利尿药和脱水药药学院 药理焦波第一节 利尿药利尿药 (diuretics)是一类直接作用于肾脏,能促进电解质及水排出的一类药物 。
一、肾脏泌尿生理及利尿药作用部位尿液的生成是通过肾小球滤过、肾小管再吸收及分泌而实现的。
(一 )肾小球滤过血液流经肾小球，除蛋白质和血细胞外，其他成份均可滤过而形成原尿。约 99%的原尿在肾小管被再吸收。
增加肾血流量及小球滤过率可利尿，但作用极弱。
目前常用的利尿药多数是通过减少肾小管对电解质及水的再吸收而发挥利尿作用的。
(二 )肾小管
1.近曲小管 再吸收 65%～ 70% Na+。
吸收机制：
● Na+通过腔膜侧进入胞内
● Na+-H+反向转运系统与 H+按 1∶1 进行交换而进入细胞内
H+的产生来自 H2O与 CO2所生成的 H2CO3，这一反应需上皮细胞内碳酸酐酶的催化，然后 H2CO3
再解离成 H+和 HCO3-,H+将 Na+换入细胞内，然后由 Na+泵将 Na+送至组织间液
● 通过基底膜离开细胞：
能量来源：钠泵 (K+,Na+,-ATPase)驱动，
2,髓袢升枝粗段吸收原尿中 30%～ 35%的 Na+，而不伴有水的再吸收。
是高效利尿药的重要作用部位
● K+-Na+-2Cl-共同转运 (co-transport)系统,将 2
个 Cl-，一个 Na+和一个 K+同向转运到细胞内。
转运动力,动力来自间液侧 K+,Na+-ATP酶对胞内 Na+的泵出作用，即共同转运的能量来自 Na+
浓度差的势能，进入胞内的 Cl-，通过间液侧离开细胞,K+则沿着腔膜侧的钾通道进入小管腔内，形成
K+的再循环 。
稀释功能,原尿流经髓袢升枝时，随着 NaCl的再吸收，小管液由肾乳头部流向肾皮质时，也逐渐由高渗变为低渗，进而形成无溶质的净水 (free
water,CH2O)。
肾髓质高渗,NaCl被再吸收到髓质间质后，由于髓袢的逆流倍增作用，以及在尿素的共同参与下，
使髓袢所在的髓质组织间液的渗透压逐步提高，
最后形成呈渗透压梯度的髓质高渗区。
浓缩功能,当尿液流经开口于髓质乳头的集合管时，
由于管腔内液体与高渗髓质间存在着渗透压差。
并经抗利尿激素的影响，水被再吸收，即水由管内扩散出集合管，大量的水被再吸收回去、称净水的再吸收。
3,远曲小管及集合管 吸收原尿 Na+约 5%～ 10%。
方式：
● Na+-Cl-同向转向机制 噻嗪类
● Na+-H+交换,H+和氨结合
● Na+-K+交换过程，这是在醛固酮调节下进行的。
二,常用利尿剂
★ 强效 (高效能 )利尿剂
★ 中效利尿剂
★ 弱效 (低效能 )利尿剂
（ 一 ）,强效利尿药药物：呋噻米 （ furosemide,速尿 ）
依他尼酸 （ etacrynic acid,利尿酸 ）
● 作用快,强和短暂 。
● 主要抑制髓袢升支粗段 K+-Na+-2Cl-同向转运系统妨碍 NaCl的重吸收,影响尿的稀释功能和浓缩功能 。
● 临床用于各种严重水肿及预防急性肾功能衰竭
● 主要不良反应是水电解质紊乱,耳毒性 。
呋噻咪 （ furosemide,速尿 ）
【 药理作用 】
1,利尿作用,作用强大，与剂量有关，有个体差异机制,抑制肾小管髓袢升枝粗段 K+-Na+-2Cl-共同转运 (co-transport)系统，妨碍 NaCl的重吸收，
抑制了① 稀释功能；②浓缩功能。
K+-Na+,H+-Na+交换增加
2,扩血管,扩张小动脉，降低肾血管阻力，增加肾血流量与前列腺素分解酶有关，对急性肾功能衰竭有利。
【 临床应用 】
1,水肿,严重水肿,不常规应用
2,急性肺水肿和脑水肿
★ 扩血管
★ 利尿
3,预防急性肾衰：
★ 扩血管增加肾血流量
★ 利尿冲洗肾小管
