第十章 核苷酸代谢核苷酸是组成核酸的单位，此外尚具有其他功能 。与组成蛋白质的氨基酸不同，无论是核糖核苷酸或脱氧核糖核苷酸主要都是在体内利用一些简单原料从头合成的，所以本章的重点是介绍核苷酸的合成代谢。核苷酸不是营养必需物质。食物中的核酸多以核蛋白的形式存在，核蛋白经胃酸作用，分解成蛋白质和核酸（RNA和DNA）。核酸经核酸酶、核苷酸酶及核苷酶的作用，可逐级水解成核苷酸、核苷、戊糖、磷酸和碱基。这些产物均可被吸收，磷酸和戊糖可再被利用，碱基除小部分可再被利用外，大部分均可被分解而排出体外。
第一节 嘌呤核苷酸的合成代谢体内嘌呤核苷酸的合成有两条途径。第一，由简单的化合物合成嘌呤环的途径，称从头合成（de novo synthesis）途径。第二，利用体内游离的嘌呤或嘌呤核苷，经过简单的反应过程，合成嘌呤核苷酸，称为补救合成（或重新利用）（salvage pathway）途径。肝细胞及多数细胞以从头合成为主，而脑组织和骨髓则以补救合成为主。
一、嘌呤核苷酸的从头合成原料核素示踪实验证明嘌呤环是由一些简单化合物合成的，如图10-1所示，甘氨酸提供C-4、C-5及N-7；谷氨酰胺提供N-3、N-9; N10-甲酰四氢叶酸提供C-2,N5，N10-甲炔四氢叶酸提供C-8;CO2提供C-6。
磷酸戊糖则来自糖的磷酸戊糖旁路，当活化为5-磷酸核糖-1-焦磷酸（PRPP）后,可以接受碱基成为核苷酸。其活化的反应式如下。
过程
合成的主要特点是在磷酸核糖的基础上把一些简单的原料逐步接上去而成嘌呤环。而且首先合成的是次黄嘌呤核苷酸(IMP)，由后者再转变为腺嘌呤核苷酸(AMP)和鸟嘌呤核苷酸(GMP)。如图10-2及图10-3所示。
1,IMP的合成嘌呤核苷酸的从头合成的起始或定向步骤是谷氨酰胺提供酰胺基取代5-磷酸核糖-1-焦磷酸（PRPP）C-1的焦磷酸基，从而形成5-磷酸核糖胺（PRA），催化此反应的酶为谷氨酰胺磷酸核糖酰胺转移酶（glutamine phosphoribosyl amidotransferase）,此酶是一种别构酶，是调节嘌呤核苷酸合成的重要酶。接着的反应是加甘氨酸，N5，N10-甲炔四氢叶酸提供甲酰基，谷氨酰胺氮原子的转移，然后脱水及环化而成5-氨基咪唑核苷酸（AIR），即先合成嘌呤环中的五元环部分。下一步的反应是AIR的羧基化，天冬氨酸的加合及延胡索酸的去除反应，使天冬氨酸的氨基留下，再次由N10-甲酰四氢叶酸提供甲酰基，最后脱水及环化而成IMP。上述反应都由相应的酶催化，并且有不少步骤消耗ATP。
2.AMP和GMP的合成
IMP是合成AMP和GMP的前体，由IMP转变成AMP和GMP的过程见图10-3。
可见，在两种酶及GTP供能条件下，天冬氨酸的氨基取代IMP的C-6的氧，即成AMP。若IMP先氧化成黄嘌呤核苷酸(XMP)，然后由GMP合成酶的催化及ATP供能，谷胺酰胺的酰胺基便取代XMP的C-2的氧而成GMP。
需要说明的是，AMP和GMP是不能直接转换的，但AMP可在腺苷酸脱氨酶催化下脱去氨基，生成IMP，然后再利用IMP合成GMP。反应式如下：
作为核酸合成的底物是核苷三磷酸的形式，通过激酶的作用及ATP供能，AMP和GMP可转变成ATP及GTP。
