医学院 教案首页课程名称 药理学 任课教师 李瑞芳
第 5 章 传出神经系统概论 计划学时 2
教学目的和要求：
掌握传出神经系统的分类、受体分布及激动时的效应，传出神经系统药物的作用靶点、基本药理作用及药物分类。
熟悉传出神经系统的递质合成与消除方式。
了解传出神经解剖学分类，传出神经系统的生理功能及信号传导机制。
教学基本内容：
1．传出神经系统的递质和受体，ACh和NA的生物合成、储存、释放和作用消除，突触前受体与突触后受体、α1、α2、β1、β2、M1、M2及N1、N2等受体亚型；受体和递质相互作用,受体后信息转导,与离子通道及第二信使 cAMP、Ca2+、IP3、cGMP联系。
2．传出神经系统的生理作用，作用于传出神经系统药物的作用机制及药物分类。
教学重点和难点：
重点：传出神经系统的分类、受体分布及兴奋时的效应；传出神经系统药物的作用靶点及药物分类难点：?传出神经系统的递质合成与消除方式；肾上腺素受体及胆碱能受体的分布及兴奋时的效应；传出神经系统的信号传导机制
授课方式、方法和手段：
授课方式：讲授式＋启发式＋讨论式方法和手段：讲解、板书及多媒体。
第五章 传出神经系统药理概论第一节? 传出神经系统的分类、递质和受体
一、传出神经系统分类
（一）传出神经的解剖学分类
1．运动神经 （somatic motor nervous system）：?支配骨骼肌活动。
2．自主神经 （autonomic nervous system）：支配内脏活动，包括交感神经及副交感神经
（二）传出神经按递质的分类可分为胆碱能神经和去甲肾上腺素能神经。
1,胆碱能神经：指能自身合成、贮存乙酰胆碱，兴奋时其末梢释放乙酰胆碱的神经。包括：①运动神经；②交感和副交感神经的节前纤维；③副交感神经节后纤维；④极少数交感神经节后纤维，如汗腺分泌神经、骨骼肌血管舒张神经。支配肾上腺髓质分泌的内脏大神经为交感节前纤维，故也属于胆碱能神经纤维。
2,去甲肾上腺素能神经：指能自身合成、贮存去甲肾上腺素，兴奋时其末梢释放去甲肾上腺素的神经。绝大多数交感神经节后纤维属于这种神经。
还有多巴胺能神经、5-羟色胺能神经、嘌呤能神经和肽能神经。它们主要在局部发挥调节作用。
二、传出神经系统的递质传出神经末梢与次一级神经元或效应器的衔接处，统称为突触(运动神经末梢与骨骼肌纤维的衔接处称为运动终板，简称终板)。目前普遍认为，神经冲动的传递，依赖于突触前膜处的囊泡释放一种化学物质即递质而完成。突触的化学传递过程包括递质的生物合成、贮存、释放、与受体的结合及消除等环节。传出神经系统药物作用于突触化学传递过程，不同的药物可通过影响突触化学传递中的某一环节而发挥药理作用。
(一)神经系统递质的研究历史
1921年Loewi的离体双蛙心实验及其伟大意义证明迷走神经兴奋时释放递质的双蛙心灌流实验确认化学递质介导的传递过程，需包括：①证实所在部位有生理活性物质及其生物合成酶的存在；②刺激所支配的神经，在灌流液中可检出该化合物；不刺激时则不能检出（或很少量）；③证实该物质可产生与刺激神经相似的效应；④证实由刺激神经所引起的反应和由该物质所引起的反应，可被药物以相同的方式所影响，尤其是阻断药。
1926年，Loewi和Navratil证实该物质是ACh。
1933年，Feldberg和Krayer也证明哺乳动物心脏的迷走物质是ACh。
1946年Von Euler证实交感物质是NA。
(二) 递质的合成、转运、贮存、释放和代谢
1．递质的生物合成、贮存
ACh的合成主要在胆碱能神经末梢。胆碱和乙酰辅酶A在胆碱乙酰化酶催化下合成ACh。ACh进入囊泡与ATP和囊泡蛋白结合，贮存于此。
NA主要在神经末梢合成。酪氨酸进入神经元后，经酪氨酸羟化酶催化生成多巴，再经多巴脱羧酶催化生成多巴胺，多巴胺进入囊泡经多巴胺β-羟化酶催化，合成为NA，并与ATP和嗜铬颗粒蛋白结合，贮存于此。酪氨酸羟化酶是此过程的限速酶。
2．递质的释放 有胞裂外排、量子化释放等机制。
3．递质的消除
ACh主要被突触间隙的乙酰胆碱酶（AChE）所分解，每一分子的AChE在一分钟内能水解105分子的ACh，其水解产物胆碱可被摄入神经末梢，作为ACh再合成的原料。
NA主要依赖于神经末梢的摄取，即为摄取1。释放量的NA约有75%～90%被这种方式所摄取。进入神经末梢的NA可进一步转运进入囊泡中贮存，即为囊泡摄取。部分未进入囊泡的NA可被胞质液中线粒体膜上的单胺氧化酶（MAO）破坏。许多非神经组织如心肌、血管、肠道平滑肌也可摄取NA即为摄取2。摄入组织的NA并不贮存而很快被细胞内儿茶酚氧位甲基转移酶（COMT）和MAO所破坏，因此，摄取1为贮存型摄取，摄取2为代谢型摄取。
三、传出神经系统的受体
（一）受体命名
能与Ach结合的受体称为乙酰胆碱受体。可分为毒蕈碱型胆碱受体（M胆碱受体）和烟碱型胆碱受体（N胆碱受体）。可与NA、AD结合的受体称肾上腺素受体，可分为α肾上腺素受体（α受体）和β肾上腺素受体（β受体）。
（二）受体分型
1．胆碱受体(cholinoceptor),M受体：M1、M2、M3、M4、M5。
N受体：Nm受体、Nn受体。
2．肾上腺素受体(adrenoceptor)：α受体：α1、α2
β受体：β1、β2、β3
（三）受体功能及其分子机制
1．M胆碱受体 鸟核苷酸结合调节蛋白（G蛋白）耦联的超级家族受体
2．N胆碱受体 配体门控离子通道型受体
3．肾上腺素受体 G蛋白耦联受体第二节 传出神经系统受体的信号转导通路一、M 胆碱受体属于G蛋白偶联受体，与M受体偶联的G蛋白有：Gq（毒素不敏感型）蛋白、Go／Gi（百日咳毒素敏感型）蛋白。
M（m1，m3，m5）受体兴奋：①通过Gq蛋白激活PLC，生成IP3和DAG；IP3引起胞内Ca2+↑,→致使平滑肌收缩，腺体分泌。DAG激活PKC，使靶蛋白磷酸化→效应。②通过Gq蛋白使钙依赖性K+、Cl-通道开放，膜超极化→窦房结兴奋性↓HR↓
M（m2，m4）受体兴奋：通过Go/Gi蛋白抑制AC→cAMP↓→心肌收缩力↓
二、N胆碱受体
N受体属配体门控型受体（离子通道），α亚基为Ach的结合受点，当接受信息后，离子通道开放，膜外Na+、Ca2+进入、引发终板电位；大量进入胞内，产生可传播的Ap，胞内Ca2+释放，激发兴奋收给缩偶联，骨骼肌收缩。
三、α受体磷酸肌醇-钙信号系统是α1受体介导的信号转导途径。该系统通过G蛋白激活磷脂酶C（phospholipase C,PLC）导致磷酯酰肌醇（phosphatidylinositol,PI）水解，产生二酰甘油（diacylglycerol,DAG）和三磷酸肌醇（inositol triphosphate,IP3），IP3作用于内质网上的受体，引起胞内Ca2+库释放和胞外Ca2+内流。所有α1受体激活均导致[Ca2+]i升高。
不同亚型偶联的G蛋白不同：α1A受体与Gαq、Gα11或Gα14相偶联；α1B受体与Gαq、Gα11、Gα14或Gα16相偶联，而α1D受体与Gαq或Gα11相偶联。α1受体三种亚型所介导的磷酸肌醇-Ca2+信号也存在差异。α1A受体受体主要以细胞内贮Ca2+动员为主，而α1B和α1D亚型比α1A亚型更依赖于细胞外Ca2+内流。α1受体亚型所介导的信号转导途径存在差异，有可能是由于采用的组织或细胞不同所致。
四、β受体所有β受体亚型与激动药结合后，通过G蛋白均能兴奋腺苷酸环化酶，使cAMP增加，产生不同效应第三节 传出神经系统的生理功能机体的多数器官都接受上述两类神经的双重支配，而产生效应往往相互拮抗，同时兴奋时，占优势的神经效应通常会显现出来。如窦房结，当肾上腺素能神经兴奋时，引起心率加快；但胆碱能神经兴奋时则引起心率减慢，是以后者效应为优势的。故两类神经兴奋时，常表现为心率减慢，作用部位及功能见表1。
表1 传出神经系统的主要受体功能生理指征
肾上腺素受体兴奋
胆碱受体兴奋
类型
效应
效应
心脏
心率收缩力传导自律性
β1
β1
β1
β1
++
++
++
+++
M
受体
+++
+
+++
平滑肌
动脉静脉
α1，α2
β1,β2
收缩舒张
无作用无作用
气管支气管
β2
舒张+
收缩++
胃壁肠壁括约肌
α1α2β2
α1α2β2β2
α1
舒张+
舒张+
收缩+
收缩+++
收缩+++
舒张+
胆囊胆道
β2
舒张+
收缩+
膀胱逼尿肌三角肌与括约肌
β2
α1
舒张+
收缩++
收缩+++
舒张++
瞳孔开大肌瞳孔扩约肌睫状有肌
α1
-
β2
收缩(散)++
-
舒张(远)+
无作用收缩(瞳)+++
收缩(近)+++
腺体
汗腺分泌
α1
+(手心)
（交）+++
唾液腺分泌
α1
β
K+和H2O
淀粉酶+
K+和H2O
+++
支气管腺体
α1
β2
减少增加
分泌+++
代 谢
肝脏糖代谢骨骼肌糖代谢脂肪代谢
α1β2
β2
α1β2 β3
糖原分解、异生肝糖原分解+
脂肪分解+++
无作用无作用无作用
第四节 ENS药物的作用靶点和药物分类一、基本作用形式：
（一）直接作用于受体产生２种结果：一种是激动受体，产生与递质相似的作用，加强生理功能，称为拟似药或激动药；另一种是阻断受体,与相应受体结合后不产生或较少产生拟似递质的作用，相反却能妨碍递质与受体结合，因而对抗了递质的作用，称为拮抗药或阻断药。
（二）影响递质合成、转运、贮存、释放与失活
1．影响递质的生物合成：α-甲基酪氨酸抑制去甲肾上腺素的合成。卡比多巴和α－甲基多巴抑制外周多巴脱羧酶。前者左旋多巴是治疗帕金森病的重要辅助药物，后者也是脱羧酶底物，形成α-甲基去甲肾上腺素是血管运动中枢突触后膜α2受体激动药。
2．影响递质转化：乙酰胆碱主要被胆碱酯酶水解而失活，抗胆碱酯酶药能抑制胆碱酯酶活性，减少或妨碍乙酰胆碱的水解失活，使突触间隙中乙酰胆碱的浓度升高，从而发挥拟胆碱作用，故该类药属拟胆碱药，如新斯的明、毒扁豆碱等。胆碱酯酶复活药能使遭受有机磷酸酯类农药抑制的胆碱酯酶恢复活性，水解突触间隙积聚的过多的乙酰胆碱，从而解除有机磷酸酯类的毒性，故属抗胆碱药，如氯磷定。去甲肾上腺素的失活主要靠突触前膜的主动摄取，因而MAO及COMT抑制剂不能成为理想的外周拟肾上腺素药。
3．影响递质的贮存和释放：有些药物除直接作用于受体外，还可促进神经末梢释放递质而发挥作用。如，麻黄碱、间羟胺可促进去甲肾上腺素的释放而发挥拟肾上腺素作用。胍乙啶、溴苄铵，稳定去甲肾上腺素能神经末梢膨体膜，妨碍细胞外排中的膜融合过程，阻止去甲肾上腺素释放。利血平主要抑制囊泡对去甲肾上腺素的主动再摄取，使囊泡内去甲肾上腺素逐渐减少以至耗竭，从而影响突触的化学传递，表现为拮抗去甲肾上腺素能神经的作用。
4．影响递质再摄取? 三环类抗抑郁药为非选择性单胺摄取抑制剂，阻断去甲肾上腺素及5-HT递质的再摄取，使突触间隙递质浓度增加。
二、药物的分类传出神经系统药物可根据其作用性质(激动受体或阻断受体)和对不同类型受体的选择性进行分类。
传出神经系统药物分类
胆碱能神经系统
肾上腺素能神经系统
（一）胆碱受体激动药
1．M、N胆碱受体激动药
2．M胆碱受体激动药
3．N胆碱受体激动药
（二）抗胆碱酯酶药
（三）胆碱受体阻断药
1．M受体阻断药
(1)非选择性M受体阻断药
(2)M1受体阻断药
(3)M2受体阻断药
2．N受体阻断药
(1)N1受体阻断药
（神经节阻断药）
(2)N2受体阻断药
（骨骼肌松弛药）
（一）肾上腺素受体激动药
1．α受体激动药
α1、α2受体激动药
α1受体激动药
α2受体激动药
2．α、β受体激动药
3．β受体激动药
β1、β2受体激动药
β1受体激动药
β2受体激动药
（二）肾上腺素受体阻断药
1．α受体阻断药
α1、α2受体阻断药
α1受体阻断药
α2受体阻断药
2．β受体阻断药
β1、β2受体阻断药
β1受体阻断药
3．兼有α受体阻断的β受体阻断药
小结
传出神经按释放递质不同主要分为胆碱能神经和去甲肾上腺素能神经。前者包括运动神经、交感和副交感神经节前纤维、副交感节后纤维、极少数交感节后纤维(汗腺分泌神经和骨骼肌血管舒张神经)、支配肾上腺髓质的内脏大神经。后者包括绝大多数交感节后纤维。乙酰胆碱作用后被胆碱酯酶迅速水解；去甲肾上腺素作用后主要被去甲肾上腺素能神经末梢再摄取入囊泡贮存。
传出神经的受体主要有胆碱受体和肾上腺素受体。胆碱受体分为M胆碱受体和N胆碱受体；肾上腺素受体分为α受体和β受体。
机体多数器官接受胆碱能神经和去甲肾上腺素能神经双重支配，2类神经通过激动相应受体，在同一效应器上分别产生相反的生理效应，但在中枢神经系统调节下，2类神经的功能既对立又统一。去甲肾上腺素能神经兴奋时，主要表现为皮肤、黏膜、内脏血管收缩，心脏兴奋，血压升高，瞳孔扩大，支气管平滑肌、胃肠道平滑肌、骨骼肌血管平滑肌及冠状血管舒张等效应。胆碱能神经兴奋时，主要表现为内脏平滑肌收缩，括约肌松弛，腺体分泌增加，瞳孔缩小，心脏抑制，骨骼肌收缩等效应。
传出神经系统药物按作用性质和对不同类型受体的选择性可分为：胆碱受体激动药、胆碱受体阻断药、抗胆碱酯酶药、胆碱酯酶复活药、肾上腺素受体激动药、肾上腺素受体阻断药。
主要外文专业词汇运动神经 somatic motor nervous system
自主神经 autonomic nervous system
胆碱能神经 cholinergic nerve
去甲肾上腺素能神经 noradrenergic nerve
乙酰胆碱 acetylcholine
乙酰胆碱酯酶acetylcholinesterase
摄取 uptake
单胺氧化酶mono-amine oxidase
儿茶酚氧位甲基转移酶 catechol-O-methyl transferase
思考题
1．试述Ach的合成、贮存、释放及消除过程。
2．试述NA的合成、贮存、释放及消除过程。
3．试述胆碱受体的分布及激动时产生的效应。
4．试述肾上腺素受体的分布及激动时产生的效应。
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第 6 章 胆碱受体激动药 计划学时 0.5
教学目的和要求：
1．掌握毛果芸香碱的作用、应用与不良反应，对眼作用及治疗青光眼应用。
2．熟悉乙酰胆碱的M、N样作用。
3．了解醋甲胆碱、卡巴胆碱、贝胆碱、烟碱的药理作用。
教学基本内容：
1．M、N胆碱受体激动药ACh的M样和N样效应。
2．M受体激动药：代表药－乙酰胆碱的药理作用，毛果芸香碱在眼科的应用和不良反应。
3．N受体激动药：烟碱
教学重点和难点：
重点：毛果芸香碱的药理作用及临床应用与不良反应。
难点：毛果芸香的眼睛作用，?调节痉挛的机理。
授课方式、方法和手段：
授课方式：讲授式＋启发式＋讨论式方法和手段：讲解、板书及多媒体。
胆碱受体激动药胆碱受体激动药(cholinoceptor agonists) 是一类作用与胆碱能神经递质乙酰胆碱（ACh）相似的药物。可分为M、N胆碱受体激动药、M胆碱受体激动药和N胆碱受体激动药。
第一节 M、N胆碱受体激动药本类药物既可作用于节后胆碱能神经所支配的效应器上的M胆碱受体，也可作用于神经节和骨骼肌上的N胆碱受体乙酰胆碱
乙酰胆碱（acetylcholine,ACh）是胆碱能神经的递质，现已能人工合成。其化学性质不稳定，遇水分解。在体内迅速被胆碱酯酶水解而失效，故除作为药理学研究的工具药外，无临床实用价值。
【药理作用】? ACh可直接激动M受体和N受体，产生M样作用和N样作用。
1.M样作用
(1)心血管系统
1) ACh对心脏的作用直接作用于心脏的M胆碱受体及通过ACh的突触调节，减少交感神经末梢去甲肾上腺素的释放。 使心率减慢。减慢房室结及普肯野纤维的传导，延长房室结及普肯野纤维的不应期，从而使房室传导减慢。
ACh通过激动心脏M受体可产生负性肌力(negative inotropic effect)、负性频率（negative chronotropic effect）和负性传导（negtive dromotropic effect）作用。
2) 乙酰胆碱对血管与血压的影响
ACh的血管扩张作用可能是通过激动血管内皮细胞上M3受体后，释放一种内皮依赖性舒张因子(endothelium-derived relaxing factor,EDRF)即一氧化氮(nitric oxide,NO)释放，NO扩散至邻近的平滑肌细胞，产生血管扩张效应。 此外，ACh通过激动交感神经末梢突触前M一胆碱受体,使去甲肾上腺素能神经末梢释放去甲肾上腺素减少，间接参与ACh的血管扩张作用。
①小剂量(2μg)ACh引起血压下降；②大剂量(50μg)ACh除引起血压下降外，还产生心动过缓；C.给阿托品(2mg)后，再给同剂量ACh，对血压无影响：D.给阿托品后给更大剂量ACh引起血压升高，心动过速。
(2)平滑肌
ACh对胃肠道、泌尿道、支气管和子宫等平滑肌均有兴奋作用。
(3)腺体使泪腺、气管和支气管腺体、唾液腺、消化道腺体和汗腺分泌增加。
(4)眼使瞳孔括约肌收缩，瞳孔缩小,眼压降低；睫状肌收缩，调节痉挛。
(5)中枢静脉注射ACh不产生明显的中枢作用。
2,N样作用大剂量ACh可激动神经节上的N1受体，产生与兴奋全部植物神经节相似的效应，即节后胆碱能神经和去甲肾上腺素能神经将同时 兴奋。在胃肠道、膀胱平滑肌和腺体是以胆碱能神经占优势：心肌和小血管则以去甲肾上腺素占优势。ACh还能激动运动神经终板上的N2受体，引起骨骼肌收缩。
【用途】? ACh本身并无临床价值，但常作为药理实验工具药。新近发现选择性激动中枢M1受体的药物,如Xanomeline、CDD-0102等，可用于阿尔茨海默氏病的治疗（Alzheimer’s disease）。
醋甲胆碱
醋甲胆碱(methacholine,乙酰甲胆碱，mecholyl)虽可被胆碱酯酶水解，但速度比ACh慢，作用时间比ACh长，具有选择性M样作用，N样作用很弱。小剂量即可产生明显的心血管作用，使血压下降、心率减慢。但疗效不确切，临床上仅用于口腔黏膜干燥症或偶用于支气管高敏性的诊断。禁用于支气管哮喘、甲状腺机能亢进、冠脉缺血和溃疡病患者。
卡巴胆碱
卡巴胆碱( carbamylcholine,卡巴可，carbachol)的化学结构和作用与ACh相似，能直接激动M和N受体，也可促进胆碱能神经末稍释放ACh而间接发挥作用。对膀胱和肠道作用明显，故可用于手术后腹气胀和尿潴留。主要用于局部滴眼治疗青光眼。
氯贝胆碱
氯贝胆碱(bethanechol chloride,乌拉胆碱，urecholine)的化学性质稳定，能耐受胆碱酯酶及非特异性胆碱酯酶，口服有效。选择性作用于M胆碱受体,对胃肠道和膀胱平滑肌作用明显，对心血管几无作用。可用于手术后、产后腹气胀、尿潴留，胃肠张力缺乏症及胃滞留等治疗。禁忌证同醋甲胆碱。一般不良反应有脸红、出汗、暖气、腹部痉挛性疼痛、膀胱紧张感。眼调节痉挛、头痛、视力模糊、流涎等。
第二节?M胆碱受体激动药毛果芸香碱毛果芸香碱（pilocarpine，匹罗卡品）是从南美州小灌木毛果芸香属(pilocarpus属)植物中提出的生物碱。
【药理作用】? 能选择性地激动M受体，产生M样作用。对眼和腺体的作用最为明显。
1,眼? 以其溶液滴眼,可引起缩瞳,降低眼内压和调节痉挛等作用。
(1)缩瞳?毛果答香碱可激动瞳孔括约肌上的M胆碱受体，使虹膜括约肌收缩,虹膜缩小。
(2)降低眼内压? 房水是由睫状体上皮细胞分泌及血管渗出而产生，经虹膜流入前房,再由虹膜角膜角隙经小梁网（滤帘）流入巩膜静脉窦而进入血循环。 毛果芸香碱通过缩瞳作用，使虹膜向中心拉紧，虹膜根部变薄，虹膜角膜角隙扩大，房水易于通过巩膜静脉窦而进入血液循环，使眼内压降低。
(3)调节痉挛? 毛果芸香碱兴奋睫状肌上的M受体,使睫状肌的环形纤维向虹膜中心方向收缩，悬韧带松弛，晶状体变凸，屈光度增加，使远距离物体不能成像于视网膜上，故视远物时模糊不清，只能视近物，这一作用称为调节痉挛。
2,腺体? 本品吸收后，通过激动腺体的M受体，使腺体分泌增加，以汗腺和唾液腺分泌增加最为明显。
3,平滑肌? 除可引起瞳孔括约肌和睫状肌收缩外，还可兴奋肠平滑肌，使其收缩张力和蠕动频率都增加；支气管平滑肌兴奋，可诱发哮喘；也可使子宫、膀胱、胆囊及胆道平滑肌的兴奋性增加。
4,心血管系统? 毛果芸香碱静注(0.1mg/kg)时，可引起心率和血压短暂下降，
5,中枢神经系统? 毛果芸香碱小剂量静注，在猫可出现特征性的皮层醒觉或激活效应，这种作用可为阿托品阻断。
【体内过程 】? 毛果芸香碱具有水溶与脂溶双相特征，滴眼易透过角膜，1%溶液滴眼，10～30分后可开始缩瞳，持续4～8小时。眼内压降低的高峰时间为75分钟，可持续4～14小时。
【临床应用】? 主要用作缩瞳药，其吸收作用可用于抗胆碱药阿托品中毒的解救。
(1)青光眼? 青光眼患者以进行性视神经乳头凹陷及视力减退为主要特征，主要症状是眼内压增高，头痛、视力减退等，严重时可致失明。 青光眼可分为闭角型与开角型两型，前者为急性或慢性充血性青光眼，患者虹膜角膜角狭窄，使房水回流障碍，眼内压增高；后者为慢性单纯性青光眼，主要是因小梁网及巩膜静脉窦发生变性或硬化，阻碍了房水循环，引起眼内压增高。毛果芸香碱对闭角型青光眼疗效较好，用药后虹膜角膜角隙扩大，房水易流入血循环，眼内压迅速降低，从而缓解或消除青光眼的各种症状。对开角型青光眼也有一定疗效，可能是由于此药扩张巩膜静脉窦周围的小血管及收缩睫状肌后,使小梁网结构改变而导致眼内压降低。
(2)虹膜炎? 与扩瞳药交替应用，可防止虹膜与晶状体粘连。
(3)口腔干燥? 毛果芸香碱口服，可用于颈部放射治疗后的口腔干燥，但在增加唾液分泌的同时，汗液分泌也明显增加。
【不良反应】? 全身给药或滴眼吸收入血后可引起汗腺分泌、流涎、哮喘。恶心、呕吐、腹泻、呼吸困难。眼痛、视力模糊、头痛。 可用足量阿托品并采用对症和支持疗法，如维持血压和人工呼吸等。?
