第 2篇 传出神经系统药理学第 5章 传出神经系统药理学概论
5。 1 传出神经系统的分类
1．传出神经系统包括：
植物 神经系统 (vegetative nervous system)：主要支配心脏、平滑肌和腺体 。
中枢 植物神经节 效应器运动神经系统 (somatic motor nervous system)：支配骨骼肌 。
中枢 骨骼肌植物神经与运动神经,
共同点：都受大脑皮层及皮层下各级中枢的控制 。
区别点,支配对象不同；植物神经需换元,运动神经不换元；
植物 神经不受意志控制,运动神经受意志控制 。
植物神经 (自主神经 autonomic nerve) 又分为：
交感神经 (sympathetic nerve)
副交感神经 (parasympathetic nerve)
交感神经与副交感神经的区别：
①,中枢部位不同：交感神经：源于脊髓 T1-L3节段；
副交感神经：源于脑干 Ⅲ,Ⅶ,Ⅸ,Ⅹ,骶髓 S2-S4节段 。
②,支配范围不同：交感神经支配范围广：头颅各器官，胸腹腔内脏,全身皮肤粘膜血管。
副交感神经支配范围稍窄：大部分血管、汗腺、立毛肌及肾上腺髓质除外。
2,传出神经按末梢释放递质的不同分类：
传出神经的递质：乙酰胆碱 （ acetylcholine,Ach）,去甲肾上腺素 (noradrenaline,NA)
胆碱能神经 (cholinergic nerve)：兴奋时末梢释放 Ach。包括：
全部交感神经和副交感神经的节前纤维；
全部副交感神经的节后纤维；
极少数交感神经节后纤维,如支配汗腺分泌和骨骼肌血管舒张的神经 ;
支配肾上腺髓质的内脏大神经 (相当于节前纤维 )；
运动神经 。
去甲肾上腺素能神经 (noradrenergic nerve),也称为肾上腺素能神经 (adrenergic nerve)：
兴奋时末梢释放 NA。 大部分交感神经节后纤维均属此类 。
近年来还发现,在一些效应组织中,存在非 肾上腺素能非胆碱能 (non
-adrenergic and non-cholinergic,NANC)传递,其递质称为 NANC递质,NANC
递质除参与 NANC传递外,尚可能作为辅助递质 (co-transmitter)参与植物神经,
特别是位于 胃肠壁的肠神经的神经调节 作用 。 目前已发现的 NANC递质有三磷酸腺苷 (ATP,在血管,输精管,膀肮 ),5-羟色胺 (5-HT,在肠 ),多巴胺 (DA，
在肾及肠系膜血管 ),血管活性肠肽 (VIP,在唾液腺,气道平滑肌 ),神经肽
Y(NPY,在血管 ),γ-氨基丁酸 (GABA,在肠 ),P物质 (SP,在交感神经节,
肠 ),一氧化氮 (NO,在胃,血管 )等 。
NANC递质,
5.2 传出神经系统的递质和受体
5,2,1 突触的结构与神经冲动的传递突触 (synapse)：神经末梢与次一级神经元 （ 或效应器 ） 的连接处,称为突触 (synapse)。
运动神经末梢与骨铬肌纤维连接处称为 运动终板 。
突触的结构,由 突触前膜,突触间隙和突触后膜 三部分组成的 。
神经冲动在突触的传递是通过递质介导的 。 当神经冲动传导到神经末梢时,产生去极化,使突触前膜上的钙通道开放,Ca2+内流,导致靠近突触前膜的一些囊泡的囊泡膜与突触前膜融合,并形成裂孔,囊泡中所含递质及其他内容物通过裂孔排入突触间隙,
通常称为 胞裂外排 (exocytosis)。 释放到突触间隙中的递质与突触后膜上的受体相结合,
引起次一级神经元或效应细胞的功能改变,产生生理效应；也可与突触前膜上的受体结合,反馈地调节递质释放 。
5,2,2 传出神经系统递质的合成与代谢
1,Ach的合成,释放与灭活,ACh是胆碱能神经的递质,主要在胆碱能神经末梢的胞质液中合成 。
合成,胆碱 + 乙酰辅酶 A Ach
贮存：合成的 Ach半量以上以结合型 （ 与 ATP和蛋白多糖结合 ） 贮存于囊泡中,其余以游离型存在于胞浆中 。
释放：当神经冲动到达突触前膜时,Ach以胞裂外排形式进入突触间隙,再与突触后膜上的受体相结合产生效应 。
灭活,Ach 胆碱 + 乙酸,并进人循环 。 约 50％ 胆碱还可被神经末梢再摄取利用 。
胆碱乙酰化酶胆碱酯酶
2,NA的合成、释放与灭活,NA是去甲肾上腺素能神经的递质，主要在去甲肾上腺素能神经末梢合成。
合成：酪氨酸从血液进人神经元 多巴 多巴胺 NA
贮存：合成的 NA与 ATP和嗜铬颗粒蛋白结合成贮存型，贮存于囊泡中。
释放：当神经冲动到达突触前膜时,NA亦以胞裂外排形式进入突触间隙，再与突触后膜的受体相结合产生效应。
作用终止方式：排入突触间隙中的 NA大部分被 摄取 1再摄入神经末梢囊泡中贮存，
少量被 摄取 2再摄入非神经组织,被 COMT和 MAO灭活 。
酪氨酸羟化酶 多巴脱羧酶 多巴胺 β-羟化酶
摄取 l,释放到突触间隙中的 NA大部分 被突触前膜迅速摄取人神经末梢内,并被再摄入囊泡中贮存,这种神经末梢的再摄取过程被称为摄取 l (uptake l),它是释放至突触间隙的 NA作用终止的主要方式,摄取量为释放量的 75％ 一 90％ 。 摄取
1是一种依赖于胺泵的主动转运过程 。 最近已克隆出摄取 1转运蛋白,它是神经递质转运蛋白之一 。 摄取 1对 NA的选择性大于 Adr。
摄取 2,神经末梢内囊泡外的 NA可被线粒体膜所含 单胺氧化酶 (mono-amine
oxidase,MAO)灭活 。 非神经组织如心肌,平滑肌等也能摄取 NA,Adr和异丙肾上腺素,称为摄取 2 (uptake 2),摄取 2对 Adr的选择性大于 NA。 NA或 Adr被摄取
2摄取之后,即被细胞内 儿茶酚氧位甲基转移酶 (catechol-o-methyl transferase，
COMT)和 MAO灭活 。 尚有少量 NA从突触间隙扩散到血液中,主要被肝,肾等组织的 COMT和 MAO灭活 。
3,DA 目前认为 DA在传出神经系统中也具有递质的功能 。
5,2,3 传出神经系统的受体及效应传出神经系统的受体是位于效应器细胞膜中,特别是突触后膜中的一种蛋白质,是根据能与之选择性结合的递质来命名的,如胆碱受体,肾上腺素受体和多巴胺受体,突触前膜中也存在传出神经系统的受体 。
一 ) 胆碱受体 (cholinergic receptor,cho1inoceptor)
是能选择性地与 ACh结合的受体,由于其对某些药物反应不同,又可分为两类,：
1.毒蕈碱型胆碱受体 (M胆碱受体 )：此型受体对毒蕈碱 (muscarine)较为敏感,
主要分布：在副交感神经的节后纤维所支配的效应器细胞膜上 。 如：血管,支气管及胃肠平滑肌,瞳孔,腺体 。
M受体激动效应：
抑制循环,心率减慢,心肌收缩力减弱,血管扩张,血压降低；
兴奋平滑肌,支气管,胃肠道,泌尿道,子宫等平滑肌收缩；
瞳孔缩小,瞳孔括约肌收缩；
腺体分泌增加,汗腺,支气管腺,消化腺等的分泌增加 。
近年来还发现,M胆碱受体可分为 5种亚型,较公认的是 M1,M2
和 M3三种亚型 。
M1受体主要分布于胃壁细胞,神经节和中枢神经系统 (大脑皮质
,海马,纹状体等 ),其选择性阻断药为哌仑西平 (pirenzepine)；
M2受体主要分布在心脏,脑 (间脑,桥脑 ),自主神经节,平滑肌
,其选择性阻断药为 tripitramine；
M3受体主要分布在外分泌腺、平滑肌、血管内皮脑、自主神经节
，其选择性阻断药为达非那新 (darifenacin)。
2,烟碱型胆碱受体 (N胆碱受体 )：此型受体对烟碱 (nicotine)较为敏感 。
主要分布,
位于植物神经节细胞膜上者称为 Nl受体,特异性阻断药为六甲双铵 ;
位于骨骼肌细胞膜上者称为 N2受体,特异性阻断药为筒箭毒碱 。
N受体激动效应：植物神经节兴奋,骨骼肌收缩 。
植物神经节上的 Nl受体兴奋，全部植物神经节兴奋，交感神经和副交感神经同时兴奋。同时肾上腺髓质嗜铬细胞的 Nl受体兴奋,Adr释放增多。由于许多器官是由交感神经和副交感神经双重支配的，它们在功能上又是互相拮抗的。
因此在全部神经节兴奋时，其综合结果非常复杂。
ACh还能激动运动神经终板上的 N2受体，引起骨骼肌收缩。
二 )肾上腺素受体 (adrenergic receptor,adrenoceptor)
是能选择性地与 NA或 Adr结合的受体,根据它们对不同激动药或阻断药的反应不同,亦可分为两大类：
1,α型肾上腺素受体 (α受体 ) 根据 α受体对选择性激动药和拮抗药的亲和力不同,可将 α受体区分为 α1和 α2受体 。
α1 受体：凡能被 α1受体激动药去氧肾上腺素或甲氧胺激动,并为 α1受体阻断药哌唑嗪阻断的受体称为 α1受体,
主要分布：在交感神经的节后纤维所支配的效应器细胞膜上 。 如：血管平滑肌
,瞳孔开大肌,心脏,肝脏；
α1激动效应：血管收缩 （ 血压升高 ）,瞳孔开大 。
α2受体：能被 α2受体激动药可乐定激动,并被 α2受体阻断药育亨宾阻断的受体为 α2受体,
主要分布：在血管平滑肌,血小板,脂肪细胞,去甲肾上腺素能和胆碱能神经末梢 （ 突触前膜上 ） 。
α2激动效应,血管平滑肌收缩；
突触前膜上 α2激动效应：负反馈抑制去甲肾上腺素释放 。
2,β型肾上腺素受体 (β受体 )
主要分布在交感神经的节后纤维所支配的效应器细胞膜上 。 β受体可分为 4种亚型 。
β1受体：主要分布在心脏,肾小球旁系细胞,其选择性激动药为地诺帕明,阻断药为美托洛尔；
β1激动效应：心脏兴奋 。
β2受体：主要分布在支气管平滑肌,骨骼肌血管和冠状血管,肝脏,其选择性激动药为特布他林,阻断药为布他沙明；
β2激动效应：支气管平滑肌松弛,骨骼肌血管和冠状血管舒张,分解脂糖 。
突触前膜上 β2激动效应,正反馈调节去甲肾上腺素释放 。
β3受体：主要分布在脂肪细胞,包括普茶洛尔在内的多数 β受体阻断药不能阻断
β3受体； β4受体亦主要分布在心脏,尚无选择性激动药和阻断药 。
三 ） 多巴胺受体 (dopamine receptor)
是能选择性地与 DA结合的受体,曾分为两种亚型 。
Dl受体：位于肾,肠系膜,心,脑等血管平滑肌及心肌的多巴胺受体为 Dl受体；
D2受体：位于交感神经节及突触前膜的多巴胺受体为 D2受体 。
目前,由于受体克隆技术的发展,DA受体亚型已发展为 Dl,D2、
D3,D4,D5五种亚型,Dl和 D5受体被称为 D1样受体,D2,D3、
D4受体被称为 D2样受体 。
三,受体 — 效应偶联机 制传出神经的递质或激动药与受体结合后,通过受体 — 效应偶联机制,如受体与酶的偶联,受体与离子通道的偶联,致使靶细胞产生一系列生物化学过程的改变,
进而产生生理效应 。
胆碱受体,
·主要分为 M和 N受体,二者可进一步分为
Ml,M2,M3或 Nl,N2等亚型
·M受体是 G蛋白偶联受体,受体活化可激活磷脂酶 C,产生 IP3和 DAG；亦可促进钾通道开放或抑制钙通道 。
·N受体是离子通道偶联受体,均是由 5个亚单位构成的五聚体 。 构成 Nl和 N2受体的亚单位不同 。 N受体被激动后,离子通道开放并产生效应 。
肾上腺素受体,
主要分为 α和 β受体,并可进一步分为 α1,α2 和 β1,β2,β3 等亚型,
α和 β受体均属 G蛋白偶联受体家族 。 α1受体活化通过激活磷脂酶 C,使 IP3和 DAG
产生增加； α2受体活化,抑制与受体偶联的腺苷酸环化酶,使 cAMP产生减少；
所有 β受体活化后,兴奋腺苷酸环化酶,使 cAMP产生增加,
5,3,2 传出神经系统药物的分类根椐其作用方式和对受体及其亚型作用的选择性,可将常用传出神经系统药物分类,如下：
胆碱能 神经
1,直接作用于胆碱受体的拟胆碱药 1,抗胆碱药：
完全拟胆碱药 (卡巴胆碱 ) M受体阻断药 (阿托品 )
M受体激动药 (毛果芸香碱 ) M1受体阻断药 (哌仑西平 )
N受体激动药 (烟碱 ) N1受体阻断药 (美加明 )
N2受体阻断药 (筒箭毒碱,琥珀胆碱 )
2,抗胆碱酯酶药 (新斯的明,有机磷酸酯类 ) 2,胆碱酯酶复活药 (解磷定 )
去甲肾上腺素能 神经
1,直接作用于肾上腺素受体的拟肾上腺素药 1,抗肾上腺素药
α受体激动药 (去甲肾上腺素,肾上腺素 ) α受体阻断药 (酚妥拉明,酚苄明 )
α1受体激动药 (去氧肾上腺素 ) α1受体阻断药 (哌唑嗪 )
α2受体激动药 (可乐定 ) α2受体阻断药 (育亨宾 )
β受体激动药 (异丙肾上腺素,肾上腺素 ) β受体阻断药 (普萘洛尔 )
βl受体激动药 (地诺帕明,去甲肾上腺素 ) βl受体阻断药 (阿替洛尔 )
β2受体激动药 (羟甲叔丁肾上腺素 ) β2受体阻断药 (布他沙明 )
2,间接作用的拟肾上腺素药 (麻黄碱,间经胺 ) 2,抗肾上腺素能神经药 (利血平,溴苄铵
)
第 6章 拟胆碱药拟胆碱药 (cholinergic drugs)是一类作用与胆碱能神经递质 ACh相似的药物，按其作用方式不同，可分为两大类,
1,直接作用于胆碱受体的拟胆碱药
2,间接作用的抗胆碱酯酶药 。
6,1 直接作用于胆碱受体的拟胆碱药
6,1,1 完全拟胆碱药 乙酰胆碱乙酰胆碱 (acetylcholine,ACh)是胆碱能神经的递质,现已能人工合成 。 其化学性质不稳定,
遇水易分解 。 在体内迅速被胆碱酯酶水解而失效,故无临床实用价值 。 目前仅用作药理学及有关学科研究的工具药 。
[药理作用 ] ACh可 直接激动 M受体和 N受体,兼有 M样作用和 N样作用 。
1,M样作用,静脉注射小剂量 ACh即能激动 M受体,产生以下作用：
抑制循环,心率减慢,心肌收缩力减弱,血管扩张,血压降低 ；
兴奋平滑肌,支气管,胃肠道,泌尿道,子宫等平滑肌收缩；
瞳孔缩小,瞳孔括约肌收缩；
腺体分泌增加,汗腺,支气管腺,消化腺等的分泌增加 。
2,N样作用,剂量稍大时,ACh除激动 M受体外,还能激动 N受体 （ Nl,N2）,产生
N样效应,植物神经节兴奋,骨骼肌收缩 。
6,1,2 M受体激动药毛果芸香碱毛果芸香碱 （ pilocarpine） 是从毛果芸香属植物中提出的生物碱,为叔胺类化合物,其水溶液稳定 。 现已能人工合成 。
[药理作用 ]能直接激动 M受体,产生 M样作用 。 对眼和腺体 的作用最为明显 。
1,对眼的作用：以其溶液滴眼,可引起
(1)缩瞳,由于 激动瞳孔括约肌上的 M受体,使瞳孔括约肌收缩,瞳孔缩小 。
(2)降低眼内压,
房水循环过程：房水是由睫状体上皮细胞分泌及虹膜后房面血管内的液体渗出而生成,通过瞳孔,前房角间隙,经小梁网 (滤帘 )流入巩膜静脉窦而进入血循环 。
眼内压：房水对眼球内具有一定压力,称为眼内压 。
青光眼：房水回流障碍可致眼内压升高，眼内压持续升高可致青光眼。青光眼的主要特征是眼内压增高，可引起头痛、视力减退等症状，严重时可致失明。
青光眼可分为,?闭角型：为急性或慢性充血性青光眼，患者前房角狭窄，妨碍房水回流，使眼内压增高；
开角型：为慢性单纯性青光眼，主要是因小梁网及巩膜静脉窦发生变性或硬化，阻碍了房水循环，引起眼内压增高。
毛果芸香碱的缩瞳作用使 虹膜向中心拉紧，虹膜根部变薄，前房角间隙扩大，房水易于通过巩膜静脉窦而进入循环，结果使眼内压降低 。
毛果芸香碱对闭角型青光眼疗效较好，用药后由于缩瞳，使前房角间隙扩大，眼内压迅速降低，从而缓解或消除青光眼的各种症状。对开角型青光眼也有一定疗效，可能是由于此药扩张巩膜静脉窦周围的小血管，收缩睫状肌，扩大小梁间的空间，导致眼内压降低 。
(3) 调节痉挛,
晶状体囊富于弹性,可使晶状体略呈球状,但由于悬韧带向外缘的牵拉,通常使晶状体维持于比较扁平的状态 。 悬韧带受睫状肌控制 。 睫状肌由环状和辐射状两种平滑肌纤维组成,其中以动眼神经 （ 胆碱能神经 ） 支配的环状肌纤维为主 。 动眼神经兴奋或用 M受体激动药毛果芸香碱时,环状肌上 M受体兴奋,睫状肌的环形纤维向瞳孔中心方向收缩,悬韧带松弛,晶状体变凸,曲光度增加,从而使远距离物体不能成像在视网膜上,故视远物时模糊不清,只能视近物,称为调节痉挛 。