二、嘌呤核苷酸的补救合成虽然从头合成途径是嘌呤核苷酸的主要合成途径，但嘌呤核苷酸从头合成酶系在哺乳动物的某些组织(脑、骨髓)中不存在，细胞只能直接利用细胞内或饮食中核酸分解代谢产生的嘌呤碱或嘌呤核苷重新合成嘌呤核苷酸，称为补救合成。补救合成的过程比从头合成简单得多，消耗ATP少，且可节省一些氨基酸的消耗。有两种酶参与补救合成，腺嘌呤磷酸核糖转移酶(adenine phosphoribosyl transferase,APRT)和次黄嘌呤－鸟嘌呤磷酸核糖转移酶(hypoxanthine-guanine phosphoribosyl transferase,HGPRT)。补救合成同样由PRPP提供磷酸核糖。
腺嘌呤核苷通过腺苷激酶（adenosine kinase）的作用可变成AMP而重新利用。类似地，其他核苷也可由相应的激酶磷酸化得到相应的核苷酸．
由于基因缺陷导致HGPRT活性严重不足或完全缺乏，是一种X染色体连锁的隐性遗传病，称为Lesch-Nyhan综合征或称自毁容貌征，患儿在二三岁时即开始出现症状，如尿酸过量生成，智力迟钝，甚至自身毁容，这种患儿很少活到成年。现在科学家正研究将由功能的HGPRT基因，借助基因工程的方法转移至患者的细胞中，以达到基因治疗的目的。
三、嘌呤核苷酸合成的调节嘌呤核苷酸的合成受反馈抑制（feedback inhibition）调节。抑制物及作用部位见图10-4。
1.PRPP合成酶：PRPP浓度是从头合成过程的最主要决定因素。PRPP合成的速度又依赖磷酸戊糖的存在和PRPP合成酶的活性。PRPP合成酶受嘌呤核苷酸的别构调节。其中，IMP、AMP和GMP可对PRPP合成酶反馈抑制以调节PRPP的水平。
2,谷氨酰胺磷酸核糖酰胺转移酶：IMP对催化嘌呤核苷酸合成的定向步骤的酶即谷氨酰胺磷酸核糖酰胺转移酶有反馈抑制，而AMP和GMP对IMP的反馈抑制有协同作用；PRPP增加可促进谷氨酰胺磷酸核糖酰胺转移酶活性，加速PRA生成。
3.过量AMP会抑制IMP转变成AMP，而过量GMP会抑制IMP转变成GMP，从而使这两种核苷酸合成速度保持平衡。另外，GTP是AMP合成时必需的能源，而ATP是GMP合成时必需的能源，这种作用使腺嘌呤核苷酸和鸟嘌呤核苷酸的合成的以保持平衡。
四、嘌呤核苷酸合成的抗代谢物
6-巯基嘌呤(6-mercaptopurine,6MP)，其化学结构与次黄嘌呤相似，只是后者C-6的羟基被巯基取代。它在体内可变成6-MP核苷酸，可以反馈抑制PRPP合成酶和谷氨酰胺磷酸核糖酰胺转移酶的活性，也能抑制IMP转变成AMP和GMP，从而可抑制肿瘤生长。
第二节 嘧啶核苷酸的合成代谢与嘌呤核苷酸一样，体内嘧啶核苷酸的合成亦有两条途径，即从头合成及补救合成。
一、嘧啶核苷酸的从头合成
（一）原料核素示踪实验证明，合成嘧啶碱的原料如图10-5。
（二）过程与嘌呤核苷酸的从头合成不同，嘧啶核苷酸是先合成嘧啶环，然后再与磷酸核糖相连，形成嘧啶核苷酸。全过程如图10-6所示，此过程主要在肝细胞的胞液中进行。除了二氢乳清酸脱氢酶位于线粒体内膜上外，其余均位于胞液中。
上述原料氨基甲酰磷酸是由谷氨酰胺、CO2及ATP在胞液中的氨基甲酰磷酸合成酶Ⅱ(carbamoyl phosphate synthetaseⅡ,CPSⅡ)催化下合成的。而合成尿素的氨基甲酰磷酸是在肝线粒体中的氨基甲酰磷酸合成酶Ⅰ催化下合成的，其不同点还有后者氮的来源为氨。对于原核生物，只有一种氨基甲酰磷酸合成酶，参与嘧啶和精氨酸生物合成。
胞嘧啶核苷酸的合成是在核苷三磷酸水平上进行的，即由UTP在CTP合成酶的催化下从谷氨酰胺接受氨基而成为CTP。
