主 讲 人,马秀璟讲习组成员,田恒康、阳长明、李计萍中药、天然药物中试研究中应关注的有关问题药品审评中心
2004年 8月
2
主要内容一、概述 (目的、意义 )
二、主要内容与评价要素三、常见问题及案例分析
3
一、概 述
4
概述
中试研究是指在实验室完成系列工艺研究后，采用与大生产基本相符的条件进行工艺放大研究的过程。
中试研究是小型生产模拟试验何谓中试研究？
5
概述进行中试研究的意义
中试研究是对实验室工艺合理性研究的验证与完善，是保证工艺达到生产稳定性、可操作性的必经环节。
供质量标准、稳定性、药理与毒理、临床研究用样品应是经中试研究确定的工艺制备的样品。
6
概述
根据中试研究结果制订或修订中间体和成品的质量标准。
为大生产设备选型提供依据。
根据原材料、动力消耗和工时等进行初步的技术经济指标核算等。
进行中试研究的意义
7
概述
中试研究是实验室向大生产过渡的“必由之路” 。
进行中试研究的意义实验室研究 中试研究 大生产
8
概述
关联到产品的安全、有效和质量可控。
通过中试研究可发现问题,规避风险，实现大生产,发现工艺可行性、劳动保护、环保、
生产成本等方面存在的问题，减少药品研发的风险。
进行中试研究的意义
—— 中试研究是药物研究的核心内容之一 。
9
概述
工艺路线已确定。
小试的工艺考察已完成，工艺过程及工艺参数已确定。 如,提取（时间、方法、溶剂）、
分离纯化、浓缩（方法、温度）、中间体和成品控制等。
小试工艺基本可行、稳定。
原料、中间体和产品的质量控制方法已建立。
成熟的小试是进行中试 /生产的最主要的基础 。
进行中试研究的前提条件
10
概述
通过中试制订产品的生产工艺规程 (草案 ) 。
在模拟的生产设备上能生产出预定质量标准要求的产品，且具有良好的重现性和可靠性。
产品的原材料单耗等技术经济指标能为市场所接受。
中试要实现的目标
11
二、中试研究的主要内容与评价要素
12
主要内容与评价要素
关键工艺参数的考察
规模
批次
工艺与设备的适应性
质量控制
生产可行性和成本核算
中试场地
13
主要内容与评价要素
成分复杂，工艺复杂。 一般以中药材为起始原料，除少数情况直接使用药材粉末外,一般药材都需要经过提取、分离、纯化、浓缩、
干燥、成型的工艺过程。
剂型不同，工艺研究过程中的关键控制点不同。 案例：颗粒剂、口服液、注射液中药、天然药物的主要特点
14
1、原药材、辅料要符合要求
药材、辅料有无法定标准
依法检验、自建检测方法
检测结果是否符合要求中试研究的主要考察内容主要内容与评价要素
15
2、关键工艺参数考核以小试结果为基础，结合设备，进行工艺优化，不同工艺，质控点不同。
修订、完善工艺参数中试研究的主要考察内容主要内容与评价要素
16
提取工艺浸膏得量 /率有效成分 /指标成分含量分离、纯化工艺如：醇沉工艺：醇沉浓度、药液的相对密度、温度、搅拌速度、静置时间等使用有机溶剂问题：安全性、防爆措施、环保等主要内容与评价要素
17
浓缩、干燥工艺方法,温度、时间成型工艺其它主要内容与评价要素
18
主要内容与评价要素例：颗粒剂：水提、醇提
提取,药材粉碎度、溶剂量、提取次数、温度、
压力等
分离、纯化,滤过速度、醇沉
浓缩,温度、浸膏的相对密度、浸膏量
制粒成型,制粒时辅料用量、制粒方法、搅拌速度和时间、制粒筛目
干燥,干燥温度和时间
19
主要内容与评价要素
3、规模一般情况下，中试研究的投料量为制剂处方量 (以制成 1000个制剂单位计算 )的 10倍以上。
20
主要内容与评价要素
装量大于或等于 100ml的液体制剂应适当扩大中试规模。
以有效成分、有效部位为原料或以全生药粉入药的制剂，可适当降低中试研究投料量，但均要达到中试研究的目的。
半成品率、成品率应相对稳定。
不同剂型有所区别：
21
主要内容与评价要素
4、批次中试研究一般需经过多批次试验，
以达到工艺稳定的目的。
申请生产,3批中试生产数据