第三节 N胆碱受体激动药
N胆碱受体激动药有烟碱（nicotine）、洛贝林（lobeline）、合成化合物四甲铵(tetra-methylammonia，TMA)和二甲基哌嗪(1,1-dimethyl-4-Phenylpiperazinium，DMPP)等。
N1受体激动药可分为两类：一类以烟碱为代表，特点是兴奋神经节的作用迅速，第二类包括毒蕈碱（muscarine）、醋甲胆碱和部分抗胆碱酯酶药，特点是兴奋神经节的作用缓慢，为阿托品样药物所阻断。
烟碱（nicotine）?由烟叶（tobacco）中提取，作用广泛。可兴奋自主神经节NN受体和神经肌肉接头的NM胆碱受体。无临床实用价值，仅具有毒理学意义。
小结
1.M，N胆碱受体激动药乙酰胆碱(ACh)。M样作用：静脉注射小剂量ACh即能激动M胆碱受体，引起各种外分泌腺体分泌增加，瞳孔括约肌和睫状肌收缩，支气管平滑肌、胃肠道及泌尿道平滑肌兴奋，心率减慢，血管扩张，血压下降等。N样作用：剂量稍大，可激动N胆碱受体，产生与兴奋全部自主神经节和运动神经相似的作用，也能兴奋肾上腺髓质的嗜铬组织，使之释放肾上腺素。
2.M-R激动药毛果芸香碱：选择性激动M-R，对眼和外分泌腺体的作用最明显。①激动瞳孔括约肌的M-R，使瞳孔括约肌收缩，瞳孔缩小；②前房角间隙扩大，利于房水回流，使眼内压下降；③激动睫状肌的M-R，使环状肌收缩，悬韧带放松，晶状体变凸，只适于看近物，而看远物模糊，形成调节痉挛。临床局部滴眼主要用于青光眼的治疗，亦可与扩瞳药阿托品交替使用治疗虹膜炎；当阿托品类药物中毒时，全身给药(皮下或肌内注射)可解救之。
3.N-R激动药烟碱，对N-R具有小剂量激动、大剂量阻断的双相作用，无临床应用价值，在吸烟的毒理中有重要意义。
主要外文专业词汇胆碱受体激动药（cholinoceptor agonists）、乙酰胆碱 Acetylcholine、卡巴胆碱 Carbachol，又称氨甲酰胆碱（carbamylcholine）、毛果芸香碱 Pi1ocarpine、醋甲胆碱 methacholine、贝胆碱 bethanechol
思考题乙酰胆碱药理作用的分子机制讨论。
毛果芸香碱的药理作用，临床应用与不良反应。
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第 7 章 抗胆碱酯酶药及胆碱酯酶复活药 计划学时 1.5
教学目的和要求：
1．掌握新斯的明的作用特点，临床用途。掌握有机磷酸酯类农药中毒原理、中毒表现以及防治原则；掌握胆碱酯酶复活药及阿托品的解毒作用及应用。
2．熟悉毒扁豆碱对眼和中枢神经系统的作用和应用。
3．了解胆碱酯酶水解乙酰胆碱的过程。
教学基本内容：
1．胆碱酯酶的分类及抗胆碱酯酶药的作用机制。胆碱酯酶作用和分布，抗胆碱酯酶药分类和作用原理，新斯的明的药理作用、临床应用、不良反应及禁忌症；其它抗胆碱酯酶药。
2．有机磷酸酯类的毒理作用，中毒表现和中毒的治疗原则和防治。胆碱酯酶复活药，碘解磷定、氯磷定的作用机制、临床应用及不良反应。
教学重点和难点：
重点：新斯的明的作用特点，临床用途，胆碱酯酶复活药及阿托品的解毒作用及应用难点：机磷酸酯类的中毒的解救。
授课方式、方法和手段：
授课方式：讲授式＋启发式＋讨论式方法和手段：讲解、板书及多媒体。
第 七 章 抗胆碱酯酶药及胆碱酯酶复活药胆碱酯酶
胆碱酯酶可分为真性胆碱酯酶和假性胆碱酯酶，前者也称乙酰胆碱酯酶(acetyicholinesterase,AChE)，主要存在于胆碱能神经元、神经肌肉接头、红细胞以及某些其它组织，是迅速水解ACh 所必需的酶。假性胆碱酯酶(pseudocholinesterase)对 ACh的作用较弱，可水解其它酯类，如琥珀胆碱。
第二节?可逆性胆碱酯酶抑制药抗胆碱酯酶药和ACh一样，也能与AChE结合，但结合较牢固，水解较慢，使胆碱能神经末梢释放的ACh水解破坏减少而大量堆积，表现出M和N样作用。
根据抗胆碱酯酶药与AChE结合后水解速度的快慢，可将其分为两类：一类是易逆性抗胆碱酯酶药，如新斯的明和毒扁豆碱等；另一类为难逆性抗胆碱酯酶药，如有机磷酸酯类。
新斯的明
新斯的明（neostigmine，prostigmine）人工合成的二甲氨基甲酸酯类化合物。
【作用机制】?
新斯的明与ACh竞争性地与AChE结合,从而抑制了AChE的活性，使胆碱能神经末梢释放的ACh破坏减少，突触间隙中ACh积聚，表现出M样和N样作用。 新斯的明结构中的季铵阳离子以静电引力与AChE的阴离子部位结合，同时其分子中的羰基碳与酶的酯解部位丝氨酸的羟基以共价键形式结合，生成胆碱酯酶和新斯的明的复合物。由复合物进而裂解成的二甲氨基甲酰化胆碱酯酶，进一步水解为二甲氨基甲酸和AChE。
【药理作用】? 新斯的明对骨骼肌的兴奋作用最强，表现为①抑制AChE，增强ACh的作用。 ②直接激动骨骼肌运动终板上的N2受体。③促进运动神经末梢释放Ach。对胃肠道和膀胱平滑肌的兴奋作用较强，能促进胃收缩和增加胃酸分泌，促进蠕动。还可增进小肠、大肠，尤其是结肠的蠕动，从而防治肠道弛缓。
【临床应用】
1.重症肌无力? 是一种神经肌肉接头传递功能障碍的自身免疫性疾病。多数患者血清中存在抗ACh受体的抗体，与ACh受体结合后，抑制了ACh与受体的结合。其运动终板ACh受体数目可减少70％～90％，因而发生神经肌肉传递功能障碍，出现骨骼肌进行性肌无力，表现为眼睑下垂，肢体无力，咀嚼和吞咽困难，严重者可致呼吸困难。除严重和紧急情况需注射给药外，一般多采用口服给药。剂量大小视病情严重度和病人的反应而定，因本病需经常、反复给药，故须掌握好剂量，以免出现运动终板处过多的 ACh堆积，导致持久去极化，加重神经肌肉传递功能障碍，使肌无力症状加重，称为“胆碱能危象”。此时应停用新斯的明，改用阿托品和胆碱酯酶复活药如解磷定或氯磷定。
2.手术后腹气胀和尿潴留 促进排气和排尿。
3.阵发性室上性心动过速? 本品通过其拟胆碱作用，使心率减慢。
4.肌松药过量中毒? 可用于非去极化型骨骼肌松弛药如筒箭毒碱过量时的解救。
5.青光眼? 0.05％甲硫酸新斯的明滴眼液l～2滴/次，2次/日。
【不良反应及防治】? 治疗量副作用较少，过量可产生恶心、呕吐,腹痛、腹泻。甚至出现“胆碱能危象”，表现为大量出汗、大小便失禁、瞳孔缩小、睫状肌痉挛。前额疼痛、心动过缓和其它类型心律失常、亦可见低血压、肌痉挛、肌无力、心悸、呼吸困难等。还可见中枢症状，如共济失调、惊厥、昏迷、语言不清、焦虑不安、恐惧等。
毒扁豆碱?
毒扁豆碱（Physostigmine,eserine，依色林）是从西非洲产毒扁豆( Phsostigma venenosum)种子中提得的一种生物碱。现已能人工合成。
【药理作用】?
本品具有与新斯的明相似的作用，吸收后在外周可产生完全拟似ACh的作用。
1.眼睛? 本品对眼的作用类似于毛果芸香碱，但其作用强而持久。滴眼后5分钟开始出现瞳孔缩小，眼压降低，1～2小时作用达高峰，限内压下降可维持l～2天。
2.吸收作用? 吸收后在外周可产生完全拟似ACh的M、N样作用。对胃肠道平滑肌兴奋作用较强，过量时可致腹痛、腹泻。也兴奋支气管平滑肌，对腺体分泌有明显的促进作用。
【临床应用】
1.青光眼? 可单独或与毛果芸香碱合用治疗青光眼，
2.抗胆碱药中毒? 常用于阿托品等抗胆碱药中毒的解救及中药麻醉催醒。
【不良反应及注意事项】? 本品可进入血-脑脊液屏障，故全身毒性反应较新斯的明严重，可出现ACh大量堆积的M、N作用及中枢中毒症状。一般不作全身应用。
吡斯的明?
吡斯的明(吡啶斯的明，pyridostigmine) 为人工合的季铵化合物，作用类似于新斯的明，但起效缓慢，作用较弱。临床主要用于治疗重症肌无力，也用于手术后腹气胀和尿潴留。
依酚氯铵
依酚氯铵(edrophonium,腾喜龙，tensilon)? 本品为超短时抗AChE药，作用较弱，但对骨骼肌仍有较强作用。可用于非去极化肌松药中毒解救。
加兰他明
加兰他明(galanthamine)? 本品是从石蒜属植物中提取的生物碱,已人工合成。是短暂的可逆性胆碱酯酶抑制剂。可用于重症肌无力，脊髓灰白质炎（小儿麻痹症）的治疗。
安贝氯铵
安贝氯铵(ambennonium，美斯的明，mytelase)本品为双季铵类化合物，可逆性抑制AChE，作用类似于新斯的明，但较持久。临床主要用于重症肌无力治疗，尤其是不能耐受新斯的明患者。
地美溴铵
地美溴铵(demecarium bromide)为一种作用较长的易逆性抗AchE药，主要用于青光眼治疗--开角型青光眼及对其它药物无效的青光眼病人。
石杉碱甲
石杉碱甲 ( huperzine? A)为石杉科植物千层塔( Huperzia? serrata trev.)中提出的生物碱。 其抗AChE作用强度与新斯的明相似，作用较持久，治疗重症肌无力优于新斯的明，不良反应较轻。临床用于治疗老年痴呆和单纯记忆障碍。
他克林
他克林(tacrine)? 可逆性抑制中枢AChE活性，临床主要用于阿尔茨海默病的治疗，可使病人的认识能力改善，亦可改善定向能力。本品最常见和最重要副作用为肝脏毒性，故在开始给药后的18周内，应每周测定血清转氨酶，如正常，以后可每隔3月测定1次。他克林尚可用于非除极化肌松药中毒并可延长琥珀胆碱的作用。亦可用作呼吸兴奋剂，对抗阿片类生物碱引起的呼吸抑制作用。
第三节 难逆性抗AChE药难逆性抗AChE药主要为有机磷酸酯类（organophosphates），按其用途可分为三类：①医用类，如乙硫磷(echothiophate iodide)、异氟磷(isoflurophate，dyflos)等主要用于治疗青光眼；②杀虫剂类，如甲拌磷(3911)、对硫磷(parathion,1605)、内吸磷(systox,E1059)、乐果(rogor)、敌敌畏（DDVP）、敌百虫(dipterex)等；③战争毒剂类，如塔崩(tabun)、沙林(sarin)、梭曼(soman)等。
【中毒机制】? 有机磷酸酯类的作用机制与可逆性抗胆碱酯酶药相似，只是与胆碱酯酶的结合更为牢固。 有机磷酸酯类化合物分子中的磷原子与胆碱酯酶酯解部位丝氨酸上的羟基以共价键方式牢固结合，生成难以水解的磷酰化胆碱酯酶结果使AChE失去水解ACh的能力，导致ACh在体内大量堆积，引起一系列中毒症状。
若不及时抢救，酶在几分钟或几小时内就“老化”。“老化”可能是由于磷酰化胆碱酯酶的磷酰化基团上的一个烷基或烷氧基断裂，生成更加稳定的单烷基磷酰化胆碱酯酶或单烷氧基磷酰化胆碱酯酶。此时，即使再用胆碱酯酶复活药，也不能恢复酶活性，须待新生的AChE出现，方能恢复水解ACh的能力。 因此，一旦发生有机磷酸酯类中毒，必须分秒必争，立即进行抢救。
【急性中毒】? 有机磷酸酯类中毒症状表现多样化。轻度中毒以M样症状为主，中度中毒可同时有M和N样症状，重度中毒除外周M和N样症状外，还出现中枢神经系统症状。 急性中毒死亡的主要原因为呼吸衰竭及继发性心血管功能障碍。
【慢性中毒】? 生产农药的工人或长期接触农药的工作人员，由于体内AChE长期受抑制，可出现慢性中毒的表现。临床体征为神经衰弱综合征、腹胀、多汗、偶有肌束颤动及瞳孔缩小。某些含氟的烷基有机磷酸酯类可引起迟发性神经毒性，当病人与毒性化合物接触后几天，即出现多发性神经炎，开始表现为轻度感觉障碍、共济失调、虚弱、四肢无力、并伴腱反射减弱、抽搐和触痛等。严重者可呈进行性肌无力，肌肉麻痹，可持续几周到几月，甚至难以完全恢复。
第四节?胆碱酯酶复活药胆碱酯酶复活药（cholinesterase reactivator,AChE复活药）是一类能使已被有机磷酸酯类抑制的AChE恢复活性的药物，它不但使单用阿托品所不能控制的严重中毒患者得到解救，而且可以显著缩短中毒的病程。常用的有碘解磷定和氯解磷定等，均为肟类（oxime）化合物。
碘解磷定碘解磷定（pralidoxime iodide,? pyraloxime? methoiodide）简称派姆(PAM)，为最早用于临床的AChE复活药，水溶性较低,且不稳定，在碱性溶液中易水解生成剧毒的氰化物，因此忌与碱性药物合用。
【药理作用】? 碘解磷定分子中带正电荷的季铵氮与磷酰化AChE的阴离子部位以静电引力相结合，进而其肟基(=N-OH)与磷酰化AChE的磷酰基形成共价键结合，生成磷酰化AChE和碘解磷定的复合物，后者进一步裂解成磷酰化碘解磷定由尿排出，同时使AChE游离出来，恢复其水解ACh的活性；碘解磷定还能与体内游离的有机磷酸酯类直接结合，形成无毒的磷酰化碘解磷定经肾排泄，从而阻止游离的有机磷酸酯类进一步与 AChE结合，避免中毒过程继续发展。使酶复活的作用在神经肌肉接头处最为显著，可迅速制止中毒所致的肌束颤动；对中枢神经系统的中毒症状也有一定改善，可使昏迷病人迅速苏醒、停止抽搐。由于碘解磷定对中毒时体内积聚的ACh无直接对抗作用，故应与阿托品合用，以便及时控制症状。
【临床应用】? 对有机磷酸酯类中毒患者，应早用药；应与阿托品合用。碘解磷定对内吸磷、马拉硫磷和对硫磷中毒的疗效较好，对敌百虫、敌敌畏中毒的疗效稍差，对乐果中毒则无效。故抢救乐果中毒应以阿托品为主。
【不良反应】? 剂量超过2g或静脉注射速度过快(每分钟超过500mg时)，由于药物本身的神经肌肉传导阻滞作用和抑制AChE的作用，可产生轻度乏力、视力模糊、眩晕，有时出现恶心、呕吐和心动过速等症状。
氯解磷定
氯解磷定（pralidoxime chloride,pyraloxime methylchloride,PAM-Cl）药理作用、临床用途与碘解磷定相似，但复活AChE的作用较强，约为碘解磷定的1.5倍。副作用较碘解磷定小，偶见轻度头痛、头晕、恶心、呕吐和视力模糊。由于不良反应较碘解磷定轻，且价格低廉，因此已成为胆碱酯酶复合药中的首选药。
双复磷
双复磷（obidoxime,商品名toxogonium,DMO4）药理作用和用途似碘解磷定，但它具有两个肟基，故作用强而持久，且较易透过血-脑脊屏障，还兼有阿托品样作用，对有机磷酸酯类中毒所致 M样和N样作用和中毒所致中枢症状均有一定疗效。
第五节 有机磷酸酯类中毒的防治有机磷酸酯类中毒的预防急性中毒的解救
1．消除毒物：发现中毒时，应立即把患者移出现场。对由皮肤吸收者，应用温水和肥皂清洗皮肤。经口中毒者，应首先抽出胃液和毒物，并用微温的2％碳酸氢钠溶液或1％盐水反复洗胃，直至洗出液中无农药味，然后给予硫酸镁导泻。敌百虫口服中毒时不用碱性溶液洗胃，因其在碱性溶液中可转化为毒性更强的敌敌畏。眼部染毒，可用2％碳酸氢钠溶液或 0.9％盐水冲洗数分钟。
2．解毒药物：
(1)阿托品：为治疗急性有机磷酸酯类中毒的特异性、高效能解毒药物。能迅速对抗体内ACh的毒蕈碱样作用。由于阿托品对中枢的烟碱受体无明显作用，故对有机磷酸酯类中毒引起的中枢症状，如惊厥、燥动不安等对抗作用较差。应尽量早期给药，并根据中毒情况采用较大剂量，直至M胆碱受体兴奋症状消失或出现阿托品轻度中毒症状（阿托品化）。对中度或重度中毒病人，必须采用阿托品与AChE复活药合并应用的治疗措施。
（2）AChE复活药：AChE复活药是一类能使被有机磷酸酯类抑制的AChE恢复活性的药物。常用药物有碘解磷定、氯解磷定和双复磷。
慢性中毒的解救目前对慢性中毒尚缺乏有效治疗措施，阿托品及胆碱酯酶复活剂均不能达到满意疗效，只能定期测定血中胆碱酯酶活性，如酶活性下降达50％以下时，应暂时避免与有机磷酸酯类接触，以免中毒症状加重。
小结抗胆碱酯酶药能与乙酰胆碱酯酶结合，且结合较牢固，水解较慢，使乙酰胆碱酯酶活性受抑，从而导致胆碱能神经末梢释放的乙酰胆碱堆积，产生拟胆碱作用。抗胆碱酯酶药可分为易逆性抗胆碱酯酶药和难逆性抗胆碱酯酶药。易逆性抗胆碱酯酶药对眼、胃肠道平滑肌、骨骼肌、腺体、心血管系统、中枢等有不同程度的作用，以新斯的明为例，其对骨骼肌和胃肠道平滑肌的兴奋作用较强，临床上主要用于治疗重症肌无力、手术后的腹气胀及尿潴留、阵发性室上性心动过速等。毒扁豆碱作用与新斯的明相似，现主要局部用于治疗青光眼；另外，它可进入中枢抑制乙酰胆碱酯酶活性而产生作用。难逆性抗胆碱酯酶药主要为有机磷酸酯类，可与AChE牢固结合，形成难以水解的磷酰化AChE，使AChE失去水解ACh的能力，造成体内ACh大量积聚而引起一系列中毒症状，主要为毒蕈碱样症状、烟碱样症状和中枢神经系统症状。其中毒的解救药物有阿托品和AChE复活药，一般需两药合用。阿托品能迅速对抗体内ACh的毒蕈碱样作用和部分中枢神经系统症状；AChE复活药能使被有机磷酸酯类抑制的AChE恢复活性，可迅速控制肌束颤动，对中枢神经系统的中毒症状也有改善作用。
主要外文专业词汇
抗胆碱酯酶药?anticholinesterase agents
胆碱酯酶复活药 cholinesterase reactivator
新斯的明neostigmine
有机磷酸酯类 organophosphate
碘解磷定 pralidoxime iodine
思考题
1．试述新斯的明的临床应用有那些？
2．新斯的明通过那些途径对骨骼肌产生作用？
3．有机磷酸酯类急性中毒的解救措施有哪些？
医学院 教案首页课程名称 药理学 任课教师 李瑞芳
第 8 章 M胆碱受体阻断药 计划学时 1.5
教学目的和要求：
1．掌握阿托品的药理作用、作用机制、临床应用及不良反应。
2．熟悉山茛菪碱、东茛菪碱的作用特点和临床应用。
3．了解合成扩瞳药后马托品和托吡卡胺，季铵类及叔铵类药物特点，丙胺太林和胃复康应用。
教学基本内容：