有趣的是哺乳动物嘧啶核苷酸的合成是由多功能酶催化的，现知氨甲酰基磷酸合成酶Ⅱ、天冬氨酸氨基甲酰转移酶及二氢乳清酸酶三者是在同一条多肽链（分子质量为240 kDa）上，三者由共价键结合。而乳清酸磷酸核糖转移酶和乳清酸脱羧酶这两个酶也是位于同一条多肽链上。这种多功能酶的形式有利于以相同的速度参与嘧啶核苷酸的合成。
遗传性乳清酸尿(orotic aciduria)，是一种罕见的常染色体隐性遗传病，是由于乳清酸磷酸核糖转移酶（OPRT）和乳清酸脱羧酶（OＭP脱羧酶）基因缺陷造成的乳清酸积存过多，临床特征是生长停滞，严重贫血以及尿中有大量乳清酸。
二、嘧啶核苷酸的补救合成由嘧啶磷酸核糖转移酶(pyrimidine phosphoribosyl transferase)催化尿嘧啶、胸腺嘧啶等，与PRPP合成一磷酸尿嘧啶核苷酸（但不能利用胞嘧啶为底物）。
另外，嘧啶核苷激酶可使相应嘧啶核苷磷酸化成核苷酸。
三、嘧啶核苷酸合成的调节原核生物和真核生物中，从头合成途径所需的酶不同，因而途径所受的调控也不一样。第一个调节部位在原核生物中，是天冬氨酸氨基甲酰转移酶（asparate carbamoyl transferase,ACTase），CTP是其别构抑制剂，ATP是别构激活剂。氨甲酰基磷酸合成酶在真核生物及原核生物都是反馈抑制的调控点，受UTP的抑制，但可被PRPP激活。第二个调节部位是乳清酸脱羧酶处，受UMP抑制。
由于PRPP合成酶是嘧啶与嘌呤两类核苷酸合成过程中共同需要的酶，它可同时接受嘧啶核苷酸及嘌呤核苷酸的反馈抑制。
第三节 脱氧核苷酸的合成代谢二磷酸脱氧核糖核苷的生成脱氧核苷酸是由二磷酸核苷还原而成。现知脱氧核苷酸中的脱氧核糖并非先形成后再合成为脱氧核苷酸，而是在二磷酸核苷(NDP，N代表A、G、U、C、T等碱基)水平上直接还原，即以氢取代其核糖分子中C-2的羟基而成的，催化此反应的酶是核糖核苷酸还原酶(ribonucleotide reductase,RR)
RR是一种别构酶，由B1和B2两个亚基组成，在B1亚基上有两个结合部位，一为底物特异性部位，另一为总活性调节部位。此外，B1还含有巯基（–SH），供直接还原核糖之用。现知RR从NADPH获得电子时，还需要一种硫氧化还原蛋白(thioredoxin,T)作为电子载体及硫氧化还原酶（thioredoxin reductase,TR）及其辅基FAD参加。整个过程如图10-8所示。
RR的活性受一些别构调节剂的调节。dATP是所有四种底物还原酶的抑制剂，当dATP结合至总活性部位时，该酶活性降低，反映脱氧核苷酸过剩，ATP能消除此反馈抑制。当dATP或ATP结合至底物特异性部位时，促进嘧啶核苷酸UDP及CDP的还原。dTTP则促进GDP的还原，及抑制UDP和CDP的进一步还原。dGTP促进ADP的还原。由此可见RR有多种构象状态，各具有不同的催化活性，从而为DNA合成提供数量平衡的四种脱氧核苷酸为底物。若产物不平衡会影响DNA的合成，严重者可导致疾病（见下）。
脱氧胸腺嘧啶核苷酸的合成首先，dUDP转换为dUMP，有几条途径，一条是在核苷单磷酸激酶催化下，dUDP与ADP反应生成dUMP和ATP；另一条途径是dUDP先形成dUTP，然后水解生成dUMP和PPi。dCMP经脱氨也可以形成dUMP。