申报临床研究：应提供至少 1批稳定的中试研究数据，包括批号、投料量、
半成品量、辅料量、成品量、成品率等，并与实验室研究数据相比较。
22
主要内容与评价要素
变更药品规格的补充申请一般不需提供中试研究资料，但改变辅料的除外。
例：有糖改无糖的颗粒剂等
23
主要内容与评价要素5、质量控制
半成品的质量控制：中试研究过程中应考察各关键工序的工艺参数及相关的检测数据，注意建立中间体的内控质量标准。
成品质量检查：
提供所用药材及中试样品含测成分的含量数据，并计算转移率。
24
主要内容与评价要素
工艺参数改变：程度、原因等
质量改变
6、小试、中试工艺参数和质量的比较
25
主要内容与评价要素7、设备
实验室用设备和中试生产设备的原理可能不同，但中试生产和大生产设备的原理应一致，与设备的技术参数基本相符 。
例：原回流提取、浓缩分步进行，现改为热回流抽提 -浓缩机组，将提取与浓缩同步进行，一次完成，浸膏得量增加 26%。
26
重点关注生产工艺、中试工艺和小试工艺的异同，同时应说明变化对产品质量的影响程度。
主要内容与评价要素
27
8,生产可行性和成本核算
9,新技术,新设备的应用主要内容与评价要素
a) 自动记录和测定相关工艺参数的实时数据
b) 补充申请改变工艺
28
主要内容与评价要素
10、中试场地临床试验用样品的生产车间必须符合,药品生产质量管理规范,条件。
申报生产时，应当在取得,药品生产质量管理规范,认证证书的车间生产
29
三、常见问题及案例分析
30
常见问题与案例分析
大生产难以实施原因：中试工艺研究不够，中试工艺参数确定有误差，不进行中试或者流于形式；在工艺研究过程也没有重视有关数据的积累和综合分析，因此在大生产时，达不到预定的目标。
31
场地不符合要求
设备不符合要求常见问题与案例分析
32
中试工艺方面的发补情况通过对 200个品种分析,发现的问题：其中涉及中试工艺研究方面的发补意见有 15件次,主要涉及未提供中试数据,中试规模小,批次少,
成品率低,数据不全等方面的问题 。
常见问题与案例分析
33
常见问题与案例分析
中试规模小投料量为处方量或 2倍,5倍量等
中试批次较少，难以评价中试工艺是否稳定。
中试成品率较低。
34
缺少中试生产数据或中试数据不全面常见问题与案例分析
35
常见问题与案例分析
中试用原药材无内控含量测定指标，
中试产品中无可测成分转移率。
缺少中间体和各工艺步骤的质量内控数据。
36
批 号 **** 0216 **** 0218 **** 0220
投料量
（ kg）
药材 1 0.49 0.49 0.49
药材 2 2.95 2.95 2.95
成品量（粒） 9860 9860 9880
成品率（％） 98.6 98.6 98.8
常见问题与案例分析例 1 胶囊剂
37
例 2 胶囊剂批 号 **** 0101 **** 0102 **** 0103
投料量（ kg） 10 10 10
一步制粒桑叶细粉（ kg） 1.5 1.5 1.5
浸膏相对密度 1.15 1.20 1.15
浸膏重（ kg） 12 11.5 13
颗粒重量（ kg） 2.5 2.4 2.4
应得粒数（粒） 10000 10000 10000
实得粒数（粒） 8650 8710 8626
成品率（％） 86.5 87.1 86.3
连翘苷转移率（％） 62 44 50
常见问题与案例分析
38
常见问题与案例分析批 号 1 2 3
粉碎投料量 (g) 400 400 400
出粉量 (g) 376 379 377
出粉率 (%) 94.00 94.75 94.25
挥发油提取及 β-
CD包合挥发油量 (ml) 17.25 18.01 17.83
β-CD包合物 (ml) 103.85 107.60 106.94
包结率 (%) 86.00 85.35 85.71
70%乙醇提取相对密度 1.10 1.11 1.12
出膏率 (%) 42.00 41.98 41.54