M胆碱受体阻断药，阿托品对心血管、平滑肌、腺体、眼及中枢神经系统的作用、临床应用、不良反应、禁忌症及急性中毒的解救，其它M胆碱受体阻断药的特点及应用。
教学重点和难点：
重点：阿托品的作用机制，临床应用与不良反应难点：阿托品、山莨菪碱和东莨菪碱的比较
授课方式、方法和手段：
授课方式：讲授式＋启发式＋讨论式重点讲解代表药，对比讲解同类药。
方法和手段：讲解、板书及多媒体。
第八章 M胆碱受体阻断药
第一节 阿托品和阿托品类生物碱
阿托品
【药理作用与机制】阿托品（atropine）作用机制为竞争性拮抗M胆碱受体。大剂量时对神经节的N受体也有阻断作用。
1.腺体 阿托品通过M胆碱受体的阻断作用抑制腺体的分泌。其对不同腺体的抑制作用强度不同，唾液腺与汗腺对其最敏感。其次为泪腺及呼吸道腺体。较大剂量也减少胃液分泌。阿托品对胰腺液、肠液分泌基本无作用。
2.眼
(1)扩瞳：由于阿托品可阻断虹膜括约肌的M胆碱受体，故使去甲肾上腺素能神经支配的瞳孔开大肌功能占优势，使瞳孔扩大。
（2）眼内压升高：由于瞳孔扩大，使虹膜退向外缘，因而前房角间隙变窄，阻碍房水回流人巩膜静脉窦，造成眼内压升高。故青光眼患者禁用。
（3）调节麻痹：阿托品能使睫状肌松弛而退向外缘，从而使悬韧带拉紧，晶状体变为扁平，其折光度降低，只适合看远物，而不能将近物清晰地成像于视网膜上。造成看近物模糊不清，即为调节麻痹。
3.平滑肌 阿托品对多种内脏平滑肌具松弛作用，它可抑制胃肠道平滑肌痉挛，降低蠕动的幅度和频率，从而缓解胃肠绞痛，尤其对过度活动或痉挛的平滑肌作用更为显著。阿托品可降低尿道和膀胱逼尿肌的张力和收缩幅度；但对胆管、输尿管和支气管的解痉作用较弱。阿托品对胃肠括约肌作用常取决于括约肌的机能状态，如当胃幽门括约肌痉挛时，阿托品具有一定松弛作用，但作用常较弱或不恒定。阿托品对子宫平滑肌作用较弱。
4.心脏
（1）心率：治疗量的阿托品（0.4～0.6mg）在部分病人常可见心率短暂性轻度减慢，可能是由于它阻断了副交感神经节后纤维上的M1胆碱受体（即为突触前膜M1受体），从而减弱突触中ACh对递质释放的抑制作用所致。较大剂量阿托品，由于窦房结M2受体被阻断，解除了迷走神经对心脏抑制作用，可引起心率加快。
（2）房室传导：阿托品可拮抗迷走神经过度兴奋所致的房室传导阻滞和心律失常。
5.血管与血压 治疗量阿托品对血管活性与血压无显著影响。大剂量的阿托品可引起皮肤血管舒张，出现潮红、温热等症状。舒血管作用机制未明，但与其抗M胆碱作用无关，可能是机体对阿托品引起的体温升高后的代偿性散热反应，也可能是阿托品的直接舒血管作用所致。
6.中枢神经系统 较大剂量（1～2mg）可轻度兴奋延脑和大脑，5mg时中枢兴奋明显加强，中毒剂量（10mg以上）可见明显中枢症状。
［体内过程］
【临床应用］
1.解除平滑肌痉挛 适用于各种内脏绞痛，对胃肠绞痛、膀胱刺激症状如尿频、尿急等疗效较好，但对胆绞痛或肾绞痛疗效较差，常需与阿片类镇痛药合用。
2.制止腺体分泌 用于全身麻醉前给药。也可用于严重的盗汗及流涎症。
3.眼科
（1）虹膜睫状体炎
（2）验光配眼镜：阿托品具有调节麻痹作用，此时由于晶状体固定，可准确测定晶状体的屈光度。但阿托品作用持续时间较长，其调节麻痹作用可维持2～3天，故现已少用。只有儿童验光时用，因儿童的睫状肌调节机能较强，须用阿托品发挥其充分的调节麻痹作用。
4.缓慢型心律失常 阿托品可用于治疗迷走神经过度兴奋所致窦房阻滞、房室阻滞等缓慢型心律失常。
5.抗休克 对暴发型流行性脑脊髓膜炎、中毒性菌痢、中毒性肺炎等所致的感染性体克患者，可用大剂量阿托品治疗，能解除血管痉挛，舒张外周血管，改善微循环。但对休克伴有高热或心率过快者，不用阿托品。
【不良反应与注意事项】阿托品作用广泛，临床上应用其中一种作用时，其他的作用则成为副作用。常见不良反应有口干、视力模糊、心率加快、瞳孔扩大及皮肤潮红等。但随着剂量增大，其不良反应可逐渐加重，甚至出现明显中枢中毒症状。此外，误服过量的颠茄果、曼陀罗果、洋金花或莨菪根茎等也可出现中毒症状。阿托品的最低致死量成人为80～130mg，儿童约为10mg。 阿托品中毒解救主要为对症治疗，并可用毒扁豆碱等解救。
【禁忌证］青光眼及前列腺肥大等。
东莨菪碱东莨菪碱（Scopolamine）在治疗剂量时即可引起中枢神经系统抑制，表现为困倦、遗忘、疲乏、少梦、快动眼睡眠（REM）相缩短等。东莨菪碱主要用于麻醉前给药，尚可用于晕动病、帕金森病的治疗。我国用于中药麻醉的主药洋金花，其主要成分即为东莨菪碱，因此可用东莨菪碱来代替洋金花进行中药麻醉。东莨菪碱外周作用与阿托品相似，仅在作用强度上略有差异。禁忌证同阿托品。
山莨菪碱山莨菪碱（anisodamine，654－2）具有与阿托品类似的药理作用，但其对血管平滑肌和内脏平滑肌的解痉作用选择性较高。主要用于感染性休克，也可用于内脏绞痛，如胃肠平滑肌痉挛、胆道疼痛等。不良反应和禁忌证与阿托品相似，但毒性较低。
第二节 阿托品的合成代用品
（一）合成扩瞳药 后马托品、托吡卡胺、环喷托酯、尤卡托品等，与阿托品比较，其扩瞳作用维持时间明显缩短，故适合于一般的眼科检查。
（二）合成解痉药
1.季铵类解痉药 溴丙胺太林（普鲁本辛）
（1）对胃肠道M受体阻断作用选择性高，抑制胃肠道平滑肌作用较强而持久，并能不同程度地减少胃液分泌。
（2）不易透过血-脑屏障，中枢作用不明显。
临床主要用于治疗胃肠痉挛性疼痛和胃、十二指肠溃疡。
2.叔胺类解痉药 贝那替秦（胃复康）
（1）口服易吸收，解除胃肠道平滑肌痉挛作用较明显，也有抑制胃液分泌作用。
（2）易透过血-脑屏障，产生中枢安定作用。
临床适于治疗兼有焦虑症的消化性溃疡患者。
（三）选择性M1受体阻断药 哌仑西平
哌仑西平(pirenzepine)对M1受体有较高亲和力，能选择性地阻断胃黏膜壁细胞上的M1受体，抑制胃酸分泌。哌仑西平尚能提高胃的微循环血流速度，增强胃黏膜防御功能。本药用于治疗胃、十二指肠溃疡，其疗效与西米替丁相似而优于生胃酮。
小结易逆性抗胆碱酯酶药包括天然的生物碱及其半合成、合成衍生物，代表药物为阿托品。阿托品对M胆碱受体有较高选择性，但对各种M受体亚型的选择性较低；大剂量时也有阻断神经节N受体的作用。非常广泛，随剂量增加可依次出现腺体分泌减少、瞳孔扩大和调节麻痹、胃肠道和膀胱平滑肌抑制、心率加快等现象，大剂量可出现中枢作用。临床上用于各种内脏胶痛、虹膜睫状体炎、缓慢型心律失常、感染性休克、解救有机磷酸酯类中毒等。不良反应与其M受体阻断有关，禁用于青光眼及前列腺肥大者。山莨菪碱的药理作用、不良反应和禁忌证与阿托品相似，但其中枢兴奋作用很弱，主要用于感染性休克、内脏平滑肌绞痛。东莨菪碱的药理特点为具有较强的抑制中枢和抑制腺体分泌作用，有防晕、止吐和抗震颤麻痹作用，主要用于麻醉前给药、防治晕动病等。青光眼患者禁用。由于阿托品副作用较多，故已被一些合成的药物所取代，如合成扩瞳药（后马托品）、合成解痉药（溴丙胺太林）、选择性M受体阻断药（哌仑西平）等。
专业英语词汇胆碱受体阻断药（cholinoceptor b1ocking drugs）又称抗胆碱药（anticholinergic drugs）、阿托品 Atropine、东莨菪碱 scopolamlne、山莨菪碱 anisodamine
思考题
1、阿托品的药理作用及临床应用有那些？
2、大剂量阿托品解除小血管痉挛的作用机制。
3、山莨菪碱、东莨菪碱的作用特点。
医学院 教案首页课程名称 药理学 任课教师 李瑞芳
第 9 章 N胆碱受体阻断药 计划学时 0.5
教学目的和要求：
熟悉琥珀胆碱、筒箭毒碱对骨骼肌N2（NM）,受体作用的异同。
了解神经节N1（NN）受体阻断药的作用及应用。
教学基本内容：
N胆碱受体阻断药神经节阻断药作用，除极化型肌松药（琥珀胆碱）与非除极化型肌松药（筒箭毒碱和袢库溴胺类）的特点及主要不良反应。
教学重点和难点：
重点：除极化型肌松药与非除极化型肌松药的区别。
难点：琥珀胆碱、筒箭毒碱的骨骼肌松弛作用的机理以及使用注意事项。
授课方式、方法和手段：
授课方式：讲授式＋启发式＋讨论式重点讲解代表药，对比讲解同类药。
方法和手段：讲解、板书及多媒体。
第九章 N胆碱受体阻断药第一节 NN受体阻断药（神经节阻断药）
N1胆碱受体阻断药(N1-cholinoceptor blocking drugs)又称神经节阻断药，能选择性地与神经节细胞的N1受体结合，竞争性地阻断乙酰胆碱对受体的作用。本类药对交感神经节和副交感神经节的阻断作用缺乏选择性，可同时阻断，故对效应器的阻断作用视２类神经对该器官的支配以何者占优势而定。交感神经对血管的支配占优势，用药后其缩血管作用被阻断，表现为小动脉扩张，总外周阻力下降，同时小静脉扩张，回心血量减少，心输出量减少，结果常使血压显著下降。副交感神经对内脏平滑肌、眼和腺体的支配占优势，用药后常出现便秘、尿潴留、扩瞳、口干等现象。其降压作用快而强，但由于其选择性低，不良反应多而且严重，故仅用于高血压危象和控制性降压。
美加明、咪噻吩：过去曾用于高血压的治疗，但因降压过于剧烈，且不良反应较多，如体位性低血压、口干、便秘、视力模糊等，故已少用。
NM受体阻断药（骨骼肌松弛药）
N2胆碱受体阻断药(N2-cholinoceptor bolcking drugs)又称骨骼肌松弛药，简称肌松药，能选择性地和终板膜上的N2受体结合，阻碍神经冲动的传递，使骨骼肌松弛，便于在较浅麻醉下进行外科手术。按其作用机制可分除极化型和非除极化型两大类。
一、除极化型肌松药本类药物与骨骼肌运动终板上的N2受体结合，激动N2受体，使突触后膜除极化，引起短暂的肌纤维收缩，但本类药物不易被突触部位的ChE水解，使突触后膜发生持久的除极化，处于不应期状态，对ACh不产生反应，从而导致骨骼肌松弛。
本类药物有以下共同特点。
1.用药后常见短暂的肌束颤动，这是由于不同部位骨骼肌在药物作用下，除极化出现的时间先后不同所致。
2.连续用药可产生快速耐受性。
3.抗胆碱酯酶药如新斯的明能增强和延长本类药的作用，故过量中毒时不能用新斯的明等类似药解救。
4.治疗量无神经节阻断作用。
琥珀胆碱
[药理作用] 激动NM受体，先出现短暂的肌束震颤，很快转为松弛，2min达高峰，4-5min后肌松作用消失。肌肉松弛顺序依次为眼睑肌、颜面部肌肉、颈部肌、上肢肌、下肢肌、躯干肌、肋间肌和膈肌。肌力恢复的顺序与上述肌松顺序相反：最先松弛的肌肉，最晚恢复肌力。
[临床应用] 1、麻醉辅助用药 2、气管内插管、气管镜、食管镜检查等短时操作。
[不良反应] 1、呼吸肌麻痹 不能用新斯的明解救。
2、肌束震颤
3、眼内压升高
4、血钾升高
5、遗传性假性胆碱酯酶活性低的特异质病人及有机磷中毒患者对其高度敏感。
6、氨基苷类抗生素和多肽类抗生素与其有协同作用。
二、非除极化型肌松药本类药物对骨骼肌运动终板上的N2受体有较强的亲和力，但缺乏内在活性，不引起终板膜去极化，不产生终板电位，竞争性拮抗ACh对N2受体的作用，使骨骼肌松弛。
本类药物有以下作用特点。
1.只出现肌松作用，无肌束颤动现象。
2.同类药联合使用则阻断作用相加。
3.吸入性全麻药(尤其是乙醚)和氨基苷类抗生素(如链霉素)能加强并延长此类药物的肌松作用。
4.与抗胆碱酯酶药之间有拮抗作用，故过量时可用适量新斯的明解救。
筒箭毒碱
[药理作用] 阻断NM受体，使骨骼肌松弛，作用维持时间较琥珀胆碱长。
[临床应用] 麻醉辅助用药
[不良反应] 1、呼吸肌麻痹 可用新斯的明解救。
2、重症肌无力患者慎用。
3、吸入性麻醉药如乙醚、氟烷等与之有协同作用。
4、具有神经节阻断和促进组胺释放作用。
5、禁用于支气管哮喘和严重休克患者。
6、10岁以下儿童对此药高度敏感，故不宜用于儿童。
泮库溴铵类：近年较安全的新型肌松药。在各类手术、气管插管、破伤风及惊厥时作肌松药使用。近年来临床应用较多且较安全的有泮库溴铵(pancuronium，本可松) 维库溴铵(vecuronium，万可松) 阿曲库铵(atracuriuma卡肌宁)。
小结
N1-R阻断药(神经节阻断药)美加明和咪噻吩仅用于高血压危象。
N2-R阻断药(骨骼肌松弛药)按作用方式和特点分为除极化型和非除极化型2类。
1.除极化型肌松药与运动终板上N2-R结合，产生较持久除极化作用，使骨骼肌松弛。代表药琥珀胆碱，临床适用于气管内插管、气管镜、食管镜等短时操作 。主要不良反应有肌肉酸痛，升高眼内压，升高血钾，过量致呼吸肌麻痹。
2.非除极化型肌松药能与ACh竞争运动终板上N2-R，使骨骼肌松弛。筒箭毒碱为代表药，其肌松作用出现快而维持时间较短，可阻断神经节并促进组胺释放，出现血压下降、心率减慢、支气管痉挛、唾液分泌过多。同类药有泮库溴铵、维库溴铵、阿曲库铵等，其作用较筒箭毒碱强，不良反应少，适于在各类手术、气管插管、破伤风及惊厥时作肌松药使用
主要英文专业词汇骨骼肌松弛药 skeletal muscular relaxants
琥珀胆碱 suxamethonium
筒箭毒碱 d-tubocurarine
思考题
除极化和非除极化型肌松药各有那些特点？
医学院 教案首页课程名称 药理学 任课教师 李瑞芳
第 10 章 肾上腺素受体激动药 计划学时 2
教学目的和要求：
1．了解肾上腺素受体激动药的基本化学结构和构效关系。熟悉肾上腺素受体激动药的分类及代表药物。
2．掌握去甲肾上腺素的药理作用、临床应用、不良反应及防治。熟悉间羟胺的作用特点及应用。了解去氧肾上腺素、甲氧明的作用特点及应用。
3．掌握肾上腺素的药理作用、临床应用、不良反应及禁忌症。熟悉多巴胺及麻黄碱各自的药理作用、作用特点及临床用途。
4．掌握异丙肾上腺素的药理作用、临床应用及不良反应。熟悉多巴酚丁胺的药理作用、作用特点及临床用途。
教学基本内容：
1,肾上腺素受体激动药的基本化学结构和构效关系及分类、代表药物。
2．去甲肾上腺素的药理作用、临床应用、不良反应及防治。间羟胺、去氧肾上腺素、甲氧明的作用特点及应用。
3．肾上腺素的药理作用、临床应用、不良反应及禁忌症。多巴胺、麻黄碱的作用特点及用途。
4．异丙肾上腺素的药理作用、临床应用及不良反应。多巴酚丁胺的作用特点及用途。
教学重点和难点：
重点：去甲肾上腺素、肾上腺素、异丙肾上腺素的药理作用、临床应用及不良反应
难点：去甲肾上腺素、肾上腺素、异丙肾上腺素对心血管、血压的作用。
授课方式、方法和手段
授课方式：讲解＋启发重点讲解代表药，对比讲解同类药。
方法和手段：讲解、板书及多媒体。
第十章 肾上腺素受体激动药第一节? 化学、构效关系及分类一、化学
肾上腺素受体激动药的基本化学结构为β-苯乙胺（β-phenylethylamine），即苯环和乙胺基侧链。在苯环、α-、β-碳原子和氨基上分别为不同基团取代后，产生具有不同拟交感活性的药物。去甲肾上腺素、肾上腺素、多巴胺、异丙肾上腺素等都在苯环上3、4位上有羟基取代。因邻位二羟基苯称为儿茶酚，故凡在芳香环的上述部位有羟基的拟交感胺类药物称为儿茶酚胺类（catecholamines），而有别于非儿茶酚胺类药的拟交感药如麻黄碱。
三、分类
根据对不同肾上腺素受体的选择性，肾上腺素受体激动药可分为：
（一）α受体激动药? 可进一步分为：
1.α1、α2受体激动药? 如去甲肾上腺素
2.α1受体激动药? 如去氧肾上腺素
3.α2受体激动药? 如羟甲唑啉
（二）α、β受体激动药? 如肾上腺素和麻黄碱
（三）β受体激动药? 可进一步分为：
1.β1、β2受体激动药? 如异丙肾上腺素
2.β1受体激动药? 如多巴酚丁胺
3.β2受体激动药? 如沙丁胺醇
第二节 a受体激动药一,a1、a2受体激动药去甲肾上腺素
【药理作用与机制】为a1、a2受体激动药，对βl受体激动作用较弱，对β2受体几无作用。
1．血管 激动血管a1受体，使血管，特别是小动脉和小静脉收缩。以皮肤粘膜血管收缩最明显，其次是肾脏血管，对脑、肝、肠系膜，甚至骨骼肌血管都有收缩作用。但可使冠状动脉血流量增加。
2．心脏 NA主要激动心脏β1受体，加强心肌收缩力、加速心率和加快传导，提高心肌的兴奋性，但对心脏的兴奋效应比AD为弱。在整体，由于血压升高反射性兴奋迷走神经反而使心率减慢。剂量过大、静脉注射过快时，可引起心律失常，但较AD为少见。
3．血压 NA有较强的升压作用。人静脉滴注小剂量（10μg／分钟）可使外周血管收缩，心脏兴奋，收缩压和舒张压升高，脉压略加大。较大剂量时血管强烈收缩，外周阻力明显增高，使血压明显升高且脉压变小，导致包括肾、肝等组织的血液灌注量减少。
4、其他仅在大剂量时才出现血糖升高。其对中枢神经系统的作用也较弱。
【体内过程】
口服无效。皮下或肌内注射因剧烈的局部血管收缩，吸收很少，故主要由静脉滴注给药。 主要被去甲肾上腺素能神经摄取并进一步被肝脏和其它组织的COMT和MAO代谢，经肾脏排泄。 静正常人24小时尿中儿茶酚胺的代谢产物以VMA为主，约占儿茶酚胺代谢物总量的90％。
【临床应用】 仅限于早期神经源性休克以及嗜铬细胞瘤切除后或药物中毒时的低血压。本药稀释口服，可使食道和胃内血管收缩产生局部止血作用。
【不良反应与注意事项】 静脉滴注时间过长，浓度过高或药液漏出血管外，可引起局部缺血坏死。如剂量过大或滴注时间过长可使肾脏血管剧烈收缩，引起少尿、无尿和肾实质损伤，本药禁用于高血压、动脉硬化症、器质性心脏病、无尿患者以及孕妇。
间羟胺
问羟胺（阿拉明）为 a1、a2肾上腺素受体激动药。既有直接对肾上腺素受体的激动作用，也有通过释放NA而发挥的间接作用。主要作用是收缩血管、升高血压，升压作用比NA弱、缓慢而持久。临床用于早期休克或其它低血压状态。
二、a1受体激动药去氧肾上腺素