然后，dTMP是由dUMP的C-5甲基化而形成的。催化此反应的酶是胸腺嘧啶核苷酸合酶(thymidylate synthase)。甲基由N5,N10__甲炔FH4提供。反应中形成的FH2须经二氢叶酸还原酶的作用变成FH4，才能重新载带甲基（图10-9）。
DNA合成的底物为四种dNTP，一磷酸或二磷酸脱氧核苷可由激酶的催化和ATP供能而形成三磷酸脱氧核苷。
脱氧核苷酸的抗代谢物
5-氟尿嘧啶(5-Flurouracil,5-FU)，即尿嘧啶C-5的H被F取代，也是一种临床常见的抗癌剂，5-FU与胸腺嘧啶相似，在体内可转变成FdUMP(fluorodeoxyuridylate)，FdUMP能与胸苷酸合成酶结合成不解离的复合物，从而抑制dTMP的合成。
氨碟呤(aminopterin)及甲氨碟呤(methotrexate,MTX or amethopterin)是叶酸的衍生物，能竞争抑制二氢叶酸还原酶，使叶酸不能还原成二氢叶酸及四氢叶酸，因此dUMP不能甲基化而成为dTMP，另外也使嘌呤分子中C-8及C-2得不到供应，故有抗肿瘤生长的效用。
第四节 核苷酸的分解代谢嘌呤核苷酸的分解代谢
AMP在腺苷酸脱氨酶作用下生成IMP，再在核苷酸酶作用下水解成次黄苷和磷酸，或者AMP在核苷酸酶作用下水解成腺苷，再经腺苷脱氨酶作用生成次黄苷。次黄苷经嘌呤核苷磷酸化酶（purine nucleoside phosphorylase,PNP）生成次黄嘌呤和１–磷酸核糖。１–磷酸核糖可转变成５–磷酸核糖，进入磷酸戊糖途径或再合成PRPP。次黄嘌呤既可进入补救途径，也可进一步分解，即次黄嘌呤在黄嘌呤氧化酶的催化下氧化成黄嘌呤，在同一酶的催化下进一步氧化成终产物尿酸。而GMP分解生成的鸟嘌呤氧化成黄嘌呤，再变成尿酸。
腺苷脱氨酶（adenosine deaminase,ADA）基因缺陷是一种常染色体隐性遗传病，由于基因突变造成酶活性下降或消失，常导致AMP，dAMP和dATP蓄积，dATP是核糖核苷酸还原酶的别构抑制剂，能减少dGDP,dCDP和dTTP合成，从而DNA合成受阻。由于正常情况下淋巴细胞中腺苷酸脱氨酶活性较高，当ADA基因缺陷时，可造成严重损害，导致细胞免疫和体液免疫反应均下降，甚至死亡，即严重联合免疫缺陷症（severe combined immunodeficiency,SCID）。ADA基因突变引起的SCID是第一个进行基因治疗的病种，即在体外将正常的ADA基因转导患者的淋巴细胞，再回输体内。
PNP基因缺陷是一种罕见的常染色体隐性遗传病，纯合子PNP基因缺陷的患儿表现为T细胞免疫缺陷。原因是PNP不能发挥正常作用，所以患儿体内鸟苷、脱氧鸟苷、次黄苷及脱氧次黄苷浓度均增加，脱氧鸟苷转化成dGTP，造成dGTP堆积，是核糖核苷酸还原酶的别构抑制剂，导致dCDP及dCTP下降，最终DNA合成不足，影响胸腺细胞增殖，导致T细胞免疫缺陷。
可见嘌呤核苷酸的分解代谢的终产物为尿酸，后者经肾脏排泄。痛风症（gout）患者由于血中尿酸含量升高，尿酸水溶性较差，形成的晶体沉积于关节、软组织、软骨及肾等处，导致关节炎、尿路结石及肾疾病等，痛风症多见于成年男性。原发性痛风症由于HGPRT活性降低，嘌呤碱不能通过补救合成途径合成核苷酸再利用，即分解成尿酸。此外，大量PRPP促使嘌呤的从头合成加快。继发性痛风症由于肾功能减退，尿酸排出减少。治疗原则：用促进尿酸排泄的药物，或用抑制尿酸形成的药物。例如别嘌呤醇（allopurinol）在体内氧化成别黄嘌呤，后者能与黄嘌呤氧化酶结合成不可逆的复合物，所以别嘌呤醇是黄嘌呤氧化酶的强烈抑制剂。