水煎煮 相对密度 1.17 1.18 1.18出膏率 (%) 46.50 44.80 44.60
例 3 胶囊剂
39
常见问题与案例分析例 3 胶囊剂批号 药粉重
（ g）
膏粉重
（ g）
β-CD包合物重（ g）
辅料重
（ g）
装胶囊量
（粒）
1 376 2803 103.85 318 10007
2 379 2790 107.60 323 9991
3 377 2800 106.94 316 10019
40
常见问题与案例分析批 号 1 2 3
性 状 棕黄色的颗粒； 气微，味微苦 棕黄色的颗粒； 气微，味微苦 棕黄色的颗粒； 气微，味微苦鉴别
（ 1） 显微鉴别，检出 鹿茸 显微鉴别，检出 鹿茸 显微鉴别，检出 鹿茸
（ 2） TLC检出丹参 TLC检出丹参 TLC检出丹参
（ 3） TLC检出黄芪 TLC检出黄芪 TLC检出黄芪
（ 4） TLC检出当归 TLC检出当归 TLC检出当归检查水分 4.0% 4.2% 4.2%
崩解时限 14.8分钟 13.6分钟 15.7分钟装量差异 符合规定 符合规定 符合规定含量测定 每粒含橙皮苷为 1.08mg 每粒含橙皮苷为 1.12mg 每粒含橙皮苷为 1.16mg
例 3 胶囊剂 ----中试产品检测数据：
41
常见问题与案例分析
未提供小试与中试生产的比较数据资料中缺少这方面的研究内容。建议说明中试工艺与小试工艺的不同点。
42
常见问题与案例分析
主要中间体没有建立控制方法例：
中药复方注射液
43
常见问题与案例分析
中试研究没有进行有效的研究，数据积累不够，有的甚至没有经过中试就直接进行生产，造成不能工业化生产。
案例分析：
黄芩苷申请降低含量限度芍药苷含量达不到标准规定
44
常见问题与案例分析
资料整理问题提供的资料简单甚至有误。
从审评角度，缺乏评价的客观基础，
导致发补，延误注册进程。
45
批 号 ****0605 ****0305 ****0612
药材 总重（ kg） 21.24 21.24 21.24
半成品总重（ kg） 6.04 6.01 6.11
生药细粉重（ kg） 3.52 3.52 3.52
干浸膏得重（ kg） 2.52 2.49 2.59
干浸膏得率（％） 14.22 14.22 14.22
加入淀粉量（ kg） 0.36 0.39 0.36
成品胶囊数（粒） 19060 19060 19060
平均粒重（ g/粒） 03231 03231 03231
成品率（％） 95.3 95.3 95.3
常见问题与案例分析例 4：胶囊剂
46
批 号 ****0605 ****0305 ****0612
药材药 材 量（ kg） 8.86
吗啡总量（ g） 15.7708
吗啡含量（％） 0.178
麻黄碱总量（ g） 66.6272
麻黄碱含量（％） 0.752
半成品吗啡总量（ g） 8.5164 8.7145 8.3096
吗啡含量（％） 0.141 0.145 0.136
吗啡转移率（％） 54.00 55.26 52.69
麻黄碱总量（ g） 38.5352 38.5458 36.7211
麻黄碱含量（％） 0.638 0.658 0.601
麻黄碱转移率（％） 57.84 59.35 55.11
常见问题与案例分析例 4：胶囊剂
47
批 号 ****0605 ****0305 ****0612
中试成品吗啡总量（ g） 8.2339 8.7145 8.3096
吗啡含量 （ mg/粒） 0.432 0.442 0.427
吗啡转移率（％） 52.21 54.09 52.01
麻黄碱总量（ g） 37.3576 38.793 36.1148
麻黄碱含量 （ mg/粒） 1.96 2.01 1.88
麻黄碱转移率 (％ ) 56.07 58.22 54.20
常见问题与案例分析例 4：胶囊剂
48
批 号 ****0605 ****0305 ****0612