去氧肾上腺素（苯肾上腺素；新福林）为a1受体激动药，可用于阵发性室上性心动过速。本药尚能激动瞳孔开大肌的a1受体，使之收缩，产生扩瞳作用，主要在眼底检查时用作快速短效的扩瞳药。
甲氧明
甲氧明为a1受体激动药，可用于腰麻或全身麻醉等状态下的低血压。也可用于其它方法治疗无效的阵发性室上性心动过速。
第三节 a、β体激动药肾上腺素
【药理作用与机制】为a、β受体激动药。
l．血管 皮肤、粘膜血管以a受体占优势，呈显著的收缩反应，肾脏血管次之。骨骼肌血管以β2受体为主，呈舒张反应。AD可增加冠状动脉血流量可能由于心脏舒张期相对延长及心肌代谢产物腺苷增加所致。对脑血管及肺血管作用较弱。
2．心脏 AD激动心肌、窦房结和传导系统的βl受体从而加强心肌收缩力、加速心率和加快传导，提高心肌的兴奋性，心脏搏出量和心排出量都增加，但可提高心肌代谢率和兴奋性，易引起心律失常。
3．血压 小剂量和治疗量AD使心肌收缩力增强，心率和心排出量增加，皮肤粘膜血管收缩，均可使收缩压和舒张压升高。但是，同时舒张骨骼肌血管，可以抵消或超过对皮肤粘膜血管的收缩作用，而使舒张压不变或下降，脉压增大，有利于血液对各组织器官的灌注。大剂量AD除强烈兴奋心脏外，还可使血管平滑肌的a1受体兴奋占优势，尤其是皮肤、粘膜、肾脏和肠系膜血管强烈收缩，使外周阻力显著增高，收缩压和舒张压均升高。
4．支气管平滑肌 AD激动支气管平滑肌的β2受体，舒张支气管平滑肌。AD尚能激动支气管粘膜的a受体，使之收缩，有利于消除哮喘时的粘膜水肿。此外，AD尚可作用于支气管粘膜层和粘膜下层肥大细胞上的β2受体，抑制抗原引起的肥大细胞释放组胺和其他过敏性物质。
5．代谢 AD可促进肝糖原分解和糖原异生，升高血糖和乳酸。其升高血糖作用是通过激动肝脏的β2和a受体而产生。AD尚促进脂肪分解，使血中游离脂肪酸增加，这可能是由于甘油三酯酶的激活，使甘油三酯分解为游离脂肪酸和甘油。一般认为上述作用是通过激动脂肪细胞的β受体而产生。
6．中枢神经系统 大剂量时可出现中枢兴奋症状，如呕吐、激动、肌强直，甚至惊厥等。
【体内过程】
1．吸收 口服无效。肌内注射因骨骼肌血管舒张故作用过于强烈。一般采用皮下注射。
2．代谢 外源性和肾上腺髓质分泌的AD进人血液循环后，立即通过摄取和酶的降解失活。灭活AD和NA的酶主要有COMT和MAO。
3．排泄 主要经过肾脏排泄。
【临床应用】
1．心脏骤停
2．过敏性休克
3．支气管哮喘急性发作及其他速发型变态反应
4．局部应用 与局麻药合用，鼻粘膜和齿龈止血。
【不良反应与注意事项】心悸、不安、面色苍白、头痛、震颤等。剂量大或注射过快，可致心律失常或血压骤升。禁用于器质性心脏病、高血压、冠状动脉病变、甲状腺功能亢进患者。慎用于老年和糖尿病患者。
麻黄碱
麻黄碱（ephedrine）是从中药草麻黄中提取的生物碱，现已人工合成。
【药理作用与机制】为a、β在肾上腺素受体激动药，尚可促进肾上腺素能神经递质的释放。与AD比较，本药的特点是：①性质稳定，可口服；②中枢兴奋作用较显著；③收缩血管、兴奋心脏、升高血压和松弛支气管平滑肌作用都较AD弱而持久；④对代谢的影响很微弱；③连续使用可发生快速耐受性。
【临床应用】
1．蛛网膜下腔麻醉和硬膜外麻醉的辅助用药以预防低血压。
2．鼻粘膜充血及鼻塞。
3．用于防治轻度支气管哮喘。
4．缓解荨麻疹和血管神经性水肿等过敏反应的皮肤粘膜症状。
【不良反应与注意事项】当剂量过大或敏感者可引起震颤、焦虑、失眠、心悸和血压升高等，为了避免失眠，不宜在晚饭后服用。
多巴胺
【药理作用与机制】 在外周，本药除激动DA受体外，也激动a和β受体发挥作用。其作用除与剂量或浓度有关外，还取决于靶器官中各受体亚型的分布和药物受体选择性的高低。低剂量时（滴注速度约为每分钟2μg/kg），主要激动血管的D1受体，而产生血管舒张效应，特别表现在肾脏、肠系膜和冠状血管床。DA可增加肾小球滤过率、肾血流量和Na+的排泄，故适用于低心排出量伴肾功能损害性疾病如心源性低血容量休克。剂量略高时（滴注速度约为每分钟10μg/kg），由于激动心肌β1受体和促进NA释放，表现为正性肌力作用，但心率加速作用不如异丙肾上腺素显著。可使收缩压和脉压上升，但不影响或略增加舒张压，总外周阻力常不变。高浓度或更大剂量时则激动a1受体使血管收缩、肾血流量和尿量减少。
［体内过程］口服无效；主要静脉给药。t1/2约为2分钟。不易透过血脑屏障。
【临床应用】主要用于抗休克，对于伴有心收缩力减弱及尿量减少者较为适宜，治疗时应注意补充血容量及纠正酸中毒。本药尚可与利尿药合用治疗急性肾功能衰竭。
【不良反应与注意事项】偶见恶心、呕吐。如剂量过大或滴注过快可出现呼吸困难。心动过速、心律失常和肾血管收缩引起的肾功能下降等。一旦发生，应减慢滴注速度或停药，反应可消失。必要时可用酚妥拉明拮抗之。
第四节 β受体激动药一、β1、β2受体激动药异丙肾上腺素
【药理作用与机制】β受体激动药对β1、β2受体的选择性很低，对a受体几无作用。
1．心脏 具有典型的β1受体激动作用，表现为正性肌力作用、正性缩率作用和传导加速等，可使心排出量增加，收缩期和舒张期缩短。与AD比较，异丙肾上腺素加速心率和加速传导的作用较强，对心脏正位起搏点有显著兴奋作用，也较少引起心律失常，如心室纤颤。
2．血管和血压 可激动β2受体而舒张血管，主要是舒张骨骼肌血管，对肾血管和肠系膜血管的舒张作用较弱，对冠状动脉也有舒张作用。由于心脏兴奋和血管舒张，故收缩压升高或不变而舒张压略下降，脉压增大。
3．平滑肌 除血管平滑肌外，本药也激动其他平滑肌的β2受体，特别对处于紧张状态的支气管、胃肠道平滑肌都具有舒张作用。其对支气管平滑肌的舒张作用比AD强。
4．其他 具有抑制组胺及其他炎症介质释放的作用。升血糖作用较AD弱，在治疗量时，中枢兴奋作用不明显，过量时引起呕吐、激动、不安等。
【临床应用】
1．心搏骤停
2．房室传导阻滞
3．休克 目前临床已少用。
4．支气管哮喘急性发作。
【不良反应与注意事项】常见不良反应有心悸、头痛、皮肤潮红等，过量可致心律失常甚至室颤。禁用于心绞痛、心肌梗死、甲状腺功能亢进及嗜铬细胞瘤患者。
二、β1受体激动药多巴酚丁胺与异丙肾上腺素比较，本药的正性肌力作用比正性频率作用显著。主要用于治疗心肌梗死并发心力衰竭。
三、β2受体激动药本类药物选择性地激动β2受体，使支气管、子宫和骨骼肌、血管平滑肌松弛，对心脏β1受体作用较弱。与异丙肾上腺素比较，本类药物具有强大的解除支气管平滑肌痉挛作用，而无明显的心脏兴奋作用。常用的药物有：沙丁胺醇、特布他林、克仑特罗、奥西那林、沙美特罗等，临床主要用于治疗支气管哮喘。
小结
肾上腺素受体激动药分α-R激动药，α，β-R激动药和β-R激动药。
1.α-R激动药去甲肾上腺素为代表药，收缩血管，兴奋心脏，升高血压，冠状血管舒张。用于：①神经源性休克早期及药物中毒引起的低血压；②上消化道出血。不良反应为局部组织缺血坏死和急性肾功能衰竭 。
2.α，β-R激动药肾上腺素为代表药，其主要作用为：①兴奋心脏；②收缩皮肤黏膜血管和肾血管，舒张骨骼肌血管和冠状血管；③小剂量应用时收缩压升高，舒张压不变或稍下降；较大剂量静脉注射时，收缩压和舒张压均升高。④舒张支气管平滑肌，抑制肥大细胞释放过敏物质，收缩支气管黏膜血管，消除支气管黏膜水肿。临床用于心跳骤停、过敏性休克,支气管哮喘急性发作、与局麻药配伍及局部止血。主要不良反应为心悸、不安、头痛，剂量过大可致心律失常，甚至室颤。
多巴胺可激动α，β1和多巴胺受体。主要作用为：①兴奋心脏；②小剂量可使收缩压升高，舒张压不变或稍增加；大剂量则收缩压和舒张压均升高；③舒张肾血管，且有排钠利尿作用。临床用于抗休克，治疗急性肾功能不全和难治性心力衰竭。剂量过大或滴注过快可致心动过速、心律失常和肾功能下降等。
3.β-R激动药异丙肾上腺素为代表药。主要作用为：①兴奋心脏；②明显舒张冠状血管和骨骼肌血管，致收缩压升高，舒张压下降；③舒张支气管平滑肌，抑制组胺等过敏物质释放。临床用于支气管哮喘急性发作，房室传导阻滞及心跳骤停。剂量过大可致心悸、室性心动过速或室颤等。禁用于冠心病、心肌炎和甲亢患者。
专业英语词汇肾上腺素受体激动药（adrenoceptor agonists）、α-受体激动药(α-adrenoceptor agonists)、α -,β-受体激动药(α-,β-adrenoceptor agonists)、β-受体激动药(β-adrenoceptor agonists)、去甲肾上腺素Noradrenaline （NA）、间羟胺 metaraminol，又称阿拉明aramine、去氧肾上腺素? phenylephrine，又称苯肾上腺素、新福林neosynephrine、甲氧明 methoxamine、肾上腺素 Adrenaline、多巴胺 Dopamine、麻黄碱 ephedrine、异丙肾上腺素 Isoprenaline?、多巴酚丁胺 dobutamine、沙丁胺醇 salbutamol
思考题
1．去甲肾上腺素、肾上腺素、异丙肾上腺素的药理作用、临床应用及不良反应
2．比较去甲肾上腺素、肾上腺素、异丙肾上腺素对心血管的药理作用与临床应用？
3．多巴胺的药理作用和临床应用。
4．麻黄碱的临床应用？
5．间羟胺的作用和应用有何特点？
医学院 教案首页课程名称 药理学 任课教师 李瑞芳
第 11 章 肾上腺素受体阻断药? 计划学时 1.5
教学目的和要求：
1．熟悉肾上腺素受体阻断药的分类及代表药物
2．掌握酚妥拉明的药理作用、临床应用及不良反应
3 掌握β受体阻断药的药理作用、临床应用、不良反应及禁忌症；熟悉β受体阻断药的分类及各类代表药物在药理作用、临床应用、不良反应等方面的特点
教学基本内容：
1．肾上腺素受体阻断药的分类及代表药物；
2．酚妥拉明、酚卞明的药理作用、临床应用及不良反应；
3．β受体阻断药的药理作用、临床应用、不良反应及禁忌症；
4．β受体阻断药的分类及各类代表药物在药理作用、临床应用、不良反应等方面各自的特点。
教学重点和难点：
重点：1．酚妥拉明的药理作用、临床应用及不良反应；
2．β受体阻断药的药理作用、临床应用、不良反应及禁忌症难点：1．肾上腺素受体阻断药对肾上腺素受体激动药血压作用的影响
2．β受体阻断药的内在拟交感活性
授课方式、方法和手段
授课方式：讲解＋启发重点讲解代表药，对比讲解同类药。
方法和手段：讲解、板书及多媒体。
第十一章 肾上腺素受体阻断药
第一节 a受体阻断药一、al、a2受体阻断药酚妥拉明
本药为短效a受体阻断药，能使血管扩张，肺动脉压和外周血管阻力降低，血压下降。血管舒张作用是由于其能直接舒张血管平滑肌及大剂量时阻断a受体所致。由于血管舒张、血压下降而反射性兴奋心脏，加上本药可阻断去甲肾上腺素能神经末梢突触前膜a2受体，促进NA释放，致使心肌收缩力增强、心率加快及心排出量增加，有时可致心律失常。亦可翻转AD的升压作用。
本药也能阻断5－HT受体。促进肥大细胞释放组胺，还具有阻断钾通道及拟胆碱作用，兴奋胃肠道平滑肌的作用可被阿托品所拮抗。
【临床应用】
1．外周血管痉挛性疾病
2．静脉滴注NA外漏
3．休克
4．急性心肌梗死和顽固性充血性心力衰竭
5．嗜铬细胞瘤
【不良反应与注意事项】大剂量酚妥拉明可引起体位性低血压，注射给药可产生心动过速、心律失常和诱发或加剧心绞痛。冠心病、胃炎和胃十二指肠溃疡病人慎用。
妥拉唑林
妥拉唑林（tolazoline）为短效a受体阻断药，作用、应用、不良反应与酚妥拉明相似，
酚苄明
酚苄明是长效的a受体阻断药，具有起效慢、作用强和作用持久的特点。可阻断a1和a2受体，扩张血管，降低外周血管阻力，明显地降低血压，尚有较弱的抗5－HT和抗组胺作用。临床主要用于治疗外周血管痉挛性疾病，亦可用于嗜铬细胞瘤和休克、良性前列腺肥大尿阻塞的治疗。主要不良反应是体位性低血压。常见心动过速、鼻塞、口干、恶心、呕吐等。
二、a1受体阻断药选择性α1受体阻断药具有哌嗪喹唑啉结构。对α1受体亲和力大于对α2受体的1000倍以上。主要治疗高血压。现用于临床的药物有哌唑嗪（prazosin）、特拉唑嗪（terazosin），多沙唑嗪（doxazosin）等。?
哌唑嗪(prazosin)
【药理作用】? 通过阻断小动脉、静脉α1受体，使血管扩张，外周阻力下降，回心血量减少。在治疗剂量不阻断α2受体，故不促进去甲肾上腺素释放。此外哌唑嗪降低心脏前负荷，心排血量不增加。与其它扩血管不同，本药对心率影响较小。尚可松弛由α1受体介导的膀胱颈部、前列腺囊和前列腺尿道平滑肌收缩，改善良性前列腺增生出现的排尿困难，膀胱底部α1受体较少，故对膀胱收缩影响较小。有报道在前列腺部位主要是α1A受体。
以原形经肾排出。t1/2约2~3小时。药物作用时间持续4~6小时。
【临床应用】? 用于治疗高血压。对良性前列腺肥大患者，可降低排尿阻力，缓解尿道阻塞症状。因能降低心脏前、后负荷，可用于抗慢性心功能不全。
特拉唑嗪(terazosin)化学结构与哌唑嗪相似，作用较哌唑嗪稍弱，主要区别在其药动学特点。特拉唑嗪水溶性高，生物利用度>90%，Tpeak为1小时，消除t1/2约12小时，作用时间可持续18小时以上。因作用时间长，故有些病人可以每日用药一次。临床应用与不良反应哌唑嗪。
多沙唑嗪(Doxazosin)化学结构与哌唑嗪相似，对α1受体也具有高度亲和力。口服后，约2~3小时血药浓度达峰值。生物利用度约65%。主要经肝脏代谢。t1/2约10~20小时，作用持续时间36小时。有肝肠循环。其血流动力学性质、临床应用与不良反应同哌唑嗪。
四、a2受体阻断药
育亨宾（yohimbine）为选择性a2受体阻断药。育亨宾主要用作实验研究中的工具药，并可用于治疗男性性功能障碍及糖尿病患者的神经病变。
β受体阻断药拮抗去甲肾上腺素能神经递质或肾上腺素受体激动药对β受体的作用，而产生β受体阻断效应。
【分类】? 根据对受体的选择性，药物可分为：
1.β1、β2受体阻断药? 如普萘洛尔。
2.选择性β1受体阻断药? 如阿替洛尔。
3.兼有α受体阻断作用的β受体阻断药? 如拉贝洛尔。
【药理作用】?
1.β受体阻断作用? 本类药物主要通过竞争性拮抗作用，阻断β受体对心血管、支气管平滑肌的效应
(1)心血管系统? 减弱或取消儿茶酚胺对β受体激动作用，使心率减慢，心肌收缩力减弱阻断α1受体，，当机体交感神经活动增加时（如运动、应激状况），上述效应更为明显。
短期用药，心排血量降低，外周阻力增加，外周血管阻力反射性增高，这是因为阻断血管β2受体以及代偿性交感神经反射，使血管α受体活性增加的结果。
β受体阻断药减慢窦房结节律，延缓心房和房室结的传导，延长房室结有效不应期。。
β受体阻断药对高血压病人有降压作用，其机制未充分阐明。通过阻断肾小球旁器细胞β1受体，抑制肾素释放，可能是其降血压的部分原因。
(2)肺系统? 对正常人肺功能影响较小；对支气管哮喘或慢性阻塞性肺部疾患病人，β受体阻断药使支气管平滑肌收缩，增加呼吸道阻力，严重时可危及生命。
(3)代谢? 肝糖原分解与激动α1和β2受体有关。当β受体阻断药与α受体阻断药合用时，可拮抗肾上腺素的升高血糖作用。β受体阻断药减少游离脂肪酸从脂肪组织释放。非选择性β受体阻断药可轻度升高血甘油三酯水平，降低高密度脂蛋白浓度，而低密度脂蛋白水平基本不变。选择性β1受体阻断药和有内在活性β受体阻断药对脂类代谢影响较小。
2.内在拟交感活性? 有些β受体阻断药具有部分激动药（partial agonists）的受体动力学特征。它们除有阻断β受体作用外，尚对β受体有部分激动作用，称为内在拟交感活性(intrinsic sympathomimetic activity,ISA)。
3.膜稳定作用? 较多的β受体阻断药可降低细胞膜对离子的通透性，产生膜稳定作用（membrane-stabilizing activity），即具有奎尼丁样作用（quinidine-like effects）。
4.其他? 某些β受体阻断药可减少儿茶酚胺引起的震颤；抗血小板聚集作用和减少房水形成而降低眼内压。
【临床应用】
1.心律失常? 主要用于室上性心律失常。普萘洛尔还可用于运动或情绪激动所引发的室性心律失常以及减少肥厚型心肌病所致的心律失常。
2.高血压病? 是治疗高血压的常用药物。能有效控制高血压。可单独应用或与其它药物合用
3.心绞痛和心肌梗死? 使心绞痛发作减少，运动耐量增加。急性心肌梗死早期静脉注射β受体阻断药美托洛尔、阿替洛尔可降低死亡率10%。
4.慢性心功能不全? 传统的概念认为β受体阻断药可抑制心肌收缩力，因此禁用于慢性心力衰竭。目前研究表明本类药物可以改善慢性心力衰竭症状，提高射血分数，减轻左室肥厚等。其机制与抗交感神经、降低心率等有关。
5 其它? 甲状腺功能亢进的辅助用药，可以缓解激动不安、心动过速等症状，普萘洛尔也可抑制甲状腺素（T4）转变为三碘甲腺原氨酸（T3）。预防偏头痛、预防社交恐慌征引起的心动过速、肌肉震颤。减轻原发性震颤。噻吗洛尔局部用药治疗青光眼，降低眼内压。
【不良反应】? 主要由阻断β受体所致。
1.心血管系统? 对心功能不全、窦性心动过缓、房室传导阻滞病人，使病情加剧，出现重度心功能不全、肺水肿，房室完全传导阻滞。由于外周血管收缩，可引起四肢发冷，皮肤苍白或发绀，引起间歇性跛行、雷诺症等。
2.诱发或加剧支气管哮喘?
3.反跳现象? 长期应用β受体阻断药突然停药，常使原来的病情加重，如血压上升，严重心律失常、心绞痛发作加剧，增加猝死危险性。
4.中枢神经系统? 出现疲劳，睡眠障碍（失眠、恶梦等）、精神抑郁。
5.其它? 恶心，轻度腹泻，偶见过敏性皮疹和血小板减少等。
一、β1、β2受体阻断药?
