气化和引流。
治疗 PCOS的新途径改善胰岛素抵抗胰岛素增敏剂
metformin
胰岛素抵抗与 PCOS
胰岛素抵抗 ( insulin resistance,IR)
PCOS发病中起早期、中心作用
胰岛素抵抗可以导致胰腺分泌胰岛素增多,以维持正常血糖水平。
高胰岛素血症可以刺激脂肪储存,改变脂蛋白和胆固醇代谢,可能还影响类固醇激素代谢。
高胰岛素可以直接刺激卵巢 P450c17a酶活性或通过刺激垂体 LH 分泌使卵巢雄激素分泌增加。
胰岛素抵抗的测定
空腹胰岛素达到 10~14mU/L (72~100 pmol/L) 提示有轻度 IR。 >14mU/L提示中度或严重 IR。相隔 10分钟一次,
取 3次血取其平均值
IR测定可在口服葡萄糖耐量试验同时测定。空腹取血 3
次,及服糖后 1小时,2小时同时测定胰岛素,血胰岛素最高值 >100mU/L( 718pmol/L )提示 IR
空腹胰岛素( mU/L ) /空腹血糖( mmol/L),此方法简单,又准确,如 >4mU/ mmol/L指示有 IR。其敏感性
95%,特异性 84%,阳性预测值 87%,阴性预测值 94%
稳态模型胰岛素抵抗指数( homeostasis model
assessment of insulin resistance,HOMA IR) =空腹血糖 × 空腹胰岛素 /22.5
胰岛素抵抗高胰岛素血症改变类固醇激素代谢多囊卵巢综合征痤疮、多毛、高雄激素血症、不孕治疗 PCOS的新途径常规目标治疗 PCOS
新的目标治疗
PCOS
改变脂蛋白和胆固醇代谢增加脂肪储存生活方式的改变注意饮食结构调整:
2型糖尿病饮食结构专家或社会上减肥工作者指导简单告之“减轻体重”或“少吃”效果不明显锻炼、停止吸烟
Metformin 美迪康
双胍类降糖药,降低血糖浓度,改善周围组织对胰岛素的敏感性,减轻胰岛素抵抗
近几年用于 PCOS高胰岛素血症的治疗改善 PCOS患者胰岛素敏感性,降低胰岛素浓度,促进排卵,改善高雄激素血症,调节月经周期,降低糖尿病和心血管疾病的发生,改善
PCOS患者异常的脂代谢副作用和禁忌症主要副作用:
腹泻和呕吐,胃肠道胀气,消化道和腹部不适腹泻 恶心呕吐 停药美迪康 53% 26% 5%
2250mg/日安慰剂组 12% 8% 无乳酸中毒 少见,30%~50%是致命的肾功能不全 (肌酐 >1.4mg/dl)
由肾脏排泄,肾功能不全 (肌酐
>1.4mg/dl),乳酸中毒 发生增加心力衰竭、脓毒症、肝脏疾患、
有乳酸中毒 史、手术期间液体限制禁 忌 症应用指征
胰岛素抵抗
II型糖尿病
空腹血糖升高
糖耐量试验 2小时血糖高
PCOS患者
一般剂量为 1500 mg/日。
低剂量逐渐增量法 (减轻副作用 ):
500mg,Qd,3-4天 500mg,Bid,
3-4天 500mg,Tid,3-4天 1000
mg,Bid。用餐时服
美迪康缓释片 500mg/片,全天的剂量在晚饭时用,最初 500mg/日,最大剂量 2000mg/日剂 量一,改善内分泌代谢
23例 PCOS患者,口服美迪康 250mg,
一日三次,服用 8-12周后发现
血 INS基础值下降,血 A,T水平下降,
血 SHBG升高,而 LH水平无变化
15例月经来潮,3例妊娠美迪康在 PCOS病人中的应用
Nestler 等 用美迪康治疗肥胖 PCOS,随着 INS的下降,LH也明显减少,认为
INS除了刺激卵巢雄激素的合成,对垂体
LH的释放也有直接刺激作用 。
我们的结果 INS下降,但 LH没有明显改变,可能与我们用药量较小有关 。
我们的 结果提示 对 PCOS病人,都要对其
INS水平有所估价,对 INS高者,可尝试降
INS治疗 。
二、改善 PCOS自发排卵率及 CC诱导的排卵率及受孕率方案 排卵率美迪康 5week 34%( 12/35)
安慰剂 5week 4%( 1/26)
美迪康 + CC50mg 90%( 19/21)
安慰剂组 +CC50mg 8%( 2/25)
三、促性腺激素促排卵治疗的辅助用药
De Leo 20例 CC拮抗的 PCOS患者
FSH进行促排卵治疗一组:治疗前用美迪康 1500mg/天,共 1个月另一组:促排卵 2个周期后加用美迪康结果,前者的优势卵泡数少,雌激素浓度明显低于后者,因过度刺激产生的周期取消率降低推测,美迪康能改善 PCOS卵泡对外源促性腺激素的反应,降低多胎妊娠率,减少卵巢过度刺激的发生。
四,IVF-ET的辅助治疗
1999年美国 ASRM大会,PCOS患者 IVF-ET和
ICSI时,在 GnRHa抑制前的周期第一天开始用美迪康 500mg,一天两次,直到妊娠检测日。
结果发现 美迪康明显增加成熟卵泡的数目、受精率和胚胎数,并不改变卵泡数和雌二醇的峰值。
Stadtmauer发现 CC拮抗的 PCOS患者 IVF时用美迪康 1000mg或 1500mg/日,受精率和临床妊娠率增加,其机理可能是美迪康通过增加排卵前卵泡液中 IGF-1、降低 IGFBP-1浓度从而调节 IGF水平所致。
五、降低妊娠糖尿病的发生
Glueck,
妊娠期服用美迪康治疗可以安全地使妊娠糖尿病的发生降低 10倍六、降低早期流产率
PCOS患者早期流产率可达 30%-
50%。妊娠后继续应用二甲双胍,
可减低流产率
Jakubowicz PCOS患者妊娠期服用美迪康早期流产率用药组 65例 8.8%
未用药 31例 41.9%
两组有过流产史的患者比较早期流产率用药组 11.1%(4/36)
未用药 58.3%(7/12)
Glueck
妊娠期给予 PCOS患者美迪康 1.5-2.5/日结果,早期流产率明显降低没有明显副反应没有发现胎儿有先天缺陷提示,美迪康是比较安全的
Elter,40例非肥胖 PCOS患者,治疗 4个月一组,Diane
另一组,Diane+美迪康 500mg,3次 /日
T A Ferriman-Gallwey评分 体重单独组联合组七、与口服避孕药合用有待研究的问题?