半成品外观性状 符合规定 符合规定 符合规定鉴别 呈正反应 呈正反应 呈正反应水分 (％ ) 4.06 3.87 4.15
吗啡含量 (％ ) 0.141 0.145 0.136
麻黄碱含量 (％ ) 0.638 0.658 0.601
常见问题与案例分析例 4：胶囊剂
49
批 号 ****0605 ****0305 ****0612
中试成品外观性状 符合规定 符合规定 符合规定鉴 别 呈正反应 呈正反应 呈正反应崩解时限（ min) 8 8 6
水 分（％） 4.26 4.14 4.19
吗啡含量 （ mg/粒） 0.432 0.442 0.427
麻黄碱含量 （ mg/粒） 1.96 2.01 1.88
重金属 (ppm) <10 <10 <10
砷 盐 (ppm) <2 <2 <2
细 菌 30 20 30
霉 菌 10 10 10
大肠杆菌 未检出 未检出 未检出活 螨 未检出 未检出 未检出常见问题与案例分析例 4：胶囊剂
50
总 结
51
总结
以上对中试研究进行了讨论，只要我们遵循药物研发的科学规律，对中试工艺进行有效的研究，重视制备工艺的全程控制，提供符合要求的申报资料，提高一次性通过率，进而提升注册和审评的效率。
目的：规避大生产风险，推进产业化进程。
52
提取过程的在线控制提取生产车间
53
2004年 8月
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主要内容一、概述 (目的、意义 )
二、主要内容与评价要素三、常见问题及案例分析
3
一、概 述
4
概述
中试研究是指在实验室完成系列工艺研究后，采用与大生产基本相符的条件进行工艺放大研究的过程。
中试研究是小型生产模拟试验何谓中试研究？
5
概述进行中试研究的意义
中试研究是对实验室工艺合理性研究的验证与完善，是保证工艺达到生产稳定性、可操作性的必经环节。
供质量标准、稳定性、药理与毒理、临床研究用样品应是经中试研究确定的工艺制备的样品。
6
概述
根据中试研究结果制订或修订中间体和成品的质量标准。
为大生产设备选型提供依据。
根据原材料、动力消耗和工时等进行初步的技术经济指标核算等。
进行中试研究的意义
7
概述
中试研究是实验室向大生产过渡的“必由之路” 。
进行中试研究的意义实验室研究 中试研究 大生产
8
概述
关联到产品的安全、有效和质量可控。
通过中试研究可发现问题,规避风险，实现大生产,发现工艺可行性、劳动保护、环保、
生产成本等方面存在的问题，减少药品研发的风险。
进行中试研究的意义
—— 中试研究是药物研究的核心内容之一 。
9
概述
工艺路线已确定。
小试的工艺考察已完成，工艺过程及工艺参数已确定。 如,提取（时间、方法、溶剂）、
分离纯化、浓缩（方法、温度）、中间体和成品控制等。
小试工艺基本可行、稳定。
原料、中间体和产品的质量控制方法已建立。
成熟的小试是进行中试 /生产的最主要的基础 。
进行中试研究的前提条件
10
概述
通过中试制订产品的生产工艺规程 (草案 ) 。
在模拟的生产设备上能生产出预定质量标准要求的产品，且具有良好的重现性和可靠性。
产品的原材料单耗等技术经济指标能为市场所接受。
中试要实现的目标
11
二、中试研究的主要内容与评价要素
12
主要内容与评价要素
关键工艺参数的考察
规模
批次
工艺与设备的适应性
质量控制
生产可行性和成本核算
中试场地
13
主要内容与评价要素
成分复杂，工艺复杂。 一般以中药材为起始原料，除少数情况直接使用药材粉末外,一般药材都需要经过提取、分离、纯化、浓缩、
干燥、成型的工艺过程。
剂型不同，工艺研究过程中的关键控制点不同。 案例：颗粒剂、口服液、注射液中药、天然药物的主要特点
14
1、原药材、辅料要符合要求
药材、辅料有无法定标准
依法检验、自建检测方法
检测结果是否符合要求中试研究的主要考察内容主要内容与评价要素
15
2、关键工艺参数考核以小试结果为基础，结合设备，进行工艺优化，不同工艺，质控点不同。
