1
临床试验设计方案的撰写邓 伟
wdeng@shmu.edu.cn
2
临床试验方案设计的重要性
确保受试者的权益和确保临床试验的科学性
– 试验能否顺利进行
– 结果是否正确、结论是否可靠
– 获得知情同意
3
临床试验方案（ Protocol）
详细说明研究目的及如何进行试验
– 科学设计部分,背景、目的、假设、所选设计等
– 操作部分：实验步骤的详细说明
遵守《赫尔辛基宣言》原则，符合 GCP要求和我国药品监督管理当局有关法规
符合专业与统计学理论
符合伦理道德
4
三要素
实验设计的三要素
–受试对象
–处理因素
–实验效应受试对象实验效应处理因素
5
临床试验方案（ Protocol）
由申办者（ Sponsor） 和主要研究者（ PI） 共同讨论制定
编写研究方案需要较高的专业水平，由多方面的专家参加，其中统计学方面的专家尤为必要。
必须由参加临床试验的主要研究者、其所在单位以及申办者签章并注明日期
GCP 规定了临床试验方案应包括的内容
6
临床试验研究方案的内容 （ I）
1,临床试验的题目 (首页）
2,方案内容摘要
3,研究背景
4,试验的目的
5,试验的总体设计
6,受试者的入选标准、排除标准、退出试验的标准
7
临床试验研究方案的内容 （ II）
7,治疗方案
8,临床试验的实施步骤
9,临床试验疗效评价
10.临床试验安全性评价
11.统计分析
12.质量控制和保证
8
临床试验研究方案的内容 （ III）
13.伦理学要求
14.数据管理、资料的保存
15.临床试验预期的进度和完成日期
16.各方承担的职责和论文发表等规定
17.主要研究者签名和日期
18.附录
19.参考文献
9
1,首页
题目,简明扼要准确地概括
– 试验药物、疾病
– 方法：随机、对照、盲法，多中心
– 目标：疗效评价、安全性评价
– 如,评价沙美特罗 /丙酸氟替卡松复合干粉剂对照布地奈德都保干粉吸入剂治疗成人哮喘的临床有效性和安全性研究 ----一项多中心、
随机、开放、平行对照临床试验
– A Phase I,Single Center,Randomized,Double-Blind,Placebo-
Controlled,Study to Investigate the Safety,Tolerability and
Pharmacokinetics of Oral *** Tablets Once Daily for 6 Days in
Healthy Chinese volunteers.
方案号、版本号、日期
PI（ 研究单位）、申办者,CRO
10
2.方案摘要
题目
试验分期
研究目的
研究对象、样本数、中心数
研究设计
试验药物名称、剂型、剂量：治疗组和对照组
疗程
11
3.背景
试验的意义
– 疾病负担、发生率、发病因素、对病人的影响
– 目前主要治疗方法，优缺点
该药物的作用机理、已有的临床研究结果
可能的副作用和疗效
12
4.试验目的试验目的决定了：
试验设计
数据收集
分析方法
结论、解释所以必需十分明确
13
4.试验目的
目的：评价、估计、比较 …..