嘧啶核苷酸的分解代谢嘧啶核苷酸的分解可先脱去磷酸及核糖，余下的嘧啶碱进一步开环分解，最终产物为NH3、CO2、β–丙氨酸及β–氨基异丁酸，这些产物均易溶于水，可随尿排出体外。
第一节 嘌呤核苷酸的合成代谢体内嘌呤核苷酸的合成有两条途径。第一，由简单的化合物合成嘌呤环的途径，称从头合成（de novo synthesis）途径。第二，利用体内游离的嘌呤或嘌呤核苷，经过简单的反应过程，合成嘌呤核苷酸，称为补救合成（或重新利用）（salvage pathway）途径。肝细胞及多数细胞以从头合成为主，而脑组织和骨髓则以补救合成为主。
一、嘌呤核苷酸的从头合成原料核素示踪实验证明嘌呤环是由一些简单化合物合成的，如图10-1所示，甘氨酸提供C-4、C-5及N-7；谷氨酰胺提供N-3、N-9; N10-甲酰四氢叶酸提供C-2,N5，N10-甲炔四氢叶酸提供C-8;CO2提供C-6。
磷酸戊糖则来自糖的磷酸戊糖旁路，当活化为5-磷酸核糖-1-焦磷酸（PRPP）后,可以接受碱基成为核苷酸。其活化的反应式如下。
过程
合成的主要特点是在磷酸核糖的基础上把一些简单的原料逐步接上去而成嘌呤环。而且首先合成的是次黄嘌呤核苷酸(IMP)，由后者再转变为腺嘌呤核苷酸(AMP)和鸟嘌呤核苷酸(GMP)。如图10-2及图10-3所示。
1,IMP的合成嘌呤核苷酸的从头合成的起始或定向步骤是谷氨酰胺提供酰胺基取代5-磷酸核糖-1-焦磷酸（PRPP）C-1的焦磷酸基，从而形成5-磷酸核糖胺（PRA），催化此反应的酶为谷氨酰胺磷酸核糖酰胺转移酶（glutamine phosphoribosyl amidotransferase）,此酶是一种别构酶，是调节嘌呤核苷酸合成的重要酶。接着的反应是加甘氨酸，N5，N10-甲炔四氢叶酸提供甲酰基，谷氨酰胺氮原子的转移，然后脱水及环化而成5-氨基咪唑核苷酸（AIR），即先合成嘌呤环中的五元环部分。下一步的反应是AIR的羧基化，天冬氨酸的加合及延胡索酸的去除反应，使天冬氨酸的氨基留下，再次由N10-甲酰四氢叶酸提供甲酰基，最后脱水及环化而成IMP。上述反应都由相应的酶催化，并且有不少步骤消耗ATP。
2.AMP和GMP的合成
IMP是合成AMP和GMP的前体，由IMP转变成AMP和GMP的过程见图10-3。
可见，在两种酶及GTP供能条件下，天冬氨酸的氨基取代IMP的C-6的氧，即成AMP。若IMP先氧化成黄嘌呤核苷酸(XMP)，然后由GMP合成酶的催化及ATP供能，谷胺酰胺的酰胺基便取代XMP的C-2的氧而成GMP。
需要说明的是，AMP和GMP是不能直接转换的，但AMP可在腺苷酸脱氨酶催化下脱去氨基，生成IMP，然后再利用IMP合成GMP。反应式如下：
作为核酸合成的底物是核苷三磷酸的形式，通过激酶的作用及ATP供能，AMP和GMP可转变成ATP及GTP。
二、嘌呤核苷酸的补救合成虽然从头合成途径是嘌呤核苷酸的主要合成途径，但嘌呤核苷酸从头合成酶系在哺乳动物的某些组织(脑、骨髓)中不存在，细胞只能直接利用细胞内或饮食中核酸分解代谢产生的嘌呤碱或嘌呤核苷重新合成嘌呤核苷酸，称为补救合成。补救合成的过程比从头合成简单得多，消耗ATP少，且可节省一些氨基酸的消耗。有两种酶参与补救合成，腺嘌呤磷酸核糖转移酶(adenine phosphoribosyl transferase,APRT)和次黄嘌呤－鸟嘌呤磷酸核糖转移酶(hypoxanthine-guanine phosphoribosyl transferase,HGPRT)。补救合成同样由PRPP提供磷酸核糖。