2,腺体,本品吸收后,通过激动腺体的 M受体,使腺体分泌增加,以汗腺和唾液腺分泌增加最为明显 。
[应用 ] 主要用于眼科 。
1,青光眼 毛果芸香碱对闭角型青光眼疗效较好,用药后由于缩瞳,使前房角间隙扩大,眼内压迅速降低,从而缓解或消除青光眼的各种症状 。 对开角型青光眼也有一定疗效,可能是由于此药扩张巩膜静脉窦周围的小血管,
收缩睫状肌,扩大小梁间的空间,导致眼内压降低 。
2,缩瞳 术后或验光检查眼底后,用毛果芸香碱滴眼以抵消扩瞳药的作用
。
[注意事项 ]滴眼时应压迫内眦,避免药液经鼻泪管流人鼻腔,因吸收而产生副作用 。
6,2 抗胆碱酯酶药抗胆碱酯酶药能抑制 AChE,使胆碱能神经末梢释放的 ACh免遭水解而大量堆积,
表现出 M和 N样作用 。
根据抗胆碱酯酶药与 AChE结合后水解速度的快慢,可将其分为两类：
可逆性抗胆碱酯酶药,如新斯的明和毒扁豆碱；
难逆性抗胆碱酯酶药,如有机磷酸酯类 。
可逆性抗胆碱酯酶药 新斯的明新斯的明 (neostigmine)又称普洛斯的明 (prostigmine),是人工合成的二甲胺基甲酸酯类化合物 。 本品脂溶性低,口服吸收少而不规则 。 不易透过血脑屏障,故无明显中枢作用 。 溶液滴眼时,不易透过角膜进入前房,故其对眼的作用较弱 。
[药理作用 ] 新斯的明可与 ACh竞争与 AChE的结合,从而抑制了 AChE的活性,使
ACh破坏减少,突触间隙中 ACh积聚,表现出 M样和 N样作用 。 作用特点：
1,对骨骼肌兴奋作用强大：
(1)抑制 AChE的活性,使 ACh破坏减少；
(2)对 骨骼肌运动终板上的 N2受体有直接兴奋作用；
(3)促进运动神经末梢释放 Ach。
2,对平滑肌的作用：对胃肠道和膀胱平滑肌的兴奋作用较强,对心血管,腺体,
眼和支气管平滑肌的作用较弱 。
[应用 ]
1,重症肌无力,是一种自身免疫性神经肌肉传递功能障碍的慢性疾病,其主要症状是骨骼肌出现进行性肌无力,表现为眼睑下垂,肢体无力,咀嚼和吞咽困难,严重者可致呼吸困难 。 现已发现,此病患者血清中存在抗乙酰胆碱受体的抗体,与乙酰胆碱受体结合后,抑制了 ACh与受体的结合,还能诱导受体解体,数目减少 。
皮下或肌内注射新斯的明后,约经 10— 30分钟即可出现显著疗效,可维持 2— 4小时左右 。 除严重和紧急情况需注射给药外,一般多采用口服给药 。 口服后 l一 2小时作用达高峰,可维持 3— 6
小时 。
2,手术后腹气胀和尿渚留,此药能兴奋胃肠道平滑肌及膀胱逼尿肌,促进排气和排尿 。
3,肌松药过量中毒,可用于非去极化型骨骼肌松弛药如筒箭毒碱过量时的解毒 。 但禁用于去极化型骨骼肌松弛药,如琥珀胆碱过量的解毒 (见第 9章 )。
4,阿托品中毒,可对抗阿托品中毒引起的外周症状 。 由于本品不能透过血脑屏障,对中毒所致中枢症状无效 。
[不良反应 ] 过量可产生恶心,呕吐,腹痛,心动过速,肌肉颤动和,胆碱能危象,等,其中 M样作用可用阿托品对抗 。 禁用于机械性肠梗阻,尿路梗阻和支气管哮喘息者 。
毒扁豆碱毒扁豆碱 (physostignine)又称依色林,是从西非洲产毒扁豆种子中提得的一种生物碱,已能人工合成 。 脂溶性较高,口服,注射和粘膜给药均易吸收,也易透过血脑屏障进人中枢神经系统 。
[药理作用 ] 本品吸收后在外周可产生完全拟似 ACh的作用,如兴奋胃肠道和支气管平滑肌,促使腺体分泌 。 对心血管系统作用复杂,可使心率先慢后快,血压先降后升
。 这主要是因为其作用缓慢持久,N样作用得以表现之故 。 对骨骼肌和中枢神经系统小剂量兴奋,大剂量抑制,中毒时可引起呼吸麻痹 。
[应用 ]毒扁豆碱滴眼后易透过角膜,能缩小瞳孔,降低眼内压,收缩睫状肌而引起调节痉挛等 。 现主要局部用于治疗青光眼 。 本品 毒性较大,滴眼时应压迫内眦,避免药液经鼻泪管流人鼻腔,因大量吸收而引起中毒 。
药物对眼内压的影响与青光眼治疗青光眼
缩瞳降低眼内压：
毛果芸香碱、毒扁豆碱
抑制房水生成，降低眼内压：
噻吗洛尔、乙酰唑胺诱发青光眼
散瞳升高眼内压：
阿托品，山莨菪碱，东莨菪碱，后马托品、托吡卡胺抗胆碱酯酶药的药理作用和应用,
药理作用,
抑制 AchE,神经末梢 ACh堆集表现为 M样和 N样作用 。 新斯的明还直接激动骨骼肌 N2受体并促进 ACh释放 。
应用：
新斯的明用于重症肌无力,腹气胀,尿渚留,肌松药中毒,阿托品中毒 。
毒扁豆碱用于青光眼 。
加兰他敏用于脊髓前角灰白质炎后遗症的治疗 。
第 8章抗胆碱药
(1) - M胆碱受体阻断药
8,1 阿托品类生物碱阿托品类生物碱包括：阿托品,东莨菪碱和山莨菪碱等,均系从茄科植物中提取的生物碱 。
阿托品阿托品 (atropjne)是托品酸和莨菪碱所构成的酯 。 天然存在于植物中的是不稳定的左旋莨菪碱,经提取处理后,获得比较稳定的消旋莨菪碱,即阿托品,
[作用机制 ] 阿托品可竞争性地拮抗 ACh或其他 M胆碱受体激动药对 M受体的激动作 。
阿托品与 ACh均可和 M受体结合,但阿托品与受体结合后只有亲和力而无内在活性 。 故不能激动受体,反而阻断 ACh与受体结合,因此阻断了 ACh的活性 。
[药理作用 ] 阿托品的作用广泛,不同效应器官上的 M受体对阿托品的敏感性不同,故阿托品对其作用各异 。 现分述如下：
1。 抑制腺体分泌 唾液腺和汗腺对阿托品最敏感,小剂量 (0.3~0.5mg)就呈现显著抑制作用,引起口干和皮肤干燥 。 支气管腺体也较敏感,用后呼吸道分泌明显减少 。 较大剂量虽可抑制胃液分泌,但对胃酸分泌的影响较小,
因胃酸分泌尚受组胺,胃泌素等体液因素的影响 。
2。 扩瞳,升高眼内压和调节麻痹
(1)扩瞳 阿托品能阻断瞳孔括约肌上的 M受体,使去甲肾上腺素能神经支配的瞳孔扩大肌功能占优势,导致瞳孔扩大 。
(2)升高眼内压 由于瞳孔扩大,使虹膜退向四周边缘,前房角间隙变窄,阻碍房水回流,使房水滞留而升高眼压 。
(3)调节麻痹 由于睫状肌松弛而退向外缘,悬韧带拉紧,晶状体变扁平,屈光度降低,不能将近距离的物体清晰地成像于视网膜上,故视近物模糊不清,
只适于看远物 。 这一作用称为调节麻痹 。
3．松弛内脏平滑肌 阿托品能松弛许多内脏平滑肌，但强弱不一：
当平滑肌处于过度活动或痉挛时，其松弛作用最显著。
对胃肠道、膀胱和输尿管平滑肌的解痉作用很强，亦可缓解支气管平滑肌痉挛，
对胆囊、胆管的解痉作用较弱，对子宫平滑肌的影响较小。
4．解除迷走神经对心脏的抑制
治疗剂量的阿托品 (0.5mg)常可使部分病人的心率短暂地减慢,是由于阻断副交感神经元突触前 M1受体，抑制自身递质释放的作用减弱，其对心脏的作用增强。
较大剂量 (1~2mg)时使心率加快,是由于阿托品阻断窦房结的 M2受体，因而解除了迷走神经对心脏的抑制作用，使心率加速。其加快心率的程度取决于迷走神经对心脏抑制的程度：
在健康青年人，迷走神经张力相当高，用阿托品后心率增加最显著；在婴儿与老人，即使大量阿托品也不能加快心率。
阿托品 (1~2mg)时还能使房室传导加快,对抗迷走神经过度兴奋所致的房室交界区和心房的传导阻滞，促进房室和心房的传导。
5,扩张血管,改善微循环
治疗量的阿托品对血管和血压均无显著影响,因多数血管床缺少胆碱能神经支配 。
大剂量的阿托品能引起皮肤血管扩张,表现为皮肤潮红,温热 。 在病理情况下,当微循环的小血管痉孪时,大剂量的阿托品有明显的解痉作用,可改善微循环,恢复重要器官的血流供应,在补足血容量下,可使血压升高 。
阿托品的扩张血管作用与其阻断 M受体作用无关,可能与大剂量阿托品能阻断 α受体有关,也可能是大剂量阿托品直接扩张血管作用的结果 。
6,中枢兴奋作用 阿托品可兴奋延脑和高位的大脑中枢,
临床常用剂量 (0.5~1.0 mg))可轻度地兴奋迷走神经中枢,使呼吸速率加快,偶见呼吸深度增加；
剂量增加至 2~5 mg时,兴奋作用增强,可见焦躁不安,多言,谵妄；
中毒剂量 (10 mg以上 )常产生幻觉,定向障碍,运动失调和惊厥等 。 严重中毒时,可由兴奋转入抑制,出现昏迷及延髓麻痹而死亡 。
[体内过程 ] 口服后迅速经胃肠道吸收,生物利用度约 80％,l小时后作用达高峰 。 吸收后分布于全身组织,可通过胎盘进入胎儿循环,也能经乳汁分泌 。 Vd为 2— 4L的 。 t1／ 2约为 2,5小时 。 80％ 的药物在 12小时内经尿排泄,其中 1／ 3为原形药物,其余的为游离托品碱基和葡萄糖醛酸代谢物 。
因此药通过房水循环排出较慢,故滴眼后,其作用可持续数天至 1周 。
[应用 ] 广泛 。
1,解除平滑肌痉挛 可用于各种内脏绞痛。
对胃肠绞痛及膀胱刺激症状如尿频、尿急等，疗效较好。其松弛膀胱逼尿肌作用可用于治疗小儿遗尿症。
但对胆绞痛及肾绞痛的疗效较差，故常与镇痛药派替啶合用，以增强疗效。
阿托品虽能扩张支气管，但由于它抑制呼吸道腺体分泌，使痰液变稠，不易排出，故不能用作平喘药，其合成衍生物异丙托溴铵气雾吸入对哮喘和喘息型慢性支气管炎患者有显著的平喘作用，且少副作用 (见第 29章 )。
2,抑制腺体分泌 用于 全身麻醉前给药,如乙醚麻醉前皮下注射阿托品 0,5 mg，可减少乙醚刺激引起的呼吸道及唾液分泌，防止分泌物阻塞呼吸道及发生吸入性肺炎。
也可用于严重盗汗 (如肺结核 )和流涎症 (如金属中毒和帕金森症 )。
常用量对胃酸分泌影响较小，但有解痉作用，有助于缓解溃疡病的症状，故可作为溃疡病的辅助用药。
3,眼科应用,
虹膜睫状体发炎 时,可用 0,5％ 一 1％ 阿托品溶液滴眼,使虹膜括约肌和睫状肌松弛,活动减少,有利消炎和止痛,与毛果芳香碱交替使用还可预防虹膜与晶状体粘连和发生瞳孔闭锁 。
验光配眼镜 时,可用阿托品滴眼,使睫状肌的调节功能充分麻痹,晶状体固定,以便能准确地检验出晶状体的屈光度 。
检查眼底 时,亦可用阿托品扩瞳,以利检查 。 此药的扩瞳作用可持续 1— 2周,调节麻痹也可持续 2— 3天,视力恢复较慢,目前常用作用较短的 后马托品 取代之 。
4,抗心律失常,可用于治疗迷走神经过度兴奋所致的 窦性心动过缓,窦房阻滞,房室阻滞等缓慢型心律失常,还可用于治疗继发于窦房结功能低下而出现的室性异位节律 。
大剂量阿托品还可用于抢救 锑剂中毒引起的严重室性心律失常及阿 — 斯二氏综合征 (心源性脑缺血综合征 )。
5,抗休克 可用于 多种感染中毒性休克 如中毒性菌痢,爆发型流行性脑脊髓膜炎,中毒性肺炎所致的感染中毒性休克 。 大剂量阿托品 能解除小动脉痉挛,改善微循环,增加重要器官组织的血流灌注量,并增加回心血量,使血压回升,从而使休克好转 。 由于阿托品副作用较多,目前多用山莨菪碱取代之 。
6,解救有机磷酸酯类中毒 (见第 7章 )。
[不良反应及其防治 ] 阿托品作用广泛,当利用某一作用时,其他作用便可成为副作用
一般治疗量 (0,5~1 mg)时,常见的副作用,口鼻咽喉干燥,出汗减少,视力模糊
,心悸,皮肤干燥潮红,眩晕,排尿困难,便秘等 。 通常于停药后均可逐渐消失,无需特殊处理 。
过量中毒时,除上述症状加重外,还可出现高热,呼吸加快,烦躁不安,诣妄,幻觉
,惊厥等 。 严重中毒时,可由中枢兴奋转入抑制,出现昏迷和呼吸麻痹等 。 阿托品的最小致死量成人为 80~130 mg,儿童约为 10 mg。
中毒解救,除洗胃等排出胃内药物的措施外,可注射拟胆碱药如新斯的明,毒扁豆碱或毛果芸香碱等 。 中枢兴奋症状明显时,可适当用安定或短效巴比妥类,但不可过量
,以避免与阿托品类药物的中枢抑制作用产生协同作用 。
[禁忌症 ] 青光眼,反流性食管炎,幽门梗阻及前列腺肥大患者禁用,后者是因为阿托品能加重排尿困难 。 心肌梗塞,心动过速患者,婴幼儿及老年人慎用 。
山莨菪碱山莨菪碱 (anisodamine)是从茄科植物唐古特莨菪中提出的生物碱,为左旋品,也称 654,其人工合成的消旋品称 654— 2。
其外周抗胆碱作用与阿托品相似,但稍弱 。
大剂量时也能解除小血管痉挛,增加组织血流灌注量,改善微循环 。
解痉作用的选择性相对较高,不良反应较阿托品少,故已 广泛代替阿托品用于胃肠绞痛及感染中毒性休克 。
近年来,实验研究结果指出,654— 2抗休克作用的机制主要不是通过扩张血管增加器官组织血流量,而是它具有细胞保护作用,提高细胞对缺血缺氧的耐受性,从而稳定溶酶体膜和线粒体等亚细胞结构,减少溶酶体酶的释放和休克因子的产生,因而减轻或防止休克向不可逆发展的倾向
。 临床还用于多种认为可能与微循环障碍有关的疾病,如血管神经性头痛,眩晕症,突发性耳聋
,脑血管痉挛或脑栓塞所致早期瘫痪等 。
本品尚试用于治疗凝血性疾病,如弥散性血管内凝血,血栓性静脉炎等,这可能与其能抑制血栓素 A2(TXA2)的合成,并因此抑制血小板及粒细胞聚集有关 。
东莨菪碱东莨菪碱 (scopolamine)是从茄科植物洋金花,莨菪和东莨菪等提得的一种左旋生物碱 。
外周抗胆碱作用与阿托品相似,仅作用强弱有所不同,其抑制腺体分泌作用较阿托品强,散瞳和调节麻痹作用较阿托品迅速,但作用消失快 。 对心血管系统及胃肠,支气管平滑肌的作用较弱
中枢神经系统抑制作用较强,一般治疗量即有明显的镇静作用,较大剂量可产生催眠作用,剂量更大甚至可引起意识消失,进入浅麻醉状态 。 个别病人,尤其是伴有严重疼痛者,可产生激动
,不安,幻觉或谵妄等类似阿托品的中枢兴奋症状 。
主要用于麻醉前给药,除具有镇静作用外,还可兴奋呼吸及减少唾液和支气管分泌 。
用于 中药麻醉 。
防治晕动病,震颤麻痹以及妊娠和放射病呕吐 。 其防晕作用可能与抑制前庭神经内耳功能或大脑皮层有关,也可能与其中枢性抗胆碱作用及抑制胃肠道运动有关 。 H1受体拮抗剂抗剂苯海拉明可增强其抗晕作用 。 对震颤麻痹症能缓解流涎,震颤,肌强直等 。
8.2 阿托品的合成代用品为克服阿托品不良反应较多的缺点,通过对其结构进行改造,合成了一些副作用较少的代用品,主要有两类,即扩瞳药和解痉药 。
8.2.1 合成扩瞳药后马托品 和 托吡卡胺,均为短效 M受体阻断药,它们的散瞳和调节麻痹作用均较阿托品出现快
,且持续时间较短,适用于散瞳检查眼底和验光 。 青光眼病人禁用 。
8.2.2 合成解痉药 一,季铵类解痉药甲溴阿托品,又称胃疡平,其解除胃肠道痉挛作用及抑制胃酸分泌作用较强 。 主要用于胃及十二指肠溃疡,胃酸过多症,胃炎,痉挛性肠炎 。 副作用较少 。
溴丙胺太林,又称普鲁本辛,具有与阿托品相似的 M受体阻断作用,且对胃肠道 M受体的选择性较高 。 治疗量时抑制胃肠道平滑肌的作用较强而持久,能延缓胃的排空 。 较大剂量才能减少溃疡病患者的胃酸分泌,如与 H2受体阻断药并用,小剂量即有效,并因此减少副作用 。 主要用于胃
,十二脂肠溃疡,胃肠痉挛,妊娠呕吐,多汗症等,睡前口服本品 15— 45mg可治遗尿症 。
二,叔胺类解痉药地美戊胺,又称胃胺,作用强度与阿托品相似,作用快,服药后 5— 10分钟显效,维持 1一 1,5小时,用于治疗胃溃疡,胃酸过多,急性胃炎和幽门痉挛等 。 可见口干,视力模糊等副作用 。
贝那替嗪,又称胃复康,其作用与用途与胃胺相似,但本品尚具有安定作用,尤适用于伴有焦虑症的溃疡病患者 。
三,选择性 M1受体阻断药哌仑西平,又称吡疡平,是一选择性 Ml受体阻断药,可选择性地阻断胃壁细胞上的 Ml受体,抑制胃酸分泌,但对 M2,M3受体的阻断作用较弱 。 故于治疗量时能选择性地抑制胃酸分泌,且较少副作用 。 主要用于胃和十二指肠溃疡,急性胃粘膜出血及胃泌素瘤 。
本品口服吸收差,生物利用度约 26％,与进食同服可减少其吸收,故应在餐前服用 。 与 H2受体拮抗剂并用可增强本药的作用 。 青光眼及前列腺肥大患者慎用,妊娠期内禁用 。
第 9章 抗胆碱药 (Ⅱ )—— N胆碱受体阻断药
9.1 N1胆碱受体阻断药
N1胆碱受体阻断药 (N1-cholinoceptor blocking drugs),又称神经节阻断药 (ganglionic
blocking drugs),对交感神经节和副交感神经节均有阻断作用 。 它对效应器的作用则视两类神经对该器官的支配以何者占优势而定 。