试验用药的名称、剂量、方法、给药途径
疾病名称
病人类型：病情、分型
总体目标：安全性、有效性
如,沙美特罗 /丙酸氟替卡松复合干粉剂 50/100ug/泡 /次，
每日两次吸入，对照普米克都保 (布地奈德 )400ug/次，每日两次吸入，评估其治疗成人轻、中度哮喘病人的临床 有效性和安全性
To evaluate the safety,tolerability and PK profile of ***
10 mg tablets administered orally once a day for 6 days
in Chinese male and female volunteers
14
5.试验设计
随机、对照、盲法
研究期间：冲洗期、安慰剂导入期、治疗期
样本量、中心数
15
6,研究对象的选择
（受试对象的确定）
诊断正确
– 诊断方法,慢性纤维空洞型肺结核 ---“老年慢性气管炎,
– 诊断标准,防止一过性的症状：抑郁、高血压先对病人近三天不用药的情况下进行血压测定,测 两次取 平均数。如果两次测定的平均数为舒张压
>12kPa(90mmHg)，收缩压 <26.7kPa(200mmHg)，则在测定后用安慰剂的情况下于第二～三周再作两次同样的测定，以计算出收缩压和舒张压的均数。如果：
12kPa(90mmHg)≤ 平均舒张压＜ 14.7kPa(110mmHg)，
同时，平均收缩压＜ 24kPa(180mmHg)，则病人可参加试验，随机分配到降压药治疗组或安慰剂
16
病情、病理类型等要有明确的规定,
– 根据病史、症状、体征和肺功能测定确诊非急性发作期，轻度和中度哮喘
1,纳入标准
2,排除标准
3,退出试验的标准
6,研究对象的选择
（受试对象的确定）
17
6.1 纳入标准
年龄、性别
诊断
分型、严重程度
知情同意
18
病例入选标准（例）
① 年龄 18～ 65岁；
② 确诊为类风湿性关节炎；
③ 入选前 1周未用影响本试验观察的药物，
如非甾体抗炎药、甾体抗炎药、免疫抑制剂、抗溃疡药等；
④ 无严重心、肝、肾及血液系统等重要脏器疾病；
⑤ 病人已签署知情同意书；
19
6.2 排除标准
疾病类型、严重程度、诊断
严重心、肝、肾疾病患者
妊娠或哺乳病人
严重的合并症、并发症
试验药物禁忌症、过敏
最近 3个月参加过其他临床试验
不具有法律能力或法律能力受到限制
研究者认为不适合参加该试验的任何其他情况
20
排除标准（例）
① 患有器质性消化道疾病，如消化性溃疡、消化道肿瘤、炎症性肠病等；
② 患有严重心、肝、肾功能不全、糖尿病等其他疾病者；
③ 患有精神疾病，包括严重的癔症；不具备自主能力者
④ 对本品过敏或不耐受者
⑤ 妊娠或哺乳期妇女，或准备妊娠妇女；
⑥ 最近 3个月参加过其他临床试验
⑦ 任何病史，据研究者判断可能干扰试验结果或增加患者风险；
⑧ 研究者判断依从性不好，不能严格执行方案
21
6.3 退出试验的标准
病情恶化
病人坚持退出试验
严重不良事件
发生其他可能影响病人治疗结果的疾病
服用了该研究禁止的药物
主要研究者认为有理由退出
22
退出试验的标准（例）
① 服药过程中出现其他疾病影响药效观察；
② 患者未能按规定剂量、次数、疗程服药超过 3天；
③ 试验期间合并使用非甾体抗炎药、甾体类抗炎药、
免疫抑制剂、抗溃疡药等可能影响本试验观察的药物；
④ 严重不良事件或意外妊娠
⑤ 依从性差
⑥ 失随访
⑦ 研究对象要求退出
⑧ 研究者认为研究对象有必要终止本项研究
23
7 试验用药品以及治疗方法
（处理因素）
药物治疗
– 试验用药
– 随机编盲、分配方法
– 治疗方法
– 药品的管理
– 合并用药的规定
非药物治疗的处理
– 手术、护理、饮食治疗等
24
7.1 试验用药品
名称,试验药、对照药
对照药选择的理由
剂量规格
包装：双盲的包装
标签
25
7.2 试验药品的分配
随机表的制作
编盲和揭盲的规定
盲底底保存
药品分配的方法
未进行盲法试验的理由
26
7.3 治疗方法
安慰剂导入期（筛选期、清洗期）
治疗期
基础治疗、辅助治疗的规定
禁忌药应明确规定