腺嘌呤核苷通过腺苷激酶（adenosine kinase）的作用可变成AMP而重新利用。类似地，其他核苷也可由相应的激酶磷酸化得到相应的核苷酸．
由于基因缺陷导致HGPRT活性严重不足或完全缺乏，是一种X染色体连锁的隐性遗传病，称为Lesch-Nyhan综合征或称自毁容貌征，患儿在二三岁时即开始出现症状，如尿酸过量生成，智力迟钝，甚至自身毁容，这种患儿很少活到成年。现在科学家正研究将由功能的HGPRT基因，借助基因工程的方法转移至患者的细胞中，以达到基因治疗的目的。
三、嘌呤核苷酸合成的调节嘌呤核苷酸的合成受反馈抑制（feedback inhibition）调节。抑制物及作用部位见图10-4。
1.PRPP合成酶：PRPP浓度是从头合成过程的最主要决定因素。PRPP合成的速度又依赖磷酸戊糖的存在和PRPP合成酶的活性。PRPP合成酶受嘌呤核苷酸的别构调节。其中，IMP、AMP和GMP可对PRPP合成酶反馈抑制以调节PRPP的水平。
2,谷氨酰胺磷酸核糖酰胺转移酶：IMP对催化嘌呤核苷酸合成的定向步骤的酶即谷氨酰胺磷酸核糖酰胺转移酶有反馈抑制，而AMP和GMP对IMP的反馈抑制有协同作用；PRPP增加可促进谷氨酰胺磷酸核糖酰胺转移酶活性，加速PRA生成。
3.过量AMP会抑制IMP转变成AMP，而过量GMP会抑制IMP转变成GMP，从而使这两种核苷酸合成速度保持平衡。另外，GTP是AMP合成时必需的能源，而ATP是GMP合成时必需的能源，这种作用使腺嘌呤核苷酸和鸟嘌呤核苷酸的合成的以保持平衡。
四、嘌呤核苷酸合成的抗代谢物
6-巯基嘌呤(6-mercaptopurine,6MP)，其化学结构与次黄嘌呤相似，只是后者C-6的羟基被巯基取代。它在体内可变成6-MP核苷酸，可以反馈抑制PRPP合成酶和谷氨酰胺磷酸核糖酰胺转移酶的活性，也能抑制IMP转变成AMP和GMP，从而可抑制肿瘤生长。
第二节 嘧啶核苷酸的合成代谢与嘌呤核苷酸一样，体内嘧啶核苷酸的合成亦有两条途径，即从头合成及补救合成。
一、嘧啶核苷酸的从头合成
（一）原料核素示踪实验证明，合成嘧啶碱的原料如图10-5。
（二）过程与嘌呤核苷酸的从头合成不同，嘧啶核苷酸是先合成嘧啶环，然后再与磷酸核糖相连，形成嘧啶核苷酸。全过程如图10-6所示，此过程主要在肝细胞的胞液中进行。除了二氢乳清酸脱氢酶位于线粒体内膜上外，其余均位于胞液中。
上述原料氨基甲酰磷酸是由谷氨酰胺、CO2及ATP在胞液中的氨基甲酰磷酸合成酶Ⅱ(carbamoyl phosphate synthetaseⅡ,CPSⅡ)催化下合成的。而合成尿素的氨基甲酰磷酸是在肝线粒体中的氨基甲酰磷酸合成酶Ⅰ催化下合成的，其不同点还有后者氮的来源为氨。对于原核生物，只有一种氨基甲酰磷酸合成酶，参与嘧啶和精氨酸生物合成。
胞嘧啶核苷酸的合成是在核苷三磷酸水平上进行的，即由UTP在CTP合成酶的催化下从谷氨酰胺接受氨基而成为CTP。
有趣的是哺乳动物嘧啶核苷酸的合成是由多功能酶催化的，现知氨甲酰基磷酸合成酶Ⅱ、天冬氨酸氨基甲酰转移酶及二氢乳清酸酶三者是在同一条多肽链（分子质量为240 kDa）上，三者由共价键结合。而乳清酸磷酸核糖转移酶和乳清酸脱羧酶这两个酶也是位于同一条多肽链上。这种多功能酶的形式有利于以相同的速度参与嘧啶核苷酸的合成。