1,心血管系统 交感神经对血管的支配占优势,用神经节阻断药后,则使小动静脉均扩张,,回心血量和心输出量均减少,可使血压显著降低 。 由于副交感神经对窦房结的控制占优势,故用药后可见轻度心率加快 。
2,眼 由于副交感神经对睫状肌和虹膜的控制处于优势,故用药后可致调节麻痹和散瞳
。
3,平滑肌和腺体 副交感神经对胃肠,膀胱等内脏平滑肌及唾液腺的支配占优势,故神经节阻断药可抑制胃肠运动,减少胃肠道分泌,引起便泌 。 松弛膀胱平滑肌,导致尿潴留
,抑制唾液腺和汗腺分泌,出现口干等 。
常用的神经节阻断药有美加明美加明 (mecamylamine) 降压作用强而持久 。
咪芬咪芬 (trimetaphan)又称阿方那特 (arfonad),是一种速效,短效的神经节阻断药 。
[应用 ] 由于其作用广泛,不良反应多,已少应用 。 偶用于其他降压药无效的急进型高血压脑病和高血压危象患者,可紧急降压,并可减少回心血量,因而可改善心脏功能,有利于消除心功能不全和肺水肿症状 。 尚可用作脑外科和血管手术时的控制性低血压,以减少术中出血 。
9.2 N2胆碱受体阻断药
N2胆碱受体阻断药 (N2-cholinoceptor blocking drugs)又称骨骼肌松弛药 (skeletal muscular
relaxants),能与骨骼肌神经肌肉接头的运动终板膜 (突触后膜 )上 N2受体结合后,阻碍神经肌肉接头处神经冲动的正常传递,导致骨骼肌松弛 。 根据作用机制不同,此类药物可分为去极化型和非去极化型两类 。
9.2.1 去极化型肌松药 琥珀胆碱 (suxamethonium)
[作用机制 ] 与 ACh相似,可与骨骼肌运动终板膜 N2 受体相结合,并激动受体 。 但因此药不易被 AChE破坏,故类似超量 ACh较长时间作用于受体,使终板膜及邻近的肌细胞膜持久去极化 。 除在去极化开始时骨骼肌有短暂的肌束颤动外,其后即长期处于不应期状态,不能再被 ACh去极化,导致骨骼肌松弛 。 须待药物的作用完全消失后,对 ACh的敏感性才逐渐恢复 。
[药理作用及特点 ]
肌松作用出现快,持续时间短,iv后先出现短暂的肌束颤动,1分钟内即转为松弛,2分钟时肌松作用最强,5分钟内肌松作用消失 。 以颈部及四肢肌松作用最为明显,面,咽喉部肌肉次之,呼吸肌松弛最不明显,肺通气 量降低 25％ 。 5分钟内肌松作用消失 。 持续静滴引起较长时间肌松作用 。
[应用 ] 静脉注射适用于气管内插管,气管镜,食道镜和胃镜检查,静脉滴注可维持较长时间的手 。
9.2.2 非去极化型肌松药 筒箭毒碱 (tubocurarine)
[作用机制 ] 非去极化型肌松药 又称竞争型肌松药,能与运动终板膜上的 N2受体结合,因无内在活性故不能激动受体产生去极化,反而阻断 ACh与 N2受体结合以及去极化作用,使骨骼肌松弛 。
[药理作用及特点 ],静注后,多于 2— 3分钟内产生肌松作用,5分钟左右达高峰,其作用可持续 20
～ 40分钟 。 肌松作用出现的顺序是：眼和头面部肌肉功能丧失最早,其次是颈部,躯干和四肢相应的运动功能丧失,再次是肋间肌松弛,如剂量过大,可累及膈肌,病人可因呼吸肌麻痹而死亡 。 肌松作用消失的顺序恰与出现的顺序相反,首先是膈肌,肋间肌,再次是四肢,躯干等 。
特点,① 松弛前无肌兴奋现象； ② 其作用可被同类肌松药增强 。 ③ 吸人性全麻药 (如乙醚 )和氨基糖苷类抗生素 (如链霉素 )能增强和延长此类药物的作用； ④ 新斯的明可对抗其肌松作用； ⑤ 兼有程度不等的神经节阻断作用和释放组胺作用 。
第 7章 有机磷酸酯类抗胆碱酯酶药中毒及胆碱酯酶复活药
7。 1 有机磷酸酯类抗胆碱酯酶药中毒有机磷酸酯类 (organophosphates)包括：甲拌磷 (3911),内吸磷 (1059),对硫磷 (1605),敌敌畏,乐果,敌百虫,马拉硫磷和辛硫磷等农业杀虫剂 。 有些毒性更大者如塔朋,沙林和索曼还被用作化学战争毒气 。
有机磷酸酯类 属难逆性抗胆碱酯酶药,AChE与其结合后,不易水解,时间稍长酶活性即难以恢复 。
7,1,1 中毒机制及表现中毒途径,有机磷酸酯类可通过皮肤,呼吸道及消化道吸收 。
中毒机制,有机磷酸酯类化合物分子中的磷原子以共价键与胆碱酯酶酯解部位丝氨酸上的羟基相结合后,生成难以水解的磷酰化胆碱酯酶,结果使 AChE失去水解 ACh的能力,导致 ACh在体内堆积,引起一系列中毒症状 。
如未及早应用胆碱酯酶复活药,在数分钟或数小时内,磷酰化胆碱酯酶即发生,老化,,并因此对胆碱酯酶复活药产生了抵抗力 。,老化,可能是由于磷酰化胆碱酯酶的磷酰化基团上的一个烷基或烷氧基断裂,生成更加稳定的单烷基磷酰化胆碱酯酶或单烷氧基磷酰化胆碱酯酶 。 此时,即使再用胆碱酯酶复活药,也不能恢复酶活性 。 须待新生的 AChE出现,方能恢复水解 ACh的能力 。 因此急性中毒表现,较为复杂,可表现为 M样作用,N样作用和中枢神经系统中毒反应 。
轻度中毒者以 M样表现为主,心脏抑制 （ 心动过缓 ）,血管扩张 （ 血压降低 ） ； 胃肠道,呼吸道平滑肌收缩 （ 恶心,呕吐,腹痛,腹泻,胸闷,气短,呼吸困难 ）,膀胱括约肌松弛 （ 小便失禁 ） ； 虹膜括约肌及睫状肌收缩 （ 瞳孔缩小,视力模糊,眼痛
） ； 腺体分泌增加 （ 流涎,流泪,流涕,出汗或大汗淋漓,呼吸道分泌物增加,肺部湿啰 音 ） 。
中度中毒者可同时出现 M样和 N样表现：
M样作用同上 ;
N样作用,激动骨骼肌 N2受体,肌肉震颤,抽搐,严重者肌无力甚至麻痹 ;
激动神经节 N1受体,心动过速,血压升高,
重度中毒者除 M样和 N样表现外,还出现中枢神经系统症状,
除 M样及 N样 表现外,还因先激动后阻断中枢神经系统中的胆碱 受体 (主要是 M受体 )而引起不安,头痛,头晕,昏迷,窒息,血压降低 。
中毒致死的主要原因是呼吸道阻塞 (支气管平滑肌痉挛和呼吸道腺体分泌增多致 )、肺水肿和呼吸肌麻痹等。
尽管血液中 AChE的活性在正常人群中变异较大，但在有机磷酸酯类中毒时，均显著低于正常值，且出现于中毒症状明显之前，故可作为疑难病例的诊断指标之一。
7,1,2 急性中毒的解救原则
1,清除毒物,避免继续吸收 应用温水或肥皂水清洗染毒皮肤；对经口中毒者,可用 2％ 碳酸氢钠或 1％ 食盐水反复洗胃,然后再用硫酸镁导泻 。 敌百虫口服中毒时,不能用碱性溶液洗胃,因在碱性溶液中此药可变成敌敌畏而增加毒性 。 对硫磷中毒者忌用高锰酸钾洗胃,否则可氧化成对氧磷而增加毒性 。
2．及早用 M受体阻断药和胆碱酯酶复活药
M受体阻断药 ----------阿托品
[解毒作用及原理 ]
1,阿托品能竞争性阻断 M受体，迅速解除 M样症状和体征；
2,也能解除部分中枢神经系统中毒症状，兴奋呼吸中枢，使患者苏醒；
3,大剂量阿托品还能阻断神经节的 N1胆碱受体，可对抗有机磷酸酯类对神经节的兴奋作用。
4,由于阿托品不能阻断 N2受体，故不能制止骨骼肌震颤，故在中度和重度中毒患者，须与胆碱酯酶复活药并用。二药并用时，当 AChE复活后，机体恢复对阿托品的敏感性，易致过量中毒。故二类药并用时，阿托品的剂量要减少。
胆碱酯酶复活药胆碱酯酶复活药是一类能使已被有机磷酸酯类抑制的 AChE 恢复活性的药物。常用的有碘解磷定和氯解磷定等，均为肟类 化合物。
碘解磷定 (pyraloxime methoiodide)简称派姆 (PAM)：
[药理作用 ] 碘解磷定具有强而迅速的复活胆碱酯酶作用：
能夺取磷酰化胆碱酯酶的磷酰基，生成磷酰化碘解磷定，由尿排出，同时使
AChE游离出来，恢复其水解 ACh的活性 。
本品分子中带正电荷的季铵氮与磷酰化胆碱酶酶的阴离子部位以静电引力结合，进而其肟基与磷酰化胆碱酯酶的磷酰基形成共价键结合，生成磷酰化胆碱酯酶和碘解磷定的复合物，后者进一步裂解成磷酰化碘解磷定，由尿排出，
同时使 AChE游离出来。
[应用 ] 主要用于 中度和重度有机磷酸酯类中毒的治疗 。碘解磷定易使刚形成不久的磷酰化胆碱酯酶复活，若中毒超过 36小时，中毒酶已“老化”，则无效或效差
，故应及早用药。碘解磷定使酶复活的效果因有机磷酸酯类不同而异，对内吸磷、
马拉硫磷和对硫磷中毒的疗效较好，对敌百虫、敌敌畏中毒的疗效稍差，对乐果中毒则无效。因乐果中毒时形成的磷酰化胆碱酯酶比较稳定，也最易“老化”，几乎是不可逆的。
碘解磷定对有机磷酸酯类引起的 N样症状作用明显，尤其是在神经肌肉接头处最为显著，可迅速制止中毒所致的肌束颤动。对 M样症状的作用较弱，故应与阿托品合用，以便及时控制症状。
第 10章 拟肾上腺素药
● 拟肾上腺素药是一类化学结构和药理作用与内源性交感神经介质 (交感胺 )相似的药物，故又称拟交感胺类药。它们模拟肾上腺素和去甲肾上腺素的作用而产生广泛的药理作用。
● 按其化学结构分类,分为儿茶酚胺类（ 苯环的 3,4位碳原子上带有羟基） 和非儿茶酚胺类 （ 其苯环 3,4位上的羟基发生变化 ） ；
● 按其对肾上腺素受体的选择性分为,α和 β受体激动药,α受体激动药,β受体 激动药 三类 。
10.1 α,β受体激动药 肾上腺素 (adrenaline,Adr)
[来源 ] Adr系肾上腺髓质嗜铬细胞分泌的主要激素,药用的盐酸肾上腺素制剂由家畜肾上腺提取或人工合成 。
[体内过程 ] Adr的 化学性质不稳定,遇光易分解,在中性,尤其在碱性溶液中迅速氧化,变为粉红色或棕色而失效 。 不作口服给药,因口服后 药物部分在碱性消化液中破坏,部分在肠粘膜和肝中迅速氧化结合而灭活,不能达到有效血药浓度 。 皮下注射 Adr时能收缩局部血管,而影响吸收速度,
起效较慢,作用维持时间较长,约 1小时左右 。 药物对肌肉血管不产生收缩作用；肌肉注射 Adr后,
其吸收远较皮下注射为快,作用约可维持 10— 30分钟 。
[药理作用 ] Adr对 α,β受体均有强大的激动作用：
1．心脏,兴奋作用
● Adr 激动心肌、窦房结和传导系统的 β1受体,使心肌收缩力显著增强，增加心输出量，心率加快和传导加速。 起效迅速而强烈。
● Adr能使心肌耗氧量明 显增加，提高心肌兴奋性和自律性,当病人处于心肌缺血、缺氧以及心力衰竭时,Adr剂量过大或给药速度过快均可使病情加重、恶化或引起不同程度的 心律失常,如早搏、
心动过速、甚至室 颤。
2,血管,Adr 激动血管平滑肌上的 α1,β2受体 。 主要作用于小动脉和毛细血管前括约肌,产生强大的血管收缩作用,而对静脉和大动脉的收缩作用较弱,这可能和血管上的受体密度不同有关 。
激动 α1受体,● 皮肤和粘膜血管 强烈地收缩,使血流减少；
● Adr可显著地 收缩肾血管和肠系膜血管,而对脑及肺血管收缩作用甚弱,有时,
因血压升高这些血管反而表现为被动扩张 。
激动 β2受体：骨骼肌血管和冠状血管 以 β2受体为主,Adr引起这些血管舒张,血流量增加 。
● 冠状血管舒张,血流增加的机制为,① 心收缩力明显增强,使主动脉压增加,并提高了冠脉的灌注压； ② 冠脉上 β2受体兴奋,冠脉舒张； ③ 心肌代谢加强,产生大量扩张冠脉代谢物,如腺苷等 。
3,血压,Adr对血压的影响与其剂量密切相关：
● 小剂量和治疗量：使收缩力增强,心率加快,心输出量增加使 收缩压升高 ；它同时能舒张骨骼肌血管,抵消了对皮肤粘膜血管的收缩作用,而使 舒张压不变或下降 。 脉压增大,有利于血液对各组织脏器的灌注 。
● 大剂量 Adr除强烈兴奋心脏外,还可使血管平滑肌的 α1受体兴奋占优势,特别是皮肤,粘膜,肾脏和肠系膜血管强烈收缩,超过了骨骼肌血管的扩张,使外周阻力显著增高,收缩压和舒张压均升高 。
● Adr对血压的翻转作用,即给药后迅速出现明显的升压作用,继后出现微弱的降压反应,后者作用持续时间较长 。 如事先给予 α1受体阻断药,对抗了其缩血管作用,
再用原来升压剂量 Adr,反而呈现明显的降压反应,这种现象称 Adr对血压的翻转作用 。 充分体现了 Adr对血管平滑肌上的 β2受体的激活作用 。
4,平滑肌 Adr对平滑肌的作用主要取决于器官组织上的肾上腺素受体的类型 。
● 激动 β2受体,使 β2受体占优势的支气管,胃肠道,膀胱和子宫平滑肌 收缩减弱,张力降低；
● 支气管,激动 β2受体,支气管平滑肌松弛,特 别当支气管平滑肌处于痉挛状态时,发挥强大的解痉作用,尚可抑制组织和肥大细胞释放过敏反应物质 。
激动 α1受体,使支气管粘膜血管收缩,减轻充血水肿 。
● 激动眼睛虹膜辐射肌上的 α1受体,使平滑肌收缩,瞳孔散大 。
5,代谢 明显增强机体的新陈代谢 。 促进糖元分解和降低外周组织摄取葡萄糖,使肝糖元和肌糖元减少,血糖升高和血中乳酸增加 。 此外,尚能激活甘油三酯酶,使脂质代谢加强,血中游离脂肪酸含量升高,组织耗氧量明显增加 。
[应用 ]
1,心脏骤停 因溺水,中枢抑制药物中毒,麻醉和手术意外,急性传染病和心脏传导阻滞等引起的心脏骤停,在进行心脏按摩,人工呼吸和纠正酸中毒等措施的同时,可应用 Adr作心室内注射,具有起搏作用 。 必须指出,治疗电击或卤素类全麻药意外引起心脏骤停时常伴有或诱发心室纤颤,故应配合使用除颤器,起搏器及利多卡因等抗心律失常药物 。
2,过敏性休克 过敏性休克常见于输液或青霉素等引起的过敏反应 。
表现为大量小血管扩张和毛细血管通透性增高,引起全身血容量降低,血压下降,心率加快,心收缩力减弱以及支气管平滑肌痉挛引起的呼吸困难等症状 。
Adr的作用； 激动 α1受体,明显地收缩小动脉和毛细血管前血管,使毛细血管通透性降低,血压升高,并减轻支气管粘膜充血水肿；
激动 β1受体,改善心脏功能；
激动 β2受体,解除支气管平滑肌痉挛 。
从而迅速而有效地缓解过敏性休克的临床症状,挽救病人生命 。 此时,应迅速皮下注射或肌内注射 Adr,危急病例亦可用生理盐水稀释 10倍后缓慢静脉注射 。
3,支气管哮喘急性发作及其他速发型变态反应 Adr 能使支气管哮喘急性发作得到迅速的控制,多用于过敏性哮喘急性发作或哮喘持续状态 。 另外,对血管神经性水肿和血清病等亦能迅速缓解其症状
。
4,局部应用 将 Adr加入普鲁卡因或利多卡因等局麻药中,使注射部位周围血管收缩,适缓局麻药的吸收,增强局麻效应,延长局麻作用时间,并减少局麻药吸收中毒的发生 。 但过量时仍可产生心悸和血压剧升等全身不良反应 。 亦可将浸有 Adr的纱布用于外伤表面如鼻粘膜和齿龈出血,使微血管收缩而止血 。
[不良反应及禁忌症 ] Adr的不良反应一般表现为烦燥,焦虑,恐惧感,震颤,心悸,出汗和皮肤苍白,停药后上述症状可自行消失 。 剂量过大则产生剧烈的搏动性头痛,血压剧烈上升,有诱发脑溢血的危险性,亦能引起心律失常,甚至发展为心室纤颤,因而,应用时必须严格控制药物剂量 。
高血压病,脑动脉硬化,缺血性心脏病,心力衰竭,甲状腺功能亢进和糖尿病患者禁用 。 老年人慎用 。
麻黄碱 (ephedrine)
麻黄碱 (ephedrine)是从中药麻黄中提得的生物碱 。 药用麻黄碱为人工合成的盐酸盐 。
麻黄碱化学性质稳定,在消化道中不易破坏,口服易吸收,药理作用较持久 。
[药理作用 ] 与肾上腺素相似,① 直接激动 α,β 受体 ； ② 促进 去甲肾上腺素能 神经末梢释放 NA
,间接地产生拟肾上腺素作用 。 故反复使用可因递质排空产生快速耐受性 。
特点,1,化学性质稳定,口服有效；
2,拟肾上腺素作用慢,弱,持久；
3,中枢 兴奋作用明显 。
● 心脏,血管和血压 麻黄碱升压作用缓慢而持久,使心收缩力增强,心输出量增加,在整体条件下,由于血压升高反射性地兴奋迷走神经,心率不变或稍减慢 。
● 支气管 其松弛支气管平滑肌作用较 Adr弱,起效缓慢但持久 。
● 中枢神经系统 麻黄碱可以通过血脑屏障,具有较明显的中枢兴奋作用 。 较大剂量可兴奋大脑皮层和皮层下中枢而引起兴奋不安,焦虑,震颤和 失眠 。
[应用 ]
1,防治硬膜外麻醉和蛛网膜下腔麻醉引起的低血压 。
2,各种原因引起的充血性鼻塞 麻黄碱具有较强的粘膜血管收缩作用,可使鼻粘膜水肿渗出减轻,改善鼻塞症状 。