4,加速毒物排出,配合输液
【 不良反应 】
1.水与电解质紊乱低血容量低血钾,症状为恶心、呕吐、腹胀、肌无力及心律失常等，严重时可引起心肌、
骨骼肌及肾小管的器质性损害及肝昏迷，故应注意及时补充钾盐，加服留钾利尿药可避免或减少低血钾的发生。
低血钠低氯碱血症等。
注意纠正低血 Mg2+
2,胃肠道反应,恶心、呕吐、上腹部不适，大剂量时尚可出现胃肠出血。
3.耳毒性,眩晕、耳鸣、听力减退或暂时性耳聋，肾衰者易发生。
原因,耳蜗管基底膜毛细胞受损伤，内淋巴电解质成分改变，如 Na+,Cl-浓度的升高等可能与耳毒有关，
耳毒性主要发生在使用高剂量利尿药时。
4,其他 偶有皮疹、骨髓抑制。
【 药物相互作用 】
● 氨基苷甙类抗生素及第一、二代头孢菌素 等可增强高效利尿药的耳毒作用，应避免合用。
● 非甾体抗炎药 如吲朵美辛可减弱或抑制它们的排
Na+作用，尤其在血容量降低时。
● 华法林、氯贝特等 可与它们竞争血浆蛋白的结合部位，而增加药物的毒性。
(二 )中效利尿药噻嗪类利尿药噻嗪类 (thiazides)利尿药基本结构相似。
利尿药作用从弱到强的顺序依次为：
氯噻嗪 (chlorothiazide)
氢氯噻嗪 (hydrochlorothiazide)
氢氟噻嗪 (hydroflumethiazide)
苄氟噻嗪 (bendroflumethiazide)
环戊噻嗪 (cyclopenthiazide)。
氯酞酮 (chlortalidon)无噻嗪环结构，但其药理作用相似噻嗪类药物的效能相同，。
【 体内过程 】
口服 吸收 良好，吸收率 >80%。
（氯噻嗪吸收率只有 30%～ 35%,稍差），
在体内不被 代谢排泄 肾小球滤过及近曲小管分泌少量由胆汁排泄。
【 药理作用 】
1,利尿作用 中等强度利尿机制,作用于髓袢升枝粗段皮质部 (远曲小管开始部位 )干扰 Na+,Cl-共同转运系统，
减少 NaCl的重吸收。同时伴有 K+的丢失。
对碳酸酐酶有轻度抑制作用，抑制
H+-Na+交换，略增加 HCO3-的排泄。
2,降压作用,
排钠利尿降低血管对 CA的敏感性
3.抗尿崩症减少饮水抑制磷酸二酯酶，增加远曲小管及集合管细胞内 cAMP的含量，后者能提高远曲小管对水的通透性。
【 临床应用 】
1,水肿 轻中度水肿
2,降血压
3,尿崩症 轻型
【 不良反应 】
1.电解质紊乱 低血钾、低血镁、低氯碱血症等。
高血氨
2,高尿酸血症及血尿素氮增高 与尿酸竞争同一分泌机制，使尿酸排出减少。
3.升高血糖 抑制了胰岛素的释放和组织对葡萄糖的利用，糖尿病者慎用。
4.其他 偶有过敏反应。
(三 )低效利尿药留钾利尿药螺内酯 (spironolactone)
氨苯蝶啶 (triamterene)
阿米洛利 (amiloride
螺内酯 (spironolactone)
【 作用与用途 】
利尿作用弱，起效慢而维时久留，仅当体内有醛固酮存在时才发挥作用。属留钾性利尿剂。
机制,结构与醛固酮相似，螺内酯可与醛固酮竞争醛固酮受体，最终阻碍蛋白质的合成，因此螺内酯能抑制 Na+-K+交换，减少 Na+的再吸收和钾的分泌，
表现出排 Na+留 K+作用。
用于 伴醛固酮升高的水肿，与丢钾性利尿剂合用可预防低血钾附：
醛固酮,作用于远曲小管细胞，与胞浆受体结合成醛固酮 -受体复合物，然后移入胞核，并诱导特异 mRNA的形成，后者促进一种能调控管腔膜对 Na+,K+通透性的蛋白质的合成等。
【 不良反应 】
久用可引起高血钾，尤当肾功能不良时，
肾功能不良者禁用。
性激素样副作用。
氨苯蝶啶 (triamterene)、阿米洛利 (amiloride)
二者结构不同但作用相同。
【 作用和用途 】
