浙江大学医学院附属邵逸夫医院神经科胡兴越
A型肉毒毒素重复治疗特发性睑痉挛剂量及长期疗效探讨背景和目的
A型肉毒毒素局部注射治疗特发性睑痉挛使 90%患者得以明显或完全缓解
但多在 3~6个月复发
长期反复注射疗效是否会降低？
维持疗效是否需加大注射剂量？
报道本院 1994年来接受 A型肉毒毒素治疗
178例特发性睑痉挛患者的长期随访结果资料和方法
一般资料,1994年 5月至 2001年 5月本院神经科门诊和住院确诊的特发性睑痉挛患者
共 178例，男 49例，女 129例；
年龄 28~82岁，平均 52± 13岁；
局限性眼睑痉挛 53例，余 125均同时伴有口颌、
颈肌痉挛（属于节段性肌张力障碍或 Meiges’综合征）；
痉挛强度分级,III级 47例,Ⅳ 级 131例；
病程 6个月至 17年（ 4± 3年）
至少随访 6个月（ 6个月 -7年）。
方 法
根据痉挛肌肉，睑周多点注射,
基本注射位点睑周 5点（上下睑内外侧 1/3
处各 1点,睑外侧 1点，离睑缘 1~1.5cm，
采用皮下注射，注射朝远离眼的方向），
鼻旁肌 1点，眉毛内侧 1点，采用肌内注射，
每点注射剂量 0.1~0.2ml（ 2.5~5u）
药物采用卫生部兰州生物制品研究所研制的注射用 A型肉毒毒素
总剂量为一疗程注射剂量总和。
痉挛强度分级
按 Cohen等眼睑痉挛强度分级评估
０级：无痉挛；
Ⅰ 级：外部刺激引起瞬目增多；
Ⅱ 级：轻度，眼睑面肌轻微颤动，无功能障碍；
Ⅲ 级：中度,痉挛明显,有轻度功能障碍；
Ⅳ 级：重度，严重痉挛和功能障碍，影响工作和生活。
疗效标准评定和复发标准
疗效标准评定
①完全缓解,Ⅲ ~Ⅳ 级降低至０级；
②明显缓解：痉挛分级下降 ≥ ２级；
③部分缓解：痉挛分级下降 Ι 级；
④无效：痉挛分级无降低。
复发标准：痉挛强度上升 ≥ Ι 级。
随访和统计
注射后１周检查记录１次。
此后每月门诊或电话、信件随访。
统计采用 SAS软件包进行检验。
结 果
7年来共治疗特发性睑痉挛 178例
大多数患者因复发需定期接受睑部局部注射 A型肉毒毒素
每轮治疗病例减少原因除进入治疗时间不同外，疗效不满意（疗效不显、持续时间较短或副作用），从第二轮开始各递减 14.04%*,5.07%,5.36%,6.02%,6.35%
次为去医院治疗不便及经济等原因，从第二轮开始各递减 3.38%,5.07%,5.35%,6.02%,4.76%.
次为失去随访各为 2.81%,4.35%,
5.36%,4.82%,4.76%.
疗效一般发生在 2~3天，一周达高峰。
结 果
各轮疗效，作用持续时间及剂量见表一长期重复
A型肉毒毒素局部注射治疗特发性睑痉挛疗效和剂量例数 有效例数 作用持续时间 (周 ) 平均剂量 (u)
第一轮 178 160* 15.94± 4.56 66.87± 13.71
第二轮 138 134 15.54± 4.40 68.38± 14.54
第三轮 112 108 15.48± 4.46 70.52± 15.37
第四轮 83 79 15.46± 4.48 71.58 ± 16.48
第五轮 63 60 15.53± 4.52 70.31± 16.52
第六轮 48 47 15.51± 4.37 72.75± 16.39
结 果
各轮各种副作用发生境况见表
重复 A型肉毒毒素局部注射治疗特发性睑痉挛副作用情况例数 上睑下垂 视物模糊 睑闭合不良 下睑外翻 皮肤淤点及复视
第一轮 178 18* 9 25 8 46
第二轮 138 5 3 16 5 37
第三轮 112 4 2 13 3 32
第四轮 83 3 2 12 2 21
第五轮 63 2 1 9 2 15
第六轮 48 2 1 7 1 12
结 果
按病例总体发生副作用各为 36.52%,31.88%、
31.25%,31.33%,30.16%和 29.17%，各轮间统计无显著差异 (P>0.05)
最常见的副作用均为皮下瘀点或瘀斑,1~2周内消失
局部肌无力副作用发生在疗效出现后 2~3天，持 续
2~6周
最不为病人接受的是上睑下垂、视物模糊及复视，
其中上睑下垂第一轮发生较多 (占 10.11%)与其他各轮 (3.17~4.17%)
讨 论
特发性睑痉挛 (blepharospasm) 分类于局限性肌张力障碍，也可为节段性或多发性肌张力障碍的早期或伴发症状
主要表现为不自主痉挛性眼睑闭合，严重影响患者的日常生活和工作（如骑车、开车、行走、