普萘洛尔(propranolol)
对β1、β2受体均有阻断作用，无内在拟交感活性，不阻断α受体。
脂溶性高，口服吸收完全。有明显首关消除，仅约25%可到达体循环，但个体差异性大，血药浓度差异可达20倍。临床用药需从小剂量开始，逐渐增加到适当剂量。
纳多洛尔(nadodol)
对β1、β2受体亲和力大致相同，缺乏膜稳定作用和内在拟交感活性。
噻吗洛尔(timolol)
非选择性、强效β受体阻断药，无内在拟交感活性，无膜稳定性。药理作用与普萘洛尔相似。
口服和滴眼都可以减少房水生成，降低眼内压，治疗青光眼时。
二、选择性β1受体阻断药
美托洛尔(metoprolol)
选择性阻断β1受体，无内在拟交感活性。
胃肠道吸收完全。有首关消除。生物利用度较低，约40%。血药浓度个体差异可达17倍。主要经肝脏代谢。约10%以原形经肾排除。血浆t1/2约3~4小时。
临床上用于治疗高血压，稳定型心绞痛。也用于急性心肌梗死早期治疗。但心率低于45/次、P-R间期≥0.24秒，收缩期血压低于100mmHg的心肌梗死患者禁用。
阿替洛尔(atenolol)
选择性阻断β1受体，无内在拟交感活性。临床用于治疗高血压。
三、兼有α受体阻断作用的β受体阻断药
拉贝洛尔(labetalol)
拉贝洛尔可选择性阻断α1受体，同时阻断β1、β2受体，还有β2受体部分激动作用和抑制去甲肾上腺素重摄取过程。其阻断β受体作用是阻断α受体的5~10倍。
α1受体阻断引起动脉血管扩张，血压下降，直立性时降压作用更为显著；β1受体阻断也与降压有关，同时也阻断反射性交感神经引起的心脏兴奋。高血压患者口服给药，高血压危象可采用静脉注射。
小结
肾上腺素受体阻断药可分为α受体阻断药和β受体阻断药。
1.α-R阻断药酚妥拉明为短效类代表药，舒张血管，使血压下降，心脏兴奋。临床用于抗休克和治疗外周血管痉挛性疾病、去甲肾上腺素药液外漏、嗜铬细胞瘤、急性心肌梗死及充血性心脏病所致的心力衰竭。不良反应有低血压、心悸、胃肠道刺激症状，量大可致心律失常和心绞痛，冠心病患者慎用，禁用于消化性溃疡。酚苄明为长效类代表药，扩血管作用强大而持久，血压下降，心率加速。临床用于外周血管痉挛性疾病、休克和嗜铬细胞瘤的治疗。常见不良反应有体位性低血压、心悸、中枢抑制等。
2.β-R阻断药可使心脏抑制，血压下降，支气管平滑肌收缩，肾素分泌减少，有些β-R阻断药还具有内在拟交感活性。临床可用于治疗快速型心律失常、心绞痛和心肌梗死、高血压、甲状腺功能亢进等。不良反应主要为急性心力衰竭和诱发支气管哮喘。长期应用突然停药可发生“反跳现象”。禁用于心功能不全、窦性心动过缓、重度房室传导阻滞和支气管哮喘患者。
专业英语词汇肾上腺素受体阻断药（adrenoceptor blocking drugs）、“肾上腺素作用的翻转”（adrenaline reversal）、酚妥拉明 Phentolamine、酚苄明 phenoxybenzamlne、哌唑嗪 prazosin、普萘洛尔 Propraolol、噻吗洛尔 timolol、美托洛尔 metoprolol、纳多洛尔 nadolol、吲哚洛尔 pindolol、拉贝洛尔 labetalol
思考题：
1．简述酚妥拉明的主要临床应用。
2,β受体阻断药是如何分类的？简述各类的特点及代表药。
3,简述普萘洛尔的临床用途。
第 5 章 传出神经系统概论 计划学时 2
教学目的和要求：
掌握传出神经系统的分类、受体分布及激动时的效应，传出神经系统药物的作用靶点、基本药理作用及药物分类。
熟悉传出神经系统的递质合成与消除方式。
了解传出神经解剖学分类，传出神经系统的生理功能及信号传导机制。
教学基本内容：
1．传出神经系统的递质和受体，ACh和NA的生物合成、储存、释放和作用消除，突触前受体与突触后受体、α1、α2、β1、β2、M1、M2及N1、N2等受体亚型；受体和递质相互作用,受体后信息转导,与离子通道及第二信使 cAMP、Ca2+、IP3、cGMP联系。
2．传出神经系统的生理作用，作用于传出神经系统药物的作用机制及药物分类。
教学重点和难点：
重点：传出神经系统的分类、受体分布及兴奋时的效应；传出神经系统药物的作用靶点及药物分类难点：?传出神经系统的递质合成与消除方式；肾上腺素受体及胆碱能受体的分布及兴奋时的效应；传出神经系统的信号传导机制
授课方式、方法和手段：
授课方式：讲授式＋启发式＋讨论式方法和手段：讲解、板书及多媒体。
第五章 传出神经系统药理概论第一节? 传出神经系统的分类、递质和受体
一、传出神经系统分类
（一）传出神经的解剖学分类
1．运动神经 （somatic motor nervous system）：?支配骨骼肌活动。
2．自主神经 （autonomic nervous system）：支配内脏活动，包括交感神经及副交感神经
（二）传出神经按递质的分类可分为胆碱能神经和去甲肾上腺素能神经。
1,胆碱能神经：指能自身合成、贮存乙酰胆碱，兴奋时其末梢释放乙酰胆碱的神经。包括：①运动神经；②交感和副交感神经的节前纤维；③副交感神经节后纤维；④极少数交感神经节后纤维，如汗腺分泌神经、骨骼肌血管舒张神经。支配肾上腺髓质分泌的内脏大神经为交感节前纤维，故也属于胆碱能神经纤维。
2,去甲肾上腺素能神经：指能自身合成、贮存去甲肾上腺素，兴奋时其末梢释放去甲肾上腺素的神经。绝大多数交感神经节后纤维属于这种神经。
还有多巴胺能神经、5-羟色胺能神经、嘌呤能神经和肽能神经。它们主要在局部发挥调节作用。
二、传出神经系统的递质传出神经末梢与次一级神经元或效应器的衔接处，统称为突触(运动神经末梢与骨骼肌纤维的衔接处称为运动终板，简称终板)。目前普遍认为，神经冲动的传递，依赖于突触前膜处的囊泡释放一种化学物质即递质而完成。突触的化学传递过程包括递质的生物合成、贮存、释放、与受体的结合及消除等环节。传出神经系统药物作用于突触化学传递过程，不同的药物可通过影响突触化学传递中的某一环节而发挥药理作用。
(一)神经系统递质的研究历史
1921年Loewi的离体双蛙心实验及其伟大意义证明迷走神经兴奋时释放递质的双蛙心灌流实验确认化学递质介导的传递过程，需包括：①证实所在部位有生理活性物质及其生物合成酶的存在；②刺激所支配的神经，在灌流液中可检出该化合物；不刺激时则不能检出（或很少量）；③证实该物质可产生与刺激神经相似的效应；④证实由刺激神经所引起的反应和由该物质所引起的反应，可被药物以相同的方式所影响，尤其是阻断药。
1926年，Loewi和Navratil证实该物质是ACh。
1933年，Feldberg和Krayer也证明哺乳动物心脏的迷走物质是ACh。
1946年Von Euler证实交感物质是NA。
(二) 递质的合成、转运、贮存、释放和代谢
1．递质的生物合成、贮存
ACh的合成主要在胆碱能神经末梢。胆碱和乙酰辅酶A在胆碱乙酰化酶催化下合成ACh。ACh进入囊泡与ATP和囊泡蛋白结合，贮存于此。
NA主要在神经末梢合成。酪氨酸进入神经元后，经酪氨酸羟化酶催化生成多巴，再经多巴脱羧酶催化生成多巴胺，多巴胺进入囊泡经多巴胺β-羟化酶催化，合成为NA，并与ATP和嗜铬颗粒蛋白结合，贮存于此。酪氨酸羟化酶是此过程的限速酶。
2．递质的释放 有胞裂外排、量子化释放等机制。
3．递质的消除
ACh主要被突触间隙的乙酰胆碱酶（AChE）所分解，每一分子的AChE在一分钟内能水解105分子的ACh，其水解产物胆碱可被摄入神经末梢，作为ACh再合成的原料。
NA主要依赖于神经末梢的摄取，即为摄取1。释放量的NA约有75%～90%被这种方式所摄取。进入神经末梢的NA可进一步转运进入囊泡中贮存，即为囊泡摄取。部分未进入囊泡的NA可被胞质液中线粒体膜上的单胺氧化酶（MAO）破坏。许多非神经组织如心肌、血管、肠道平滑肌也可摄取NA即为摄取2。摄入组织的NA并不贮存而很快被细胞内儿茶酚氧位甲基转移酶（COMT）和MAO所破坏，因此，摄取1为贮存型摄取，摄取2为代谢型摄取。
三、传出神经系统的受体
（一）受体命名
能与Ach结合的受体称为乙酰胆碱受体。可分为毒蕈碱型胆碱受体（M胆碱受体）和烟碱型胆碱受体（N胆碱受体）。可与NA、AD结合的受体称肾上腺素受体，可分为α肾上腺素受体（α受体）和β肾上腺素受体（β受体）。
（二）受体分型
1．胆碱受体(cholinoceptor),M受体：M1、M2、M3、M4、M5。
N受体：Nm受体、Nn受体。
2．肾上腺素受体(adrenoceptor)：α受体：α1、α2
β受体：β1、β2、β3
（三）受体功能及其分子机制
1．M胆碱受体 鸟核苷酸结合调节蛋白（G蛋白）耦联的超级家族受体
2．N胆碱受体 配体门控离子通道型受体
3．肾上腺素受体 G蛋白耦联受体第二节 传出神经系统受体的信号转导通路一、M 胆碱受体属于G蛋白偶联受体，与M受体偶联的G蛋白有：Gq（毒素不敏感型）蛋白、Go／Gi（百日咳毒素敏感型）蛋白。
M（m1，m3，m5）受体兴奋：①通过Gq蛋白激活PLC，生成IP3和DAG；IP3引起胞内Ca2+↑,→致使平滑肌收缩，腺体分泌。DAG激活PKC，使靶蛋白磷酸化→效应。②通过Gq蛋白使钙依赖性K+、Cl-通道开放，膜超极化→窦房结兴奋性↓HR↓
M（m2，m4）受体兴奋：通过Go/Gi蛋白抑制AC→cAMP↓→心肌收缩力↓
二、N胆碱受体
N受体属配体门控型受体（离子通道），α亚基为Ach的结合受点，当接受信息后，离子通道开放，膜外Na+、Ca2+进入、引发终板电位；大量进入胞内，产生可传播的Ap，胞内Ca2+释放，激发兴奋收给缩偶联，骨骼肌收缩。
三、α受体磷酸肌醇-钙信号系统是α1受体介导的信号转导途径。该系统通过G蛋白激活磷脂酶C（phospholipase C,PLC）导致磷酯酰肌醇（phosphatidylinositol,PI）水解，产生二酰甘油（diacylglycerol,DAG）和三磷酸肌醇（inositol triphosphate,IP3），IP3作用于内质网上的受体，引起胞内Ca2+库释放和胞外Ca2+内流。所有α1受体激活均导致[Ca2+]i升高。
不同亚型偶联的G蛋白不同：α1A受体与Gαq、Gα11或Gα14相偶联；α1B受体与Gαq、Gα11、Gα14或Gα16相偶联，而α1D受体与Gαq或Gα11相偶联。α1受体三种亚型所介导的磷酸肌醇-Ca2+信号也存在差异。α1A受体受体主要以细胞内贮Ca2+动员为主，而α1B和α1D亚型比α1A亚型更依赖于细胞外Ca2+内流。α1受体亚型所介导的信号转导途径存在差异，有可能是由于采用的组织或细胞不同所致。
四、β受体所有β受体亚型与激动药结合后，通过G蛋白均能兴奋腺苷酸环化酶，使cAMP增加，产生不同效应第三节 传出神经系统的生理功能机体的多数器官都接受上述两类神经的双重支配，而产生效应往往相互拮抗，同时兴奋时，占优势的神经效应通常会显现出来。如窦房结，当肾上腺素能神经兴奋时，引起心率加快；但胆碱能神经兴奋时则引起心率减慢，是以后者效应为优势的。故两类神经兴奋时，常表现为心率减慢，作用部位及功能见表1。
表1 传出神经系统的主要受体功能生理指征
肾上腺素受体兴奋
胆碱受体兴奋
类型
效应
效应
心脏
心率收缩力传导自律性
β1
β1
β1
β1
++
++
++
+++
M
受体
+++
+
+++
平滑肌
动脉静脉
α1，α2
β1,β2
收缩舒张
无作用无作用
气管支气管
β2
舒张+
收缩++
胃壁肠壁括约肌
α1α2β2
α1α2β2β2
α1
舒张+
舒张+
收缩+
收缩+++
收缩+++
舒张+
胆囊胆道
β2
舒张+
收缩+
膀胱逼尿肌三角肌与括约肌
β2
α1
舒张+
收缩++
收缩+++
舒张++
瞳孔开大肌瞳孔扩约肌睫状有肌
α1
-
β2
收缩(散)++
-
舒张(远)+
无作用收缩(瞳)+++
收缩(近)+++
腺体
汗腺分泌
α1
+(手心)
（交）+++
唾液腺分泌
α1
β
K+和H2O
淀粉酶+
K+和H2O
+++
支气管腺体
α1
β2
减少增加
分泌+++
代 谢
肝脏糖代谢骨骼肌糖代谢脂肪代谢
α1β2
β2
α1β2 β3
糖原分解、异生肝糖原分解+
脂肪分解+++
无作用无作用无作用
第四节 ENS药物的作用靶点和药物分类一、基本作用形式：
（一）直接作用于受体产生２种结果：一种是激动受体，产生与递质相似的作用，加强生理功能，称为拟似药或激动药；另一种是阻断受体,与相应受体结合后不产生或较少产生拟似递质的作用，相反却能妨碍递质与受体结合，因而对抗了递质的作用，称为拮抗药或阻断药。
（二）影响递质合成、转运、贮存、释放与失活
1．影响递质的生物合成：α-甲基酪氨酸抑制去甲肾上腺素的合成。卡比多巴和α－甲基多巴抑制外周多巴脱羧酶。前者左旋多巴是治疗帕金森病的重要辅助药物，后者也是脱羧酶底物，形成α-甲基去甲肾上腺素是血管运动中枢突触后膜α2受体激动药。
2．影响递质转化：乙酰胆碱主要被胆碱酯酶水解而失活，抗胆碱酯酶药能抑制胆碱酯酶活性，减少或妨碍乙酰胆碱的水解失活，使突触间隙中乙酰胆碱的浓度升高，从而发挥拟胆碱作用，故该类药属拟胆碱药，如新斯的明、毒扁豆碱等。胆碱酯酶复活药能使遭受有机磷酸酯类农药抑制的胆碱酯酶恢复活性，水解突触间隙积聚的过多的乙酰胆碱，从而解除有机磷酸酯类的毒性，故属抗胆碱药，如氯磷定。去甲肾上腺素的失活主要靠突触前膜的主动摄取，因而MAO及COMT抑制剂不能成为理想的外周拟肾上腺素药。
3．影响递质的贮存和释放：有些药物除直接作用于受体外，还可促进神经末梢释放递质而发挥作用。如，麻黄碱、间羟胺可促进去甲肾上腺素的释放而发挥拟肾上腺素作用。胍乙啶、溴苄铵，稳定去甲肾上腺素能神经末梢膨体膜，妨碍细胞外排中的膜融合过程，阻止去甲肾上腺素释放。利血平主要抑制囊泡对去甲肾上腺素的主动再摄取，使囊泡内去甲肾上腺素逐渐减少以至耗竭，从而影响突触的化学传递，表现为拮抗去甲肾上腺素能神经的作用。
4．影响递质再摄取? 三环类抗抑郁药为非选择性单胺摄取抑制剂，阻断去甲肾上腺素及5-HT递质的再摄取，使突触间隙递质浓度增加。
二、药物的分类传出神经系统药物可根据其作用性质(激动受体或阻断受体)和对不同类型受体的选择性进行分类。
传出神经系统药物分类
胆碱能神经系统
肾上腺素能神经系统
（一）胆碱受体激动药
1．M、N胆碱受体激动药
2．M胆碱受体激动药
3．N胆碱受体激动药
（二）抗胆碱酯酶药
（三）胆碱受体阻断药
1．M受体阻断药
(1)非选择性M受体阻断药
(2)M1受体阻断药
(3)M2受体阻断药
2．N受体阻断药
(1)N1受体阻断药
（神经节阻断药）
(2)N2受体阻断药
（骨骼肌松弛药）
（一）肾上腺素受体激动药
1．α受体激动药
α1、α2受体激动药
α1受体激动药
α2受体激动药
2．α、β受体激动药
3．β受体激动药
β1、β2受体激动药
β1受体激动药
β2受体激动药
（二）肾上腺素受体阻断药
1．α受体阻断药
α1、α2受体阻断药
α1受体阻断药
α2受体阻断药
2．β受体阻断药
β1、β2受体阻断药
β1受体阻断药
3．兼有α受体阻断的β受体阻断药
小结
传出神经按释放递质不同主要分为胆碱能神经和去甲肾上腺素能神经。前者包括运动神经、交感和副交感神经节前纤维、副交感节后纤维、极少数交感节后纤维(汗腺分泌神经和骨骼肌血管舒张神经)、支配肾上腺髓质的内脏大神经。后者包括绝大多数交感节后纤维。乙酰胆碱作用后被胆碱酯酶迅速水解；去甲肾上腺素作用后主要被去甲肾上腺素能神经末梢再摄取入囊泡贮存。
传出神经的受体主要有胆碱受体和肾上腺素受体。胆碱受体分为M胆碱受体和N胆碱受体；肾上腺素受体分为α受体和β受体。
机体多数器官接受胆碱能神经和去甲肾上腺素能神经双重支配，2类神经通过激动相应受体，在同一效应器上分别产生相反的生理效应，但在中枢神经系统调节下，2类神经的功能既对立又统一。去甲肾上腺素能神经兴奋时，主要表现为皮肤、黏膜、内脏血管收缩，心脏兴奋，血压升高，瞳孔扩大，支气管平滑肌、胃肠道平滑肌、骨骼肌血管平滑肌及冠状血管舒张等效应。胆碱能神经兴奋时，主要表现为内脏平滑肌收缩，括约肌松弛，腺体分泌增加，瞳孔缩小，心脏抑制，骨骼肌收缩等效应。
传出神经系统药物按作用性质和对不同类型受体的选择性可分为：胆碱受体激动药、胆碱受体阻断药、抗胆碱酯酶药、胆碱酯酶复活药、肾上腺素受体激动药、肾上腺素受体阻断药。
主要外文专业词汇运动神经 somatic motor nervous system
自主神经 autonomic nervous system
胆碱能神经 cholinergic nerve
去甲肾上腺素能神经 noradrenergic nerve
乙酰胆碱 acetylcholine
乙酰胆碱酯酶acetylcholinesterase
摄取 uptake
单胺氧化酶mono-amine oxidase
儿茶酚氧位甲基转移酶 catechol-O-methyl transferase
思考题
1．试述Ach的合成、贮存、释放及消除过程。
2．试述NA的合成、贮存、释放及消除过程。
3．试述胆碱受体的分布及激动时产生的效应。
4．试述肾上腺素受体的分布及激动时产生的效应。
医学院 教案首页课程名称 药理学 任课教师 李瑞芳
第 6 章 胆碱受体激动药 计划学时 0.5
教学目的和要求：
1．掌握毛果芸香碱的作用、应用与不良反应，对眼作用及治疗青光眼应用。
2．熟悉乙酰胆碱的M、N样作用。
3．了解醋甲胆碱、卡巴胆碱、贝胆碱、烟碱的药理作用。
教学基本内容：
1．M、N胆碱受体激动药ACh的M样和N样效应。
2．M受体激动药：代表药－乙酰胆碱的药理作用，毛果芸香碱在眼科的应用和不良反应。
3．N受体激动药：烟碱
教学重点和难点：
重点：毛果芸香碱的药理作用及临床应用与不良反应。
难点：毛果芸香的眼睛作用，?调节痉挛的机理。
授课方式、方法和手段：
授课方式：讲授式＋启发式＋讨论式方法和手段：讲解、板书及多媒体。
胆碱受体激动药胆碱受体激动药(cholinoceptor agonists) 是一类作用与胆碱能神经递质乙酰胆碱（ACh）相似的药物。可分为M、N胆碱受体激动药、M胆碱受体激动药和N胆碱受体激动药。
第一节 M、N胆碱受体激动药本类药物既可作用于节后胆碱能神经所支配的效应器上的M胆碱受体，也可作用于神经节和骨骼肌上的N胆碱受体乙酰胆碱
乙酰胆碱（acetylcholine,ACh）是胆碱能神经的递质，现已能人工合成。其化学性质不稳定，遇水分解。在体内迅速被胆碱酯酶水解而失效，故除作为药理学研究的工具药外，无临床实用价值。
【药理作用】? ACh可直接激动M受体和N受体，产生M样作用和N样作用。
1.M样作用
(1)心血管系统
1) ACh对心脏的作用直接作用于心脏的M胆碱受体及通过ACh的突触调节，减少交感神经末梢去甲肾上腺素的释放。 使心率减慢。减慢房室结及普肯野纤维的传导，延长房室结及普肯野纤维的不应期，从而使房室传导减慢。
ACh通过激动心脏M受体可产生负性肌力(negative inotropic effect)、负性频率（negative chronotropic effect）和负性传导（negtive dromotropic effect）作用。
2) 乙酰胆碱对血管与血压的影响
ACh的血管扩张作用可能是通过激动血管内皮细胞上M3受体后，释放一种内皮依赖性舒张因子(endothelium-derived relaxing factor,EDRF)即一氧化氮(nitric oxide,NO)释放，NO扩散至邻近的平滑肌细胞，产生血管扩张效应。 此外，ACh通过激动交感神经末梢突触前M一胆碱受体,使去甲肾上腺素能神经末梢释放去甲肾上腺素减少，间接参与ACh的血管扩张作用。
①小剂量(2μg)ACh引起血压下降；②大剂量(50μg)ACh除引起血压下降外，还产生心动过缓；C.给阿托品(2mg)后，再给同剂量ACh，对血压无影响：D.给阿托品后给更大剂量ACh引起血压升高，心动过速。
(2)平滑肌
ACh对胃肠道、泌尿道、支气管和子宫等平滑肌均有兴奋作用。
(3)腺体使泪腺、气管和支气管腺体、唾液腺、消化道腺体和汗腺分泌增加。
(4)眼使瞳孔括约肌收缩，瞳孔缩小,眼压降低；睫状肌收缩，调节痉挛。
(5)中枢静脉注射ACh不产生明显的中枢作用。
2,N样作用大剂量ACh可激动神经节上的N1受体，产生与兴奋全部植物神经节相似的效应，即节后胆碱能神经和去甲肾上腺素能神经将同时 兴奋。在胃肠道、膀胱平滑肌和腺体是以胆碱能神经占优势：心肌和小血管则以去甲肾上腺素占优势。ACh还能激动运动神经终板上的N2受体，引起骨骼肌收缩。
【用途】? ACh本身并无临床价值，但常作为药理实验工具药。新近发现选择性激动中枢M1受体的药物,如Xanomeline、CDD-0102等，可用于阿尔茨海默氏病的治疗（Alzheimer’s disease）。
醋甲胆碱
醋甲胆碱(methacholine,乙酰甲胆碱，mecholyl)虽可被胆碱酯酶水解，但速度比ACh慢，作用时间比ACh长，具有选择性M样作用，N样作用很弱。小剂量即可产生明显的心血管作用，使血压下降、心率减慢。但疗效不确切，临床上仅用于口腔黏膜干燥症或偶用于支气管高敏性的诊断。禁用于支气管哮喘、甲状腺机能亢进、冠脉缺血和溃疡病患者。
卡巴胆碱
卡巴胆碱( carbamylcholine,卡巴可，carbachol)的化学结构和作用与ACh相似，能直接激动M和N受体，也可促进胆碱能神经末稍释放ACh而间接发挥作用。对膀胱和肠道作用明显，故可用于手术后腹气胀和尿潴留。主要用于局部滴眼治疗青光眼。
氯贝胆碱
氯贝胆碱(bethanechol chloride,乌拉胆碱，urecholine)的化学性质稳定，能耐受胆碱酯酶及非特异性胆碱酯酶，口服有效。选择性作用于M胆碱受体,对胃肠道和膀胱平滑肌作用明显，对心血管几无作用。可用于手术后、产后腹气胀、尿潴留，胃肠张力缺乏症及胃滞留等治疗。禁忌证同醋甲胆碱。一般不良反应有脸红、出汗、暖气、腹部痉挛性疼痛、膀胱紧张感。眼调节痉挛、头痛、视力模糊、流涎等。
第二节?M胆碱受体激动药毛果芸香碱毛果芸香碱（pilocarpine，匹罗卡品）是从南美州小灌木毛果芸香属(pilocarpus属)植物中提出的生物碱。
【药理作用】? 能选择性地激动M受体，产生M样作用。对眼和腺体的作用最为明显。
1,眼? 以其溶液滴眼,可引起缩瞳,降低眼内压和调节痉挛等作用。
(1)缩瞳?毛果答香碱可激动瞳孔括约肌上的M胆碱受体，使虹膜括约肌收缩,虹膜缩小。
(2)降低眼内压? 房水是由睫状体上皮细胞分泌及血管渗出而产生，经虹膜流入前房,再由虹膜角膜角隙经小梁网（滤帘）流入巩膜静脉窦而进入血循环。 毛果芸香碱通过缩瞳作用，使虹膜向中心拉紧，虹膜根部变薄，虹膜角膜角隙扩大，房水易于通过巩膜静脉窦而进入血液循环，使眼内压降低。
(3)调节痉挛? 毛果芸香碱兴奋睫状肌上的M受体,使睫状肌的环形纤维向虹膜中心方向收缩，悬韧带松弛，晶状体变凸，屈光度增加，使远距离物体不能成像于视网膜上，故视远物时模糊不清，只能视近物，这一作用称为调节痉挛。
2,腺体? 本品吸收后，通过激动腺体的M受体，使腺体分泌增加，以汗腺和唾液腺分泌增加最为明显。
3,平滑肌? 除可引起瞳孔括约肌和睫状肌收缩外，还可兴奋肠平滑肌，使其收缩张力和蠕动频率都增加；支气管平滑肌兴奋，可诱发哮喘；也可使子宫、膀胱、胆囊及胆道平滑肌的兴奋性增加。
4,心血管系统? 毛果芸香碱静注(0.1mg/kg)时，可引起心率和血压短暂下降，
5,中枢神经系统? 毛果芸香碱小剂量静注，在猫可出现特征性的皮层醒觉或激活效应，这种作用可为阿托品阻断。
【体内过程 】? 毛果芸香碱具有水溶与脂溶双相特征，滴眼易透过角膜，1%溶液滴眼，10～30分后可开始缩瞳，持续4～8小时。眼内压降低的高峰时间为75分钟，可持续4～14小时。
【临床应用】? 主要用作缩瞳药，其吸收作用可用于抗胆碱药阿托品中毒的解救。
(1)青光眼? 青光眼患者以进行性视神经乳头凹陷及视力减退为主要特征，主要症状是眼内压增高，头痛、视力减退等，严重时可致失明。 青光眼可分为闭角型与开角型两型，前者为急性或慢性充血性青光眼，患者虹膜角膜角狭窄，使房水回流障碍，眼内压增高；后者为慢性单纯性青光眼，主要是因小梁网及巩膜静脉窦发生变性或硬化，阻碍了房水循环，引起眼内压增高。毛果芸香碱对闭角型青光眼疗效较好，用药后虹膜角膜角隙扩大，房水易流入血循环，眼内压迅速降低，从而缓解或消除青光眼的各种症状。对开角型青光眼也有一定疗效，可能是由于此药扩张巩膜静脉窦周围的小血管及收缩睫状肌后,使小梁网结构改变而导致眼内压降低。
(2)虹膜炎? 与扩瞳药交替应用，可防止虹膜与晶状体粘连。
(3)口腔干燥? 毛果芸香碱口服，可用于颈部放射治疗后的口腔干燥，但在增加唾液分泌的同时，汗液分泌也明显增加。
【不良反应】? 全身给药或滴眼吸收入血后可引起汗腺分泌、流涎、哮喘。恶心、呕吐、腹泻、呼吸困难。眼痛、视力模糊、头痛。 可用足量阿托品并采用对症和支持疗法，如维持血压和人工呼吸等。?
