抗结核病药及抗麻风病药第一节 抗结核病药结核病是由结核分枝杆菌引起的慢性传染性疾病。
结核病可累及全身多个组织器官，
以肺结核最常见，其次是肺外结核，
如淋巴腺结核、肾结核、骨结核、结核性脑膜炎等。
在健康人体内，机体与结核杆菌的首次遭遇，称为 原发性结核 (primary TB),95%的情况下是机体获胜。对战斗最激烈的区域做 X射线检查，可以看到原结核的典型迹象：某一叶肺的外缘 —— 通常是顶点 —— 处的一团阴影，这一侧肺的门淋巴结膨大。在大多数情况下，被感染者并不表现出任何症状。由于免疫系统占上风，结核逐渐被吸收了。门淋巴结恢复到原来的大小，肺外缘的坏死区域形成纤维状伤痕组织，通常是钙化的。 X射线肺部检查发现一个小小的钙化区域，通常是表明此人曾经感染过肺结核的唯一标志。
进行性 或 继发性结核 的关键特征是炎症反应。巨噬细胞和 T细胞无法控制结核杆菌，结果，互相纠结的巨大结核使组织承受的损伤越来越多，出现大面积干酪状坏死。这些死亡组织崩解，形成空洞，破坏气管或血管。肺部二期结核的主要症状是咳嗽。起初只是干咳，但随着空洞破坏气管，病人会咳出越来越多的感染分泌物。如果空洞使大血管破裂，病人就会 咳血,
症状非常可怕，而且会致命。一旦结核杆菌进入血管，
它们就会扩散到整个肺部和机体各处，导致 粟粒性结核,这个名字源自组织中散布的大量的微小结核，看上去像粟种。
其它症状包括气喘、胸痛、疲劳、发热、体重下降、盗汗。这些症状中，有许多都是巨噬细胞和其它与感染作斗争的细胞释放出一类称为 炎症介质 的化学物质所致。如果杆菌感染了肺部以外的部位，症状便依部位的不同而不同。
发病趋势：
早期结核病给人类带来了很大的危害：肺痨
随着科技的进步，结核的流行已大大减少，上世纪 70年代末，已降至千分之零点三左右。
近年来结核的发病率又有上升的趋势
目前所使用的药物分类：
1.第一线,异烟肼、利福平、乙胺丁醇、链霉素 (疗效好,不良反应少,价廉,适用于初治首选药）
2.第二线,对氨基水杨酸、乙硫异烟胺、卡那霉素 (抑菌效力差,毒性大,价贵,供第一线耐药时用 )
一,各类抗结核药,
一线抗结核药异烟肼又名雷米封，为目前最为重要的抗结核药物。
为异烟酸的酰肼结构与维生素 B6相似，可促进 VB6的排泄
[体内过程 ]
口服和注射均易吸收，吸收快而完全,
吸收后分布全身体液和组织,穿透力强,
可透入关节腔,胸、腹水,干酪化,纤维化病灶,易入细胞内。一般情况下，脑脊液中浓度仅为血药浓度的 20％。肝代谢为乙酰异烟肼和异烟酸,乙酰化速度分快,
慢型,
中国人快者居多，占一半左右。
间歇给药差别大
[抗菌谱 ]
结核杆菌、麻风杆菌,对结核杆菌的杀菌作用强大,繁殖 >静止。对细胞内外的分枝杆菌都有作用
[作用原理 ]
抑制分枝菌酸的合成。分枝菌酸为分枝杆菌独有，为其细胞壁组成部分
[抗药性 ] 最易产生，但细菌的致病力也大幅减弱
与其他药物无交叉耐药性
[不良反应 ]
1.外周神经炎,四肢麻木,烧灼感,键反射迟钝机理,与维生素 B6竞争酶系或结合成腙由尿排出 → 维生素 B6下降,
2.CNS:兴奋、精神失常、共济失调,因维生素 B6减少，使 r-氨基丁酸生成减少,
以上可以预服 VB6来防止
3.肝损害,转氨酶升高，少数黄疸、肝坏死
4.血液系统反应
[临床应用 ]
各型结核,常与其它第一线药联合使用。
单用可用于早期轻症肺结核或预防给药
对粟粒性结核和结核性脑膜炎，可加大剂量，延长疗程利福平
[抗菌谱 ]
结核杆菌，革兰氏阳性、阴性球菌
(金葡菌、麻风球菌、链球菌、肺炎球菌、脑膜炎球菌 )，革兰氏阴性杆菌,
病毒 (沙眼衣原体 )
[作用原理 ]
抑制转录酶,阻止 mRNA合成 (依赖
DNA的 RNA多聚酶 )
[体内过程 ]