剂量调整的规定
27
7.3.1 剂量、给药方法与疗程
以药代动力学研究作为理论基础
由 I,II期试验确定
申办者应提供科学实验数据，并应经过充分讨论
28
7.3.2 剂量调整
对长期用药的试验，要考虑不良反应、修改剂量甚至终止用药：
– 疗效不明显的病人应考虑调整剂量
– 高血压病人：根据血压调整剂量
– 化疗试验：根据白细胞和血小板等计数修改剂量，包括终止用药
应预先规定标准和剂量
29
7.3.3 辅助治疗
基础治疗如果是必须的应规定：（伦理）
– 如心衰、糖尿病治疗
– 某抗癫痫药：在原有治疗基础上的添加治疗
合并用药：在治疗过程中，由于病人的其他一些疾病和不良反应，有必要应用一些不属于研究的药物，为合并用药。
– 可能对研究疗效有干扰
– 应事先确定哪些可以用，哪些不可用
对疗效有明显影响的辅助治疗应明确规定
– 如,睑腺炎 切开引流？
30
7.4 药品的管理
发放
清点
保存
回收
31
8,临床试验的实施步骤
流程图：随访安排
观察指标和受试者的试验程序
– 随访时间和检查项目表
– 每项检查的具体内容、观察指标
依从性：
– 依从性的评价标准,各次随访时的依从性以及总的服药情况（依从性）为 80%以上的病例作为符合方案分析集的对象。
提前退出病人的处理
32
8.1 试验程序
从病人的入组开始，每次随访的具体时间和内容
– 时间间隔和时间窗
– 检查项目
– 所需收集的资料：如不良事件
– 药品发放和回收记录
提前退出病人的处理
33
资料
– 事实资料,年 龄,性 别,过 去治 疗 情况
– 测定资料：
中心实验室
以各医院实验室的正常值把所有病人数据划分为正常和异常
虚拟中心实验室（ Virtual Central Laboratory-VCL）是向参加试验的实验室发放标定物 (Colibrator)，由各实验室进行测定，然后应用统计学中的回归分析方法得到转换系数。应用这种转换系数可以将各中心的数值统一成可以合并统计的数值 。
– 临床评定：各种量表
– 病人主诉：疼痛
9 临床试验疗效评价
（效应指标）
34
病人反应的评定
– 基线评定：排除不合格的病例、比较病人的均衡性、作为分析的协变量
– 反应的主要和次要疗效指标
– 辅助指标
– 病人监控的其他方面
35
主要和次要评定指标：
– I 安全性
– II,III 有效性
疗效评价项目、指标：客观、灵敏、特异
– 临床指标
– 实验室检查指标
测定方法：如细菌培养、心电图
评分方法
疗效评定
9 临床试验疗效评价
（效应指标）
36
10,安全性评价
定义
评价内容：
– 临床、实验室指标、生命体征等
严重程度
与试验药物的关系
严重不良事件的定义和报告制度
处理和随访
37
不良事件（ Adverse Events-AE）,指病人或临床试验受试者接受一种药品后出现的不良医学事件，但并不一定与治疗有因果关系。
不良反应（ Adverse drug reaction-AR,ADR）是指在按规定剂量正常应用药品的过程中产生的有害而非预期的、与药品应用有因果关系的反应。
10,安全性评价
38
5级评 定 7级评 定肯定有关 肯定有关很可能有关 很可能有关可能有关 可能有关可能无关 很可能无关肯定无关 可能无关肯定无关无法评定不良 事件 与试验药物的关系评定等级,
10,安全性评价
39
11,统计分析
样本量估计：方法
统计分析数据集
– 意向性治疗的原则 ---ITT（ Intention to Treat )
指对主要分析应当将所有随机化了的病人作为所分到的处理组的病人进行随访、评价和分析而不管其是否依从计划的治疗过程
有益于防止偏性，但实际工作中有困难
40
– 全分析集（ Full Analysis Set-FAS）
全分析集是指尽可能按意向性治疗原则的病例中，
由所有随机化了的病例中以合理的方法尽可能少的排除病例。这就是尽可能完整和尽可能按意向性治疗原则包括所有随机化了的病例
剔除的情况
– 违反合法性：错误入组
– 病人未曾用药
– 没有任何数据
失访病人在失访后数据推算