作用于远曲小管及集合管，阻滞 Na+通道而减少
Na+的再吸收，抑制 K+-Na+交换，排钠增加利尿。 K+
排泄减少。
单用效果差，与噻嗪类合用。
【 不良反应 】
长期服用可引起 高血钾症 。肾功能不良者易发生。
叶酸缺乏 氨苯蝶啶抑制二氢叶酸还原酶，引起肝硬化病人服用此药可发生巨幼红细胞性贫血。
第二节 脱水药又称渗透性利尿药 （ osmotic diuretics） 是指能使组织脱水的药物 。
包括：
甘露醇山梨醇高渗葡萄糖等 。
特点,
① 易经肾小球滤过；
② 不易被肾小管再吸收；
③ 在体内不被代谢；
④ 不易从血管透入组织液中 。
大量静脉给药时,可升高血浆渗透压及肾小管腔液的渗透压而产生脱水和利尿作用 。
甘露醇（ mannitol）
临床用 20%的高渗溶液 。
【 药理作用 】
1,脱水作用,口服吸收极少 。 静注后,不易从毛细血管渗入组织,提高血浆渗透压,使组织间液水分向血浆转移而产生组织脱水作用 。
2,利尿作用 稀释血液而增加循环血容量及肾小球滤过率,增加管腔渗透压,减少 Na+和水的重吸收 。
3,增加肾血流量 扩张肾血管,与促进 PGI2分泌有关 。
【 临床应用 】
1,预防急性肾功能衰竭维持足够的尿流量稀释有害物质改善急性肾衰早期的血流动力学变化
2,脑水肿及青光眼脑水肿首选药降低青光眼患者的房水量及眼内压,短期用于急性青光眼,或术前使用以降低眼内压 。
【 不良反应 】
注射过快时可引起一过性头痛,眩晕和视力模糊 。
禁用于慢性心功能不全者,因可增加循环血量而增加心脏负荷 。
山梨醇 （ sorbitol） 甘露醇同分异构体,作用与临床应用同甘露醇,水溶性较高,可制成 25%的高渗液使用,进入体内后可在肝内部分转化为果糖,
故作用较弱 。
葡萄糖 50%的高渗葡萄糖,易被代谢并能部分地从血管弥散到组织中,高渗作用维持不久,常与甘露醇合用以治疗脑水肿 。
一、肾脏泌尿生理及利尿药作用部位尿液的生成是通过肾小球滤过、肾小管再吸收及分泌而实现的。
(一 )肾小球滤过血液流经肾小球，除蛋白质和血细胞外，其他成份均可滤过而形成原尿。约 99%的原尿在肾小管被再吸收。
增加肾血流量及小球滤过率可利尿，但作用极弱。
目前常用的利尿药多数是通过减少肾小管对电解质及水的再吸收而发挥利尿作用的。
(二 )肾小管
1.近曲小管 再吸收 65%～ 70% Na+。
吸收机制：
● Na+通过腔膜侧进入胞内
● Na+-H+反向转运系统与 H+按 1∶1 进行交换而进入细胞内
H+的产生来自 H2O与 CO2所生成的 H2CO3，这一反应需上皮细胞内碳酸酐酶的催化，然后 H2CO3
再解离成 H+和 HCO3-,H+将 Na+换入细胞内，然后由 Na+泵将 Na+送至组织间液
● 通过基底膜离开细胞：
能量来源：钠泵 (K+,Na+,-ATPase)驱动，
2,髓袢升枝粗段吸收原尿中 30%～ 35%的 Na+，而不伴有水的再吸收。
是高效利尿药的重要作用部位
● K+-Na+-2Cl-共同转运 (co-transport)系统,将 2
个 Cl-，一个 Na+和一个 K+同向转运到细胞内。
转运动力,动力来自间液侧 K+,Na+-ATP酶对胞内 Na+的泵出作用，即共同转运的能量来自 Na+
浓度差的势能，进入胞内的 Cl-，通过间液侧离开细胞,K+则沿着腔膜侧的钾通道进入小管腔内，形成
K+的再循环 。
稀释功能,原尿流经髓袢升枝时，随着 NaCl的再吸收，小管液由肾乳头部流向肾皮质时，也逐渐由高渗变为低渗，进而形成无溶质的净水 (free
water,CH2O)。
肾髓质高渗,NaCl被再吸收到髓质间质后，由于髓袢的逆流倍增作用，以及在尿素的共同参与下，