3,曾用于轻症支气管哮喘及预防其发作,但近年由于 β2受体 激动剂的发展,目前已很少应用 。
[不良反应和禁忌症 ]
1,中枢兴奋作用,可引起病人焦虑,失眠和精神不安 。 晚间服用可加服镇静催眠药预防之 。
2,短期内反复应用麻黄碱,药理作用渐减,引起快速耐受性 。
3,高血压病,动脉硬化症,甲状腺机能亢进及冠心病病人均应慎用或禁用 。
10.2 α 受体激动药 去甲肾上腺素 (noradrenaline,norepinephrine,NA)
[来源及化学 ] 去甲肾上腺素是去甲肾上腺素能神经末梢释放的主要神经递质,肾上腺髓质亦分泌少量的 NA。 药用 NA为人工合成品,常用其重酒石酸盐 。 NA的化学性质和体内过程与 Adr相似,不宜口服 。 由于其对皮肤粘膜血管的强大收缩作用,皮下注射易引起局部组织缺血坏死,故临床上 NA仅作静脉滴注给药 。
[药理作用 ] NA对 α受体具有强大的激动作用,对 β1 受体亦有一定的激动作用,而对 β2受体作用甚弱 。 NA主要表现为对心血管系统的药理作用 。
1,血管 ● 激动 α1受体,引起强大的血管收缩作用,其中皮肤粘膜血管收缩最为显著,其次为肾
,肠系膜,脑和肝脏血管,甚至对肌肉血管也有收缩作用,结果使外周阻力明显增高
,脏器血流减少
。 ● 惟有冠状血管扩张,这是由于 NA兴奋心脏,产生大量心肌代谢物,如腺苷等引起冠脉扩张所致 。 另外,亦与血压升高,提高冠脉灌注压有关 。
2,心脏 NA亦可 激动心脏 β1受体,使心收缩力增强,心输出量增加,心率加快,传导加速,自律性增高和心肌耗氧量增加,但作用强度均较 Adr弱,在整体条件下,由于药物的强烈血管收缩作用,总外周阻力明显增高,增加了心脏射血阻力,同时 反射性地引起心率变慢,所以每分钟心输出量无改变或略下降 。 大剂量 NA亦可因心肌自律性增高而产生心律失常 。
3,血压 ● 小剂量 NA的收缩血管作用不明显,由于药物兴奋心脏,使收缩压明显增高
,舒张压略升,脉压增大 。
● 大剂量时 NA几乎使所有血管强烈收缩,外周阻力明显增高,收缩压和舒张压均增高,脉压变小,组织的血流灌注减少 。
与 Adr不同的是,α受体阻断剂只能减弱 NA的缩血管效应,而不引起升压作用的翻转 。
[应用 ]
1,药物中毒性低血压 中枢抑制药中毒引起的低血压,用 NA静脉滴注,可使血压上升接近正常水平 。 特别在氯丙嗪 （ α受体阻断剂 ） 中毒血压过低时,宜选用 NA。
2,神经性休克的早期 短时应用小剂量 NA静滴,使收缩压维持在 90mmHg(12kPa)左右
,以保证心,脑和肾等重要器官的血流灌注 。 但大剂量 长时间静脉滴注给药,由于强烈的血管收缩作用,会加剧休克的微循环障碍,对休克治疗极为不利 。
3．上消化道出血 将 NA稀释后口服，使食道和胃血管收缩，产生局部止血作用。
[不良反应和禁忌症 ]
1,急性肾衰,用药量过大,时间过长,则可引起血管特别是肾血管剧烈收缩,可致肾脏损伤,产生少尿,尿闭和急性肾功衰竭 。
2,NA长时间静脉滴注,浓度过高或药液外漏时,可使注射部位 局部血管剧烈收缩,甚至缺血坏死 。 可局部热敷,并用普鲁卡因或 α受体阻断药酚妥拉明作局部浸润注射,使血管扩张,止痛,预防组织坏死 。
3,高血压病,动脉硬化症,冠心病,少尿或无尿及微循环严重障碍的休克病人禁用或慎用 。
间羟胺 (metaraminol)又称阿拉明去氧肾上腺素 (phenylephrine)又称苯肾上腺素,新福林甲氧明 (methoxamine)又称甲氧胺它们均为人工合成的拟肾上腺素药 。 化学性质稳定,不易被 MAO代谢,故作用较持久 。
[药理作用 ] 三药均直接激动 α1受体,对 β受体作用很弱或几无作用 。 间羟胺尚可促进神经末梢释放 NA,间接地激动 α1受体 。 因此,均能使血管收缩,外周阻力增高,血压上升 。
作用特点,1,其升压作用比 NA弱但较持久 。 间羟胺对肾血管收缩作用轻微,很少引起少尿,尿闭和急性肾功衰竭等 。
2,长时间应用间羟胺 产生耐药性,这是由于神经末梢递质减少或耗竭的结果 。
3,由于药物的升压作用,反射性地使心率变慢 。 三药均很少引起心律失常 。
4,去氧肾上腺素尚能兴奋眼睛虹膜辐射肌的 α1受体,使瞳孔散大,作用比阿托品弱而短暂,且不引起眼压升高和调节麻痹 。
[应用 ]
1,休克早期和低血压 临床应用间羟胺 取代 NA治疗早期休克和低血压 。 间羟胺升压作用可靠,作用时间较长,对肾血管收缩弱,不易引起肾功衰竭和心律失常 。 药液外漏亦不致引起局部组织缺血坏死 。 因而,可根据病情作静脉滴注,静脉注射,肌内注射或皮下注射,应用比较方便 。
2,阵发性室上性心动过速 一般选用甲氧胺 。 通过药物的剧烈升压作用,反射性地使心率减慢,并可能对窦房结具有直接抑制作用,使窦性心率恢复正常 。
3,眼科应用 去氧肾上腺素作为眼底检查时的快速 短效扩瞳剂,一般不引起眼压升高 。
10.3 β受体激动药 异丙肾上腺素 (isoprenaline）
异丙肾上腺素系人工合成品,药用其盐酸盐,其体内过程和肾上腺素相似 。 口服无效,一般作 静脉注射或静脉滴注,亦可作 舌下或喷雾吸 人给药 。 药物人血后主要被肝脏等组织中 COMT所代谢,较少被 MAO代谢 。 代谢速度较慢,故其作用持续时间长于 Adr和 NA 。
[药理作用 ] 异丙肾上腺素 对 β1和 β2受体均有强大的激动作用,而对 α受体几无作用 。
1,心脏 对心脏 β1受体具有强大的兴奋作用,使 心肌收缩力增强,心输出量增加,心率加快,传导加速和心肌耗氧量明显增加 。 与 Adr比较,异丙肾上腺素对心脏的正性肌力作用和正性频率作用更强些 。 异丙肾上腺素主要兴奋窦房结,而对心肌的自律性影响较弱,故 较少产生室性心律失常 。
2,血管 主要激动血管的 β2受体,表现为骨骼肌血管明显 舒张,肾,肠蟆血管和冠脉不同程度的舒张,血管总 外周阻力降低 。
3,血压 由于它对心脏和血管作用的结果,使收缩压升高,舒张压下降和脉压明显增大 。 大剂量异丙肾上腺素静脉注射时,可引起 血压明显降低 。
4,支气管 异丙肾上腺素激动支气管平滑肌 β2受体,使平滑肌松弛,当支气管平滑肌处于痉挛状态时,其 解痉 作用更为明显,并强于 Adr。 此外,尚具有抑制过敏介质释放作用 。
5,代谢 通过激动 β受体,促进糖元和脂肪的分解,使 血糖升高,血中 游离脂肪酸含量增高 和组织耗氧量增加 。
[应用 ]
1,心脏骤停和房室传导阻滞 用于治疗各种原因,如溺水,电击,手术意外或药物中毒等造成的心脏骤停,异丙肾上腺素对停搏的心脏具有起搏作用,同时药物对心肌自律性影响较小,故较少诱发心室纤颤 。 异丙肾上腺素具有强大的加速传导作用,舌下或静脉滴注给药可使房室传导阻滞明显改善 。
2,舌下或喷雾给药用于治疗支气管哮喘急性发作 。
3,休克 在补足血容量的基础上,异丙肾上腺素对中心静脉压高和心输出量低下的休克患者具有一定的疗效 。 但不能明显改善组织的微循环障碍,同时药物显著地增加心肌耗氧量和心率,对休克亦不利,目前临床已少用 。
[不良反应及禁忌症 ] 常见 有心悸,头痛,头晕,对缺氧病人易引起心律失常和诱发或加剧心绞痛 。 哮喘病人长期滥用异丙肾上腺素可能引起猝死 。
冠心病,心肌炎和甲状腺机能亢进者禁用 。
10.4 DA受体激动药 多巴胺 (dopamine,DA)
多巴胺系去甲肾上腺素的前体 。 药用 DA为人工合成品 。 其化学性质不稳定,口服无效,临床均采用静脉滴注给药 。 外源性 DA不易通过血脑屏障,故对中枢神经系统无作用 。
[药理作用 ] DA激动 α,β受体以及外周靶细胞上的 DA受体 。 它对上述受体的作用与其血药浓度有关 。
1,血管和血压
● 治疗剂量 DA激动血管 α受体,使皮肤粘膜血管收缩,血压升高；同时 DA在低浓度时即可激动肾脏
,肠系膜和冠脉上的 DA 受体,使血管扩张,血管阻力降低,故对血管总外周阻力几无影响 。
● 大剂量 DA可引起 α受体激动占优势,显著地收缩血管和兴奋心脏,使外周阻力升高,血压明显上升 。
2,心脏 高浓度 DA激动心脏 β1受体,并能促进肾上腺素能神经末梢释放 NA,使心收缩力增强,
肾小肾小 心输出量增加,心率加速 。 DA的上述作用和诱发心律失常作用均较 Adr和异丙肾上腺素为弱 。
3,肾脏 低浓度 DA可激动肾脏 DA 受体,使肾血管扩张,肾血流和肾小球滤过率增加 。 尚能抑制肾小 管对钠的重吸收,可排钠利尿 。
[应用 ]
1,主要用于治疗各种休克,如心源性休克,感染性休克和出血性休克等,特别对心收缩功能低下
,尿少或尿闭者更为适宜 。
2,DA与利尿剂配伍应用,可治疗急性肾功能衰竭,也可用于急性心功能不全 。
[不良反应 ] 治疗剂量 DA的不良反应轻微,可有恶心,呕吐 。 但如静脉滴注速度过快,可出现心动过速,甚至诱发心律失常,头痛和高血压 。 由于 DA在体内消除迅速,故及时减慢静脉滴注速度或停药,上述症状即可消失,必要时可应用酚妥拉明拮抗 。 应用 DA治疗休克时必须事先补足血容量 。
多巴酚丁胺 (dobutamine)
[药理作用 ] 多巴酚丁胺为人工合成药,曾认为该药主要选择性地激动心脏 β1受体,但现在认为它的药理作用较为复杂 。 多巴酚丁胺具有两个异构体,S-异构体可激活 α1受体,引起明显的升压效应
,而 R异构体则拮抗 α1受体作用,可阻断 S异构体的效应,但 S— 和 R— 异构体均为 β受体激动剂 。 临床应用多巴酚丁胺治疗量时可使心收缩力增强,心输出量增加,对心率影响不大 。
[应用 ] 主要用于治疗心肌梗塞并发心力衰竭 。
沙丁胺醇和特布他林
[药理作用 ] 均为人工合成药 。 它们选择性地激动 β2受体,使支气管,子宫和骨骼肌血管平滑肌松弛
,对心脏 β1受体作用较弱 。 与异丙肾上腺素比较,本类药物具有强大的解除支气 管平滑肌痉挛作用
,而无明显的心脏兴奋作用 。
[应用 ] 临床主要用于防治支气管哮喘 。
第 11章 抗肾上腺素药
(antiadrenergic drugs)
11,1,a受体阻断药
11.1.1 短效 a受体阻断药 酚妥拉明 (phentolamine又称利其丁 ）,妥拉苏林 (tolazoline)
药物在体内迅速代谢,作用维持时间短暂,约为 1～ 1,5小时 。
[药理作用 ] 1,血管 阻断血管平滑肌的 α1受体和直接舒张血管平滑肌作用,使 血管明显扩张,外周血管阻力降低,血压下降,肺动脉压下降尤为明显 。
2,心脏 扩张血管,血压降低,反射性地引起交感神经兴奋,使心脏兴奋,收缩力增强
,心率加快和心输出量增加 ； 阻断去甲肾上腺素能神经末梢突触前膜 α2受体,促进末梢释放 NA 。
[应用 ]
1,治疗外周血管痉挛性疾病,如肢端动脉痉挛的雷诺氏综合征,血栓闭塞性脉管炎和冻伤后遗症
。
2,长期,过量静脉滴注 NA或静脉滴注 NA外漏时 。
3,治疗休克,在补足血容量的基础上,能扩张血管,降低外周阻力,增加心输出量 。
4,治疗急性心肌梗塞和顽固性充血性心力衰竭,解除心功能不全时小动脉和小静脉的反射性收缩
,降低外周血管阻力,降低心脏前后负荷和左心室充盈压,增加心输出量 。
5,用于嗜铬细胞瘤的鉴别诊断和防治手术过程中突然发生的高血压危象 。
[不良反应 ] 大剂量酚妥拉明可引起体位性低血压 。
11.1.2 长效 a受体阻断药 酚苄明 (phenoxybenzamine)
药物排泄缓慢,12小时约排出 50％,24小时排泄约 80％,一次给药,作用约可维持 3- 4
日 。
[药理作用 ] 扩张血管,降低外周血管阻力,明显地降低血压 。
[应用 ] 主要用于治疗外周血管痉挛性疾病,亦可用于休克和嗜铬细胞瘤的治疗 。
[不良反应 ] 常见有鼻塞,心悸和体位性低血压 。
11.1.3 a1受体阻断药 哌唑嗪 (prazosin),特拉唑嗪 (terazosin)
哌唑嗪 和特拉唑嗪均对动脉和静脉上的 α1受体有较高的选择性阻断作用,对神经末梢突触前膜上 α2受体作用甚弱 。 因此,拮抗 NA和 Adr的升压作用,扩张血管,降低外周阻力,引起血压降低 。
临床应用于治疗高血压病和顽固性心功能不全 。
11.1.4 a2受体阻断药 育亨宾 (yohimbine)
育亨宾 选择地阻断外周突触前膜的 α2受体,并可通过血脑屏障,进人中枢神经系统,
阻断中枢 α2受体 。 因其作用复杂,无临床应用意义,仅用作实验研究中的工具药 。
11.2 β受体阻断药 (β-adrenoceptor blocking drugs)
1．非选择性 β受体阻断药 对 βl和 β2受体选择性不高，具有类似程度的阻断作用，如普萘洛尔、
吲哚洛尔、阿普洛尔、氧烯洛尔、索他洛尔、噻吗洛尔和纳多洛尔等。
2,选择性 β l受体阻断药 对 β l受体具有选择性阻断作用,而对 β2受体的阻断作用很弱或无 。 如美托洛尔,阿替洛尔和醋丁洛尔 。
[药理作用 ]
1,β受体阻断作用,
(1) 心脏,阻断心脏的 βl受体后,心率明显减慢,心收缩力减弱,心输出少,房室结传导减慢,
心肌耗氧量减少 。
(2) 血管和血压,
● 阻断血管平滑肌的 β2受体,使血管平滑肌 a受体兴奋性相对增高 。 加之心功能抑制,心输出量减少反射性地兴奋交感活性,可引起 血管收缩,外周阻力增加 。 但此作用一般表现不甚明显 。
● 对正常人血压没有影响,而对高血压患者具有降低血压作用,应用于治疗高血压病 。
(3)支气管平滑肌,阻断支气管平滑肌的 β2受体,使支气管平滑肌收缩,张力增高,可诱发或加剧支气管哮喘的发作 。
(4)代谢,分解脂肪,糖元 。
2,内在拟交感活性 吲哚洛尔,阿普洛尔和氧烯洛尔等在阻断 β受体的同时,尚有不同程度的 β受体激动作用,表现出部分的拟交感作用,称为内在拟交感活性 。 一般这动作用较弱,往往被其 β受体阻断作用所掩盖,不易表现出来 。 具有内在拟交感活性的体阻断药的特点有：药物对心脏抑制作用和对支气管平滑肌收缩作用较弱；增大药物剂可产生心率加快和心输出量增加等作用 。
3,膜稳定作用 某些 β受体阻断药能降低细胞膜对离子的通透性,具有局部麻醉作用 。 但药物产生膜稳定作用 所需的血药浓度要比临床有效的血药浓度高约 50— 100倍,故其临床意义可能不大 。
4,抗血小板聚集作用 普萘洛尔尚具有明显的抗血小板聚集作用,它可拮抗 ADP和 Adr等物质诱导的血小板聚集作用 。 根据目前资料,其抗血小板聚集作用与 β受体作用无关,而和膜稳定作用相关 。
[应用 ]
1,心绞痛,对冠心病心绞痛具良好的疗效,使心绞痛发作减少和运动耐力改善 。
2,心律失常,对多种原因引起的室上性和室性心律失常均有效,尤其对运动或情绪紧张,激动所致的心律失常或因心肌缺血,强心苷中毒引起的心律失常疗效较佳 。
3,高血压病,普萘洛尔,阿替洛尔和美托洛尔等均可有效地控制慢性高血压,可单独使用,亦可和利尿剂或血管扩张药配伍应用,能提高降压疗效,并减轻血管扩张药引起的心率加快,心输出量增加及水钠潴留等不良反应 。
4,其他 噻吗洛尔使房水生成减少,降低眼内压,用于治疗原发性开角型青光眼；普萘洛尔尚可治疗甲状腺机能亢进,偏头痛和酒精中毒等 。
[不良反应和禁忌症 ]
1．诱发或加剧支气管哮喘 乃因药物阻断支气管平滑肌上 β2受体的结果，故伴有支气管哮喘患者禁用非选择性 β受体阻断药普萘洛尔等。
2．抑制心脏功能 由于药物阻断心脏的 β1l受体，使心脏功能全面抑制，特别是心功能不全、窦性心动过缓和房室传导阻滞的病人对药物敏感性增高，更易引起重严重后果
。
3．外周血管收缩和痉挛 是药物阻断血管平滑肌的 β2受体的结果。可引起间歇性跛行或雷诺氏症状，四肢发冷，皮肤苍白或发绀，两足剧痛，甚至产生脚趾溃烂和坏死。
4．反跳现象 长期应用 β受体阻断药突然停药后，常可引起原来病症加重，如血压上升，严重心律失常或心绞痛发作次数增加，程度加重，甚至产生急性心肌梗塞和猝死现象，称为反跳现象。目前认为，这是由于长期用药后 p受体数目增加，对儿茶酚胺敏高的结果。因此，在病情控制后必须逐渐减量停药。
5．眼 — 皮肤粘膜综合症 乃长期应用某些 β受体阻断药产生的自身免疫反应。