修订、完善工艺参数中试研究的主要考察内容主要内容与评价要素
16
提取工艺浸膏得量 /率有效成分 /指标成分含量分离、纯化工艺如：醇沉工艺：醇沉浓度、药液的相对密度、温度、搅拌速度、静置时间等使用有机溶剂问题：安全性、防爆措施、环保等主要内容与评价要素
17
浓缩、干燥工艺方法,温度、时间成型工艺其它主要内容与评价要素
18
主要内容与评价要素例：颗粒剂：水提、醇提
提取,药材粉碎度、溶剂量、提取次数、温度、
压力等
分离、纯化,滤过速度、醇沉
浓缩,温度、浸膏的相对密度、浸膏量
制粒成型,制粒时辅料用量、制粒方法、搅拌速度和时间、制粒筛目
干燥,干燥温度和时间
19
主要内容与评价要素
3、规模一般情况下，中试研究的投料量为制剂处方量 (以制成 1000个制剂单位计算 )的 10倍以上。
20
主要内容与评价要素
装量大于或等于 100ml的液体制剂应适当扩大中试规模。
以有效成分、有效部位为原料或以全生药粉入药的制剂，可适当降低中试研究投料量，但均要达到中试研究的目的。
半成品率、成品率应相对稳定。
不同剂型有所区别：
21
主要内容与评价要素
4、批次中试研究一般需经过多批次试验，
以达到工艺稳定的目的。
申请生产,3批中试生产数据
申报临床研究：应提供至少 1批稳定的中试研究数据，包括批号、投料量、
半成品量、辅料量、成品量、成品率等，并与实验室研究数据相比较。
22
主要内容与评价要素
变更药品规格的补充申请一般不需提供中试研究资料，但改变辅料的除外。
例：有糖改无糖的颗粒剂等
23
主要内容与评价要素5、质量控制
半成品的质量控制：中试研究过程中应考察各关键工序的工艺参数及相关的检测数据，注意建立中间体的内控质量标准。
成品质量检查：
提供所用药材及中试样品含测成分的含量数据，并计算转移率。
24
主要内容与评价要素
工艺参数改变：程度、原因等
质量改变
6、小试、中试工艺参数和质量的比较
25
主要内容与评价要素7、设备
实验室用设备和中试生产设备的原理可能不同，但中试生产和大生产设备的原理应一致，与设备的技术参数基本相符 。
例：原回流提取、浓缩分步进行，现改为热回流抽提 -浓缩机组，将提取与浓缩同步进行，一次完成，浸膏得量增加 26%。
26
重点关注生产工艺、中试工艺和小试工艺的异同，同时应说明变化对产品质量的影响程度。
主要内容与评价要素
27
8,生产可行性和成本核算
9,新技术,新设备的应用主要内容与评价要素
a) 自动记录和测定相关工艺参数的实时数据
b) 补充申请改变工艺
28
主要内容与评价要素
10、中试场地临床试验用样品的生产车间必须符合,药品生产质量管理规范,条件。
申报生产时，应当在取得,药品生产质量管理规范,认证证书的车间生产
29
三、常见问题及案例分析
30
常见问题与案例分析
大生产难以实施原因：中试工艺研究不够，中试工艺参数确定有误差，不进行中试或者流于形式；在工艺研究过程也没有重视有关数据的积累和综合分析，因此在大生产时，达不到预定的目标。
31
场地不符合要求
设备不符合要求常见问题与案例分析
32
中试工艺方面的发补情况通过对 200个品种分析,发现的问题：其中涉及中试工艺研究方面的发补意见有 15件次,主要涉及未提供中试数据,中试规模小,批次少,
成品率低,数据不全等方面的问题 。
常见问题与案例分析
33
常见问题与案例分析
中试规模小投料量为处方量或 2倍,5倍量等
中试批次较少，难以评价中试工艺是否稳定。
中试成品率较低。
34
缺少中试生产数据或中试数据不全面常见问题与案例分析
35
常见问题与案例分析
中试用原药材无内控含量测定指标，
中试产品中无可测成分转移率。
缺少中间体和各工艺步骤的质量内控数据。
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批 号 **** 0216 **** 0218 **** 0220