第三节 N胆碱受体激动药
N胆碱受体激动药有烟碱（nicotine）、洛贝林（lobeline）、合成化合物四甲铵(tetra-methylammonia，TMA)和二甲基哌嗪(1,1-dimethyl-4-Phenylpiperazinium，DMPP)等。
N1受体激动药可分为两类：一类以烟碱为代表，特点是兴奋神经节的作用迅速，第二类包括毒蕈碱（muscarine）、醋甲胆碱和部分抗胆碱酯酶药，特点是兴奋神经节的作用缓慢，为阿托品样药物所阻断。
烟碱（nicotine）?由烟叶（tobacco）中提取，作用广泛。可兴奋自主神经节NN受体和神经肌肉接头的NM胆碱受体。无临床实用价值，仅具有毒理学意义。
小结
1.M，N胆碱受体激动药乙酰胆碱(ACh)。M样作用：静脉注射小剂量ACh即能激动M胆碱受体，引起各种外分泌腺体分泌增加，瞳孔括约肌和睫状肌收缩，支气管平滑肌、胃肠道及泌尿道平滑肌兴奋，心率减慢，血管扩张，血压下降等。N样作用：剂量稍大，可激动N胆碱受体，产生与兴奋全部自主神经节和运动神经相似的作用，也能兴奋肾上腺髓质的嗜铬组织，使之释放肾上腺素。
2.M-R激动药毛果芸香碱：选择性激动M-R，对眼和外分泌腺体的作用最明显。①激动瞳孔括约肌的M-R，使瞳孔括约肌收缩，瞳孔缩小；②前房角间隙扩大，利于房水回流，使眼内压下降；③激动睫状肌的M-R，使环状肌收缩，悬韧带放松，晶状体变凸，只适于看近物，而看远物模糊，形成调节痉挛。临床局部滴眼主要用于青光眼的治疗，亦可与扩瞳药阿托品交替使用治疗虹膜炎；当阿托品类药物中毒时，全身给药(皮下或肌内注射)可解救之。
3.N-R激动药烟碱，对N-R具有小剂量激动、大剂量阻断的双相作用，无临床应用价值，在吸烟的毒理中有重要意义。
主要外文专业词汇胆碱受体激动药（cholinoceptor agonists）、乙酰胆碱 Acetylcholine、卡巴胆碱 Carbachol，又称氨甲酰胆碱（carbamylcholine）、毛果芸香碱 Pi1ocarpine、醋甲胆碱 methacholine、贝胆碱 bethanechol
思考题乙酰胆碱药理作用的分子机制讨论。
毛果芸香碱的药理作用，临床应用与不良反应。
医学院 教案首页课程名称 药理学 任课教师 李瑞芳
第 7 章 抗胆碱酯酶药及胆碱酯酶复活药 计划学时 1.5
教学目的和要求：
1．掌握新斯的明的作用特点，临床用途。掌握有机磷酸酯类农药中毒原理、中毒表现以及防治原则；掌握胆碱酯酶复活药及阿托品的解毒作用及应用。
2．熟悉毒扁豆碱对眼和中枢神经系统的作用和应用。
3．了解胆碱酯酶水解乙酰胆碱的过程。
教学基本内容：
1．胆碱酯酶的分类及抗胆碱酯酶药的作用机制。胆碱酯酶作用和分布，抗胆碱酯酶药分类和作用原理，新斯的明的药理作用、临床应用、不良反应及禁忌症；其它抗胆碱酯酶药。
2．有机磷酸酯类的毒理作用，中毒表现和中毒的治疗原则和防治。胆碱酯酶复活药，碘解磷定、氯磷定的作用机制、临床应用及不良反应。
教学重点和难点：
重点：新斯的明的作用特点，临床用途，胆碱酯酶复活药及阿托品的解毒作用及应用难点：机磷酸酯类的中毒的解救。
授课方式、方法和手段：
授课方式：讲授式＋启发式＋讨论式方法和手段：讲解、板书及多媒体。
第 七 章 抗胆碱酯酶药及胆碱酯酶复活药胆碱酯酶
胆碱酯酶可分为真性胆碱酯酶和假性胆碱酯酶，前者也称乙酰胆碱酯酶(acetyicholinesterase,AChE)，主要存在于胆碱能神经元、神经肌肉接头、红细胞以及某些其它组织，是迅速水解ACh 所必需的酶。假性胆碱酯酶(pseudocholinesterase)对 ACh的作用较弱，可水解其它酯类，如琥珀胆碱。
第二节?可逆性胆碱酯酶抑制药抗胆碱酯酶药和ACh一样，也能与AChE结合，但结合较牢固，水解较慢，使胆碱能神经末梢释放的ACh水解破坏减少而大量堆积，表现出M和N样作用。
根据抗胆碱酯酶药与AChE结合后水解速度的快慢，可将其分为两类：一类是易逆性抗胆碱酯酶药，如新斯的明和毒扁豆碱等；另一类为难逆性抗胆碱酯酶药，如有机磷酸酯类。
新斯的明
新斯的明（neostigmine，prostigmine）人工合成的二甲氨基甲酸酯类化合物。
【作用机制】?
新斯的明与ACh竞争性地与AChE结合,从而抑制了AChE的活性，使胆碱能神经末梢释放的ACh破坏减少，突触间隙中ACh积聚，表现出M样和N样作用。 新斯的明结构中的季铵阳离子以静电引力与AChE的阴离子部位结合，同时其分子中的羰基碳与酶的酯解部位丝氨酸的羟基以共价键形式结合，生成胆碱酯酶和新斯的明的复合物。由复合物进而裂解成的二甲氨基甲酰化胆碱酯酶，进一步水解为二甲氨基甲酸和AChE。
【药理作用】? 新斯的明对骨骼肌的兴奋作用最强，表现为①抑制AChE，增强ACh的作用。 ②直接激动骨骼肌运动终板上的N2受体。③促进运动神经末梢释放Ach。对胃肠道和膀胱平滑肌的兴奋作用较强，能促进胃收缩和增加胃酸分泌，促进蠕动。还可增进小肠、大肠，尤其是结肠的蠕动，从而防治肠道弛缓。
【临床应用】
1.重症肌无力? 是一种神经肌肉接头传递功能障碍的自身免疫性疾病。多数患者血清中存在抗ACh受体的抗体，与ACh受体结合后，抑制了ACh与受体的结合。其运动终板ACh受体数目可减少70％～90％，因而发生神经肌肉传递功能障碍，出现骨骼肌进行性肌无力，表现为眼睑下垂，肢体无力，咀嚼和吞咽困难，严重者可致呼吸困难。除严重和紧急情况需注射给药外，一般多采用口服给药。剂量大小视病情严重度和病人的反应而定，因本病需经常、反复给药，故须掌握好剂量，以免出现运动终板处过多的 ACh堆积，导致持久去极化，加重神经肌肉传递功能障碍，使肌无力症状加重，称为“胆碱能危象”。此时应停用新斯的明，改用阿托品和胆碱酯酶复活药如解磷定或氯磷定。
2.手术后腹气胀和尿潴留 促进排气和排尿。
3.阵发性室上性心动过速? 本品通过其拟胆碱作用，使心率减慢。
4.肌松药过量中毒? 可用于非去极化型骨骼肌松弛药如筒箭毒碱过量时的解救。
5.青光眼? 0.05％甲硫酸新斯的明滴眼液l～2滴/次，2次/日。
【不良反应及防治】? 治疗量副作用较少，过量可产生恶心、呕吐,腹痛、腹泻。甚至出现“胆碱能危象”，表现为大量出汗、大小便失禁、瞳孔缩小、睫状肌痉挛。前额疼痛、心动过缓和其它类型心律失常、亦可见低血压、肌痉挛、肌无力、心悸、呼吸困难等。还可见中枢症状，如共济失调、惊厥、昏迷、语言不清、焦虑不安、恐惧等。
毒扁豆碱?
毒扁豆碱（Physostigmine,eserine，依色林）是从西非洲产毒扁豆( Phsostigma venenosum)种子中提得的一种生物碱。现已能人工合成。
【药理作用】?
本品具有与新斯的明相似的作用，吸收后在外周可产生完全拟似ACh的作用。
1.眼睛? 本品对眼的作用类似于毛果芸香碱，但其作用强而持久。滴眼后5分钟开始出现瞳孔缩小，眼压降低，1～2小时作用达高峰，限内压下降可维持l～2天。
2.吸收作用? 吸收后在外周可产生完全拟似ACh的M、N样作用。对胃肠道平滑肌兴奋作用较强，过量时可致腹痛、腹泻。也兴奋支气管平滑肌，对腺体分泌有明显的促进作用。
【临床应用】
1.青光眼? 可单独或与毛果芸香碱合用治疗青光眼，
2.抗胆碱药中毒? 常用于阿托品等抗胆碱药中毒的解救及中药麻醉催醒。
【不良反应及注意事项】? 本品可进入血-脑脊液屏障，故全身毒性反应较新斯的明严重，可出现ACh大量堆积的M、N作用及中枢中毒症状。一般不作全身应用。
吡斯的明?
吡斯的明(吡啶斯的明，pyridostigmine) 为人工合的季铵化合物，作用类似于新斯的明，但起效缓慢，作用较弱。临床主要用于治疗重症肌无力，也用于手术后腹气胀和尿潴留。
依酚氯铵
依酚氯铵(edrophonium,腾喜龙，tensilon)? 本品为超短时抗AChE药，作用较弱，但对骨骼肌仍有较强作用。可用于非去极化肌松药中毒解救。
加兰他明
加兰他明(galanthamine)? 本品是从石蒜属植物中提取的生物碱,已人工合成。是短暂的可逆性胆碱酯酶抑制剂。可用于重症肌无力，脊髓灰白质炎（小儿麻痹症）的治疗。
安贝氯铵
安贝氯铵(ambennonium，美斯的明，mytelase)本品为双季铵类化合物，可逆性抑制AChE，作用类似于新斯的明，但较持久。临床主要用于重症肌无力治疗，尤其是不能耐受新斯的明患者。
地美溴铵
地美溴铵(demecarium bromide)为一种作用较长的易逆性抗AchE药，主要用于青光眼治疗--开角型青光眼及对其它药物无效的青光眼病人。
石杉碱甲
石杉碱甲 ( huperzine? A)为石杉科植物千层塔( Huperzia? serrata trev.)中提出的生物碱。 其抗AChE作用强度与新斯的明相似，作用较持久，治疗重症肌无力优于新斯的明，不良反应较轻。临床用于治疗老年痴呆和单纯记忆障碍。
他克林
他克林(tacrine)? 可逆性抑制中枢AChE活性，临床主要用于阿尔茨海默病的治疗，可使病人的认识能力改善，亦可改善定向能力。本品最常见和最重要副作用为肝脏毒性，故在开始给药后的18周内，应每周测定血清转氨酶，如正常，以后可每隔3月测定1次。他克林尚可用于非除极化肌松药中毒并可延长琥珀胆碱的作用。亦可用作呼吸兴奋剂，对抗阿片类生物碱引起的呼吸抑制作用。
第三节 难逆性抗AChE药难逆性抗AChE药主要为有机磷酸酯类（organophosphates），按其用途可分为三类：①医用类，如乙硫磷(echothiophate iodide)、异氟磷(isoflurophate，dyflos)等主要用于治疗青光眼；②杀虫剂类，如甲拌磷(3911)、对硫磷(parathion,1605)、内吸磷(systox,E1059)、乐果(rogor)、敌敌畏（DDVP）、敌百虫(dipterex)等；③战争毒剂类，如塔崩(tabun)、沙林(sarin)、梭曼(soman)等。
【中毒机制】? 有机磷酸酯类的作用机制与可逆性抗胆碱酯酶药相似，只是与胆碱酯酶的结合更为牢固。 有机磷酸酯类化合物分子中的磷原子与胆碱酯酶酯解部位丝氨酸上的羟基以共价键方式牢固结合，生成难以水解的磷酰化胆碱酯酶结果使AChE失去水解ACh的能力，导致ACh在体内大量堆积，引起一系列中毒症状。
若不及时抢救，酶在几分钟或几小时内就“老化”。“老化”可能是由于磷酰化胆碱酯酶的磷酰化基团上的一个烷基或烷氧基断裂，生成更加稳定的单烷基磷酰化胆碱酯酶或单烷氧基磷酰化胆碱酯酶。此时，即使再用胆碱酯酶复活药，也不能恢复酶活性，须待新生的AChE出现，方能恢复水解ACh的能力。 因此，一旦发生有机磷酸酯类中毒，必须分秒必争，立即进行抢救。
【急性中毒】? 有机磷酸酯类中毒症状表现多样化。轻度中毒以M样症状为主，中度中毒可同时有M和N样症状，重度中毒除外周M和N样症状外，还出现中枢神经系统症状。 急性中毒死亡的主要原因为呼吸衰竭及继发性心血管功能障碍。
【慢性中毒】? 生产农药的工人或长期接触农药的工作人员，由于体内AChE长期受抑制，可出现慢性中毒的表现。临床体征为神经衰弱综合征、腹胀、多汗、偶有肌束颤动及瞳孔缩小。某些含氟的烷基有机磷酸酯类可引起迟发性神经毒性，当病人与毒性化合物接触后几天，即出现多发性神经炎，开始表现为轻度感觉障碍、共济失调、虚弱、四肢无力、并伴腱反射减弱、抽搐和触痛等。严重者可呈进行性肌无力，肌肉麻痹，可持续几周到几月，甚至难以完全恢复。
第四节?胆碱酯酶复活药胆碱酯酶复活药（cholinesterase reactivator,AChE复活药）是一类能使已被有机磷酸酯类抑制的AChE恢复活性的药物，它不但使单用阿托品所不能控制的严重中毒患者得到解救，而且可以显著缩短中毒的病程。常用的有碘解磷定和氯解磷定等，均为肟类（oxime）化合物。
碘解磷定碘解磷定（pralidoxime iodide,? pyraloxime? methoiodide）简称派姆(PAM)，为最早用于临床的AChE复活药，水溶性较低,且不稳定，在碱性溶液中易水解生成剧毒的氰化物，因此忌与碱性药物合用。
【药理作用】? 碘解磷定分子中带正电荷的季铵氮与磷酰化AChE的阴离子部位以静电引力相结合，进而其肟基(=N-OH)与磷酰化AChE的磷酰基形成共价键结合，生成磷酰化AChE和碘解磷定的复合物，后者进一步裂解成磷酰化碘解磷定由尿排出，同时使AChE游离出来，恢复其水解ACh的活性；碘解磷定还能与体内游离的有机磷酸酯类直接结合，形成无毒的磷酰化碘解磷定经肾排泄，从而阻止游离的有机磷酸酯类进一步与 AChE结合，避免中毒过程继续发展。使酶复活的作用在神经肌肉接头处最为显著，可迅速制止中毒所致的肌束颤动；对中枢神经系统的中毒症状也有一定改善，可使昏迷病人迅速苏醒、停止抽搐。由于碘解磷定对中毒时体内积聚的ACh无直接对抗作用，故应与阿托品合用，以便及时控制症状。
【临床应用】? 对有机磷酸酯类中毒患者，应早用药；应与阿托品合用。碘解磷定对内吸磷、马拉硫磷和对硫磷中毒的疗效较好，对敌百虫、敌敌畏中毒的疗效稍差，对乐果中毒则无效。故抢救乐果中毒应以阿托品为主。
【不良反应】? 剂量超过2g或静脉注射速度过快(每分钟超过500mg时)，由于药物本身的神经肌肉传导阻滞作用和抑制AChE的作用，可产生轻度乏力、视力模糊、眩晕，有时出现恶心、呕吐和心动过速等症状。
氯解磷定
氯解磷定（pralidoxime chloride,pyraloxime methylchloride,PAM-Cl）药理作用、临床用途与碘解磷定相似，但复活AChE的作用较强，约为碘解磷定的1.5倍。副作用较碘解磷定小，偶见轻度头痛、头晕、恶心、呕吐和视力模糊。由于不良反应较碘解磷定轻，且价格低廉，因此已成为胆碱酯酶复合药中的首选药。
双复磷
双复磷（obidoxime,商品名toxogonium,DMO4）药理作用和用途似碘解磷定，但它具有两个肟基，故作用强而持久，且较易透过血-脑脊屏障，还兼有阿托品样作用，对有机磷酸酯类中毒所致 M样和N样作用和中毒所致中枢症状均有一定疗效。
第五节 有机磷酸酯类中毒的防治有机磷酸酯类中毒的预防急性中毒的解救
1．消除毒物：发现中毒时，应立即把患者移出现场。对由皮肤吸收者，应用温水和肥皂清洗皮肤。经口中毒者，应首先抽出胃液和毒物，并用微温的2％碳酸氢钠溶液或1％盐水反复洗胃，直至洗出液中无农药味，然后给予硫酸镁导泻。敌百虫口服中毒时不用碱性溶液洗胃，因其在碱性溶液中可转化为毒性更强的敌敌畏。眼部染毒，可用2％碳酸氢钠溶液或 0.9％盐水冲洗数分钟。
2．解毒药物：
(1)阿托品：为治疗急性有机磷酸酯类中毒的特异性、高效能解毒药物。能迅速对抗体内ACh的毒蕈碱样作用。由于阿托品对中枢的烟碱受体无明显作用，故对有机磷酸酯类中毒引起的中枢症状，如惊厥、燥动不安等对抗作用较差。应尽量早期给药，并根据中毒情况采用较大剂量，直至M胆碱受体兴奋症状消失或出现阿托品轻度中毒症状（阿托品化）。对中度或重度中毒病人，必须采用阿托品与AChE复活药合并应用的治疗措施。
（2）AChE复活药：AChE复活药是一类能使被有机磷酸酯类抑制的AChE恢复活性的药物。常用药物有碘解磷定、氯解磷定和双复磷。
慢性中毒的解救目前对慢性中毒尚缺乏有效治疗措施，阿托品及胆碱酯酶复活剂均不能达到满意疗效，只能定期测定血中胆碱酯酶活性，如酶活性下降达50％以下时，应暂时避免与有机磷酸酯类接触，以免中毒症状加重。
小结抗胆碱酯酶药能与乙酰胆碱酯酶结合，且结合较牢固，水解较慢，使乙酰胆碱酯酶活性受抑，从而导致胆碱能神经末梢释放的乙酰胆碱堆积，产生拟胆碱作用。抗胆碱酯酶药可分为易逆性抗胆碱酯酶药和难逆性抗胆碱酯酶药。易逆性抗胆碱酯酶药对眼、胃肠道平滑肌、骨骼肌、腺体、心血管系统、中枢等有不同程度的作用，以新斯的明为例，其对骨骼肌和胃肠道平滑肌的兴奋作用较强，临床上主要用于治疗重症肌无力、手术后的腹气胀及尿潴留、阵发性室上性心动过速等。毒扁豆碱作用与新斯的明相似，现主要局部用于治疗青光眼；另外，它可进入中枢抑制乙酰胆碱酯酶活性而产生作用。难逆性抗胆碱酯酶药主要为有机磷酸酯类，可与AChE牢固结合，形成难以水解的磷酰化AChE，使AChE失去水解ACh的能力，造成体内ACh大量积聚而引起一系列中毒症状，主要为毒蕈碱样症状、烟碱样症状和中枢神经系统症状。其中毒的解救药物有阿托品和AChE复活药，一般需两药合用。阿托品能迅速对抗体内ACh的毒蕈碱样作用和部分中枢神经系统症状；AChE复活药能使被有机磷酸酯类抑制的AChE恢复活性，可迅速控制肌束颤动，对中枢神经系统的中毒症状也有改善作用。
主要外文专业词汇
抗胆碱酯酶药?anticholinesterase agents
胆碱酯酶复活药 cholinesterase reactivator
新斯的明neostigmine
有机磷酸酯类 organophosphate
碘解磷定 pralidoxime iodine
思考题
1．试述新斯的明的临床应用有那些？
2．新斯的明通过那些途径对骨骼肌产生作用？
3．有机磷酸酯类急性中毒的解救措施有哪些？
医学院 教案首页课程名称 药理学 任课教师 李瑞芳
第 8 章 M胆碱受体阻断药 计划学时 1.5
教学目的和要求：
1．掌握阿托品的药理作用、作用机制、临床应用及不良反应。
2．熟悉山茛菪碱、东茛菪碱的作用特点和临床应用。
3．了解合成扩瞳药后马托品和托吡卡胺，季铵类及叔铵类药物特点，丙胺太林和胃复康应用。
教学基本内容：
M胆碱受体阻断药，阿托品对心血管、平滑肌、腺体、眼及中枢神经系统的作用、临床应用、不良反应、禁忌症及急性中毒的解救，其它M胆碱受体阻断药的特点及应用。
教学重点和难点：
重点：阿托品的作用机制，临床应用与不良反应难点：阿托品、山莨菪碱和东莨菪碱的比较
授课方式、方法和手段：
授课方式：讲授式＋启发式＋讨论式重点讲解代表药，对比讲解同类药。
方法和手段：讲解、板书及多媒体。
第八章 M胆碱受体阻断药
第一节 阿托品和阿托品类生物碱
阿托品
【药理作用与机制】阿托品（atropine）作用机制为竞争性拮抗M胆碱受体。大剂量时对神经节的N受体也有阻断作用。
1.腺体 阿托品通过M胆碱受体的阻断作用抑制腺体的分泌。其对不同腺体的抑制作用强度不同，唾液腺与汗腺对其最敏感。其次为泪腺及呼吸道腺体。较大剂量也减少胃液分泌。阿托品对胰腺液、肠液分泌基本无作用。
2.眼
(1)扩瞳：由于阿托品可阻断虹膜括约肌的M胆碱受体，故使去甲肾上腺素能神经支配的瞳孔开大肌功能占优势，使瞳孔扩大。
（2）眼内压升高：由于瞳孔扩大，使虹膜退向外缘，因而前房角间隙变窄，阻碍房水回流人巩膜静脉窦，造成眼内压升高。故青光眼患者禁用。