吸收快而完全，穿透力强,能进入细胞、结核空洞、痰液及胎儿。肝内代谢,可诱导肝药酶,主要从胆汁排泄,
形成肠肝循环,橘红色排泄物
[抗药性 ] 易产生
[临床应用 ]
各型结核及重症者,麻风病、抗金葡菌感染,
[不良反应 ]
1.胃肠道刺激,恶心、呕吐,
2.肝损害,肝大、黄疸
3.过敏,药热、皮疹、血小板减少
4.可激活肝药酶,加速皮质素、雌激素破坏注,利福定抗菌谱相似于利福平,但强三倍链霉素
[抗菌谱 ]
抑菌作用,<异烟肼、利福平
[作用原理 ]
抑制蛋白质合成
[体内过程 ]
穿透力弱,不易透入纤维化、干酪化及厚壁空洞,对巨噬细胞内细菌作用差
[抗药性 ]
易产生
[临床应用 ]
结核急性期,浸润型结核
[不良反应 ]
耳毒性,过敏,急性毒性乙胺丁醇
选择性抑制分枝杆菌，对抗异烟肼和利福平的结核杆菌也有效。
可抑制细胞壁的合成
疗效优于 PAS，病人易耐受
不良反应少：视神经炎吡嗪酰胺
人工合成
对结核杆菌有抑制和杀灭的作用
酸性环境作用强
单用易出现耐药性
常联合使用对氨水杨酸钠
[抗菌谱 ] 抑菌弱
[作用原理 ]与 PABA竞争拮抗而阻碍叶酸合成
[体内过程 ]
穿透力弱,不易透入脑脊液及细胞内,肝代谢为乙酰化与异烟肼竞争乙酰化酶,使游离异烟肼增加
[抗药性 ]不易产生
[临床应用 ]
不单独使用常合用
[不良反应 ]
1.胃肠道反应
2.肾刺激,结晶尿,蛋白尿
3.过敏,皮疹,药热
4.抑制凝血酶原生成五种药物的比较药物 抗菌谱 抗菌力 穿透力 耐药性 不良反应异烟肼 结核杆菌 强 ++++ 强 易 外周神经炎
(Vit.B6防治 )
肝损害利福平 G- G+菌 强 +++ 强 较易 肝损害结核杆菌 (与异烟肼合用易 )
链霉素 G- G+菌 较强 ++ 弱 易 (略 )
结核杆菌乙胺 结核杆菌 较强 +++ 强 较慢 视神经炎丁醇
PAS 结核杆菌 弱 + 弱 不易 多胃肠道反应等二、抗结核药的用药原则
1.早期用药,
(1)早期主要是渗出反应,组织破坏少,
可恢复性大,
(2)病灶供血丰富,药物易透入细胞
(3)细菌生长繁殖旺盛,代谢活跃,对药物敏感
2.联合用药
(1)抗菌机制不同,互相补充,增强疗效
(2)减少药量,减少毒性
(3)防止和延迟抗药性发生原则,异烟肼 +1,2或 3种异 +利 (最好 ),异 +链,异 +PAS
空洞型粟粒性结核,结核性脑膜炎,
常三联或四联
3.坚持长期和规律性用药药物对生长繁殖期细菌敏感,对静止期不敏感,而结核杆菌可长期处于静止状态,故需长期给药,使全部细菌在生长期时受药物和机体抵抗力的抑制和消灭,
主要是增高疗效,防止复发分二期治疗,
(1)开始治疗阶段,
(3-6月 )选用较强的药物,不间断地联合用药,
目的,尽快控制症状,消灭痰菌,稳定病变
(2)巩固治疗阶段,
(1-1.5年 )继续联合用药或单用异烟肼目的,巩固疗效,避免复发,防止恶化,
而空洞型,干酪性肺炎,粟粒性结核,结核性脑膜炎,不应少于 2-3年
4.短程疗法利福平 (利福定 )异烟肼为基础,加用链霉素,乙胺丁醇或吡嗪酰胺 (6月 )
优点,痰菌转阴快,复发率与副作用低
5.间歇疗法,每隔几日用药一次
2-3次 /周每次用药量加大,
优点,疗效相似,减少毒性
6.化疗失败原因,
(1)不规则或不充分治疗,
(2)单用一药或中断治疗 (毒性、过敏 )
(3)开始治疗阶段剂量不足
(4)细菌产生耐药性抗麻风病药物麻風是由麻風杆菌引起的一種慢性傳染病，主要侵犯皮膚和周圍神經，若不及時治療，則可殃及深部組織和內臟器官，甚至造成嚴重的殘廢。
胺苯砜
体内过程：
口服吸收缓慢而完全，分布广。易在皮肤、肌肉、肝、肾中残留。肝中乙酰化代谢，胆汁排泄，有肝肠循环。
残留时间长，故易周期性中断给药
作用机制与磺胺类似，对麻风杆菌有较强抑制作用
易耐药