遗传性乳清酸尿(orotic aciduria)，是一种罕见的常染色体隐性遗传病，是由于乳清酸磷酸核糖转移酶（OPRT）和乳清酸脱羧酶（OＭP脱羧酶）基因缺陷造成的乳清酸积存过多，临床特征是生长停滞，严重贫血以及尿中有大量乳清酸。
二、嘧啶核苷酸的补救合成由嘧啶磷酸核糖转移酶(pyrimidine phosphoribosyl transferase)催化尿嘧啶、胸腺嘧啶等，与PRPP合成一磷酸尿嘧啶核苷酸（但不能利用胞嘧啶为底物）。
另外，嘧啶核苷激酶可使相应嘧啶核苷磷酸化成核苷酸。
三、嘧啶核苷酸合成的调节原核生物和真核生物中，从头合成途径所需的酶不同，因而途径所受的调控也不一样。第一个调节部位在原核生物中，是天冬氨酸氨基甲酰转移酶（asparate carbamoyl transferase,ACTase），CTP是其别构抑制剂，ATP是别构激活剂。氨甲酰基磷酸合成酶在真核生物及原核生物都是反馈抑制的调控点，受UTP的抑制，但可被PRPP激活。第二个调节部位是乳清酸脱羧酶处，受UMP抑制。
由于PRPP合成酶是嘧啶与嘌呤两类核苷酸合成过程中共同需要的酶，它可同时接受嘧啶核苷酸及嘌呤核苷酸的反馈抑制。
第三节 脱氧核苷酸的合成代谢二磷酸脱氧核糖核苷的生成脱氧核苷酸是由二磷酸核苷还原而成。现知脱氧核苷酸中的脱氧核糖并非先形成后再合成为脱氧核苷酸，而是在二磷酸核苷(NDP，N代表A、G、U、C、T等碱基)水平上直接还原，即以氢取代其核糖分子中C-2的羟基而成的，催化此反应的酶是核糖核苷酸还原酶(ribonucleotide reductase,RR)
RR是一种别构酶，由B1和B2两个亚基组成，在B1亚基上有两个结合部位，一为底物特异性部位，另一为总活性调节部位。此外，B1还含有巯基（–SH），供直接还原核糖之用。现知RR从NADPH获得电子时，还需要一种硫氧化还原蛋白(thioredoxin,T)作为电子载体及硫氧化还原酶（thioredoxin reductase,TR）及其辅基FAD参加。整个过程如图10-8所示。
RR的活性受一些别构调节剂的调节。dATP是所有四种底物还原酶的抑制剂，当dATP结合至总活性部位时，该酶活性降低，反映脱氧核苷酸过剩，ATP能消除此反馈抑制。当dATP或ATP结合至底物特异性部位时，促进嘧啶核苷酸UDP及CDP的还原。dTTP则促进GDP的还原，及抑制UDP和CDP的进一步还原。dGTP促进ADP的还原。由此可见RR有多种构象状态，各具有不同的催化活性，从而为DNA合成提供数量平衡的四种脱氧核苷酸为底物。若产物不平衡会影响DNA的合成，严重者可导致疾病（见下）。
脱氧胸腺嘧啶核苷酸的合成首先，dUDP转换为dUMP，有几条途径，一条是在核苷单磷酸激酶催化下，dUDP与ADP反应生成dUMP和ATP；另一条途径是dUDP先形成dUTP，然后水解生成dUMP和PPi。dCMP经脱氨也可以形成dUMP。
然后，dTMP是由dUMP的C-5甲基化而形成的。催化此反应的酶是胸腺嘧啶核苷酸合酶(thymidylate synthase)。甲基由N5,N10__甲炔FH4提供。反应中形成的FH2须经二氢叶酸还原酶的作用变成FH4，才能重新载带甲基（图10-9）。
DNA合成的底物为四种dNTP，一磷酸或二磷酸脱氧核苷可由激酶的催化和ATP供能而形成三磷酸脱氧核苷。