– CFLO，即把最后观察到的数值往后移（ Carrying
Forward of the Last observation）
– 复杂数学模型推算
11,统计分析
41
– 符合方案集 (Per Protocol Set ),(有效病例 )
指全分析集中更加符合方案的病例。
– 完成了预先确定的治疗的最小量：如服药率 70%
– 主要变量可以测定
– 没有重大的对方案的违反
– 安全集 （ Safety Set-SS
经过随机化，至少服用一次研究药物，不论有无疗效记录
至少有一次安全性评价的病人 (国内 )
统计分析计划
11,统计分析
42
12,试验质量控制和保证
监查和稽查
文件的管理和保存
试验方案的同意程序、变更程序
CRF的完成、修改、记录等规定
43
13.伦理学要求
伦理委员会的批准
获取知情同意书的时间、程序
受试者权益保护、个人资料保密
伤害赔偿
44
14.数据收集和管理
填写、修改和收集 CRF的规定
数据安全保管
45
临床试验设计方案的撰写邓 伟
wdeng@shmu.edu.cn
2
临床试验方案设计的重要性
确保受试者的权益和确保临床试验的科学性
– 试验能否顺利进行
– 结果是否正确、结论是否可靠
– 获得知情同意
3
临床试验方案（ Protocol）
详细说明研究目的及如何进行试验
– 科学设计部分,背景、目的、假设、所选设计等
– 操作部分：实验步骤的详细说明
遵守《赫尔辛基宣言》原则，符合 GCP要求和我国药品监督管理当局有关法规
符合专业与统计学理论
符合伦理道德
4
三要素
实验设计的三要素
–受试对象
–处理因素
–实验效应受试对象实验效应处理因素
5
临床试验方案（ Protocol）
由申办者（ Sponsor） 和主要研究者（ PI） 共同讨论制定
编写研究方案需要较高的专业水平，由多方面的专家参加，其中统计学方面的专家尤为必要。
必须由参加临床试验的主要研究者、其所在单位以及申办者签章并注明日期
GCP 规定了临床试验方案应包括的内容
6
临床试验研究方案的内容 （ I）
1,临床试验的题目 (首页）
2,方案内容摘要
3,研究背景
4,试验的目的
5,试验的总体设计
6,受试者的入选标准、排除标准、退出试验的标准
7
临床试验研究方案的内容 （ II）
7,治疗方案
8,临床试验的实施步骤
9,临床试验疗效评价
10.临床试验安全性评价
11.统计分析
12.质量控制和保证
8
临床试验研究方案的内容 （ III）
13.伦理学要求
14.数据管理、资料的保存
15.临床试验预期的进度和完成日期
16.各方承担的职责和论文发表等规定
17.主要研究者签名和日期
18.附录
19.参考文献
9
1,首页
题目,简明扼要准确地概括
– 试验药物、疾病
– 方法：随机、对照、盲法，多中心
– 目标：疗效评价、安全性评价
– 如,评价沙美特罗 /丙酸氟替卡松复合干粉剂对照布地奈德都保干粉吸入剂治疗成人哮喘的临床有效性和安全性研究 ----一项多中心、
随机、开放、平行对照临床试验
– A Phase I,Single Center,Randomized,Double-Blind,Placebo-
Controlled,Study to Investigate the Safety,Tolerability and
Pharmacokinetics of Oral *** Tablets Once Daily for 6 Days in
Healthy Chinese volunteers.
方案号、版本号、日期
PI（ 研究单位）、申办者,CRO
10
2.方案摘要
题目
试验分期
研究目的
研究对象、样本数、中心数
研究设计
试验药物名称、剂型、剂量：治疗组和对照组
疗程
11
3.背景
试验的意义
– 疾病负担、发生率、发病因素、对病人的影响
– 目前主要治疗方法，优缺点
该药物的作用机理、已有的临床研究结果
可能的副作用和疗效
12
4.试验目的试验目的决定了：
试验设计
数据收集
分析方法
结论、解释所以必需十分明确
13
4.试验目的
目的：评价、估计、比较 …..