投料量
（ kg）
药材 1 0.49 0.49 0.49
药材 2 2.95 2.95 2.95
成品量（粒） 9860 9860 9880
成品率（％） 98.6 98.6 98.8
常见问题与案例分析例 1 胶囊剂
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例 2 胶囊剂批 号 **** 0101 **** 0102 **** 0103
投料量（ kg） 10 10 10
一步制粒桑叶细粉（ kg） 1.5 1.5 1.5
浸膏相对密度 1.15 1.20 1.15
浸膏重（ kg） 12 11.5 13
颗粒重量（ kg） 2.5 2.4 2.4
应得粒数（粒） 10000 10000 10000
实得粒数（粒） 8650 8710 8626
成品率（％） 86.5 87.1 86.3
连翘苷转移率（％） 62 44 50
常见问题与案例分析
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常见问题与案例分析批 号 1 2 3
粉碎投料量 (g) 400 400 400
出粉量 (g) 376 379 377
出粉率 (%) 94.00 94.75 94.25
挥发油提取及 β-
CD包合挥发油量 (ml) 17.25 18.01 17.83
β-CD包合物 (ml) 103.85 107.60 106.94
包结率 (%) 86.00 85.35 85.71
70%乙醇提取相对密度 1.10 1.11 1.12
出膏率 (%) 42.00 41.98 41.54
水煎煮 相对密度 1.17 1.18 1.18出膏率 (%) 46.50 44.80 44.60
例 3 胶囊剂
39
常见问题与案例分析例 3 胶囊剂批号 药粉重
（ g）
膏粉重
（ g）
β-CD包合物重（ g）
辅料重
（ g）
装胶囊量
（粒）
1 376 2803 103.85 318 10007
2 379 2790 107.60 323 9991
3 377 2800 106.94 316 10019
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常见问题与案例分析批 号 1 2 3
性 状 棕黄色的颗粒； 气微，味微苦 棕黄色的颗粒； 气微，味微苦 棕黄色的颗粒； 气微，味微苦鉴别
（ 1） 显微鉴别，检出 鹿茸 显微鉴别，检出 鹿茸 显微鉴别，检出 鹿茸
（ 2） TLC检出丹参 TLC检出丹参 TLC检出丹参
（ 3） TLC检出黄芪 TLC检出黄芪 TLC检出黄芪
（ 4） TLC检出当归 TLC检出当归 TLC检出当归检查水分 4.0% 4.2% 4.2%
崩解时限 14.8分钟 13.6分钟 15.7分钟装量差异 符合规定 符合规定 符合规定含量测定 每粒含橙皮苷为 1.08mg 每粒含橙皮苷为 1.12mg 每粒含橙皮苷为 1.16mg
例 3 胶囊剂 ----中试产品检测数据：
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常见问题与案例分析
未提供小试与中试生产的比较数据资料中缺少这方面的研究内容。建议说明中试工艺与小试工艺的不同点。
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常见问题与案例分析
主要中间体没有建立控制方法例：
中药复方注射液
43
常见问题与案例分析
中试研究没有进行有效的研究，数据积累不够，有的甚至没有经过中试就直接进行生产，造成不能工业化生产。
案例分析：
黄芩苷申请降低含量限度芍药苷含量达不到标准规定
44
常见问题与案例分析
资料整理问题提供的资料简单甚至有误。
从审评角度，缺乏评价的客观基础，
导致发补，延误注册进程。