脱氧核苷酸的抗代谢物
5-氟尿嘧啶(5-Flurouracil,5-FU)，即尿嘧啶C-5的H被F取代，也是一种临床常见的抗癌剂，5-FU与胸腺嘧啶相似，在体内可转变成FdUMP(fluorodeoxyuridylate)，FdUMP能与胸苷酸合成酶结合成不解离的复合物，从而抑制dTMP的合成。
氨碟呤(aminopterin)及甲氨碟呤(methotrexate,MTX or amethopterin)是叶酸的衍生物，能竞争抑制二氢叶酸还原酶，使叶酸不能还原成二氢叶酸及四氢叶酸，因此dUMP不能甲基化而成为dTMP，另外也使嘌呤分子中C-8及C-2得不到供应，故有抗肿瘤生长的效用。
第四节 核苷酸的分解代谢嘌呤核苷酸的分解代谢
AMP在腺苷酸脱氨酶作用下生成IMP，再在核苷酸酶作用下水解成次黄苷和磷酸，或者AMP在核苷酸酶作用下水解成腺苷，再经腺苷脱氨酶作用生成次黄苷。次黄苷经嘌呤核苷磷酸化酶（purine nucleoside phosphorylase,PNP）生成次黄嘌呤和１–磷酸核糖。１–磷酸核糖可转变成５–磷酸核糖，进入磷酸戊糖途径或再合成PRPP。次黄嘌呤既可进入补救途径，也可进一步分解，即次黄嘌呤在黄嘌呤氧化酶的催化下氧化成黄嘌呤，在同一酶的催化下进一步氧化成终产物尿酸。而GMP分解生成的鸟嘌呤氧化成黄嘌呤，再变成尿酸。
腺苷脱氨酶（adenosine deaminase,ADA）基因缺陷是一种常染色体隐性遗传病，由于基因突变造成酶活性下降或消失，常导致AMP，dAMP和dATP蓄积，dATP是核糖核苷酸还原酶的别构抑制剂，能减少dGDP,dCDP和dTTP合成，从而DNA合成受阻。由于正常情况下淋巴细胞中腺苷酸脱氨酶活性较高，当ADA基因缺陷时，可造成严重损害，导致细胞免疫和体液免疫反应均下降，甚至死亡，即严重联合免疫缺陷症（severe combined immunodeficiency,SCID）。ADA基因突变引起的SCID是第一个进行基因治疗的病种，即在体外将正常的ADA基因转导患者的淋巴细胞，再回输体内。
PNP基因缺陷是一种罕见的常染色体隐性遗传病，纯合子PNP基因缺陷的患儿表现为T细胞免疫缺陷。原因是PNP不能发挥正常作用，所以患儿体内鸟苷、脱氧鸟苷、次黄苷及脱氧次黄苷浓度均增加，脱氧鸟苷转化成dGTP，造成dGTP堆积，是核糖核苷酸还原酶的别构抑制剂，导致dCDP及dCTP下降，最终DNA合成不足，影响胸腺细胞增殖，导致T细胞免疫缺陷。
可见嘌呤核苷酸的分解代谢的终产物为尿酸，后者经肾脏排泄。痛风症（gout）患者由于血中尿酸含量升高，尿酸水溶性较差，形成的晶体沉积于关节、软组织、软骨及肾等处，导致关节炎、尿路结石及肾疾病等，痛风症多见于成年男性。原发性痛风症由于HGPRT活性降低，嘌呤碱不能通过补救合成途径合成核苷酸再利用，即分解成尿酸。此外，大量PRPP促使嘌呤的从头合成加快。继发性痛风症由于肾功能减退，尿酸排出减少。治疗原则：用促进尿酸排泄的药物，或用抑制尿酸形成的药物。例如别嘌呤醇（allopurinol）在体内氧化成别黄嘌呤，后者能与黄嘌呤氧化酶结合成不可逆的复合物，所以别嘌呤醇是黄嘌呤氧化酶的强烈抑制剂。
嘧啶核苷酸的分解代谢嘧啶核苷酸的分解可先脱去磷酸及核糖，余下的嘧啶碱进一步开环分解，最终产物为NH3、CO2、β–丙氨酸及β–氨基异丁酸，这些产物均易溶于水，可随尿排出体外。