试验用药的名称、剂量、方法、给药途径
疾病名称
病人类型：病情、分型
总体目标：安全性、有效性
如,沙美特罗 /丙酸氟替卡松复合干粉剂 50/100ug/泡 /次，
每日两次吸入，对照普米克都保 (布地奈德 )400ug/次，每日两次吸入，评估其治疗成人轻、中度哮喘病人的临床 有效性和安全性
To evaluate the safety,tolerability and PK profile of ***
10 mg tablets administered orally once a day for 6 days
in Chinese male and female volunteers
14
5.试验设计
随机、对照、盲法
研究期间：冲洗期、安慰剂导入期、治疗期
样本量、中心数
15
6,研究对象的选择
（受试对象的确定）
诊断正确
– 诊断方法,慢性纤维空洞型肺结核 ---“老年慢性气管炎,
– 诊断标准,防止一过性的症状：抑郁、高血压先对病人近三天不用药的情况下进行血压测定,测 两次取 平均数。如果两次测定的平均数为舒张压
>12kPa(90mmHg)，收缩压 <26.7kPa(200mmHg)，则在测定后用安慰剂的情况下于第二～三周再作两次同样的测定，以计算出收缩压和舒张压的均数。如果：
12kPa(90mmHg)≤ 平均舒张压＜ 14.7kPa(110mmHg)，
同时，平均收缩压＜ 24kPa(180mmHg)，则病人可参加试验，随机分配到降压药治疗组或安慰剂
16
病情、病理类型等要有明确的规定,
– 根据病史、症状、体征和肺功能测定确诊非急性发作期，轻度和中度哮喘
1,纳入标准
2,排除标准
3,退出试验的标准
6,研究对象的选择
（受试对象的确定）
17
6.1 纳入标准
年龄、性别
诊断
分型、严重程度
知情同意
18
病例入选标准（例）
① 年龄 18～ 65岁；
② 确诊为类风湿性关节炎；
③ 入选前 1周未用影响本试验观察的药物，
如非甾体抗炎药、甾体抗炎药、免疫抑制剂、抗溃疡药等；
④ 无严重心、肝、肾及血液系统等重要脏器疾病；
⑤ 病人已签署知情同意书；
19
6.2 排除标准
疾病类型、严重程度、诊断
严重心、肝、肾疾病患者
妊娠或哺乳病人
严重的合并症、并发症
试验药物禁忌症、过敏
最近 3个月参加过其他临床试验
不具有法律能力或法律能力受到限制
研究者认为不适合参加该试验的任何其他情况
20
排除标准（例）
① 患有器质性消化道疾病，如消化性溃疡、消化道肿瘤、炎症性肠病等；
② 患有严重心、肝、肾功能不全、糖尿病等其他疾病者；
③ 患有精神疾病，包括严重的癔症；不具备自主能力者
④ 对本品过敏或不耐受者
⑤ 妊娠或哺乳期妇女，或准备妊娠妇女；
⑥ 最近 3个月参加过其他临床试验
⑦ 任何病史，据研究者判断可能干扰试验结果或增加患者风险；
⑧ 研究者判断依从性不好，不能严格执行方案
21
6.3 退出试验的标准
病情恶化
病人坚持退出试验
严重不良事件
发生其他可能影响病人治疗结果的疾病
服用了该研究禁止的药物
主要研究者认为有理由退出
22
退出试验的标准（例）
① 服药过程中出现其他疾病影响药效观察；
② 患者未能按规定剂量、次数、疗程服药超过 3天；
③ 试验期间合并使用非甾体抗炎药、甾体类抗炎药、
免疫抑制剂、抗溃疡药等可能影响本试验观察的药物；
④ 严重不良事件或意外妊娠
⑤ 依从性差
⑥ 失随访
⑦ 研究对象要求退出
⑧ 研究者认为研究对象有必要终止本项研究
23
7 试验用药品以及治疗方法
（处理因素）
药物治疗
– 试验用药
– 随机编盲、分配方法
– 治疗方法
– 药品的管理
– 合并用药的规定
非药物治疗的处理
– 手术、护理、饮食治疗等
24
7.1 试验用药品
名称,试验药、对照药
对照药选择的理由
剂量规格
包装：双盲的包装
标签
25
7.2 试验药品的分配
随机表的制作
编盲和揭盲的规定
盲底底保存
药品分配的方法
未进行盲法试验的理由
26
7.3 治疗方法
安慰剂导入期（筛选期、清洗期）
治疗期
基础治疗、辅助治疗的规定
禁忌药应明确规定
剂量调整的规定
27
7.3.1 剂量、给药方法与疗程
以药代动力学研究作为理论基础
由 I,II期试验确定
申办者应提供科学实验数据，并应经过充分讨论
28
7.3.2 剂量调整
对长期用药的试验，要考虑不良反应、修改剂量甚至终止用药：
– 疗效不明显的病人应考虑调整剂量
– 高血压病人：根据血压调整剂量
– 化疗试验：根据白细胞和血小板等计数修改剂量，包括终止用药
应预先规定标准和剂量
29