6．其他 偶可引起疲乏、失眠和抑郁症状 。
5。 1 传出神经系统的分类
1．传出神经系统包括：
植物 神经系统 (vegetative nervous system)：主要支配心脏、平滑肌和腺体 。
中枢 植物神经节 效应器运动神经系统 (somatic motor nervous system)：支配骨骼肌 。
中枢 骨骼肌植物神经与运动神经,
共同点：都受大脑皮层及皮层下各级中枢的控制 。
区别点,支配对象不同；植物神经需换元,运动神经不换元；
植物 神经不受意志控制,运动神经受意志控制 。
植物神经 (自主神经 autonomic nerve) 又分为：
交感神经 (sympathetic nerve)
副交感神经 (parasympathetic nerve)
交感神经与副交感神经的区别：
①,中枢部位不同：交感神经：源于脊髓 T1-L3节段；
副交感神经：源于脑干 Ⅲ,Ⅶ,Ⅸ,Ⅹ,骶髓 S2-S4节段 。
②,支配范围不同：交感神经支配范围广：头颅各器官，胸腹腔内脏,全身皮肤粘膜血管。
副交感神经支配范围稍窄：大部分血管、汗腺、立毛肌及肾上腺髓质除外。
2,传出神经按末梢释放递质的不同分类：
传出神经的递质：乙酰胆碱 （ acetylcholine,Ach）,去甲肾上腺素 (noradrenaline,NA)
胆碱能神经 (cholinergic nerve)：兴奋时末梢释放 Ach。包括：
全部交感神经和副交感神经的节前纤维；
全部副交感神经的节后纤维；
极少数交感神经节后纤维,如支配汗腺分泌和骨骼肌血管舒张的神经 ;
支配肾上腺髓质的内脏大神经 (相当于节前纤维 )；
运动神经 。
去甲肾上腺素能神经 (noradrenergic nerve),也称为肾上腺素能神经 (adrenergic nerve)：
兴奋时末梢释放 NA。 大部分交感神经节后纤维均属此类 。
近年来还发现,在一些效应组织中,存在非 肾上腺素能非胆碱能 (non
-adrenergic and non-cholinergic,NANC)传递,其递质称为 NANC递质,NANC
递质除参与 NANC传递外,尚可能作为辅助递质 (co-transmitter)参与植物神经,
特别是位于 胃肠壁的肠神经的神经调节 作用 。 目前已发现的 NANC递质有三磷酸腺苷 (ATP,在血管,输精管,膀肮 ),5-羟色胺 (5-HT,在肠 ),多巴胺 (DA，
在肾及肠系膜血管 ),血管活性肠肽 (VIP,在唾液腺,气道平滑肌 ),神经肽
Y(NPY,在血管 ),γ-氨基丁酸 (GABA,在肠 ),P物质 (SP,在交感神经节,
肠 ),一氧化氮 (NO,在胃,血管 )等 。
NANC递质,
5.2 传出神经系统的递质和受体
5,2,1 突触的结构与神经冲动的传递突触 (synapse)：神经末梢与次一级神经元 （ 或效应器 ） 的连接处,称为突触 (synapse)。
运动神经末梢与骨铬肌纤维连接处称为 运动终板 。
突触的结构,由 突触前膜,突触间隙和突触后膜 三部分组成的 。
神经冲动在突触的传递是通过递质介导的 。 当神经冲动传导到神经末梢时,产生去极化,使突触前膜上的钙通道开放,Ca2+内流,导致靠近突触前膜的一些囊泡的囊泡膜与突触前膜融合,并形成裂孔,囊泡中所含递质及其他内容物通过裂孔排入突触间隙,
通常称为 胞裂外排 (exocytosis)。 释放到突触间隙中的递质与突触后膜上的受体相结合,
引起次一级神经元或效应细胞的功能改变,产生生理效应；也可与突触前膜上的受体结合,反馈地调节递质释放 。
5,2,2 传出神经系统递质的合成与代谢
1,Ach的合成,释放与灭活,ACh是胆碱能神经的递质,主要在胆碱能神经末梢的胞质液中合成 。
合成,胆碱 + 乙酰辅酶 A Ach
贮存：合成的 Ach半量以上以结合型 （ 与 ATP和蛋白多糖结合 ） 贮存于囊泡中,其余以游离型存在于胞浆中 。
释放：当神经冲动到达突触前膜时,Ach以胞裂外排形式进入突触间隙,再与突触后膜上的受体相结合产生效应 。
灭活,Ach 胆碱 + 乙酸,并进人循环 。 约 50％ 胆碱还可被神经末梢再摄取利用 。
胆碱乙酰化酶胆碱酯酶
2,NA的合成、释放与灭活,NA是去甲肾上腺素能神经的递质，主要在去甲肾上腺素能神经末梢合成。
合成：酪氨酸从血液进人神经元 多巴 多巴胺 NA
贮存：合成的 NA与 ATP和嗜铬颗粒蛋白结合成贮存型，贮存于囊泡中。
释放：当神经冲动到达突触前膜时,NA亦以胞裂外排形式进入突触间隙，再与突触后膜的受体相结合产生效应。
作用终止方式：排入突触间隙中的 NA大部分被 摄取 1再摄入神经末梢囊泡中贮存，
少量被 摄取 2再摄入非神经组织,被 COMT和 MAO灭活 。
酪氨酸羟化酶 多巴脱羧酶 多巴胺 β-羟化酶
摄取 l,释放到突触间隙中的 NA大部分 被突触前膜迅速摄取人神经末梢内,并被再摄入囊泡中贮存,这种神经末梢的再摄取过程被称为摄取 l (uptake l),它是释放至突触间隙的 NA作用终止的主要方式,摄取量为释放量的 75％ 一 90％ 。 摄取
1是一种依赖于胺泵的主动转运过程 。 最近已克隆出摄取 1转运蛋白,它是神经递质转运蛋白之一 。 摄取 1对 NA的选择性大于 Adr。
摄取 2,神经末梢内囊泡外的 NA可被线粒体膜所含 单胺氧化酶 (mono-amine
oxidase,MAO)灭活 。 非神经组织如心肌,平滑肌等也能摄取 NA,Adr和异丙肾上腺素,称为摄取 2 (uptake 2),摄取 2对 Adr的选择性大于 NA。 NA或 Adr被摄取
2摄取之后,即被细胞内 儿茶酚氧位甲基转移酶 (catechol-o-methyl transferase，
COMT)和 MAO灭活 。 尚有少量 NA从突触间隙扩散到血液中,主要被肝,肾等组织的 COMT和 MAO灭活 。
3,DA 目前认为 DA在传出神经系统中也具有递质的功能 。
5,2,3 传出神经系统的受体及效应传出神经系统的受体是位于效应器细胞膜中,特别是突触后膜中的一种蛋白质,是根据能与之选择性结合的递质来命名的,如胆碱受体,肾上腺素受体和多巴胺受体,突触前膜中也存在传出神经系统的受体 。
一 ) 胆碱受体 (cholinergic receptor,cho1inoceptor)
是能选择性地与 ACh结合的受体,由于其对某些药物反应不同,又可分为两类,：
1.毒蕈碱型胆碱受体 (M胆碱受体 )：此型受体对毒蕈碱 (muscarine)较为敏感,
主要分布：在副交感神经的节后纤维所支配的效应器细胞膜上 。 如：血管,支气管及胃肠平滑肌,瞳孔,腺体 。
M受体激动效应：
抑制循环,心率减慢,心肌收缩力减弱,血管扩张,血压降低；
兴奋平滑肌,支气管,胃肠道,泌尿道,子宫等平滑肌收缩；
瞳孔缩小,瞳孔括约肌收缩；
腺体分泌增加,汗腺,支气管腺,消化腺等的分泌增加 。
近年来还发现,M胆碱受体可分为 5种亚型,较公认的是 M1,M2
和 M3三种亚型 。
M1受体主要分布于胃壁细胞,神经节和中枢神经系统 (大脑皮质
,海马,纹状体等 ),其选择性阻断药为哌仑西平 (pirenzepine)；
M2受体主要分布在心脏,脑 (间脑,桥脑 ),自主神经节,平滑肌
,其选择性阻断药为 tripitramine；
M3受体主要分布在外分泌腺、平滑肌、血管内皮脑、自主神经节
，其选择性阻断药为达非那新 (darifenacin)。
2,烟碱型胆碱受体 (N胆碱受体 )：此型受体对烟碱 (nicotine)较为敏感 。
主要分布,
位于植物神经节细胞膜上者称为 Nl受体,特异性阻断药为六甲双铵 ;
位于骨骼肌细胞膜上者称为 N2受体,特异性阻断药为筒箭毒碱 。
N受体激动效应：植物神经节兴奋,骨骼肌收缩 。
植物神经节上的 Nl受体兴奋，全部植物神经节兴奋，交感神经和副交感神经同时兴奋。同时肾上腺髓质嗜铬细胞的 Nl受体兴奋,Adr释放增多。由于许多器官是由交感神经和副交感神经双重支配的，它们在功能上又是互相拮抗的。
因此在全部神经节兴奋时，其综合结果非常复杂。
ACh还能激动运动神经终板上的 N2受体，引起骨骼肌收缩。
二 )肾上腺素受体 (adrenergic receptor,adrenoceptor)
是能选择性地与 NA或 Adr结合的受体,根据它们对不同激动药或阻断药的反应不同,亦可分为两大类：
1,α型肾上腺素受体 (α受体 ) 根据 α受体对选择性激动药和拮抗药的亲和力不同,可将 α受体区分为 α1和 α2受体 。
α1 受体：凡能被 α1受体激动药去氧肾上腺素或甲氧胺激动,并为 α1受体阻断药哌唑嗪阻断的受体称为 α1受体,
主要分布：在交感神经的节后纤维所支配的效应器细胞膜上 。 如：血管平滑肌
,瞳孔开大肌,心脏,肝脏；
α1激动效应：血管收缩 （ 血压升高 ）,瞳孔开大 。
α2受体：能被 α2受体激动药可乐定激动,并被 α2受体阻断药育亨宾阻断的受体为 α2受体,
主要分布：在血管平滑肌,血小板,脂肪细胞,去甲肾上腺素能和胆碱能神经末梢 （ 突触前膜上 ） 。
α2激动效应,血管平滑肌收缩；
突触前膜上 α2激动效应：负反馈抑制去甲肾上腺素释放 。
2,β型肾上腺素受体 (β受体 )
主要分布在交感神经的节后纤维所支配的效应器细胞膜上 。 β受体可分为 4种亚型 。
β1受体：主要分布在心脏,肾小球旁系细胞,其选择性激动药为地诺帕明,阻断药为美托洛尔；
β1激动效应：心脏兴奋 。
β2受体：主要分布在支气管平滑肌,骨骼肌血管和冠状血管,肝脏,其选择性激动药为特布他林,阻断药为布他沙明；
β2激动效应：支气管平滑肌松弛,骨骼肌血管和冠状血管舒张,分解脂糖 。
突触前膜上 β2激动效应,正反馈调节去甲肾上腺素释放 。
β3受体：主要分布在脂肪细胞,包括普茶洛尔在内的多数 β受体阻断药不能阻断
β3受体； β4受体亦主要分布在心脏,尚无选择性激动药和阻断药 。
三 ） 多巴胺受体 (dopamine receptor)
是能选择性地与 DA结合的受体,曾分为两种亚型 。
Dl受体：位于肾,肠系膜,心,脑等血管平滑肌及心肌的多巴胺受体为 Dl受体；
D2受体：位于交感神经节及突触前膜的多巴胺受体为 D2受体 。
目前,由于受体克隆技术的发展,DA受体亚型已发展为 Dl,D2、
D3,D4,D5五种亚型,Dl和 D5受体被称为 D1样受体,D2,D3、
D4受体被称为 D2样受体 。
三,受体 — 效应偶联机 制传出神经的递质或激动药与受体结合后,通过受体 — 效应偶联机制,如受体与酶的偶联,受体与离子通道的偶联,致使靶细胞产生一系列生物化学过程的改变,
进而产生生理效应 。
胆碱受体,
·主要分为 M和 N受体,二者可进一步分为
Ml,M2,M3或 Nl,N2等亚型
·M受体是 G蛋白偶联受体,受体活化可激活磷脂酶 C,产生 IP3和 DAG；亦可促进钾通道开放或抑制钙通道 。
·N受体是离子通道偶联受体,均是由 5个亚单位构成的五聚体 。 构成 Nl和 N2受体的亚单位不同 。 N受体被激动后,离子通道开放并产生效应 。
肾上腺素受体,
主要分为 α和 β受体,并可进一步分为 α1,α2 和 β1,β2,β3 等亚型,
α和 β受体均属 G蛋白偶联受体家族 。 α1受体活化通过激活磷脂酶 C,使 IP3和 DAG
产生增加； α2受体活化,抑制与受体偶联的腺苷酸环化酶,使 cAMP产生减少；
所有 β受体活化后,兴奋腺苷酸环化酶,使 cAMP产生增加,
5,3,2 传出神经系统药物的分类根椐其作用方式和对受体及其亚型作用的选择性,可将常用传出神经系统药物分类,如下：
胆碱能 神经
1,直接作用于胆碱受体的拟胆碱药 1,抗胆碱药：
完全拟胆碱药 (卡巴胆碱 ) M受体阻断药 (阿托品 )
M受体激动药 (毛果芸香碱 ) M1受体阻断药 (哌仑西平 )
N受体激动药 (烟碱 ) N1受体阻断药 (美加明 )
N2受体阻断药 (筒箭毒碱,琥珀胆碱 )
2,抗胆碱酯酶药 (新斯的明,有机磷酸酯类 ) 2,胆碱酯酶复活药 (解磷定 )
去甲肾上腺素能 神经
1,直接作用于肾上腺素受体的拟肾上腺素药 1,抗肾上腺素药
α受体激动药 (去甲肾上腺素,肾上腺素 ) α受体阻断药 (酚妥拉明,酚苄明 )
α1受体激动药 (去氧肾上腺素 ) α1受体阻断药 (哌唑嗪 )
α2受体激动药 (可乐定 ) α2受体阻断药 (育亨宾 )
β受体激动药 (异丙肾上腺素,肾上腺素 ) β受体阻断药 (普萘洛尔 )
βl受体激动药 (地诺帕明,去甲肾上腺素 ) βl受体阻断药 (阿替洛尔 )
β2受体激动药 (羟甲叔丁肾上腺素 ) β2受体阻断药 (布他沙明 )
2,间接作用的拟肾上腺素药 (麻黄碱,间经胺 ) 2,抗肾上腺素能神经药 (利血平,溴苄铵
)
第 6章 拟胆碱药拟胆碱药 (cholinergic drugs)是一类作用与胆碱能神经递质 ACh相似的药物，按其作用方式不同，可分为两大类,
1,直接作用于胆碱受体的拟胆碱药
2,间接作用的抗胆碱酯酶药 。
6,1 直接作用于胆碱受体的拟胆碱药
6,1,1 完全拟胆碱药 乙酰胆碱乙酰胆碱 (acetylcholine,ACh)是胆碱能神经的递质,现已能人工合成 。 其化学性质不稳定,
遇水易分解 。 在体内迅速被胆碱酯酶水解而失效,故无临床实用价值 。 目前仅用作药理学及有关学科研究的工具药 。
[药理作用 ] ACh可 直接激动 M受体和 N受体,兼有 M样作用和 N样作用 。
1,M样作用,静脉注射小剂量 ACh即能激动 M受体,产生以下作用：
抑制循环,心率减慢,心肌收缩力减弱,血管扩张,血压降低 ；
兴奋平滑肌,支气管,胃肠道,泌尿道,子宫等平滑肌收缩；
瞳孔缩小,瞳孔括约肌收缩；
腺体分泌增加,汗腺,支气管腺,消化腺等的分泌增加 。
2,N样作用,剂量稍大时,ACh除激动 M受体外,还能激动 N受体 （ Nl,N2）,产生
N样效应,植物神经节兴奋,骨骼肌收缩 。
6,1,2 M受体激动药毛果芸香碱毛果芸香碱 （ pilocarpine） 是从毛果芸香属植物中提出的生物碱,为叔胺类化合物,其水溶液稳定 。 现已能人工合成 。
[药理作用 ]能直接激动 M受体,产生 M样作用 。 对眼和腺体 的作用最为明显 。
1,对眼的作用：以其溶液滴眼,可引起
(1)缩瞳,由于 激动瞳孔括约肌上的 M受体,使瞳孔括约肌收缩,瞳孔缩小 。
(2)降低眼内压,
房水循环过程：房水是由睫状体上皮细胞分泌及虹膜后房面血管内的液体渗出而生成,通过瞳孔,前房角间隙,经小梁网 (滤帘 )流入巩膜静脉窦而进入血循环 。
眼内压：房水对眼球内具有一定压力,称为眼内压 。
青光眼：房水回流障碍可致眼内压升高，眼内压持续升高可致青光眼。青光眼的主要特征是眼内压增高，可引起头痛、视力减退等症状，严重时可致失明。
青光眼可分为,?闭角型：为急性或慢性充血性青光眼，患者前房角狭窄，妨碍房水回流，使眼内压增高；
开角型：为慢性单纯性青光眼，主要是因小梁网及巩膜静脉窦发生变性或硬化，阻碍了房水循环，引起眼内压增高。
毛果芸香碱的缩瞳作用使 虹膜向中心拉紧，虹膜根部变薄，前房角间隙扩大，房水易于通过巩膜静脉窦而进入循环，结果使眼内压降低 。
毛果芸香碱对闭角型青光眼疗效较好，用药后由于缩瞳，使前房角间隙扩大，眼内压迅速降低，从而缓解或消除青光眼的各种症状。对开角型青光眼也有一定疗效，可能是由于此药扩张巩膜静脉窦周围的小血管，收缩睫状肌，扩大小梁间的空间，导致眼内压降低 。
(3) 调节痉挛,
晶状体囊富于弹性,可使晶状体略呈球状,但由于悬韧带向外缘的牵拉,通常使晶状体维持于比较扁平的状态 。 悬韧带受睫状肌控制 。 睫状肌由环状和辐射状两种平滑肌纤维组成,其中以动眼神经 （ 胆碱能神经 ） 支配的环状肌纤维为主 。 动眼神经兴奋或用 M受体激动药毛果芸香碱时,环状肌上 M受体兴奋,睫状肌的环形纤维向瞳孔中心方向收缩,悬韧带松弛,晶状体变凸,曲光度增加,从而使远距离物体不能成像在视网膜上,故视远物时模糊不清,只能视近物,称为调节痉挛 。