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批 号 ****0605 ****0305 ****0612
药材 总重（ kg） 21.24 21.24 21.24
半成品总重（ kg） 6.04 6.01 6.11
生药细粉重（ kg） 3.52 3.52 3.52
干浸膏得重（ kg） 2.52 2.49 2.59
干浸膏得率（％） 14.22 14.22 14.22
加入淀粉量（ kg） 0.36 0.39 0.36
成品胶囊数（粒） 19060 19060 19060
平均粒重（ g/粒） 03231 03231 03231
成品率（％） 95.3 95.3 95.3
常见问题与案例分析例 4：胶囊剂
46
批 号 ****0605 ****0305 ****0612
药材药 材 量（ kg） 8.86
吗啡总量（ g） 15.7708
吗啡含量（％） 0.178
麻黄碱总量（ g） 66.6272
麻黄碱含量（％） 0.752
半成品吗啡总量（ g） 8.5164 8.7145 8.3096
吗啡含量（％） 0.141 0.145 0.136
吗啡转移率（％） 54.00 55.26 52.69
麻黄碱总量（ g） 38.5352 38.5458 36.7211
麻黄碱含量（％） 0.638 0.658 0.601
麻黄碱转移率（％） 57.84 59.35 55.11
常见问题与案例分析例 4：胶囊剂
47
批 号 ****0605 ****0305 ****0612
中试成品吗啡总量（ g） 8.2339 8.7145 8.3096
吗啡含量 （ mg/粒） 0.432 0.442 0.427
吗啡转移率（％） 52.21 54.09 52.01
麻黄碱总量（ g） 37.3576 38.793 36.1148
麻黄碱含量 （ mg/粒） 1.96 2.01 1.88
麻黄碱转移率 (％ ) 56.07 58.22 54.20
常见问题与案例分析例 4：胶囊剂
48
批 号 ****0605 ****0305 ****0612
半成品外观性状 符合规定 符合规定 符合规定鉴别 呈正反应 呈正反应 呈正反应水分 (％ ) 4.06 3.87 4.15
吗啡含量 (％ ) 0.141 0.145 0.136
麻黄碱含量 (％ ) 0.638 0.658 0.601
常见问题与案例分析例 4：胶囊剂
49
批 号 ****0605 ****0305 ****0612
中试成品外观性状 符合规定 符合规定 符合规定鉴 别 呈正反应 呈正反应 呈正反应崩解时限（ min) 8 8 6
水 分（％） 4.26 4.14 4.19
吗啡含量 （ mg/粒） 0.432 0.442 0.427
麻黄碱含量 （ mg/粒） 1.96 2.01 1.88
重金属 (ppm) <10 <10 <10
砷 盐 (ppm) <2 <2 <2
细 菌 30 20 30
霉 菌 10 10 10
大肠杆菌 未检出 未检出 未检出活 螨 未检出 未检出 未检出常见问题与案例分析例 4：胶囊剂
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总 结
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总结
以上对中试研究进行了讨论，只要我们遵循药物研发的科学规律，对中试工艺进行有效的研究，重视制备工艺的全程控制，提供符合要求的申报资料，提高一次性通过率，进而提升注册和审评的效率。
目的：规避大生产风险，推进产业化进程。
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提取过程的在线控制提取生产车间
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