不良反应：溶血和发绀。胃肠道反应
早期症状加重：砜综合症。
结核病可累及全身多个组织器官，
以肺结核最常见，其次是肺外结核，
如淋巴腺结核、肾结核、骨结核、结核性脑膜炎等。
在健康人体内，机体与结核杆菌的首次遭遇，称为 原发性结核 (primary TB),95%的情况下是机体获胜。对战斗最激烈的区域做 X射线检查，可以看到原结核的典型迹象：某一叶肺的外缘 —— 通常是顶点 —— 处的一团阴影，这一侧肺的门淋巴结膨大。在大多数情况下，被感染者并不表现出任何症状。由于免疫系统占上风，结核逐渐被吸收了。门淋巴结恢复到原来的大小，肺外缘的坏死区域形成纤维状伤痕组织，通常是钙化的。 X射线肺部检查发现一个小小的钙化区域，通常是表明此人曾经感染过肺结核的唯一标志。
进行性 或 继发性结核 的关键特征是炎症反应。巨噬细胞和 T细胞无法控制结核杆菌，结果，互相纠结的巨大结核使组织承受的损伤越来越多，出现大面积干酪状坏死。这些死亡组织崩解，形成空洞，破坏气管或血管。肺部二期结核的主要症状是咳嗽。起初只是干咳，但随着空洞破坏气管，病人会咳出越来越多的感染分泌物。如果空洞使大血管破裂，病人就会 咳血,
症状非常可怕，而且会致命。一旦结核杆菌进入血管，
它们就会扩散到整个肺部和机体各处，导致 粟粒性结核,这个名字源自组织中散布的大量的微小结核，看上去像粟种。
其它症状包括气喘、胸痛、疲劳、发热、体重下降、盗汗。这些症状中，有许多都是巨噬细胞和其它与感染作斗争的细胞释放出一类称为 炎症介质 的化学物质所致。如果杆菌感染了肺部以外的部位，症状便依部位的不同而不同。
发病趋势：
早期结核病给人类带来了很大的危害：肺痨
随着科技的进步，结核的流行已大大减少，上世纪 70年代末，已降至千分之零点三左右。
近年来结核的发病率又有上升的趋势
目前所使用的药物分类：
1.第一线,异烟肼、利福平、乙胺丁醇、链霉素 (疗效好,不良反应少,价廉,适用于初治首选药）
2.第二线,对氨基水杨酸、乙硫异烟胺、卡那霉素 (抑菌效力差,毒性大,价贵,供第一线耐药时用 )
一,各类抗结核药,
一线抗结核药异烟肼又名雷米封，为目前最为重要的抗结核药物。
为异烟酸的酰肼结构与维生素 B6相似，可促进 VB6的排泄
[体内过程 ]
口服和注射均易吸收，吸收快而完全,
吸收后分布全身体液和组织,穿透力强,
可透入关节腔,胸、腹水,干酪化,纤维化病灶,易入细胞内。一般情况下，脑脊液中浓度仅为血药浓度的 20％。肝代谢为乙酰异烟肼和异烟酸,乙酰化速度分快,
慢型,
中国人快者居多，占一半左右。
间歇给药差别大
[抗菌谱 ]
结核杆菌、麻风杆菌,对结核杆菌的杀菌作用强大,繁殖 >静止。对细胞内外的分枝杆菌都有作用
[作用原理 ]
抑制分枝菌酸的合成。分枝菌酸为分枝杆菌独有，为其细胞壁组成部分
[抗药性 ] 最易产生，但细菌的致病力也大幅减弱
与其他药物无交叉耐药性
[不良反应 ]
1.外周神经炎,四肢麻木,烧灼感,键反射迟钝机理,与维生素 B6竞争酶系或结合成腙由尿排出 → 维生素 B6下降,
2.CNS:兴奋、精神失常、共济失调,因维生素 B6减少，使 r-氨基丁酸生成减少,
以上可以预服 VB6来防止
3.肝损害,转氨酶升高，少数黄疸、肝坏死
4.血液系统反应
[临床应用 ]
各型结核,常与其它第一线药联合使用。
单用可用于早期轻症肺结核或预防给药
对粟粒性结核和结核性脑膜炎，可加大剂量，延长疗程利福平
[抗菌谱 ]
结核杆菌，革兰氏阳性、阴性球菌
(金葡菌、麻风球菌、链球菌、肺炎球菌、脑膜炎球菌 )，革兰氏阴性杆菌,
病毒 (沙眼衣原体 )
[作用原理 ]
抑制转录酶,阻止 mRNA合成 (依赖
DNA的 RNA多聚酶 )
[体内过程 ]
吸收快而完全，穿透力强,能进入细胞、结核空洞、痰液及胎儿。肝内代谢,可诱导肝药酶,主要从胆汁排泄,