2,腺体,本品吸收后,通过激动腺体的 M受体,使腺体分泌增加,以汗腺和唾液腺分泌增加最为明显 。
[应用 ] 主要用于眼科 。
1,青光眼 毛果芸香碱对闭角型青光眼疗效较好,用药后由于缩瞳,使前房角间隙扩大,眼内压迅速降低,从而缓解或消除青光眼的各种症状 。 对开角型青光眼也有一定疗效,可能是由于此药扩张巩膜静脉窦周围的小血管,
收缩睫状肌,扩大小梁间的空间,导致眼内压降低 。
2,缩瞳 术后或验光检查眼底后,用毛果芸香碱滴眼以抵消扩瞳药的作用
。
[注意事项 ]滴眼时应压迫内眦,避免药液经鼻泪管流人鼻腔,因吸收而产生副作用 。
6,2 抗胆碱酯酶药抗胆碱酯酶药能抑制 AChE,使胆碱能神经末梢释放的 ACh免遭水解而大量堆积,
表现出 M和 N样作用 。
根据抗胆碱酯酶药与 AChE结合后水解速度的快慢,可将其分为两类：
可逆性抗胆碱酯酶药,如新斯的明和毒扁豆碱；
难逆性抗胆碱酯酶药,如有机磷酸酯类 。
可逆性抗胆碱酯酶药 新斯的明新斯的明 (neostigmine)又称普洛斯的明 (prostigmine),是人工合成的二甲胺基甲酸酯类化合物 。 本品脂溶性低,口服吸收少而不规则 。 不易透过血脑屏障,故无明显中枢作用 。 溶液滴眼时,不易透过角膜进入前房,故其对眼的作用较弱 。
[药理作用 ] 新斯的明可与 ACh竞争与 AChE的结合,从而抑制了 AChE的活性,使
ACh破坏减少,突触间隙中 ACh积聚,表现出 M样和 N样作用 。 作用特点：
1,对骨骼肌兴奋作用强大：
(1)抑制 AChE的活性,使 ACh破坏减少；
(2)对 骨骼肌运动终板上的 N2受体有直接兴奋作用；
(3)促进运动神经末梢释放 Ach。
2,对平滑肌的作用：对胃肠道和膀胱平滑肌的兴奋作用较强,对心血管,腺体,
眼和支气管平滑肌的作用较弱 。
[应用 ]
1,重症肌无力,是一种自身免疫性神经肌肉传递功能障碍的慢性疾病,其主要症状是骨骼肌出现进行性肌无力,表现为眼睑下垂,肢体无力,咀嚼和吞咽困难,严重者可致呼吸困难 。 现已发现,此病患者血清中存在抗乙酰胆碱受体的抗体,与乙酰胆碱受体结合后,抑制了 ACh与受体的结合,还能诱导受体解体,数目减少 。
皮下或肌内注射新斯的明后,约经 10— 30分钟即可出现显著疗效,可维持 2— 4小时左右 。 除严重和紧急情况需注射给药外,一般多采用口服给药 。 口服后 l一 2小时作用达高峰,可维持 3— 6
小时 。
2,手术后腹气胀和尿渚留,此药能兴奋胃肠道平滑肌及膀胱逼尿肌,促进排气和排尿 。
3,肌松药过量中毒,可用于非去极化型骨骼肌松弛药如筒箭毒碱过量时的解毒 。 但禁用于去极化型骨骼肌松弛药,如琥珀胆碱过量的解毒 (见第 9章 )。
4,阿托品中毒,可对抗阿托品中毒引起的外周症状 。 由于本品不能透过血脑屏障,对中毒所致中枢症状无效 。
[不良反应 ] 过量可产生恶心,呕吐,腹痛,心动过速,肌肉颤动和,胆碱能危象,等,其中 M样作用可用阿托品对抗 。 禁用于机械性肠梗阻,尿路梗阻和支气管哮喘息者 。
毒扁豆碱毒扁豆碱 (physostignine)又称依色林,是从西非洲产毒扁豆种子中提得的一种生物碱,已能人工合成 。 脂溶性较高,口服,注射和粘膜给药均易吸收,也易透过血脑屏障进人中枢神经系统 。
[药理作用 ] 本品吸收后在外周可产生完全拟似 ACh的作用,如兴奋胃肠道和支气管平滑肌,促使腺体分泌 。 对心血管系统作用复杂,可使心率先慢后快,血压先降后升
。 这主要是因为其作用缓慢持久,N样作用得以表现之故 。 对骨骼肌和中枢神经系统小剂量兴奋,大剂量抑制,中毒时可引起呼吸麻痹 。
[应用 ]毒扁豆碱滴眼后易透过角膜,能缩小瞳孔,降低眼内压,收缩睫状肌而引起调节痉挛等 。 现主要局部用于治疗青光眼 。 本品 毒性较大,滴眼时应压迫内眦,避免药液经鼻泪管流人鼻腔,因大量吸收而引起中毒 。
药物对眼内压的影响与青光眼治疗青光眼
缩瞳降低眼内压：
毛果芸香碱、毒扁豆碱
抑制房水生成，降低眼内压：
噻吗洛尔、乙酰唑胺诱发青光眼
散瞳升高眼内压：
阿托品，山莨菪碱，东莨菪碱，后马托品、托吡卡胺抗胆碱酯酶药的药理作用和应用,
药理作用,
抑制 AchE,神经末梢 ACh堆集表现为 M样和 N样作用 。 新斯的明还直接激动骨骼肌 N2受体并促进 ACh释放 。
应用：
新斯的明用于重症肌无力,腹气胀,尿渚留,肌松药中毒,阿托品中毒 。
毒扁豆碱用于青光眼 。
加兰他敏用于脊髓前角灰白质炎后遗症的治疗 。
第 8章抗胆碱药
(1) - M胆碱受体阻断药
8,1 阿托品类生物碱阿托品类生物碱包括：阿托品,东莨菪碱和山莨菪碱等,均系从茄科植物中提取的生物碱 。
阿托品阿托品 (atropjne)是托品酸和莨菪碱所构成的酯 。 天然存在于植物中的是不稳定的左旋莨菪碱,经提取处理后,获得比较稳定的消旋莨菪碱,即阿托品,
[作用机制 ] 阿托品可竞争性地拮抗 ACh或其他 M胆碱受体激动药对 M受体的激动作 。
阿托品与 ACh均可和 M受体结合,但阿托品与受体结合后只有亲和力而无内在活性 。 故不能激动受体,反而阻断 ACh与受体结合,因此阻断了 ACh的活性 。
[药理作用 ] 阿托品的作用广泛,不同效应器官上的 M受体对阿托品的敏感性不同,故阿托品对其作用各异 。 现分述如下：
1。 抑制腺体分泌 唾液腺和汗腺对阿托品最敏感,小剂量 (0.3~0.5mg)就呈现显著抑制作用,引起口干和皮肤干燥 。 支气管腺体也较敏感,用后呼吸道分泌明显减少 。 较大剂量虽可抑制胃液分泌,但对胃酸分泌的影响较小,
因胃酸分泌尚受组胺,胃泌素等体液因素的影响 。
2。 扩瞳,升高眼内压和调节麻痹
(1)扩瞳 阿托品能阻断瞳孔括约肌上的 M受体,使去甲肾上腺素能神经支配的瞳孔扩大肌功能占优势,导致瞳孔扩大 。
(2)升高眼内压 由于瞳孔扩大,使虹膜退向四周边缘,前房角间隙变窄,阻碍房水回流,使房水滞留而升高眼压 。
(3)调节麻痹 由于睫状肌松弛而退向外缘,悬韧带拉紧,晶状体变扁平,屈光度降低,不能将近距离的物体清晰地成像于视网膜上,故视近物模糊不清,
只适于看远物 。 这一作用称为调节麻痹 。
3．松弛内脏平滑肌 阿托品能松弛许多内脏平滑肌，但强弱不一：
当平滑肌处于过度活动或痉挛时，其松弛作用最显著。
对胃肠道、膀胱和输尿管平滑肌的解痉作用很强，亦可缓解支气管平滑肌痉挛，
对胆囊、胆管的解痉作用较弱，对子宫平滑肌的影响较小。
4．解除迷走神经对心脏的抑制
治疗剂量的阿托品 (0.5mg)常可使部分病人的心率短暂地减慢,是由于阻断副交感神经元突触前 M1受体，抑制自身递质释放的作用减弱，其对心脏的作用增强。
较大剂量 (1~2mg)时使心率加快,是由于阿托品阻断窦房结的 M2受体，因而解除了迷走神经对心脏的抑制作用，使心率加速。其加快心率的程度取决于迷走神经对心脏抑制的程度：
在健康青年人，迷走神经张力相当高，用阿托品后心率增加最显著；在婴儿与老人，即使大量阿托品也不能加快心率。
阿托品 (1~2mg)时还能使房室传导加快,对抗迷走神经过度兴奋所致的房室交界区和心房的传导阻滞，促进房室和心房的传导。
5,扩张血管,改善微循环
治疗量的阿托品对血管和血压均无显著影响,因多数血管床缺少胆碱能神经支配 。
大剂量的阿托品能引起皮肤血管扩张,表现为皮肤潮红,温热 。 在病理情况下,当微循环的小血管痉孪时,大剂量的阿托品有明显的解痉作用,可改善微循环,恢复重要器官的血流供应,在补足血容量下,可使血压升高 。
阿托品的扩张血管作用与其阻断 M受体作用无关,可能与大剂量阿托品能阻断 α受体有关,也可能是大剂量阿托品直接扩张血管作用的结果 。
6,中枢兴奋作用 阿托品可兴奋延脑和高位的大脑中枢,
临床常用剂量 (0.5~1.0 mg))可轻度地兴奋迷走神经中枢,使呼吸速率加快,偶见呼吸深度增加；
剂量增加至 2~5 mg时,兴奋作用增强,可见焦躁不安,多言,谵妄；
中毒剂量 (10 mg以上 )常产生幻觉,定向障碍,运动失调和惊厥等 。 严重中毒时,可由兴奋转入抑制,出现昏迷及延髓麻痹而死亡 。
[体内过程 ] 口服后迅速经胃肠道吸收,生物利用度约 80％,l小时后作用达高峰 。 吸收后分布于全身组织,可通过胎盘进入胎儿循环,也能经乳汁分泌 。 Vd为 2— 4L的 。 t1／ 2约为 2,5小时 。 80％ 的药物在 12小时内经尿排泄,其中 1／ 3为原形药物,其余的为游离托品碱基和葡萄糖醛酸代谢物 。
因此药通过房水循环排出较慢,故滴眼后,其作用可持续数天至 1周 。
[应用 ] 广泛 。
1,解除平滑肌痉挛 可用于各种内脏绞痛。
对胃肠绞痛及膀胱刺激症状如尿频、尿急等，疗效较好。其松弛膀胱逼尿肌作用可用于治疗小儿遗尿症。
但对胆绞痛及肾绞痛的疗效较差，故常与镇痛药派替啶合用，以增强疗效。
阿托品虽能扩张支气管，但由于它抑制呼吸道腺体分泌，使痰液变稠，不易排出，故不能用作平喘药，其合成衍生物异丙托溴铵气雾吸入对哮喘和喘息型慢性支气管炎患者有显著的平喘作用，且少副作用 (见第 29章 )。
2,抑制腺体分泌 用于 全身麻醉前给药,如乙醚麻醉前皮下注射阿托品 0,5 mg，可减少乙醚刺激引起的呼吸道及唾液分泌，防止分泌物阻塞呼吸道及发生吸入性肺炎。
也可用于严重盗汗 (如肺结核 )和流涎症 (如金属中毒和帕金森症 )。
常用量对胃酸分泌影响较小，但有解痉作用，有助于缓解溃疡病的症状，故可作为溃疡病的辅助用药。
3,眼科应用,
虹膜睫状体发炎 时,可用 0,5％ 一 1％ 阿托品溶液滴眼,使虹膜括约肌和睫状肌松弛,活动减少,有利消炎和止痛,与毛果芳香碱交替使用还可预防虹膜与晶状体粘连和发生瞳孔闭锁 。
验光配眼镜 时,可用阿托品滴眼,使睫状肌的调节功能充分麻痹,晶状体固定,以便能准确地检验出晶状体的屈光度 。
检查眼底 时,亦可用阿托品扩瞳,以利检查 。 此药的扩瞳作用可持续 1— 2周,调节麻痹也可持续 2— 3天,视力恢复较慢,目前常用作用较短的 后马托品 取代之 。
4,抗心律失常,可用于治疗迷走神经过度兴奋所致的 窦性心动过缓,窦房阻滞,房室阻滞等缓慢型心律失常,还可用于治疗继发于窦房结功能低下而出现的室性异位节律 。
大剂量阿托品还可用于抢救 锑剂中毒引起的严重室性心律失常及阿 — 斯二氏综合征 (心源性脑缺血综合征 )。
5,抗休克 可用于 多种感染中毒性休克 如中毒性菌痢,爆发型流行性脑脊髓膜炎,中毒性肺炎所致的感染中毒性休克 。 大剂量阿托品 能解除小动脉痉挛,改善微循环,增加重要器官组织的血流灌注量,并增加回心血量,使血压回升,从而使休克好转 。 由于阿托品副作用较多,目前多用山莨菪碱取代之 。
6,解救有机磷酸酯类中毒 (见第 7章 )。
[不良反应及其防治 ] 阿托品作用广泛,当利用某一作用时,其他作用便可成为副作用
一般治疗量 (0,5~1 mg)时,常见的副作用,口鼻咽喉干燥,出汗减少,视力模糊
,心悸,皮肤干燥潮红,眩晕,排尿困难,便秘等 。 通常于停药后均可逐渐消失,无需特殊处理 。
过量中毒时,除上述症状加重外,还可出现高热,呼吸加快,烦躁不安,诣妄,幻觉
,惊厥等 。 严重中毒时,可由中枢兴奋转入抑制,出现昏迷和呼吸麻痹等 。 阿托品的最小致死量成人为 80~130 mg,儿童约为 10 mg。
中毒解救,除洗胃等排出胃内药物的措施外,可注射拟胆碱药如新斯的明,毒扁豆碱或毛果芸香碱等 。 中枢兴奋症状明显时,可适当用安定或短效巴比妥类,但不可过量
,以避免与阿托品类药物的中枢抑制作用产生协同作用 。
[禁忌症 ] 青光眼,反流性食管炎,幽门梗阻及前列腺肥大患者禁用,后者是因为阿托品能加重排尿困难 。 心肌梗塞,心动过速患者,婴幼儿及老年人慎用 。
山莨菪碱山莨菪碱 (anisodamine)是从茄科植物唐古特莨菪中提出的生物碱,为左旋品,也称 654,其人工合成的消旋品称 654— 2。
其外周抗胆碱作用与阿托品相似,但稍弱 。
大剂量时也能解除小血管痉挛,增加组织血流灌注量,改善微循环 。
解痉作用的选择性相对较高,不良反应较阿托品少,故已 广泛代替阿托品用于胃肠绞痛及感染中毒性休克 。
近年来,实验研究结果指出,654— 2抗休克作用的机制主要不是通过扩张血管增加器官组织血流量,而是它具有细胞保护作用,提高细胞对缺血缺氧的耐受性,从而稳定溶酶体膜和线粒体等亚细胞结构,减少溶酶体酶的释放和休克因子的产生,因而减轻或防止休克向不可逆发展的倾向
。 临床还用于多种认为可能与微循环障碍有关的疾病,如血管神经性头痛,眩晕症,突发性耳聋
,脑血管痉挛或脑栓塞所致早期瘫痪等 。
本品尚试用于治疗凝血性疾病,如弥散性血管内凝血,血栓性静脉炎等,这可能与其能抑制血栓素 A2(TXA2)的合成,并因此抑制血小板及粒细胞聚集有关 。
东莨菪碱东莨菪碱 (scopolamine)是从茄科植物洋金花,莨菪和东莨菪等提得的一种左旋生物碱 。
外周抗胆碱作用与阿托品相似,仅作用强弱有所不同,其抑制腺体分泌作用较阿托品强,散瞳和调节麻痹作用较阿托品迅速,但作用消失快 。 对心血管系统及胃肠,支气管平滑肌的作用较弱
中枢神经系统抑制作用较强,一般治疗量即有明显的镇静作用,较大剂量可产生催眠作用,剂量更大甚至可引起意识消失,进入浅麻醉状态 。 个别病人,尤其是伴有严重疼痛者,可产生激动
,不安,幻觉或谵妄等类似阿托品的中枢兴奋症状 。
主要用于麻醉前给药,除具有镇静作用外,还可兴奋呼吸及减少唾液和支气管分泌 。
用于 中药麻醉 。
防治晕动病,震颤麻痹以及妊娠和放射病呕吐 。 其防晕作用可能与抑制前庭神经内耳功能或大脑皮层有关,也可能与其中枢性抗胆碱作用及抑制胃肠道运动有关 。 H1受体拮抗剂抗剂苯海拉明可增强其抗晕作用 。 对震颤麻痹症能缓解流涎,震颤,肌强直等 。
8.2 阿托品的合成代用品为克服阿托品不良反应较多的缺点,通过对其结构进行改造,合成了一些副作用较少的代用品,主要有两类,即扩瞳药和解痉药 。
8.2.1 合成扩瞳药后马托品 和 托吡卡胺,均为短效 M受体阻断药,它们的散瞳和调节麻痹作用均较阿托品出现快
,且持续时间较短,适用于散瞳检查眼底和验光 。 青光眼病人禁用 。
8.2.2 合成解痉药 一,季铵类解痉药甲溴阿托品,又称胃疡平,其解除胃肠道痉挛作用及抑制胃酸分泌作用较强 。 主要用于胃及十二指肠溃疡,胃酸过多症,胃炎,痉挛性肠炎 。 副作用较少 。
溴丙胺太林,又称普鲁本辛,具有与阿托品相似的 M受体阻断作用,且对胃肠道 M受体的选择性较高 。 治疗量时抑制胃肠道平滑肌的作用较强而持久,能延缓胃的排空 。 较大剂量才能减少溃疡病患者的胃酸分泌,如与 H2受体阻断药并用,小剂量即有效,并因此减少副作用 。 主要用于胃
,十二脂肠溃疡,胃肠痉挛,妊娠呕吐,多汗症等,睡前口服本品 15— 45mg可治遗尿症 。
二,叔胺类解痉药地美戊胺,又称胃胺,作用强度与阿托品相似,作用快,服药后 5— 10分钟显效,维持 1一 1,5小时,用于治疗胃溃疡,胃酸过多,急性胃炎和幽门痉挛等 。 可见口干,视力模糊等副作用 。
贝那替嗪,又称胃复康,其作用与用途与胃胺相似,但本品尚具有安定作用,尤适用于伴有焦虑症的溃疡病患者 。
三,选择性 M1受体阻断药哌仑西平,又称吡疡平,是一选择性 Ml受体阻断药,可选择性地阻断胃壁细胞上的 Ml受体,抑制胃酸分泌,但对 M2,M3受体的阻断作用较弱 。 故于治疗量时能选择性地抑制胃酸分泌,且较少副作用 。 主要用于胃和十二指肠溃疡,急性胃粘膜出血及胃泌素瘤 。
本品口服吸收差,生物利用度约 26％,与进食同服可减少其吸收,故应在餐前服用 。 与 H2受体拮抗剂并用可增强本药的作用 。 青光眼及前列腺肥大患者慎用,妊娠期内禁用 。
第 9章 抗胆碱药 (Ⅱ )—— N胆碱受体阻断药
9.1 N1胆碱受体阻断药
N1胆碱受体阻断药 (N1-cholinoceptor blocking drugs),又称神经节阻断药 (ganglionic
blocking drugs),对交感神经节和副交感神经节均有阻断作用 。 它对效应器的作用则视两类神经对该器官的支配以何者占优势而定 。