7.3.3 辅助治疗
基础治疗如果是必须的应规定：（伦理）
– 如心衰、糖尿病治疗
– 某抗癫痫药：在原有治疗基础上的添加治疗
合并用药：在治疗过程中，由于病人的其他一些疾病和不良反应，有必要应用一些不属于研究的药物，为合并用药。
– 可能对研究疗效有干扰
– 应事先确定哪些可以用，哪些不可用
对疗效有明显影响的辅助治疗应明确规定
– 如,睑腺炎 切开引流？
30
7.4 药品的管理
发放
清点
保存
回收
31
8,临床试验的实施步骤
流程图：随访安排
观察指标和受试者的试验程序
– 随访时间和检查项目表
– 每项检查的具体内容、观察指标
依从性：
– 依从性的评价标准,各次随访时的依从性以及总的服药情况（依从性）为 80%以上的病例作为符合方案分析集的对象。
提前退出病人的处理
32
8.1 试验程序
从病人的入组开始，每次随访的具体时间和内容
– 时间间隔和时间窗
– 检查项目
– 所需收集的资料：如不良事件
– 药品发放和回收记录
提前退出病人的处理
33
资料
– 事实资料,年 龄,性 别,过 去治 疗 情况
– 测定资料：
中心实验室
以各医院实验室的正常值把所有病人数据划分为正常和异常
虚拟中心实验室（ Virtual Central Laboratory-VCL）是向参加试验的实验室发放标定物 (Colibrator)，由各实验室进行测定，然后应用统计学中的回归分析方法得到转换系数。应用这种转换系数可以将各中心的数值统一成可以合并统计的数值 。
– 临床评定：各种量表
– 病人主诉：疼痛
9 临床试验疗效评价
（效应指标）
34
病人反应的评定
– 基线评定：排除不合格的病例、比较病人的均衡性、作为分析的协变量
– 反应的主要和次要疗效指标
– 辅助指标
– 病人监控的其他方面
35
主要和次要评定指标：
– I 安全性
– II,III 有效性
疗效评价项目、指标：客观、灵敏、特异
– 临床指标
– 实验室检查指标
测定方法：如细菌培养、心电图
评分方法
疗效评定
9 临床试验疗效评价
（效应指标）
36
10,安全性评价
定义
评价内容：
– 临床、实验室指标、生命体征等
严重程度
与试验药物的关系
严重不良事件的定义和报告制度
处理和随访
37
不良事件（ Adverse Events-AE）,指病人或临床试验受试者接受一种药品后出现的不良医学事件，但并不一定与治疗有因果关系。
不良反应（ Adverse drug reaction-AR,ADR）是指在按规定剂量正常应用药品的过程中产生的有害而非预期的、与药品应用有因果关系的反应。
10,安全性评价
38
5级评 定 7级评 定肯定有关 肯定有关很可能有关 很可能有关可能有关 可能有关可能无关 很可能无关肯定无关 可能无关肯定无关无法评定不良 事件 与试验药物的关系评定等级,
10,安全性评价
39
11,统计分析
样本量估计：方法
统计分析数据集
– 意向性治疗的原则 ---ITT（ Intention to Treat )
指对主要分析应当将所有随机化了的病人作为所分到的处理组的病人进行随访、评价和分析而不管其是否依从计划的治疗过程
有益于防止偏性，但实际工作中有困难
40
– 全分析集（ Full Analysis Set-FAS）
全分析集是指尽可能按意向性治疗原则的病例中，
由所有随机化了的病例中以合理的方法尽可能少的排除病例。这就是尽可能完整和尽可能按意向性治疗原则包括所有随机化了的病例
剔除的情况
– 违反合法性：错误入组
– 病人未曾用药
– 没有任何数据
失访病人在失访后数据推算
– CFLO，即把最后观察到的数值往后移（ Carrying
Forward of the Last observation）
– 复杂数学模型推算
11,统计分析
41
– 符合方案集 (Per Protocol Set ),(有效病例 )
指全分析集中更加符合方案的病例。
– 完成了预先确定的治疗的最小量：如服药率 70%
– 主要变量可以测定
– 没有重大的对方案的违反
– 安全集 （ Safety Set-SS
经过随机化，至少服用一次研究药物，不论有无疗效记录
至少有一次安全性评价的病人 (国内 )
统计分析计划
11,统计分析
42
12,试验质量控制和保证
监查和稽查
文件的管理和保存
试验方案的同意程序、变更程序
CRF的完成、修改、记录等规定
43
13.伦理学要求
伦理委员会的批准
获取知情同意书的时间、程序
受试者权益保护、个人资料保密
伤害赔偿
44
14.数据收集和管理
填写、修改和收集 CRF的规定
数据安全保管
45