使髓袢所在的髓质组织间液的渗透压逐步提高，
最后形成呈渗透压梯度的髓质高渗区。
浓缩功能,当尿液流经开口于髓质乳头的集合管时，
由于管腔内液体与高渗髓质间存在着渗透压差。
并经抗利尿激素的影响，水被再吸收，即水由管内扩散出集合管，大量的水被再吸收回去、称净水的再吸收。
3,远曲小管及集合管 吸收原尿 Na+约 5%～ 10%。
方式：
● Na+-Cl-同向转向机制 噻嗪类
● Na+-H+交换,H+和氨结合
● Na+-K+交换过程，这是在醛固酮调节下进行的。
二,常用利尿剂
★ 强效 (高效能 )利尿剂
★ 中效利尿剂
★ 弱效 (低效能 )利尿剂
（ 一 ）,强效利尿药药物：呋噻米 （ furosemide,速尿 ）
依他尼酸 （ etacrynic acid,利尿酸 ）
● 作用快,强和短暂 。
● 主要抑制髓袢升支粗段 K+-Na+-2Cl-同向转运系统妨碍 NaCl的重吸收,影响尿的稀释功能和浓缩功能 。
● 临床用于各种严重水肿及预防急性肾功能衰竭
● 主要不良反应是水电解质紊乱,耳毒性 。
呋噻咪 （ furosemide,速尿 ）
【 药理作用 】
1,利尿作用,作用强大，与剂量有关，有个体差异机制,抑制肾小管髓袢升枝粗段 K+-Na+-2Cl-共同转运 (co-transport)系统，妨碍 NaCl的重吸收，
抑制了① 稀释功能；②浓缩功能。
K+-Na+,H+-Na+交换增加
2,扩血管,扩张小动脉，降低肾血管阻力，增加肾血流量与前列腺素分解酶有关，对急性肾功能衰竭有利。
【 临床应用 】
1,水肿,严重水肿,不常规应用
2,急性肺水肿和脑水肿
★ 扩血管
★ 利尿
3,预防急性肾衰：
★ 扩血管增加肾血流量
★ 利尿冲洗肾小管
4,加速毒物排出,配合输液
【 不良反应 】
1.水与电解质紊乱低血容量低血钾,症状为恶心、呕吐、腹胀、肌无力及心律失常等，严重时可引起心肌、
骨骼肌及肾小管的器质性损害及肝昏迷，故应注意及时补充钾盐，加服留钾利尿药可避免或减少低血钾的发生。
低血钠低氯碱血症等。
注意纠正低血 Mg2+
2,胃肠道反应,恶心、呕吐、上腹部不适，大剂量时尚可出现胃肠出血。
3.耳毒性,眩晕、耳鸣、听力减退或暂时性耳聋，肾衰者易发生。
原因,耳蜗管基底膜毛细胞受损伤，内淋巴电解质成分改变，如 Na+,Cl-浓度的升高等可能与耳毒有关，
耳毒性主要发生在使用高剂量利尿药时。
4,其他 偶有皮疹、骨髓抑制。
【 药物相互作用 】
● 氨基苷甙类抗生素及第一、二代头孢菌素 等可增强高效利尿药的耳毒作用，应避免合用。
● 非甾体抗炎药 如吲朵美辛可减弱或抑制它们的排
Na+作用，尤其在血容量降低时。
● 华法林、氯贝特等 可与它们竞争血浆蛋白的结合部位，而增加药物的毒性。
(二 )中效利尿药噻嗪类利尿药噻嗪类 (thiazides)利尿药基本结构相似。
利尿药作用从弱到强的顺序依次为：
氯噻嗪 (chlorothiazide)
氢氯噻嗪 (hydrochlorothiazide)
氢氟噻嗪 (hydroflumethiazide)
苄氟噻嗪 (bendroflumethiazide)
环戊噻嗪 (cyclopenthiazide)。
氯酞酮 (chlortalidon)无噻嗪环结构，但其药理作用相似噻嗪类药物的效能相同，。
【 体内过程 】
口服 吸收 良好，吸收率 >80%。
（氯噻嗪吸收率只有 30%～ 35%,稍差），
在体内不被 代谢排泄 肾小球滤过及近曲小管分泌少量由胆汁排泄。
【 药理作用 】
1,利尿作用 中等强度利尿机制,作用于髓袢升枝粗段皮质部 (远曲小管开始部位 )干扰 Na+,Cl-共同转运系统，