1,心血管系统 交感神经对血管的支配占优势,用神经节阻断药后,则使小动静脉均扩张,,回心血量和心输出量均减少,可使血压显著降低 。 由于副交感神经对窦房结的控制占优势,故用药后可见轻度心率加快 。
2,眼 由于副交感神经对睫状肌和虹膜的控制处于优势,故用药后可致调节麻痹和散瞳
。
3,平滑肌和腺体 副交感神经对胃肠,膀胱等内脏平滑肌及唾液腺的支配占优势,故神经节阻断药可抑制胃肠运动,减少胃肠道分泌,引起便泌 。 松弛膀胱平滑肌,导致尿潴留
,抑制唾液腺和汗腺分泌,出现口干等 。
常用的神经节阻断药有美加明美加明 (mecamylamine) 降压作用强而持久 。
咪芬咪芬 (trimetaphan)又称阿方那特 (arfonad),是一种速效,短效的神经节阻断药 。
[应用 ] 由于其作用广泛,不良反应多,已少应用 。 偶用于其他降压药无效的急进型高血压脑病和高血压危象患者,可紧急降压,并可减少回心血量,因而可改善心脏功能,有利于消除心功能不全和肺水肿症状 。 尚可用作脑外科和血管手术时的控制性低血压,以减少术中出血 。
9.2 N2胆碱受体阻断药
N2胆碱受体阻断药 (N2-cholinoceptor blocking drugs)又称骨骼肌松弛药 (skeletal muscular
relaxants),能与骨骼肌神经肌肉接头的运动终板膜 (突触后膜 )上 N2受体结合后,阻碍神经肌肉接头处神经冲动的正常传递,导致骨骼肌松弛 。 根据作用机制不同,此类药物可分为去极化型和非去极化型两类 。
9.2.1 去极化型肌松药 琥珀胆碱 (suxamethonium)
[作用机制 ] 与 ACh相似,可与骨骼肌运动终板膜 N2 受体相结合,并激动受体 。 但因此药不易被 AChE破坏,故类似超量 ACh较长时间作用于受体,使终板膜及邻近的肌细胞膜持久去极化 。 除在去极化开始时骨骼肌有短暂的肌束颤动外,其后即长期处于不应期状态,不能再被 ACh去极化,导致骨骼肌松弛 。 须待药物的作用完全消失后,对 ACh的敏感性才逐渐恢复 。
[药理作用及特点 ]
肌松作用出现快,持续时间短,iv后先出现短暂的肌束颤动,1分钟内即转为松弛,2分钟时肌松作用最强,5分钟内肌松作用消失 。 以颈部及四肢肌松作用最为明显,面,咽喉部肌肉次之,呼吸肌松弛最不明显,肺通气 量降低 25％ 。 5分钟内肌松作用消失 。 持续静滴引起较长时间肌松作用 。
[应用 ] 静脉注射适用于气管内插管,气管镜,食道镜和胃镜检查,静脉滴注可维持较长时间的手 。
9.2.2 非去极化型肌松药 筒箭毒碱 (tubocurarine)
[作用机制 ] 非去极化型肌松药 又称竞争型肌松药,能与运动终板膜上的 N2受体结合,因无内在活性故不能激动受体产生去极化,反而阻断 ACh与 N2受体结合以及去极化作用,使骨骼肌松弛 。
[药理作用及特点 ],静注后,多于 2— 3分钟内产生肌松作用,5分钟左右达高峰,其作用可持续 20
～ 40分钟 。 肌松作用出现的顺序是：眼和头面部肌肉功能丧失最早,其次是颈部,躯干和四肢相应的运动功能丧失,再次是肋间肌松弛,如剂量过大,可累及膈肌,病人可因呼吸肌麻痹而死亡 。 肌松作用消失的顺序恰与出现的顺序相反,首先是膈肌,肋间肌,再次是四肢,躯干等 。
特点,① 松弛前无肌兴奋现象； ② 其作用可被同类肌松药增强 。 ③ 吸人性全麻药 (如乙醚 )和氨基糖苷类抗生素 (如链霉素 )能增强和延长此类药物的作用； ④ 新斯的明可对抗其肌松作用； ⑤ 兼有程度不等的神经节阻断作用和释放组胺作用 。
第 7章 有机磷酸酯类抗胆碱酯酶药中毒及胆碱酯酶复活药
7。 1 有机磷酸酯类抗胆碱酯酶药中毒有机磷酸酯类 (organophosphates)包括：甲拌磷 (3911),内吸磷 (1059),对硫磷 (1605),敌敌畏,乐果,敌百虫,马拉硫磷和辛硫磷等农业杀虫剂 。 有些毒性更大者如塔朋,沙林和索曼还被用作化学战争毒气 。
有机磷酸酯类 属难逆性抗胆碱酯酶药,AChE与其结合后,不易水解,时间稍长酶活性即难以恢复 。
7,1,1 中毒机制及表现中毒途径,有机磷酸酯类可通过皮肤,呼吸道及消化道吸收 。
中毒机制,有机磷酸酯类化合物分子中的磷原子以共价键与胆碱酯酶酯解部位丝氨酸上的羟基相结合后,生成难以水解的磷酰化胆碱酯酶,结果使 AChE失去水解 ACh的能力,导致 ACh在体内堆积,引起一系列中毒症状 。
如未及早应用胆碱酯酶复活药,在数分钟或数小时内,磷酰化胆碱酯酶即发生,老化,,并因此对胆碱酯酶复活药产生了抵抗力 。,老化,可能是由于磷酰化胆碱酯酶的磷酰化基团上的一个烷基或烷氧基断裂,生成更加稳定的单烷基磷酰化胆碱酯酶或单烷氧基磷酰化胆碱酯酶 。 此时,即使再用胆碱酯酶复活药,也不能恢复酶活性 。 须待新生的 AChE出现,方能恢复水解 ACh的能力 。 因此急性中毒表现,较为复杂,可表现为 M样作用,N样作用和中枢神经系统中毒反应 。
轻度中毒者以 M样表现为主,心脏抑制 （ 心动过缓 ）,血管扩张 （ 血压降低 ） ； 胃肠道,呼吸道平滑肌收缩 （ 恶心,呕吐,腹痛,腹泻,胸闷,气短,呼吸困难 ）,膀胱括约肌松弛 （ 小便失禁 ） ； 虹膜括约肌及睫状肌收缩 （ 瞳孔缩小,视力模糊,眼痛
） ； 腺体分泌增加 （ 流涎,流泪,流涕,出汗或大汗淋漓,呼吸道分泌物增加,肺部湿啰 音 ） 。
中度中毒者可同时出现 M样和 N样表现：
M样作用同上 ;
N样作用,激动骨骼肌 N2受体,肌肉震颤,抽搐,严重者肌无力甚至麻痹 ;
激动神经节 N1受体,心动过速,血压升高,
重度中毒者除 M样和 N样表现外,还出现中枢神经系统症状,
除 M样及 N样 表现外,还因先激动后阻断中枢神经系统中的胆碱 受体 (主要是 M受体 )而引起不安,头痛,头晕,昏迷,窒息,血压降低 。
中毒致死的主要原因是呼吸道阻塞 (支气管平滑肌痉挛和呼吸道腺体分泌增多致 )、肺水肿和呼吸肌麻痹等。
尽管血液中 AChE的活性在正常人群中变异较大，但在有机磷酸酯类中毒时，均显著低于正常值，且出现于中毒症状明显之前，故可作为疑难病例的诊断指标之一。
7,1,2 急性中毒的解救原则
1,清除毒物,避免继续吸收 应用温水或肥皂水清洗染毒皮肤；对经口中毒者,可用 2％ 碳酸氢钠或 1％ 食盐水反复洗胃,然后再用硫酸镁导泻 。 敌百虫口服中毒时,不能用碱性溶液洗胃,因在碱性溶液中此药可变成敌敌畏而增加毒性 。 对硫磷中毒者忌用高锰酸钾洗胃,否则可氧化成对氧磷而增加毒性 。
2．及早用 M受体阻断药和胆碱酯酶复活药
M受体阻断药 ----------阿托品
[解毒作用及原理 ]
1,阿托品能竞争性阻断 M受体，迅速解除 M样症状和体征；
2,也能解除部分中枢神经系统中毒症状，兴奋呼吸中枢，使患者苏醒；
3,大剂量阿托品还能阻断神经节的 N1胆碱受体，可对抗有机磷酸酯类对神经节的兴奋作用。
4,由于阿托品不能阻断 N2受体，故不能制止骨骼肌震颤，故在中度和重度中毒患者，须与胆碱酯酶复活药并用。二药并用时，当 AChE复活后，机体恢复对阿托品的敏感性，易致过量中毒。故二类药并用时，阿托品的剂量要减少。
胆碱酯酶复活药胆碱酯酶复活药是一类能使已被有机磷酸酯类抑制的 AChE 恢复活性的药物。常用的有碘解磷定和氯解磷定等，均为肟类 化合物。
碘解磷定 (pyraloxime methoiodide)简称派姆 (PAM)：
[药理作用 ] 碘解磷定具有强而迅速的复活胆碱酯酶作用：
能夺取磷酰化胆碱酯酶的磷酰基，生成磷酰化碘解磷定，由尿排出，同时使
AChE游离出来，恢复其水解 ACh的活性 。
本品分子中带正电荷的季铵氮与磷酰化胆碱酶酶的阴离子部位以静电引力结合，进而其肟基与磷酰化胆碱酯酶的磷酰基形成共价键结合，生成磷酰化胆碱酯酶和碘解磷定的复合物，后者进一步裂解成磷酰化碘解磷定，由尿排出，
同时使 AChE游离出来。
[应用 ] 主要用于 中度和重度有机磷酸酯类中毒的治疗 。碘解磷定易使刚形成不久的磷酰化胆碱酯酶复活，若中毒超过 36小时，中毒酶已“老化”，则无效或效差
，故应及早用药。碘解磷定使酶复活的效果因有机磷酸酯类不同而异，对内吸磷、
马拉硫磷和对硫磷中毒的疗效较好，对敌百虫、敌敌畏中毒的疗效稍差，对乐果中毒则无效。因乐果中毒时形成的磷酰化胆碱酯酶比较稳定，也最易“老化”，几乎是不可逆的。
碘解磷定对有机磷酸酯类引起的 N样症状作用明显，尤其是在神经肌肉接头处最为显著，可迅速制止中毒所致的肌束颤动。对 M样症状的作用较弱，故应与阿托品合用，以便及时控制症状。
第 10章 拟肾上腺素药
● 拟肾上腺素药是一类化学结构和药理作用与内源性交感神经介质 (交感胺 )相似的药物，故又称拟交感胺类药。它们模拟肾上腺素和去甲肾上腺素的作用而产生广泛的药理作用。
● 按其化学结构分类,分为儿茶酚胺类（ 苯环的 3,4位碳原子上带有羟基） 和非儿茶酚胺类 （ 其苯环 3,4位上的羟基发生变化 ） ；
● 按其对肾上腺素受体的选择性分为,α和 β受体激动药,α受体激动药,β受体 激动药 三类 。
10.1 α,β受体激动药 肾上腺素 (adrenaline,Adr)
[来源 ] Adr系肾上腺髓质嗜铬细胞分泌的主要激素,药用的盐酸肾上腺素制剂由家畜肾上腺提取或人工合成 。
[体内过程 ] Adr的 化学性质不稳定,遇光易分解,在中性,尤其在碱性溶液中迅速氧化,变为粉红色或棕色而失效 。 不作口服给药,因口服后 药物部分在碱性消化液中破坏,部分在肠粘膜和肝中迅速氧化结合而灭活,不能达到有效血药浓度 。 皮下注射 Adr时能收缩局部血管,而影响吸收速度,
起效较慢,作用维持时间较长,约 1小时左右 。 药物对肌肉血管不产生收缩作用；肌肉注射 Adr后,
其吸收远较皮下注射为快,作用约可维持 10— 30分钟 。
[药理作用 ] Adr对 α,β受体均有强大的激动作用：
1．心脏,兴奋作用
● Adr 激动心肌、窦房结和传导系统的 β1受体,使心肌收缩力显著增强，增加心输出量，心率加快和传导加速。 起效迅速而强烈。
● Adr能使心肌耗氧量明 显增加，提高心肌兴奋性和自律性,当病人处于心肌缺血、缺氧以及心力衰竭时,Adr剂量过大或给药速度过快均可使病情加重、恶化或引起不同程度的 心律失常,如早搏、
心动过速、甚至室 颤。
2,血管,Adr 激动血管平滑肌上的 α1,β2受体 。 主要作用于小动脉和毛细血管前括约肌,产生强大的血管收缩作用,而对静脉和大动脉的收缩作用较弱,这可能和血管上的受体密度不同有关 。
激动 α1受体,● 皮肤和粘膜血管 强烈地收缩,使血流减少；
● Adr可显著地 收缩肾血管和肠系膜血管,而对脑及肺血管收缩作用甚弱,有时,
因血压升高这些血管反而表现为被动扩张 。
激动 β2受体：骨骼肌血管和冠状血管 以 β2受体为主,Adr引起这些血管舒张,血流量增加 。
● 冠状血管舒张,血流增加的机制为,① 心收缩力明显增强,使主动脉压增加,并提高了冠脉的灌注压； ② 冠脉上 β2受体兴奋,冠脉舒张； ③ 心肌代谢加强,产生大量扩张冠脉代谢物,如腺苷等 。
3,血压,Adr对血压的影响与其剂量密切相关：
● 小剂量和治疗量：使收缩力增强,心率加快,心输出量增加使 收缩压升高 ；它同时能舒张骨骼肌血管,抵消了对皮肤粘膜血管的收缩作用,而使 舒张压不变或下降 。 脉压增大,有利于血液对各组织脏器的灌注 。
● 大剂量 Adr除强烈兴奋心脏外,还可使血管平滑肌的 α1受体兴奋占优势,特别是皮肤,粘膜,肾脏和肠系膜血管强烈收缩,超过了骨骼肌血管的扩张,使外周阻力显著增高,收缩压和舒张压均升高 。
● Adr对血压的翻转作用,即给药后迅速出现明显的升压作用,继后出现微弱的降压反应,后者作用持续时间较长 。 如事先给予 α1受体阻断药,对抗了其缩血管作用,
再用原来升压剂量 Adr,反而呈现明显的降压反应,这种现象称 Adr对血压的翻转作用 。 充分体现了 Adr对血管平滑肌上的 β2受体的激活作用 。
4,平滑肌 Adr对平滑肌的作用主要取决于器官组织上的肾上腺素受体的类型 。
● 激动 β2受体,使 β2受体占优势的支气管,胃肠道,膀胱和子宫平滑肌 收缩减弱,张力降低；
● 支气管,激动 β2受体,支气管平滑肌松弛,特 别当支气管平滑肌处于痉挛状态时,发挥强大的解痉作用,尚可抑制组织和肥大细胞释放过敏反应物质 。
激动 α1受体,使支气管粘膜血管收缩,减轻充血水肿 。
● 激动眼睛虹膜辐射肌上的 α1受体,使平滑肌收缩,瞳孔散大 。
5,代谢 明显增强机体的新陈代谢 。 促进糖元分解和降低外周组织摄取葡萄糖,使肝糖元和肌糖元减少,血糖升高和血中乳酸增加 。 此外,尚能激活甘油三酯酶,使脂质代谢加强,血中游离脂肪酸含量升高,组织耗氧量明显增加 。
[应用 ]
1,心脏骤停 因溺水,中枢抑制药物中毒,麻醉和手术意外,急性传染病和心脏传导阻滞等引起的心脏骤停,在进行心脏按摩,人工呼吸和纠正酸中毒等措施的同时,可应用 Adr作心室内注射,具有起搏作用 。 必须指出,治疗电击或卤素类全麻药意外引起心脏骤停时常伴有或诱发心室纤颤,故应配合使用除颤器,起搏器及利多卡因等抗心律失常药物 。
2,过敏性休克 过敏性休克常见于输液或青霉素等引起的过敏反应 。
表现为大量小血管扩张和毛细血管通透性增高,引起全身血容量降低,血压下降,心率加快,心收缩力减弱以及支气管平滑肌痉挛引起的呼吸困难等症状 。
Adr的作用； 激动 α1受体,明显地收缩小动脉和毛细血管前血管,使毛细血管通透性降低,血压升高,并减轻支气管粘膜充血水肿；
激动 β1受体,改善心脏功能；
激动 β2受体,解除支气管平滑肌痉挛 。
从而迅速而有效地缓解过敏性休克的临床症状,挽救病人生命 。 此时,应迅速皮下注射或肌内注射 Adr,危急病例亦可用生理盐水稀释 10倍后缓慢静脉注射 。
3,支气管哮喘急性发作及其他速发型变态反应 Adr 能使支气管哮喘急性发作得到迅速的控制,多用于过敏性哮喘急性发作或哮喘持续状态 。 另外,对血管神经性水肿和血清病等亦能迅速缓解其症状
。
4,局部应用 将 Adr加入普鲁卡因或利多卡因等局麻药中,使注射部位周围血管收缩,适缓局麻药的吸收,增强局麻效应,延长局麻作用时间,并减少局麻药吸收中毒的发生 。 但过量时仍可产生心悸和血压剧升等全身不良反应 。 亦可将浸有 Adr的纱布用于外伤表面如鼻粘膜和齿龈出血,使微血管收缩而止血 。
[不良反应及禁忌症 ] Adr的不良反应一般表现为烦燥,焦虑,恐惧感,震颤,心悸,出汗和皮肤苍白,停药后上述症状可自行消失 。 剂量过大则产生剧烈的搏动性头痛,血压剧烈上升,有诱发脑溢血的危险性,亦能引起心律失常,甚至发展为心室纤颤,因而,应用时必须严格控制药物剂量 。
高血压病,脑动脉硬化,缺血性心脏病,心力衰竭,甲状腺功能亢进和糖尿病患者禁用 。 老年人慎用 。
麻黄碱 (ephedrine)
麻黄碱 (ephedrine)是从中药麻黄中提得的生物碱 。 药用麻黄碱为人工合成的盐酸盐 。
麻黄碱化学性质稳定,在消化道中不易破坏,口服易吸收,药理作用较持久 。
[药理作用 ] 与肾上腺素相似,① 直接激动 α,β 受体 ； ② 促进 去甲肾上腺素能 神经末梢释放 NA
,间接地产生拟肾上腺素作用 。 故反复使用可因递质排空产生快速耐受性 。
特点,1,化学性质稳定,口服有效；
2,拟肾上腺素作用慢,弱,持久；
3,中枢 兴奋作用明显 。
● 心脏,血管和血压 麻黄碱升压作用缓慢而持久,使心收缩力增强,心输出量增加,在整体条件下,由于血压升高反射性地兴奋迷走神经,心率不变或稍减慢 。
● 支气管 其松弛支气管平滑肌作用较 Adr弱,起效缓慢但持久 。
● 中枢神经系统 麻黄碱可以通过血脑屏障,具有较明显的中枢兴奋作用 。 较大剂量可兴奋大脑皮层和皮层下中枢而引起兴奋不安,焦虑,震颤和 失眠 。
[应用 ]
1,防治硬膜外麻醉和蛛网膜下腔麻醉引起的低血压 。
2,各种原因引起的充血性鼻塞 麻黄碱具有较强的粘膜血管收缩作用,可使鼻粘膜水肿渗出减轻,改善鼻塞症状 。
3,曾用于轻症支气管哮喘及预防其发作,但近年由于 β2受体 激动剂的发展,目前已很少应用 。