形成肠肝循环,橘红色排泄物
[抗药性 ] 易产生
[临床应用 ]
各型结核及重症者,麻风病、抗金葡菌感染,
[不良反应 ]
1.胃肠道刺激,恶心、呕吐,
2.肝损害,肝大、黄疸
3.过敏,药热、皮疹、血小板减少
4.可激活肝药酶,加速皮质素、雌激素破坏注,利福定抗菌谱相似于利福平,但强三倍链霉素
[抗菌谱 ]
抑菌作用,<异烟肼、利福平
[作用原理 ]
抑制蛋白质合成
[体内过程 ]
穿透力弱,不易透入纤维化、干酪化及厚壁空洞,对巨噬细胞内细菌作用差
[抗药性 ]
易产生
[临床应用 ]
结核急性期,浸润型结核
[不良反应 ]
耳毒性,过敏,急性毒性乙胺丁醇
选择性抑制分枝杆菌，对抗异烟肼和利福平的结核杆菌也有效。
可抑制细胞壁的合成
疗效优于 PAS，病人易耐受
不良反应少：视神经炎吡嗪酰胺
人工合成
对结核杆菌有抑制和杀灭的作用
酸性环境作用强
单用易出现耐药性
常联合使用对氨水杨酸钠
[抗菌谱 ] 抑菌弱
[作用原理 ]与 PABA竞争拮抗而阻碍叶酸合成
[体内过程 ]
穿透力弱,不易透入脑脊液及细胞内,肝代谢为乙酰化与异烟肼竞争乙酰化酶,使游离异烟肼增加
[抗药性 ]不易产生
[临床应用 ]
不单独使用常合用
[不良反应 ]
1.胃肠道反应
2.肾刺激,结晶尿,蛋白尿
3.过敏,皮疹,药热
4.抑制凝血酶原生成五种药物的比较药物 抗菌谱 抗菌力 穿透力 耐药性 不良反应异烟肼 结核杆菌 强 ++++ 强 易 外周神经炎
(Vit.B6防治 )
肝损害利福平 G- G+菌 强 +++ 强 较易 肝损害结核杆菌 (与异烟肼合用易 )
链霉素 G- G+菌 较强 ++ 弱 易 (略 )
结核杆菌乙胺 结核杆菌 较强 +++ 强 较慢 视神经炎丁醇
PAS 结核杆菌 弱 + 弱 不易 多胃肠道反应等二、抗结核药的用药原则
1.早期用药,
(1)早期主要是渗出反应,组织破坏少,
可恢复性大,
(2)病灶供血丰富,药物易透入细胞
(3)细菌生长繁殖旺盛,代谢活跃,对药物敏感
2.联合用药
(1)抗菌机制不同,互相补充,增强疗效
(2)减少药量,减少毒性
(3)防止和延迟抗药性发生原则,异烟肼 +1,2或 3种异 +利 (最好 ),异 +链,异 +PAS
空洞型粟粒性结核,结核性脑膜炎,
常三联或四联
3.坚持长期和规律性用药药物对生长繁殖期细菌敏感,对静止期不敏感,而结核杆菌可长期处于静止状态,故需长期给药,使全部细菌在生长期时受药物和机体抵抗力的抑制和消灭,
主要是增高疗效,防止复发分二期治疗,
(1)开始治疗阶段,
(3-6月 )选用较强的药物,不间断地联合用药,
目的,尽快控制症状,消灭痰菌,稳定病变
(2)巩固治疗阶段,
(1-1.5年 )继续联合用药或单用异烟肼目的,巩固疗效,避免复发,防止恶化,
而空洞型,干酪性肺炎,粟粒性结核,结核性脑膜炎,不应少于 2-3年
4.短程疗法利福平 (利福定 )异烟肼为基础,加用链霉素,乙胺丁醇或吡嗪酰胺 (6月 )
优点,痰菌转阴快,复发率与副作用低
5.间歇疗法,每隔几日用药一次
2-3次 /周每次用药量加大,
优点,疗效相似,减少毒性
6.化疗失败原因,
(1)不规则或不充分治疗,
(2)单用一药或中断治疗 (毒性、过敏 )
(3)开始治疗阶段剂量不足
(4)细菌产生耐药性抗麻风病药物麻風是由麻風杆菌引起的一種慢性傳染病，主要侵犯皮膚和周圍神經，若不及時治療，則可殃及深部組織和內臟器官，甚至造成嚴重的殘廢。
胺苯砜
体内过程：
口服吸收缓慢而完全，分布广。易在皮肤、肌肉、肝、肾中残留。肝中乙酰化代谢，胆汁排泄，有肝肠循环。
残留时间长，故易周期性中断给药
作用机制与磺胺类似，对麻风杆菌有较强抑制作用
易耐药
不良反应：溶血和发绀。胃肠道反应
早期症状加重：砜综合症。