减少 NaCl的重吸收。同时伴有 K+的丢失。
对碳酸酐酶有轻度抑制作用，抑制
H+-Na+交换，略增加 HCO3-的排泄。
2,降压作用,
排钠利尿降低血管对 CA的敏感性
3.抗尿崩症减少饮水抑制磷酸二酯酶，增加远曲小管及集合管细胞内 cAMP的含量，后者能提高远曲小管对水的通透性。
【 临床应用 】
1,水肿 轻中度水肿
2,降血压
3,尿崩症 轻型
【 不良反应 】
1.电解质紊乱 低血钾、低血镁、低氯碱血症等。
高血氨
2,高尿酸血症及血尿素氮增高 与尿酸竞争同一分泌机制，使尿酸排出减少。
3.升高血糖 抑制了胰岛素的释放和组织对葡萄糖的利用，糖尿病者慎用。
4.其他 偶有过敏反应。
(三 )低效利尿药留钾利尿药螺内酯 (spironolactone)
氨苯蝶啶 (triamterene)
阿米洛利 (amiloride
螺内酯 (spironolactone)
【 作用与用途 】
利尿作用弱，起效慢而维时久留，仅当体内有醛固酮存在时才发挥作用。属留钾性利尿剂。
机制,结构与醛固酮相似，螺内酯可与醛固酮竞争醛固酮受体，最终阻碍蛋白质的合成，因此螺内酯能抑制 Na+-K+交换，减少 Na+的再吸收和钾的分泌，
表现出排 Na+留 K+作用。
用于 伴醛固酮升高的水肿，与丢钾性利尿剂合用可预防低血钾附：
醛固酮,作用于远曲小管细胞，与胞浆受体结合成醛固酮 -受体复合物，然后移入胞核，并诱导特异 mRNA的形成，后者促进一种能调控管腔膜对 Na+,K+通透性的蛋白质的合成等。
【 不良反应 】
久用可引起高血钾，尤当肾功能不良时，
肾功能不良者禁用。
性激素样副作用。
氨苯蝶啶 (triamterene)、阿米洛利 (amiloride)
二者结构不同但作用相同。
【 作用和用途 】
作用于远曲小管及集合管，阻滞 Na+通道而减少
Na+的再吸收，抑制 K+-Na+交换，排钠增加利尿。 K+
排泄减少。
单用效果差，与噻嗪类合用。
【 不良反应 】
长期服用可引起 高血钾症 。肾功能不良者易发生。
叶酸缺乏 氨苯蝶啶抑制二氢叶酸还原酶，引起肝硬化病人服用此药可发生巨幼红细胞性贫血。
第二节 脱水药又称渗透性利尿药 （ osmotic diuretics） 是指能使组织脱水的药物 。
包括：
甘露醇山梨醇高渗葡萄糖等 。
特点,
① 易经肾小球滤过；
② 不易被肾小管再吸收；
③ 在体内不被代谢；
④ 不易从血管透入组织液中 。
大量静脉给药时,可升高血浆渗透压及肾小管腔液的渗透压而产生脱水和利尿作用 。
甘露醇（ mannitol）
临床用 20%的高渗溶液 。
【 药理作用 】
1,脱水作用,口服吸收极少 。 静注后,不易从毛细血管渗入组织,提高血浆渗透压,使组织间液水分向血浆转移而产生组织脱水作用 。
2,利尿作用 稀释血液而增加循环血容量及肾小球滤过率,增加管腔渗透压,减少 Na+和水的重吸收 。
3,增加肾血流量 扩张肾血管,与促进 PGI2分泌有关 。
【 临床应用 】
1,预防急性肾功能衰竭维持足够的尿流量稀释有害物质改善急性肾衰早期的血流动力学变化
2,脑水肿及青光眼脑水肿首选药降低青光眼患者的房水量及眼内压,短期用于急性青光眼,或术前使用以降低眼内压 。
【 不良反应 】
注射过快时可引起一过性头痛,眩晕和视力模糊 。
禁用于慢性心功能不全者,因可增加循环血量而增加心脏负荷 。
山梨醇 （ sorbitol） 甘露醇同分异构体,作用与临床应用同甘露醇,水溶性较高,可制成 25%的高渗液使用,进入体内后可在肝内部分转化为果糖,
故作用较弱 。
葡萄糖 50%的高渗葡萄糖,易被代谢并能部分地从血管弥散到组织中,高渗作用维持不久,常与甘露醇合用以治疗脑水肿 。