阅读，甚至功能性失明）
目前病因和发病机理未明，治疗均为试探性对症治疗
局部注射 A型肉毒毒素疗效确切、副作用轻而可逆、操作简便易行，成为此类疾患治疗的第一选择。
讨 论
A型肉毒毒素是一种锌肽链内切酶，作用部位为神经 -肌接头，作用底物为突触前膜的突触相关膜蛋白 SNAP-25，毒素通过对这些膜联系 /跨膜蛋白的裂解，阻断神经介质的传递，抑制了乙酰胆碱的释放，导致肌肉松弛性麻痹。
A型肉毒毒素这种作用能持续 3~6个月，随着神经末梢的芽生和运动终板形成新的功能连接，
神经传导和肌肉活动得以逐步恢复。所以为维持疗效往往需重复治疗。
据报导 5~10%的患者注射后出现抗体，成为继发性无反应者,2%特发性睑痉挛患者重复注射需加大剂量才能控制症状讨 论
对 178例特发性睑痉挛 7年重复注射治疗的临床观察，
第一轮有效率 (89.89%)低于 (95.23~97.92%)，
可能与从第一轮后有较多由于疗效差退出的患者（ 14.04%和 5.07-6.36%）
尽管从第二轮起，每轮有 2.9-4.76%患者由于疗效欠佳或持续时间不满 3月，需增加药物剂量，
但由于所占比例较少和部分由于前轮副作用需减少剂量，所以各轮间平均剂量，起效时间，
平均作用持续时间及第二轮后有效率均无明显差异，
Schnider和 Mauriello报导的结果一致与 Taylor
的报导有所不同讨 论
机制可能与肉毒毒素治疗特发性睑痉挛所需剂量较小，不至于机体产生抗体
有报导治疗的间隔时间短（小于 3个月）和大剂量（大于 300u/一次治疗）与抗体产生相关
此外各轮间副作用除上睑下垂第二轮以后明显减少外，余均无明显差异，上述副作用减少的原因可能为医生注射技术的提高
如在老年、上轮出现肌无力副作用及眼睑较薄患者适当减少注射剂量，上睑注射时减少容量，
部位和方向尽量靠内外侧等。
小结
A型肉毒毒素局部注射治疗特发性睑痉挛
长期重复注射剂量总体无需增加，
维持疗效和作用持续时间
上睑下垂等副反应减少 。
A型肉毒毒素重复治疗特发性睑痉挛剂量及长期疗效探讨背景和目的
A型肉毒毒素局部注射治疗特发性睑痉挛使 90%患者得以明显或完全缓解
但多在 3~6个月复发
长期反复注射疗效是否会降低？
维持疗效是否需加大注射剂量？
报道本院 1994年来接受 A型肉毒毒素治疗
178例特发性睑痉挛患者的长期随访结果资料和方法
一般资料,1994年 5月至 2001年 5月本院神经科门诊和住院确诊的特发性睑痉挛患者
共 178例，男 49例，女 129例；
年龄 28~82岁，平均 52± 13岁；
局限性眼睑痉挛 53例，余 125均同时伴有口颌、
颈肌痉挛（属于节段性肌张力障碍或 Meiges’综合征）；
痉挛强度分级,III级 47例,Ⅳ 级 131例；
病程 6个月至 17年（ 4± 3年）
至少随访 6个月（ 6个月 -7年）。
方 法
根据痉挛肌肉，睑周多点注射,
基本注射位点睑周 5点（上下睑内外侧 1/3
处各 1点,睑外侧 1点，离睑缘 1~1.5cm，
采用皮下注射，注射朝远离眼的方向），
鼻旁肌 1点，眉毛内侧 1点，采用肌内注射，
每点注射剂量 0.1~0.2ml（ 2.5~5u）
药物采用卫生部兰州生物制品研究所研制的注射用 A型肉毒毒素
总剂量为一疗程注射剂量总和。
痉挛强度分级
按 Cohen等眼睑痉挛强度分级评估
０级：无痉挛；
Ⅰ 级：外部刺激引起瞬目增多；
Ⅱ 级：轻度，眼睑面肌轻微颤动，无功能障碍；
Ⅲ 级：中度,痉挛明显,有轻度功能障碍；
Ⅳ 级：重度，严重痉挛和功能障碍，影响工作和生活。
疗效标准评定和复发标准
疗效标准评定
①完全缓解,Ⅲ ~Ⅳ 级降低至０级；
②明显缓解：痉挛分级下降 ≥ ２级；
③部分缓解：痉挛分级下降 Ι 级；
④无效：痉挛分级无降低。
复发标准：痉挛强度上升 ≥ Ι 级。
随访和统计
注射后１周检查记录１次。
此后每月门诊或电话、信件随访。
统计采用 SAS软件包进行检验。
结 果
7年来共治疗特发性睑痉挛 178例
大多数患者因复发需定期接受睑部局部注射 A型肉毒毒素
每轮治疗病例减少原因除进入治疗时间不同外，疗效不满意（疗效不显、持续时间较短或副作用），从第二轮开始各递减 14.04%*,5.07%,5.36%,6.02%,6.35%
次为去医院治疗不便及经济等原因，从第二轮开始各递减 3.38%,5.07%,5.35%,6.02%,4.76%.