[不良反应和禁忌症 ]
1,中枢兴奋作用,可引起病人焦虑,失眠和精神不安 。 晚间服用可加服镇静催眠药预防之 。
2,短期内反复应用麻黄碱,药理作用渐减,引起快速耐受性 。
3,高血压病,动脉硬化症,甲状腺机能亢进及冠心病病人均应慎用或禁用 。
10.2 α 受体激动药 去甲肾上腺素 (noradrenaline,norepinephrine,NA)
[来源及化学 ] 去甲肾上腺素是去甲肾上腺素能神经末梢释放的主要神经递质,肾上腺髓质亦分泌少量的 NA。 药用 NA为人工合成品,常用其重酒石酸盐 。 NA的化学性质和体内过程与 Adr相似,不宜口服 。 由于其对皮肤粘膜血管的强大收缩作用,皮下注射易引起局部组织缺血坏死,故临床上 NA仅作静脉滴注给药 。
[药理作用 ] NA对 α受体具有强大的激动作用,对 β1 受体亦有一定的激动作用,而对 β2受体作用甚弱 。 NA主要表现为对心血管系统的药理作用 。
1,血管 ● 激动 α1受体,引起强大的血管收缩作用,其中皮肤粘膜血管收缩最为显著,其次为肾
,肠系膜,脑和肝脏血管,甚至对肌肉血管也有收缩作用,结果使外周阻力明显增高
,脏器血流减少
。 ● 惟有冠状血管扩张,这是由于 NA兴奋心脏,产生大量心肌代谢物,如腺苷等引起冠脉扩张所致 。 另外,亦与血压升高,提高冠脉灌注压有关 。
2,心脏 NA亦可 激动心脏 β1受体,使心收缩力增强,心输出量增加,心率加快,传导加速,自律性增高和心肌耗氧量增加,但作用强度均较 Adr弱,在整体条件下,由于药物的强烈血管收缩作用,总外周阻力明显增高,增加了心脏射血阻力,同时 反射性地引起心率变慢,所以每分钟心输出量无改变或略下降 。 大剂量 NA亦可因心肌自律性增高而产生心律失常 。
3,血压 ● 小剂量 NA的收缩血管作用不明显,由于药物兴奋心脏,使收缩压明显增高
,舒张压略升,脉压增大 。
● 大剂量时 NA几乎使所有血管强烈收缩,外周阻力明显增高,收缩压和舒张压均增高,脉压变小,组织的血流灌注减少 。
与 Adr不同的是,α受体阻断剂只能减弱 NA的缩血管效应,而不引起升压作用的翻转 。
[应用 ]
1,药物中毒性低血压 中枢抑制药中毒引起的低血压,用 NA静脉滴注,可使血压上升接近正常水平 。 特别在氯丙嗪 （ α受体阻断剂 ） 中毒血压过低时,宜选用 NA。
2,神经性休克的早期 短时应用小剂量 NA静滴,使收缩压维持在 90mmHg(12kPa)左右
,以保证心,脑和肾等重要器官的血流灌注 。 但大剂量 长时间静脉滴注给药,由于强烈的血管收缩作用,会加剧休克的微循环障碍,对休克治疗极为不利 。
3．上消化道出血 将 NA稀释后口服，使食道和胃血管收缩，产生局部止血作用。
[不良反应和禁忌症 ]
1,急性肾衰,用药量过大,时间过长,则可引起血管特别是肾血管剧烈收缩,可致肾脏损伤,产生少尿,尿闭和急性肾功衰竭 。
2,NA长时间静脉滴注,浓度过高或药液外漏时,可使注射部位 局部血管剧烈收缩,甚至缺血坏死 。 可局部热敷,并用普鲁卡因或 α受体阻断药酚妥拉明作局部浸润注射,使血管扩张,止痛,预防组织坏死 。
3,高血压病,动脉硬化症,冠心病,少尿或无尿及微循环严重障碍的休克病人禁用或慎用 。
间羟胺 (metaraminol)又称阿拉明去氧肾上腺素 (phenylephrine)又称苯肾上腺素,新福林甲氧明 (methoxamine)又称甲氧胺它们均为人工合成的拟肾上腺素药 。 化学性质稳定,不易被 MAO代谢,故作用较持久 。
[药理作用 ] 三药均直接激动 α1受体,对 β受体作用很弱或几无作用 。 间羟胺尚可促进神经末梢释放 NA,间接地激动 α1受体 。 因此,均能使血管收缩,外周阻力增高,血压上升 。
作用特点,1,其升压作用比 NA弱但较持久 。 间羟胺对肾血管收缩作用轻微,很少引起少尿,尿闭和急性肾功衰竭等 。
2,长时间应用间羟胺 产生耐药性,这是由于神经末梢递质减少或耗竭的结果 。
3,由于药物的升压作用,反射性地使心率变慢 。 三药均很少引起心律失常 。
4,去氧肾上腺素尚能兴奋眼睛虹膜辐射肌的 α1受体,使瞳孔散大,作用比阿托品弱而短暂,且不引起眼压升高和调节麻痹 。
[应用 ]
1,休克早期和低血压 临床应用间羟胺 取代 NA治疗早期休克和低血压 。 间羟胺升压作用可靠,作用时间较长,对肾血管收缩弱,不易引起肾功衰竭和心律失常 。 药液外漏亦不致引起局部组织缺血坏死 。 因而,可根据病情作静脉滴注,静脉注射,肌内注射或皮下注射,应用比较方便 。
2,阵发性室上性心动过速 一般选用甲氧胺 。 通过药物的剧烈升压作用,反射性地使心率减慢,并可能对窦房结具有直接抑制作用,使窦性心率恢复正常 。
3,眼科应用 去氧肾上腺素作为眼底检查时的快速 短效扩瞳剂,一般不引起眼压升高 。
10.3 β受体激动药 异丙肾上腺素 (isoprenaline）
异丙肾上腺素系人工合成品,药用其盐酸盐,其体内过程和肾上腺素相似 。 口服无效,一般作 静脉注射或静脉滴注,亦可作 舌下或喷雾吸 人给药 。 药物人血后主要被肝脏等组织中 COMT所代谢,较少被 MAO代谢 。 代谢速度较慢,故其作用持续时间长于 Adr和 NA 。
[药理作用 ] 异丙肾上腺素 对 β1和 β2受体均有强大的激动作用,而对 α受体几无作用 。
1,心脏 对心脏 β1受体具有强大的兴奋作用,使 心肌收缩力增强,心输出量增加,心率加快,传导加速和心肌耗氧量明显增加 。 与 Adr比较,异丙肾上腺素对心脏的正性肌力作用和正性频率作用更强些 。 异丙肾上腺素主要兴奋窦房结,而对心肌的自律性影响较弱,故 较少产生室性心律失常 。
2,血管 主要激动血管的 β2受体,表现为骨骼肌血管明显 舒张,肾,肠蟆血管和冠脉不同程度的舒张,血管总 外周阻力降低 。
3,血压 由于它对心脏和血管作用的结果,使收缩压升高,舒张压下降和脉压明显增大 。 大剂量异丙肾上腺素静脉注射时,可引起 血压明显降低 。
4,支气管 异丙肾上腺素激动支气管平滑肌 β2受体,使平滑肌松弛,当支气管平滑肌处于痉挛状态时,其 解痉 作用更为明显,并强于 Adr。 此外,尚具有抑制过敏介质释放作用 。
5,代谢 通过激动 β受体,促进糖元和脂肪的分解,使 血糖升高,血中 游离脂肪酸含量增高 和组织耗氧量增加 。
[应用 ]
1,心脏骤停和房室传导阻滞 用于治疗各种原因,如溺水,电击,手术意外或药物中毒等造成的心脏骤停,异丙肾上腺素对停搏的心脏具有起搏作用,同时药物对心肌自律性影响较小,故较少诱发心室纤颤 。 异丙肾上腺素具有强大的加速传导作用,舌下或静脉滴注给药可使房室传导阻滞明显改善 。
2,舌下或喷雾给药用于治疗支气管哮喘急性发作 。
3,休克 在补足血容量的基础上,异丙肾上腺素对中心静脉压高和心输出量低下的休克患者具有一定的疗效 。 但不能明显改善组织的微循环障碍,同时药物显著地增加心肌耗氧量和心率,对休克亦不利,目前临床已少用 。
[不良反应及禁忌症 ] 常见 有心悸,头痛,头晕,对缺氧病人易引起心律失常和诱发或加剧心绞痛 。 哮喘病人长期滥用异丙肾上腺素可能引起猝死 。
冠心病,心肌炎和甲状腺机能亢进者禁用 。
10.4 DA受体激动药 多巴胺 (dopamine,DA)
多巴胺系去甲肾上腺素的前体 。 药用 DA为人工合成品 。 其化学性质不稳定,口服无效,临床均采用静脉滴注给药 。 外源性 DA不易通过血脑屏障,故对中枢神经系统无作用 。
[药理作用 ] DA激动 α,β受体以及外周靶细胞上的 DA受体 。 它对上述受体的作用与其血药浓度有关 。
1,血管和血压
● 治疗剂量 DA激动血管 α受体,使皮肤粘膜血管收缩,血压升高；同时 DA在低浓度时即可激动肾脏
,肠系膜和冠脉上的 DA 受体,使血管扩张,血管阻力降低,故对血管总外周阻力几无影响 。
● 大剂量 DA可引起 α受体激动占优势,显著地收缩血管和兴奋心脏,使外周阻力升高,血压明显上升 。
2,心脏 高浓度 DA激动心脏 β1受体,并能促进肾上腺素能神经末梢释放 NA,使心收缩力增强,
肾小肾小 心输出量增加,心率加速 。 DA的上述作用和诱发心律失常作用均较 Adr和异丙肾上腺素为弱 。
3,肾脏 低浓度 DA可激动肾脏 DA 受体,使肾血管扩张,肾血流和肾小球滤过率增加 。 尚能抑制肾小 管对钠的重吸收,可排钠利尿 。
[应用 ]
1,主要用于治疗各种休克,如心源性休克,感染性休克和出血性休克等,特别对心收缩功能低下
,尿少或尿闭者更为适宜 。
2,DA与利尿剂配伍应用,可治疗急性肾功能衰竭,也可用于急性心功能不全 。
[不良反应 ] 治疗剂量 DA的不良反应轻微,可有恶心,呕吐 。 但如静脉滴注速度过快,可出现心动过速,甚至诱发心律失常,头痛和高血压 。 由于 DA在体内消除迅速,故及时减慢静脉滴注速度或停药,上述症状即可消失,必要时可应用酚妥拉明拮抗 。 应用 DA治疗休克时必须事先补足血容量 。
多巴酚丁胺 (dobutamine)
[药理作用 ] 多巴酚丁胺为人工合成药,曾认为该药主要选择性地激动心脏 β1受体,但现在认为它的药理作用较为复杂 。 多巴酚丁胺具有两个异构体,S-异构体可激活 α1受体,引起明显的升压效应
,而 R异构体则拮抗 α1受体作用,可阻断 S异构体的效应,但 S— 和 R— 异构体均为 β受体激动剂 。 临床应用多巴酚丁胺治疗量时可使心收缩力增强,心输出量增加,对心率影响不大 。
[应用 ] 主要用于治疗心肌梗塞并发心力衰竭 。
沙丁胺醇和特布他林
[药理作用 ] 均为人工合成药 。 它们选择性地激动 β2受体,使支气管,子宫和骨骼肌血管平滑肌松弛
,对心脏 β1受体作用较弱 。 与异丙肾上腺素比较,本类药物具有强大的解除支气 管平滑肌痉挛作用
,而无明显的心脏兴奋作用 。
[应用 ] 临床主要用于防治支气管哮喘 。
第 11章 抗肾上腺素药
(antiadrenergic drugs)
11,1,a受体阻断药
11.1.1 短效 a受体阻断药 酚妥拉明 (phentolamine又称利其丁 ）,妥拉苏林 (tolazoline)
药物在体内迅速代谢,作用维持时间短暂,约为 1～ 1,5小时 。
[药理作用 ] 1,血管 阻断血管平滑肌的 α1受体和直接舒张血管平滑肌作用,使 血管明显扩张,外周血管阻力降低,血压下降,肺动脉压下降尤为明显 。
2,心脏 扩张血管,血压降低,反射性地引起交感神经兴奋,使心脏兴奋,收缩力增强
,心率加快和心输出量增加 ； 阻断去甲肾上腺素能神经末梢突触前膜 α2受体,促进末梢释放 NA 。
[应用 ]
1,治疗外周血管痉挛性疾病,如肢端动脉痉挛的雷诺氏综合征,血栓闭塞性脉管炎和冻伤后遗症
。
2,长期,过量静脉滴注 NA或静脉滴注 NA外漏时 。
3,治疗休克,在补足血容量的基础上,能扩张血管,降低外周阻力,增加心输出量 。
4,治疗急性心肌梗塞和顽固性充血性心力衰竭,解除心功能不全时小动脉和小静脉的反射性收缩
,降低外周血管阻力,降低心脏前后负荷和左心室充盈压,增加心输出量 。
5,用于嗜铬细胞瘤的鉴别诊断和防治手术过程中突然发生的高血压危象 。
[不良反应 ] 大剂量酚妥拉明可引起体位性低血压 。
11.1.2 长效 a受体阻断药 酚苄明 (phenoxybenzamine)
药物排泄缓慢,12小时约排出 50％,24小时排泄约 80％,一次给药,作用约可维持 3- 4
日 。
[药理作用 ] 扩张血管,降低外周血管阻力,明显地降低血压 。
[应用 ] 主要用于治疗外周血管痉挛性疾病,亦可用于休克和嗜铬细胞瘤的治疗 。
[不良反应 ] 常见有鼻塞,心悸和体位性低血压 。
11.1.3 a1受体阻断药 哌唑嗪 (prazosin),特拉唑嗪 (terazosin)
哌唑嗪 和特拉唑嗪均对动脉和静脉上的 α1受体有较高的选择性阻断作用,对神经末梢突触前膜上 α2受体作用甚弱 。 因此,拮抗 NA和 Adr的升压作用,扩张血管,降低外周阻力,引起血压降低 。
临床应用于治疗高血压病和顽固性心功能不全 。
11.1.4 a2受体阻断药 育亨宾 (yohimbine)
育亨宾 选择地阻断外周突触前膜的 α2受体,并可通过血脑屏障,进人中枢神经系统,
阻断中枢 α2受体 。 因其作用复杂,无临床应用意义,仅用作实验研究中的工具药 。
11.2 β受体阻断药 (β-adrenoceptor blocking drugs)
1．非选择性 β受体阻断药 对 βl和 β2受体选择性不高，具有类似程度的阻断作用，如普萘洛尔、
吲哚洛尔、阿普洛尔、氧烯洛尔、索他洛尔、噻吗洛尔和纳多洛尔等。
2,选择性 β l受体阻断药 对 β l受体具有选择性阻断作用,而对 β2受体的阻断作用很弱或无 。 如美托洛尔,阿替洛尔和醋丁洛尔 。
[药理作用 ]
1,β受体阻断作用,
(1) 心脏,阻断心脏的 βl受体后,心率明显减慢,心收缩力减弱,心输出少,房室结传导减慢,
心肌耗氧量减少 。
(2) 血管和血压,
● 阻断血管平滑肌的 β2受体,使血管平滑肌 a受体兴奋性相对增高 。 加之心功能抑制,心输出量减少反射性地兴奋交感活性,可引起 血管收缩,外周阻力增加 。 但此作用一般表现不甚明显 。
● 对正常人血压没有影响,而对高血压患者具有降低血压作用,应用于治疗高血压病 。
(3)支气管平滑肌,阻断支气管平滑肌的 β2受体,使支气管平滑肌收缩,张力增高,可诱发或加剧支气管哮喘的发作 。
(4)代谢,分解脂肪,糖元 。
2,内在拟交感活性 吲哚洛尔,阿普洛尔和氧烯洛尔等在阻断 β受体的同时,尚有不同程度的 β受体激动作用,表现出部分的拟交感作用,称为内在拟交感活性 。 一般这动作用较弱,往往被其 β受体阻断作用所掩盖,不易表现出来 。 具有内在拟交感活性的体阻断药的特点有：药物对心脏抑制作用和对支气管平滑肌收缩作用较弱；增大药物剂可产生心率加快和心输出量增加等作用 。
3,膜稳定作用 某些 β受体阻断药能降低细胞膜对离子的通透性,具有局部麻醉作用 。 但药物产生膜稳定作用 所需的血药浓度要比临床有效的血药浓度高约 50— 100倍,故其临床意义可能不大 。
4,抗血小板聚集作用 普萘洛尔尚具有明显的抗血小板聚集作用,它可拮抗 ADP和 Adr等物质诱导的血小板聚集作用 。 根据目前资料,其抗血小板聚集作用与 β受体作用无关,而和膜稳定作用相关 。
[应用 ]
1,心绞痛,对冠心病心绞痛具良好的疗效,使心绞痛发作减少和运动耐力改善 。
2,心律失常,对多种原因引起的室上性和室性心律失常均有效,尤其对运动或情绪紧张,激动所致的心律失常或因心肌缺血,强心苷中毒引起的心律失常疗效较佳 。
3,高血压病,普萘洛尔,阿替洛尔和美托洛尔等均可有效地控制慢性高血压,可单独使用,亦可和利尿剂或血管扩张药配伍应用,能提高降压疗效,并减轻血管扩张药引起的心率加快,心输出量增加及水钠潴留等不良反应 。
4,其他 噻吗洛尔使房水生成减少,降低眼内压,用于治疗原发性开角型青光眼；普萘洛尔尚可治疗甲状腺机能亢进,偏头痛和酒精中毒等 。
[不良反应和禁忌症 ]
1．诱发或加剧支气管哮喘 乃因药物阻断支气管平滑肌上 β2受体的结果，故伴有支气管哮喘患者禁用非选择性 β受体阻断药普萘洛尔等。
2．抑制心脏功能 由于药物阻断心脏的 β1l受体，使心脏功能全面抑制，特别是心功能不全、窦性心动过缓和房室传导阻滞的病人对药物敏感性增高，更易引起重严重后果
。
3．外周血管收缩和痉挛 是药物阻断血管平滑肌的 β2受体的结果。可引起间歇性跛行或雷诺氏症状，四肢发冷，皮肤苍白或发绀，两足剧痛，甚至产生脚趾溃烂和坏死。
4．反跳现象 长期应用 β受体阻断药突然停药后，常可引起原来病症加重，如血压上升，严重心律失常或心绞痛发作次数增加，程度加重，甚至产生急性心肌梗塞和猝死现象，称为反跳现象。目前认为，这是由于长期用药后 p受体数目增加，对儿茶酚胺敏高的结果。因此，在病情控制后必须逐渐减量停药。
5．眼 — 皮肤粘膜综合症 乃长期应用某些 β受体阻断药产生的自身免疫反应。
6．其他 偶可引起疲乏、失眠和抑郁症状 。