（3）调节麻痹：阿托品能使睫状肌松弛而退向外缘，从而使悬韧带拉紧，晶状体变为扁平，其折光度降低，只适合看远物，而不能将近物清晰地成像于视网膜上。造成看近物模糊不清，即为调节麻痹。
3.平滑肌 阿托品对多种内脏平滑肌具松弛作用，它可抑制胃肠道平滑肌痉挛，降低蠕动的幅度和频率，从而缓解胃肠绞痛，尤其对过度活动或痉挛的平滑肌作用更为显著。阿托品可降低尿道和膀胱逼尿肌的张力和收缩幅度；但对胆管、输尿管和支气管的解痉作用较弱。阿托品对胃肠括约肌作用常取决于括约肌的机能状态，如当胃幽门括约肌痉挛时，阿托品具有一定松弛作用，但作用常较弱或不恒定。阿托品对子宫平滑肌作用较弱。
4.心脏
（1）心率：治疗量的阿托品（0.4～0.6mg）在部分病人常可见心率短暂性轻度减慢，可能是由于它阻断了副交感神经节后纤维上的M1胆碱受体（即为突触前膜M1受体），从而减弱突触中ACh对递质释放的抑制作用所致。较大剂量阿托品，由于窦房结M2受体被阻断，解除了迷走神经对心脏抑制作用，可引起心率加快。
（2）房室传导：阿托品可拮抗迷走神经过度兴奋所致的房室传导阻滞和心律失常。
5.血管与血压 治疗量阿托品对血管活性与血压无显著影响。大剂量的阿托品可引起皮肤血管舒张，出现潮红、温热等症状。舒血管作用机制未明，但与其抗M胆碱作用无关，可能是机体对阿托品引起的体温升高后的代偿性散热反应，也可能是阿托品的直接舒血管作用所致。
6.中枢神经系统 较大剂量（1～2mg）可轻度兴奋延脑和大脑，5mg时中枢兴奋明显加强，中毒剂量（10mg以上）可见明显中枢症状。
［体内过程］
【临床应用］
1.解除平滑肌痉挛 适用于各种内脏绞痛，对胃肠绞痛、膀胱刺激症状如尿频、尿急等疗效较好，但对胆绞痛或肾绞痛疗效较差，常需与阿片类镇痛药合用。
2.制止腺体分泌 用于全身麻醉前给药。也可用于严重的盗汗及流涎症。
3.眼科
（1）虹膜睫状体炎
（2）验光配眼镜：阿托品具有调节麻痹作用，此时由于晶状体固定，可准确测定晶状体的屈光度。但阿托品作用持续时间较长，其调节麻痹作用可维持2～3天，故现已少用。只有儿童验光时用，因儿童的睫状肌调节机能较强，须用阿托品发挥其充分的调节麻痹作用。
4.缓慢型心律失常 阿托品可用于治疗迷走神经过度兴奋所致窦房阻滞、房室阻滞等缓慢型心律失常。
5.抗休克 对暴发型流行性脑脊髓膜炎、中毒性菌痢、中毒性肺炎等所致的感染性体克患者，可用大剂量阿托品治疗，能解除血管痉挛，舒张外周血管，改善微循环。但对休克伴有高热或心率过快者，不用阿托品。
【不良反应与注意事项】阿托品作用广泛，临床上应用其中一种作用时，其他的作用则成为副作用。常见不良反应有口干、视力模糊、心率加快、瞳孔扩大及皮肤潮红等。但随着剂量增大，其不良反应可逐渐加重，甚至出现明显中枢中毒症状。此外，误服过量的颠茄果、曼陀罗果、洋金花或莨菪根茎等也可出现中毒症状。阿托品的最低致死量成人为80～130mg，儿童约为10mg。 阿托品中毒解救主要为对症治疗，并可用毒扁豆碱等解救。
【禁忌证］青光眼及前列腺肥大等。
东莨菪碱东莨菪碱（Scopolamine）在治疗剂量时即可引起中枢神经系统抑制，表现为困倦、遗忘、疲乏、少梦、快动眼睡眠（REM）相缩短等。东莨菪碱主要用于麻醉前给药，尚可用于晕动病、帕金森病的治疗。我国用于中药麻醉的主药洋金花，其主要成分即为东莨菪碱，因此可用东莨菪碱来代替洋金花进行中药麻醉。东莨菪碱外周作用与阿托品相似，仅在作用强度上略有差异。禁忌证同阿托品。
山莨菪碱山莨菪碱（anisodamine，654－2）具有与阿托品类似的药理作用，但其对血管平滑肌和内脏平滑肌的解痉作用选择性较高。主要用于感染性休克，也可用于内脏绞痛，如胃肠平滑肌痉挛、胆道疼痛等。不良反应和禁忌证与阿托品相似，但毒性较低。
第二节 阿托品的合成代用品
（一）合成扩瞳药 后马托品、托吡卡胺、环喷托酯、尤卡托品等，与阿托品比较，其扩瞳作用维持时间明显缩短，故适合于一般的眼科检查。
（二）合成解痉药
1.季铵类解痉药 溴丙胺太林（普鲁本辛）
（1）对胃肠道M受体阻断作用选择性高，抑制胃肠道平滑肌作用较强而持久，并能不同程度地减少胃液分泌。
（2）不易透过血-脑屏障，中枢作用不明显。
临床主要用于治疗胃肠痉挛性疼痛和胃、十二指肠溃疡。
2.叔胺类解痉药 贝那替秦（胃复康）
（1）口服易吸收，解除胃肠道平滑肌痉挛作用较明显，也有抑制胃液分泌作用。
（2）易透过血-脑屏障，产生中枢安定作用。
临床适于治疗兼有焦虑症的消化性溃疡患者。
（三）选择性M1受体阻断药 哌仑西平
哌仑西平(pirenzepine)对M1受体有较高亲和力，能选择性地阻断胃黏膜壁细胞上的M1受体，抑制胃酸分泌。哌仑西平尚能提高胃的微循环血流速度，增强胃黏膜防御功能。本药用于治疗胃、十二指肠溃疡，其疗效与西米替丁相似而优于生胃酮。
小结易逆性抗胆碱酯酶药包括天然的生物碱及其半合成、合成衍生物，代表药物为阿托品。阿托品对M胆碱受体有较高选择性，但对各种M受体亚型的选择性较低；大剂量时也有阻断神经节N受体的作用。非常广泛，随剂量增加可依次出现腺体分泌减少、瞳孔扩大和调节麻痹、胃肠道和膀胱平滑肌抑制、心率加快等现象，大剂量可出现中枢作用。临床上用于各种内脏胶痛、虹膜睫状体炎、缓慢型心律失常、感染性休克、解救有机磷酸酯类中毒等。不良反应与其M受体阻断有关，禁用于青光眼及前列腺肥大者。山莨菪碱的药理作用、不良反应和禁忌证与阿托品相似，但其中枢兴奋作用很弱，主要用于感染性休克、内脏平滑肌绞痛。东莨菪碱的药理特点为具有较强的抑制中枢和抑制腺体分泌作用，有防晕、止吐和抗震颤麻痹作用，主要用于麻醉前给药、防治晕动病等。青光眼患者禁用。由于阿托品副作用较多，故已被一些合成的药物所取代，如合成扩瞳药（后马托品）、合成解痉药（溴丙胺太林）、选择性M受体阻断药（哌仑西平）等。
专业英语词汇胆碱受体阻断药（cholinoceptor b1ocking drugs）又称抗胆碱药（anticholinergic drugs）、阿托品 Atropine、东莨菪碱 scopolamlne、山莨菪碱 anisodamine
思考题
1、阿托品的药理作用及临床应用有那些？
2、大剂量阿托品解除小血管痉挛的作用机制。
3、山莨菪碱、东莨菪碱的作用特点。
医学院 教案首页课程名称 药理学 任课教师 李瑞芳
第 9 章 N胆碱受体阻断药 计划学时 0.5
教学目的和要求：
熟悉琥珀胆碱、筒箭毒碱对骨骼肌N2（NM）,受体作用的异同。
了解神经节N1（NN）受体阻断药的作用及应用。
教学基本内容：
N胆碱受体阻断药神经节阻断药作用，除极化型肌松药（琥珀胆碱）与非除极化型肌松药（筒箭毒碱和袢库溴胺类）的特点及主要不良反应。
教学重点和难点：
重点：除极化型肌松药与非除极化型肌松药的区别。
难点：琥珀胆碱、筒箭毒碱的骨骼肌松弛作用的机理以及使用注意事项。
授课方式、方法和手段：
授课方式：讲授式＋启发式＋讨论式重点讲解代表药，对比讲解同类药。
方法和手段：讲解、板书及多媒体。
第九章 N胆碱受体阻断药第一节 NN受体阻断药（神经节阻断药）
N1胆碱受体阻断药(N1-cholinoceptor blocking drugs)又称神经节阻断药，能选择性地与神经节细胞的N1受体结合，竞争性地阻断乙酰胆碱对受体的作用。本类药对交感神经节和副交感神经节的阻断作用缺乏选择性，可同时阻断，故对效应器的阻断作用视２类神经对该器官的支配以何者占优势而定。交感神经对血管的支配占优势，用药后其缩血管作用被阻断，表现为小动脉扩张，总外周阻力下降，同时小静脉扩张，回心血量减少，心输出量减少，结果常使血压显著下降。副交感神经对内脏平滑肌、眼和腺体的支配占优势，用药后常出现便秘、尿潴留、扩瞳、口干等现象。其降压作用快而强，但由于其选择性低，不良反应多而且严重，故仅用于高血压危象和控制性降压。
美加明、咪噻吩：过去曾用于高血压的治疗，但因降压过于剧烈，且不良反应较多，如体位性低血压、口干、便秘、视力模糊等，故已少用。
NM受体阻断药（骨骼肌松弛药）
N2胆碱受体阻断药(N2-cholinoceptor bolcking drugs)又称骨骼肌松弛药，简称肌松药，能选择性地和终板膜上的N2受体结合，阻碍神经冲动的传递，使骨骼肌松弛，便于在较浅麻醉下进行外科手术。按其作用机制可分除极化型和非除极化型两大类。
一、除极化型肌松药本类药物与骨骼肌运动终板上的N2受体结合，激动N2受体，使突触后膜除极化，引起短暂的肌纤维收缩，但本类药物不易被突触部位的ChE水解，使突触后膜发生持久的除极化，处于不应期状态，对ACh不产生反应，从而导致骨骼肌松弛。
本类药物有以下共同特点。
1.用药后常见短暂的肌束颤动，这是由于不同部位骨骼肌在药物作用下，除极化出现的时间先后不同所致。
2.连续用药可产生快速耐受性。
3.抗胆碱酯酶药如新斯的明能增强和延长本类药的作用，故过量中毒时不能用新斯的明等类似药解救。
4.治疗量无神经节阻断作用。
琥珀胆碱
[药理作用] 激动NM受体，先出现短暂的肌束震颤，很快转为松弛，2min达高峰，4-5min后肌松作用消失。肌肉松弛顺序依次为眼睑肌、颜面部肌肉、颈部肌、上肢肌、下肢肌、躯干肌、肋间肌和膈肌。肌力恢复的顺序与上述肌松顺序相反：最先松弛的肌肉，最晚恢复肌力。
[临床应用] 1、麻醉辅助用药 2、气管内插管、气管镜、食管镜检查等短时操作。
[不良反应] 1、呼吸肌麻痹 不能用新斯的明解救。
2、肌束震颤
3、眼内压升高
4、血钾升高
5、遗传性假性胆碱酯酶活性低的特异质病人及有机磷中毒患者对其高度敏感。
6、氨基苷类抗生素和多肽类抗生素与其有协同作用。
二、非除极化型肌松药本类药物对骨骼肌运动终板上的N2受体有较强的亲和力，但缺乏内在活性，不引起终板膜去极化，不产生终板电位，竞争性拮抗ACh对N2受体的作用，使骨骼肌松弛。
本类药物有以下作用特点。
1.只出现肌松作用，无肌束颤动现象。
2.同类药联合使用则阻断作用相加。
3.吸入性全麻药(尤其是乙醚)和氨基苷类抗生素(如链霉素)能加强并延长此类药物的肌松作用。
4.与抗胆碱酯酶药之间有拮抗作用，故过量时可用适量新斯的明解救。
筒箭毒碱
[药理作用] 阻断NM受体，使骨骼肌松弛，作用维持时间较琥珀胆碱长。
[临床应用] 麻醉辅助用药
[不良反应] 1、呼吸肌麻痹 可用新斯的明解救。
2、重症肌无力患者慎用。
3、吸入性麻醉药如乙醚、氟烷等与之有协同作用。
4、具有神经节阻断和促进组胺释放作用。
5、禁用于支气管哮喘和严重休克患者。
6、10岁以下儿童对此药高度敏感，故不宜用于儿童。
泮库溴铵类：近年较安全的新型肌松药。在各类手术、气管插管、破伤风及惊厥时作肌松药使用。近年来临床应用较多且较安全的有泮库溴铵(pancuronium，本可松) 维库溴铵(vecuronium，万可松) 阿曲库铵(atracuriuma卡肌宁)。
小结
N1-R阻断药(神经节阻断药)美加明和咪噻吩仅用于高血压危象。
N2-R阻断药(骨骼肌松弛药)按作用方式和特点分为除极化型和非除极化型2类。
1.除极化型肌松药与运动终板上N2-R结合，产生较持久除极化作用，使骨骼肌松弛。代表药琥珀胆碱，临床适用于气管内插管、气管镜、食管镜等短时操作 。主要不良反应有肌肉酸痛，升高眼内压，升高血钾，过量致呼吸肌麻痹。
2.非除极化型肌松药能与ACh竞争运动终板上N2-R，使骨骼肌松弛。筒箭毒碱为代表药，其肌松作用出现快而维持时间较短，可阻断神经节并促进组胺释放，出现血压下降、心率减慢、支气管痉挛、唾液分泌过多。同类药有泮库溴铵、维库溴铵、阿曲库铵等，其作用较筒箭毒碱强，不良反应少，适于在各类手术、气管插管、破伤风及惊厥时作肌松药使用
主要英文专业词汇骨骼肌松弛药 skeletal muscular relaxants
琥珀胆碱 suxamethonium
筒箭毒碱 d-tubocurarine
思考题
除极化和非除极化型肌松药各有那些特点？
医学院 教案首页课程名称 药理学 任课教师 李瑞芳
第 10 章 肾上腺素受体激动药 计划学时 2
教学目的和要求：
1．了解肾上腺素受体激动药的基本化学结构和构效关系。熟悉肾上腺素受体激动药的分类及代表药物。
2．掌握去甲肾上腺素的药理作用、临床应用、不良反应及防治。熟悉间羟胺的作用特点及应用。了解去氧肾上腺素、甲氧明的作用特点及应用。
3．掌握肾上腺素的药理作用、临床应用、不良反应及禁忌症。熟悉多巴胺及麻黄碱各自的药理作用、作用特点及临床用途。
4．掌握异丙肾上腺素的药理作用、临床应用及不良反应。熟悉多巴酚丁胺的药理作用、作用特点及临床用途。
教学基本内容：
1,肾上腺素受体激动药的基本化学结构和构效关系及分类、代表药物。
2．去甲肾上腺素的药理作用、临床应用、不良反应及防治。间羟胺、去氧肾上腺素、甲氧明的作用特点及应用。
3．肾上腺素的药理作用、临床应用、不良反应及禁忌症。多巴胺、麻黄碱的作用特点及用途。
4．异丙肾上腺素的药理作用、临床应用及不良反应。多巴酚丁胺的作用特点及用途。
教学重点和难点：
重点：去甲肾上腺素、肾上腺素、异丙肾上腺素的药理作用、临床应用及不良反应
难点：去甲肾上腺素、肾上腺素、异丙肾上腺素对心血管、血压的作用。
授课方式、方法和手段
授课方式：讲解＋启发重点讲解代表药，对比讲解同类药。
方法和手段：讲解、板书及多媒体。
第十章 肾上腺素受体激动药第一节? 化学、构效关系及分类一、化学
肾上腺素受体激动药的基本化学结构为β-苯乙胺（β-phenylethylamine），即苯环和乙胺基侧链。在苯环、α-、β-碳原子和氨基上分别为不同基团取代后，产生具有不同拟交感活性的药物。去甲肾上腺素、肾上腺素、多巴胺、异丙肾上腺素等都在苯环上3、4位上有羟基取代。因邻位二羟基苯称为儿茶酚，故凡在芳香环的上述部位有羟基的拟交感胺类药物称为儿茶酚胺类（catecholamines），而有别于非儿茶酚胺类药的拟交感药如麻黄碱。
三、分类
根据对不同肾上腺素受体的选择性，肾上腺素受体激动药可分为：
（一）α受体激动药? 可进一步分为：
1.α1、α2受体激动药? 如去甲肾上腺素
2.α1受体激动药? 如去氧肾上腺素
3.α2受体激动药? 如羟甲唑啉
（二）α、β受体激动药? 如肾上腺素和麻黄碱
（三）β受体激动药? 可进一步分为：
1.β1、β2受体激动药? 如异丙肾上腺素
2.β1受体激动药? 如多巴酚丁胺
3.β2受体激动药? 如沙丁胺醇
第二节 a受体激动药一,a1、a2受体激动药去甲肾上腺素
【药理作用与机制】为a1、a2受体激动药，对βl受体激动作用较弱，对β2受体几无作用。
1．血管 激动血管a1受体，使血管，特别是小动脉和小静脉收缩。以皮肤粘膜血管收缩最明显，其次是肾脏血管，对脑、肝、肠系膜，甚至骨骼肌血管都有收缩作用。但可使冠状动脉血流量增加。
2．心脏 NA主要激动心脏β1受体，加强心肌收缩力、加速心率和加快传导，提高心肌的兴奋性，但对心脏的兴奋效应比AD为弱。在整体，由于血压升高反射性兴奋迷走神经反而使心率减慢。剂量过大、静脉注射过快时，可引起心律失常，但较AD为少见。
3．血压 NA有较强的升压作用。人静脉滴注小剂量（10μg／分钟）可使外周血管收缩，心脏兴奋，收缩压和舒张压升高，脉压略加大。较大剂量时血管强烈收缩，外周阻力明显增高，使血压明显升高且脉压变小，导致包括肾、肝等组织的血液灌注量减少。
4、其他仅在大剂量时才出现血糖升高。其对中枢神经系统的作用也较弱。
【体内过程】
口服无效。皮下或肌内注射因剧烈的局部血管收缩，吸收很少，故主要由静脉滴注给药。 主要被去甲肾上腺素能神经摄取并进一步被肝脏和其它组织的COMT和MAO代谢，经肾脏排泄。 静正常人24小时尿中儿茶酚胺的代谢产物以VMA为主，约占儿茶酚胺代谢物总量的90％。
【临床应用】 仅限于早期神经源性休克以及嗜铬细胞瘤切除后或药物中毒时的低血压。本药稀释口服，可使食道和胃内血管收缩产生局部止血作用。
【不良反应与注意事项】 静脉滴注时间过长，浓度过高或药液漏出血管外，可引起局部缺血坏死。如剂量过大或滴注时间过长可使肾脏血管剧烈收缩，引起少尿、无尿和肾实质损伤，本药禁用于高血压、动脉硬化症、器质性心脏病、无尿患者以及孕妇。
间羟胺
问羟胺（阿拉明）为 a1、a2肾上腺素受体激动药。既有直接对肾上腺素受体的激动作用，也有通过释放NA而发挥的间接作用。主要作用是收缩血管、升高血压，升压作用比NA弱、缓慢而持久。临床用于早期休克或其它低血压状态。
二、a1受体激动药去氧肾上腺素
去氧肾上腺素（苯肾上腺素；新福林）为a1受体激动药，可用于阵发性室上性心动过速。本药尚能激动瞳孔开大肌的a1受体，使之收缩，产生扩瞳作用，主要在眼底检查时用作快速短效的扩瞳药。
甲氧明
甲氧明为a1受体激动药，可用于腰麻或全身麻醉等状态下的低血压。也可用于其它方法治疗无效的阵发性室上性心动过速。
第三节 a、β体激动药肾上腺素
【药理作用与机制】为a、β受体激动药。
l．血管 皮肤、粘膜血管以a受体占优势，呈显著的收缩反应，肾脏血管次之。骨骼肌血管以β2受体为主，呈舒张反应。AD可增加冠状动脉血流量可能由于心脏舒张期相对延长及心肌代谢产物腺苷增加所致。对脑血管及肺血管作用较弱。
2．心脏 AD激动心肌、窦房结和传导系统的βl受体从而加强心肌收缩力、加速心率和加快传导，提高心肌的兴奋性，心脏搏出量和心排出量都增加，但可提高心肌代谢率和兴奋性，易引起心律失常。
3．血压 小剂量和治疗量AD使心肌收缩力增强，心率和心排出量增加，皮肤粘膜血管收缩，均可使收缩压和舒张压升高。但是，同时舒张骨骼肌血管，可以抵消或超过对皮肤粘膜血管的收缩作用，而使舒张压不变或下降，脉压增大，有利于血液对各组织器官的灌注。大剂量AD除强烈兴奋心脏外，还可使血管平滑肌的a1受体兴奋占优势，尤其是皮肤、粘膜、肾脏和肠系膜血管强烈收缩，使外周阻力显著增高，收缩压和舒张压均升高。
4．支气管平滑肌 AD激动支气管平滑肌的β2受体，舒张支气管平滑肌。AD尚能激动支气管粘膜的a受体，使之收缩，有利于消除哮喘时的粘膜水肿。此外，AD尚可作用于支气管粘膜层和粘膜下层肥大细胞上的β2受体，抑制抗原引起的肥大细胞释放组胺和其他过敏性物质。
5．代谢 AD可促进肝糖原分解和糖原异生，升高血糖和乳酸。其升高血糖作用是通过激动肝脏的β2和a受体而产生。AD尚促进脂肪分解，使血中游离脂肪酸增加，这可能是由于甘油三酯酶的激活，使甘油三酯分解为游离脂肪酸和甘油。一般认为上述作用是通过激动脂肪细胞的β受体而产生。
6．中枢神经系统 大剂量时可出现中枢兴奋症状，如呕吐、激动、肌强直，甚至惊厥等。
【体内过程】
1．吸收 口服无效。肌内注射因骨骼肌血管舒张故作用过于强烈。一般采用皮下注射。
2．代谢 外源性和肾上腺髓质分泌的AD进人血液循环后，立即通过摄取和酶的降解失活。灭活AD和NA的酶主要有COMT和MAO。