次为失去随访各为 2.81%,4.35%,
5.36%,4.82%,4.76%.
疗效一般发生在 2~3天，一周达高峰。
结 果
各轮疗效，作用持续时间及剂量见表一长期重复
A型肉毒毒素局部注射治疗特发性睑痉挛疗效和剂量例数 有效例数 作用持续时间 (周 ) 平均剂量 (u)
第一轮 178 160* 15.94± 4.56 66.87± 13.71
第二轮 138 134 15.54± 4.40 68.38± 14.54
第三轮 112 108 15.48± 4.46 70.52± 15.37
第四轮 83 79 15.46± 4.48 71.58 ± 16.48
第五轮 63 60 15.53± 4.52 70.31± 16.52
第六轮 48 47 15.51± 4.37 72.75± 16.39
结 果
各轮各种副作用发生境况见表
重复 A型肉毒毒素局部注射治疗特发性睑痉挛副作用情况例数 上睑下垂 视物模糊 睑闭合不良 下睑外翻 皮肤淤点及复视
第一轮 178 18* 9 25 8 46
第二轮 138 5 3 16 5 37
第三轮 112 4 2 13 3 32
第四轮 83 3 2 12 2 21
第五轮 63 2 1 9 2 15
第六轮 48 2 1 7 1 12
结 果
按病例总体发生副作用各为 36.52%,31.88%、
31.25%,31.33%,30.16%和 29.17%，各轮间统计无显著差异 (P>0.05)
最常见的副作用均为皮下瘀点或瘀斑,1~2周内消失
局部肌无力副作用发生在疗效出现后 2~3天，持 续
2~6周
最不为病人接受的是上睑下垂、视物模糊及复视，
其中上睑下垂第一轮发生较多 (占 10.11%)与其他各轮 (3.17~4.17%)
讨 论
特发性睑痉挛 (blepharospasm) 分类于局限性肌张力障碍，也可为节段性或多发性肌张力障碍的早期或伴发症状
主要表现为不自主痉挛性眼睑闭合，严重影响患者的日常生活和工作（如骑车、开车、行走、
阅读，甚至功能性失明）
目前病因和发病机理未明，治疗均为试探性对症治疗
局部注射 A型肉毒毒素疗效确切、副作用轻而可逆、操作简便易行，成为此类疾患治疗的第一选择。
讨 论
A型肉毒毒素是一种锌肽链内切酶，作用部位为神经 -肌接头，作用底物为突触前膜的突触相关膜蛋白 SNAP-25，毒素通过对这些膜联系 /跨膜蛋白的裂解，阻断神经介质的传递，抑制了乙酰胆碱的释放，导致肌肉松弛性麻痹。
A型肉毒毒素这种作用能持续 3~6个月，随着神经末梢的芽生和运动终板形成新的功能连接，
神经传导和肌肉活动得以逐步恢复。所以为维持疗效往往需重复治疗。
据报导 5~10%的患者注射后出现抗体，成为继发性无反应者,2%特发性睑痉挛患者重复注射需加大剂量才能控制症状讨 论
对 178例特发性睑痉挛 7年重复注射治疗的临床观察，
第一轮有效率 (89.89%)低于 (95.23~97.92%)，
可能与从第一轮后有较多由于疗效差退出的患者（ 14.04%和 5.07-6.36%）
尽管从第二轮起，每轮有 2.9-4.76%患者由于疗效欠佳或持续时间不满 3月，需增加药物剂量，
但由于所占比例较少和部分由于前轮副作用需减少剂量，所以各轮间平均剂量，起效时间，
平均作用持续时间及第二轮后有效率均无明显差异，
Schnider和 Mauriello报导的结果一致与 Taylor
的报导有所不同讨 论
机制可能与肉毒毒素治疗特发性睑痉挛所需剂量较小，不至于机体产生抗体
有报导治疗的间隔时间短（小于 3个月）和大剂量（大于 300u/一次治疗）与抗体产生相关
此外各轮间副作用除上睑下垂第二轮以后明显减少外，余均无明显差异，上述副作用减少的原因可能为医生注射技术的提高
如在老年、上轮出现肌无力副作用及眼睑较薄患者适当减少注射剂量，上睑注射时减少容量，
部位和方向尽量靠内外侧等。
小结
A型肉毒毒素局部注射治疗特发性睑痉挛
长期重复注射剂量总体无需增加，
维持疗效和作用持续时间
上睑下垂等副反应减少 。