美迪康应用指征尚无统一认识
是否对 PCOS患者均可使用美迪康治疗
单剂量治疗的疗效
治疗的长期效果
治疗的安全性
最佳的治疗持续时间
PCOS患者的随访
PCOS与“代谢综合征
高血脂症,高血压,II型糖尿病、
心肌梗死(发生率为正常妇女的 7.4倍)
妊娠期糖尿病、妊高征
一些恶性病变,如子宫内膜癌等
大部分 PCOS患者应作糖耐量试验,间隔 5年重复一次。空腹血脂 2~3年一次
PCOS患者的父母应做糖耐量
如父母有糖尿病,患者同胞应做糖耐量
妊娠患者,孕早期应做糖耐量 ; 26~28周重复一次监测
PCOS患者子宫内膜癌的发生率是正常人群的 10倍长期无排卵子宫内膜单纯受雌激素刺激子宫内膜癌的防治
病人年龄 >35岁
月经持续达 10天以上
月经淋漓不净者应常规取子宫内膜病理检查,以及早发现子宫内膜增生病变预防有以下方法
( 一 ) 口服避孕药 内含雌,孕激素,可有效防治子宫内膜增生 。 适用于月经稀者,可服 3个月,
停 3个月,间断应用 。
( 二 ) 促排卵药 如克罗米芬可诱发排卵,可使子宫内膜不致长期受单一雌激素刺激,也可间断应用 。
(三)孕激素 如安宫黄体酮,每日 10mg,每月应用 10天,停药后来月经。
多囊卵巢综合征今后研究热点一、重视 PCOS引起代谢综合征早在 10年前 Reaven就提出 X综合症概念,即 对胰岛素诱导葡萄糖摄取的抵抗、葡萄糖耐量减低、高胰岛素血症,VLDL-TG浓度增高,HDL-C浓度降低、高血压 等一组以胰岛素抵抗为基本特征的综合征高胰岛素血症-
胰岛素抵抗向心性肥胖 运动减少微量蛋白尿小而密 LDL
HDL
IGT,糖尿病BP
前胰岛素纤维蛋白原
PAI-I
TG
代谢综合征
有证据表明许多胰岛素抵抗 /高胰岛素血症女孩肾上腺功能初现提前
这些女孩通常有肥胖和高雄激素血症,
HDL也低,许多人有 NIDDM家族史
长期随访发现,不少人表现肥胖、黑棘皮征、葡萄糖非耐受,NIDDM、血脂紊乱、心血管疾病和 PCOS,与 X综合征类似
Dunaif等首先报道 PCOS妇女血糖水平高于对照组,葡萄糖非耐受比例也比预期高
随后又证明 PCOS妇女葡萄糖非耐受和高胰岛素血症较年龄和体重匹配的对照组增高,不能完全由肥胖解释北医三院于 2002年 10月至 2003年 4月,
对 60例 PCOS患者观察血脂变化发现 18例血脂异常,其中肥胖者 11例。
主要表现为 TG升高 11例,TC升高 8例,
LDL升高 4例
108例 PCOS
60例因输卵管因素不孕为对照组
PCOS组空腹血糖及服糖后 2小时血糖比对照组高,有统计学差异
( P<0.05),服糖后 1小时,2小时胰岛素也明显高于对照组,有统计学差异 ( P<0.05) 。
糖代谢研究应劝告病人,注意饮食调控,锻炼为了调整月经周期及血激素的水平,
多在 IVF-ET前一月经周期应用一个周期的口服避孕药。
据我院初步统计,IVF前一周期应用口服避孕药,其妊娠率高。
二、口服避孕药在 IVF-ET中的应用三,胰岛素增敏剂的应用有利于 改善 PCOS引起的代谢综合征,如脂代谢异常的改善四,病因学的研究感谢