3．排泄 主要经过肾脏排泄。
【临床应用】
1．心脏骤停
2．过敏性休克
3．支气管哮喘急性发作及其他速发型变态反应
4．局部应用 与局麻药合用，鼻粘膜和齿龈止血。
【不良反应与注意事项】心悸、不安、面色苍白、头痛、震颤等。剂量大或注射过快，可致心律失常或血压骤升。禁用于器质性心脏病、高血压、冠状动脉病变、甲状腺功能亢进患者。慎用于老年和糖尿病患者。
麻黄碱
麻黄碱（ephedrine）是从中药草麻黄中提取的生物碱，现已人工合成。
【药理作用与机制】为a、β在肾上腺素受体激动药，尚可促进肾上腺素能神经递质的释放。与AD比较，本药的特点是：①性质稳定，可口服；②中枢兴奋作用较显著；③收缩血管、兴奋心脏、升高血压和松弛支气管平滑肌作用都较AD弱而持久；④对代谢的影响很微弱；③连续使用可发生快速耐受性。
【临床应用】
1．蛛网膜下腔麻醉和硬膜外麻醉的辅助用药以预防低血压。
2．鼻粘膜充血及鼻塞。
3．用于防治轻度支气管哮喘。
4．缓解荨麻疹和血管神经性水肿等过敏反应的皮肤粘膜症状。
【不良反应与注意事项】当剂量过大或敏感者可引起震颤、焦虑、失眠、心悸和血压升高等，为了避免失眠，不宜在晚饭后服用。
多巴胺
【药理作用与机制】 在外周，本药除激动DA受体外，也激动a和β受体发挥作用。其作用除与剂量或浓度有关外，还取决于靶器官中各受体亚型的分布和药物受体选择性的高低。低剂量时（滴注速度约为每分钟2μg/kg），主要激动血管的D1受体，而产生血管舒张效应，特别表现在肾脏、肠系膜和冠状血管床。DA可增加肾小球滤过率、肾血流量和Na+的排泄，故适用于低心排出量伴肾功能损害性疾病如心源性低血容量休克。剂量略高时（滴注速度约为每分钟10μg/kg），由于激动心肌β1受体和促进NA释放，表现为正性肌力作用，但心率加速作用不如异丙肾上腺素显著。可使收缩压和脉压上升，但不影响或略增加舒张压，总外周阻力常不变。高浓度或更大剂量时则激动a1受体使血管收缩、肾血流量和尿量减少。
［体内过程］口服无效；主要静脉给药。t1/2约为2分钟。不易透过血脑屏障。
【临床应用】主要用于抗休克，对于伴有心收缩力减弱及尿量减少者较为适宜，治疗时应注意补充血容量及纠正酸中毒。本药尚可与利尿药合用治疗急性肾功能衰竭。
【不良反应与注意事项】偶见恶心、呕吐。如剂量过大或滴注过快可出现呼吸困难。心动过速、心律失常和肾血管收缩引起的肾功能下降等。一旦发生，应减慢滴注速度或停药，反应可消失。必要时可用酚妥拉明拮抗之。
第四节 β受体激动药一、β1、β2受体激动药异丙肾上腺素
【药理作用与机制】β受体激动药对β1、β2受体的选择性很低，对a受体几无作用。
1．心脏 具有典型的β1受体激动作用，表现为正性肌力作用、正性缩率作用和传导加速等，可使心排出量增加，收缩期和舒张期缩短。与AD比较，异丙肾上腺素加速心率和加速传导的作用较强，对心脏正位起搏点有显著兴奋作用，也较少引起心律失常，如心室纤颤。
2．血管和血压 可激动β2受体而舒张血管，主要是舒张骨骼肌血管，对肾血管和肠系膜血管的舒张作用较弱，对冠状动脉也有舒张作用。由于心脏兴奋和血管舒张，故收缩压升高或不变而舒张压略下降，脉压增大。
3．平滑肌 除血管平滑肌外，本药也激动其他平滑肌的β2受体，特别对处于紧张状态的支气管、胃肠道平滑肌都具有舒张作用。其对支气管平滑肌的舒张作用比AD强。
4．其他 具有抑制组胺及其他炎症介质释放的作用。升血糖作用较AD弱，在治疗量时，中枢兴奋作用不明显，过量时引起呕吐、激动、不安等。
【临床应用】
1．心搏骤停
2．房室传导阻滞
3．休克 目前临床已少用。
4．支气管哮喘急性发作。
【不良反应与注意事项】常见不良反应有心悸、头痛、皮肤潮红等，过量可致心律失常甚至室颤。禁用于心绞痛、心肌梗死、甲状腺功能亢进及嗜铬细胞瘤患者。
二、β1受体激动药多巴酚丁胺与异丙肾上腺素比较，本药的正性肌力作用比正性频率作用显著。主要用于治疗心肌梗死并发心力衰竭。
三、β2受体激动药本类药物选择性地激动β2受体，使支气管、子宫和骨骼肌、血管平滑肌松弛，对心脏β1受体作用较弱。与异丙肾上腺素比较，本类药物具有强大的解除支气管平滑肌痉挛作用，而无明显的心脏兴奋作用。常用的药物有：沙丁胺醇、特布他林、克仑特罗、奥西那林、沙美特罗等，临床主要用于治疗支气管哮喘。
小结
肾上腺素受体激动药分α-R激动药，α，β-R激动药和β-R激动药。
1.α-R激动药去甲肾上腺素为代表药，收缩血管，兴奋心脏，升高血压，冠状血管舒张。用于：①神经源性休克早期及药物中毒引起的低血压；②上消化道出血。不良反应为局部组织缺血坏死和急性肾功能衰竭 。
2.α，β-R激动药肾上腺素为代表药，其主要作用为：①兴奋心脏；②收缩皮肤黏膜血管和肾血管，舒张骨骼肌血管和冠状血管；③小剂量应用时收缩压升高，舒张压不变或稍下降；较大剂量静脉注射时，收缩压和舒张压均升高。④舒张支气管平滑肌，抑制肥大细胞释放过敏物质，收缩支气管黏膜血管，消除支气管黏膜水肿。临床用于心跳骤停、过敏性休克,支气管哮喘急性发作、与局麻药配伍及局部止血。主要不良反应为心悸、不安、头痛，剂量过大可致心律失常，甚至室颤。
多巴胺可激动α，β1和多巴胺受体。主要作用为：①兴奋心脏；②小剂量可使收缩压升高，舒张压不变或稍增加；大剂量则收缩压和舒张压均升高；③舒张肾血管，且有排钠利尿作用。临床用于抗休克，治疗急性肾功能不全和难治性心力衰竭。剂量过大或滴注过快可致心动过速、心律失常和肾功能下降等。
3.β-R激动药异丙肾上腺素为代表药。主要作用为：①兴奋心脏；②明显舒张冠状血管和骨骼肌血管，致收缩压升高，舒张压下降；③舒张支气管平滑肌，抑制组胺等过敏物质释放。临床用于支气管哮喘急性发作，房室传导阻滞及心跳骤停。剂量过大可致心悸、室性心动过速或室颤等。禁用于冠心病、心肌炎和甲亢患者。
专业英语词汇肾上腺素受体激动药（adrenoceptor agonists）、α-受体激动药(α-adrenoceptor agonists)、α -,β-受体激动药(α-,β-adrenoceptor agonists)、β-受体激动药(β-adrenoceptor agonists)、去甲肾上腺素Noradrenaline （NA）、间羟胺 metaraminol，又称阿拉明aramine、去氧肾上腺素? phenylephrine，又称苯肾上腺素、新福林neosynephrine、甲氧明 methoxamine、肾上腺素 Adrenaline、多巴胺 Dopamine、麻黄碱 ephedrine、异丙肾上腺素 Isoprenaline?、多巴酚丁胺 dobutamine、沙丁胺醇 salbutamol
思考题
1．去甲肾上腺素、肾上腺素、异丙肾上腺素的药理作用、临床应用及不良反应
2．比较去甲肾上腺素、肾上腺素、异丙肾上腺素对心血管的药理作用与临床应用？
3．多巴胺的药理作用和临床应用。
4．麻黄碱的临床应用？
5．间羟胺的作用和应用有何特点？
医学院 教案首页课程名称 药理学 任课教师 李瑞芳
第 11 章 肾上腺素受体阻断药? 计划学时 1.5
教学目的和要求：
1．熟悉肾上腺素受体阻断药的分类及代表药物
2．掌握酚妥拉明的药理作用、临床应用及不良反应
3 掌握β受体阻断药的药理作用、临床应用、不良反应及禁忌症；熟悉β受体阻断药的分类及各类代表药物在药理作用、临床应用、不良反应等方面的特点
教学基本内容：
1．肾上腺素受体阻断药的分类及代表药物；
2．酚妥拉明、酚卞明的药理作用、临床应用及不良反应；
3．β受体阻断药的药理作用、临床应用、不良反应及禁忌症；
4．β受体阻断药的分类及各类代表药物在药理作用、临床应用、不良反应等方面各自的特点。
教学重点和难点：
重点：1．酚妥拉明的药理作用、临床应用及不良反应；
2．β受体阻断药的药理作用、临床应用、不良反应及禁忌症难点：1．肾上腺素受体阻断药对肾上腺素受体激动药血压作用的影响
2．β受体阻断药的内在拟交感活性
授课方式、方法和手段
授课方式：讲解＋启发重点讲解代表药，对比讲解同类药。
方法和手段：讲解、板书及多媒体。
第十一章 肾上腺素受体阻断药
第一节 a受体阻断药一、al、a2受体阻断药酚妥拉明
本药为短效a受体阻断药，能使血管扩张，肺动脉压和外周血管阻力降低，血压下降。血管舒张作用是由于其能直接舒张血管平滑肌及大剂量时阻断a受体所致。由于血管舒张、血压下降而反射性兴奋心脏，加上本药可阻断去甲肾上腺素能神经末梢突触前膜a2受体，促进NA释放，致使心肌收缩力增强、心率加快及心排出量增加，有时可致心律失常。亦可翻转AD的升压作用。
本药也能阻断5－HT受体。促进肥大细胞释放组胺，还具有阻断钾通道及拟胆碱作用，兴奋胃肠道平滑肌的作用可被阿托品所拮抗。
【临床应用】
1．外周血管痉挛性疾病
2．静脉滴注NA外漏
3．休克
4．急性心肌梗死和顽固性充血性心力衰竭
5．嗜铬细胞瘤
【不良反应与注意事项】大剂量酚妥拉明可引起体位性低血压，注射给药可产生心动过速、心律失常和诱发或加剧心绞痛。冠心病、胃炎和胃十二指肠溃疡病人慎用。
妥拉唑林
妥拉唑林（tolazoline）为短效a受体阻断药，作用、应用、不良反应与酚妥拉明相似，
酚苄明
酚苄明是长效的a受体阻断药，具有起效慢、作用强和作用持久的特点。可阻断a1和a2受体，扩张血管，降低外周血管阻力，明显地降低血压，尚有较弱的抗5－HT和抗组胺作用。临床主要用于治疗外周血管痉挛性疾病，亦可用于嗜铬细胞瘤和休克、良性前列腺肥大尿阻塞的治疗。主要不良反应是体位性低血压。常见心动过速、鼻塞、口干、恶心、呕吐等。
二、a1受体阻断药选择性α1受体阻断药具有哌嗪喹唑啉结构。对α1受体亲和力大于对α2受体的1000倍以上。主要治疗高血压。现用于临床的药物有哌唑嗪（prazosin）、特拉唑嗪（terazosin），多沙唑嗪（doxazosin）等。?
哌唑嗪(prazosin)
【药理作用】? 通过阻断小动脉、静脉α1受体，使血管扩张，外周阻力下降，回心血量减少。在治疗剂量不阻断α2受体，故不促进去甲肾上腺素释放。此外哌唑嗪降低心脏前负荷，心排血量不增加。与其它扩血管不同，本药对心率影响较小。尚可松弛由α1受体介导的膀胱颈部、前列腺囊和前列腺尿道平滑肌收缩，改善良性前列腺增生出现的排尿困难，膀胱底部α1受体较少，故对膀胱收缩影响较小。有报道在前列腺部位主要是α1A受体。
以原形经肾排出。t1/2约2~3小时。药物作用时间持续4~6小时。
【临床应用】? 用于治疗高血压。对良性前列腺肥大患者，可降低排尿阻力，缓解尿道阻塞症状。因能降低心脏前、后负荷，可用于抗慢性心功能不全。
特拉唑嗪(terazosin)化学结构与哌唑嗪相似，作用较哌唑嗪稍弱，主要区别在其药动学特点。特拉唑嗪水溶性高，生物利用度>90%，Tpeak为1小时，消除t1/2约12小时，作用时间可持续18小时以上。因作用时间长，故有些病人可以每日用药一次。临床应用与不良反应哌唑嗪。
多沙唑嗪(Doxazosin)化学结构与哌唑嗪相似，对α1受体也具有高度亲和力。口服后，约2~3小时血药浓度达峰值。生物利用度约65%。主要经肝脏代谢。t1/2约10~20小时，作用持续时间36小时。有肝肠循环。其血流动力学性质、临床应用与不良反应同哌唑嗪。
四、a2受体阻断药
育亨宾（yohimbine）为选择性a2受体阻断药。育亨宾主要用作实验研究中的工具药，并可用于治疗男性性功能障碍及糖尿病患者的神经病变。
β受体阻断药拮抗去甲肾上腺素能神经递质或肾上腺素受体激动药对β受体的作用，而产生β受体阻断效应。
【分类】? 根据对受体的选择性，药物可分为：
1.β1、β2受体阻断药? 如普萘洛尔。
2.选择性β1受体阻断药? 如阿替洛尔。
3.兼有α受体阻断作用的β受体阻断药? 如拉贝洛尔。
【药理作用】?
1.β受体阻断作用? 本类药物主要通过竞争性拮抗作用，阻断β受体对心血管、支气管平滑肌的效应
(1)心血管系统? 减弱或取消儿茶酚胺对β受体激动作用，使心率减慢，心肌收缩力减弱阻断α1受体，，当机体交感神经活动增加时（如运动、应激状况），上述效应更为明显。
短期用药，心排血量降低，外周阻力增加，外周血管阻力反射性增高，这是因为阻断血管β2受体以及代偿性交感神经反射，使血管α受体活性增加的结果。
β受体阻断药减慢窦房结节律，延缓心房和房室结的传导，延长房室结有效不应期。。
β受体阻断药对高血压病人有降压作用，其机制未充分阐明。通过阻断肾小球旁器细胞β1受体，抑制肾素释放，可能是其降血压的部分原因。
(2)肺系统? 对正常人肺功能影响较小；对支气管哮喘或慢性阻塞性肺部疾患病人，β受体阻断药使支气管平滑肌收缩，增加呼吸道阻力，严重时可危及生命。
(3)代谢? 肝糖原分解与激动α1和β2受体有关。当β受体阻断药与α受体阻断药合用时，可拮抗肾上腺素的升高血糖作用。β受体阻断药减少游离脂肪酸从脂肪组织释放。非选择性β受体阻断药可轻度升高血甘油三酯水平，降低高密度脂蛋白浓度，而低密度脂蛋白水平基本不变。选择性β1受体阻断药和有内在活性β受体阻断药对脂类代谢影响较小。
2.内在拟交感活性? 有些β受体阻断药具有部分激动药（partial agonists）的受体动力学特征。它们除有阻断β受体作用外，尚对β受体有部分激动作用，称为内在拟交感活性(intrinsic sympathomimetic activity,ISA)。
3.膜稳定作用? 较多的β受体阻断药可降低细胞膜对离子的通透性，产生膜稳定作用（membrane-stabilizing activity），即具有奎尼丁样作用（quinidine-like effects）。
4.其他? 某些β受体阻断药可减少儿茶酚胺引起的震颤；抗血小板聚集作用和减少房水形成而降低眼内压。
【临床应用】
1.心律失常? 主要用于室上性心律失常。普萘洛尔还可用于运动或情绪激动所引发的室性心律失常以及减少肥厚型心肌病所致的心律失常。
2.高血压病? 是治疗高血压的常用药物。能有效控制高血压。可单独应用或与其它药物合用
3.心绞痛和心肌梗死? 使心绞痛发作减少，运动耐量增加。急性心肌梗死早期静脉注射β受体阻断药美托洛尔、阿替洛尔可降低死亡率10%。
4.慢性心功能不全? 传统的概念认为β受体阻断药可抑制心肌收缩力，因此禁用于慢性心力衰竭。目前研究表明本类药物可以改善慢性心力衰竭症状，提高射血分数，减轻左室肥厚等。其机制与抗交感神经、降低心率等有关。
5 其它? 甲状腺功能亢进的辅助用药，可以缓解激动不安、心动过速等症状，普萘洛尔也可抑制甲状腺素（T4）转变为三碘甲腺原氨酸（T3）。预防偏头痛、预防社交恐慌征引起的心动过速、肌肉震颤。减轻原发性震颤。噻吗洛尔局部用药治疗青光眼，降低眼内压。
【不良反应】? 主要由阻断β受体所致。
1.心血管系统? 对心功能不全、窦性心动过缓、房室传导阻滞病人，使病情加剧，出现重度心功能不全、肺水肿，房室完全传导阻滞。由于外周血管收缩，可引起四肢发冷，皮肤苍白或发绀，引起间歇性跛行、雷诺症等。
2.诱发或加剧支气管哮喘?
3.反跳现象? 长期应用β受体阻断药突然停药，常使原来的病情加重，如血压上升，严重心律失常、心绞痛发作加剧，增加猝死危险性。
4.中枢神经系统? 出现疲劳，睡眠障碍（失眠、恶梦等）、精神抑郁。
5.其它? 恶心，轻度腹泻，偶见过敏性皮疹和血小板减少等。
一、β1、β2受体阻断药?
普萘洛尔(propranolol)
对β1、β2受体均有阻断作用，无内在拟交感活性，不阻断α受体。
脂溶性高，口服吸收完全。有明显首关消除，仅约25%可到达体循环，但个体差异性大，血药浓度差异可达20倍。临床用药需从小剂量开始，逐渐增加到适当剂量。
纳多洛尔(nadodol)
对β1、β2受体亲和力大致相同，缺乏膜稳定作用和内在拟交感活性。
噻吗洛尔(timolol)
非选择性、强效β受体阻断药，无内在拟交感活性，无膜稳定性。药理作用与普萘洛尔相似。
口服和滴眼都可以减少房水生成，降低眼内压，治疗青光眼时。
二、选择性β1受体阻断药
美托洛尔(metoprolol)
选择性阻断β1受体，无内在拟交感活性。
胃肠道吸收完全。有首关消除。生物利用度较低，约40%。血药浓度个体差异可达17倍。主要经肝脏代谢。约10%以原形经肾排除。血浆t1/2约3~4小时。
临床上用于治疗高血压，稳定型心绞痛。也用于急性心肌梗死早期治疗。但心率低于45/次、P-R间期≥0.24秒，收缩期血压低于100mmHg的心肌梗死患者禁用。
阿替洛尔(atenolol)
选择性阻断β1受体，无内在拟交感活性。临床用于治疗高血压。
三、兼有α受体阻断作用的β受体阻断药
拉贝洛尔(labetalol)
拉贝洛尔可选择性阻断α1受体，同时阻断β1、β2受体，还有β2受体部分激动作用和抑制去甲肾上腺素重摄取过程。其阻断β受体作用是阻断α受体的5~10倍。
α1受体阻断引起动脉血管扩张，血压下降，直立性时降压作用更为显著；β1受体阻断也与降压有关，同时也阻断反射性交感神经引起的心脏兴奋。高血压患者口服给药，高血压危象可采用静脉注射。
小结
肾上腺素受体阻断药可分为α受体阻断药和β受体阻断药。
1.α-R阻断药酚妥拉明为短效类代表药，舒张血管，使血压下降，心脏兴奋。临床用于抗休克和治疗外周血管痉挛性疾病、去甲肾上腺素药液外漏、嗜铬细胞瘤、急性心肌梗死及充血性心脏病所致的心力衰竭。不良反应有低血压、心悸、胃肠道刺激症状，量大可致心律失常和心绞痛，冠心病患者慎用，禁用于消化性溃疡。酚苄明为长效类代表药，扩血管作用强大而持久，血压下降，心率加速。临床用于外周血管痉挛性疾病、休克和嗜铬细胞瘤的治疗。常见不良反应有体位性低血压、心悸、中枢抑制等。
2.β-R阻断药可使心脏抑制，血压下降，支气管平滑肌收缩，肾素分泌减少，有些β-R阻断药还具有内在拟交感活性。临床可用于治疗快速型心律失常、心绞痛和心肌梗死、高血压、甲状腺功能亢进等。不良反应主要为急性心力衰竭和诱发支气管哮喘。长期应用突然停药可发生“反跳现象”。禁用于心功能不全、窦性心动过缓、重度房室传导阻滞和支气管哮喘患者。
专业英语词汇肾上腺素受体阻断药（adrenoceptor blocking drugs）、“肾上腺素作用的翻转”（adrenaline reversal）、酚妥拉明 Phentolamine、酚苄明 phenoxybenzamlne、哌唑嗪 prazosin、普萘洛尔 Propraolol、噻吗洛尔 timolol、美托洛尔 metoprolol、纳多洛尔 nadolol、吲哚洛尔 pindolol、拉贝洛尔 labetalol
思考题：
1．简述酚妥拉明的主要临床应用。
2,β受体阻断药是如何分类的？简述各类的特点及代表药。
3,简述普萘洛尔的临床用途。
