生物源天然产物农药生物源天然产物农药的特点及其研究开发途径一、生物源天然产物农药的特点生物源天然产物农药主要是指以植物、动物、微生物等产生的具有农用生物活性的次生代谢产物开发的农药，如2.5%鱼藤酮乳油，20μg disparlure (舞毒蛾性诱剂)，15%井冈霉素水溶粉剂等。活的生物体，如各种捕食性天敌、寄生性天敌、致病微生物、转基因抗虫作物等不在本章讨论之列。次生代谢物质这个术语是Czapek在本世纪二十年代首先提出来的。所谓次生代谢物质，其来源和性质与基础代谢产物如核酸、蛋白质等有所不同，是复杂的分支代谢途径的最后产物，大多数不直接参与维持产生者的生长发育和生殖有关的原始生化过程。虽然动物中也含有次生代谢物质，但80%的次生代谢产物来自植物。植物中次生代谢物质的产生，是生物间，特别是植物和昆虫之间协同进化的结果。一种生物最终是否得以生存和繁衍，取决于它对付逆境压力的能力。处于逆境压力下的任何物种都面临3种选择，即适应、迁移或灭绝。由于陆生植物不象其它捕食者(草食昆虫和其它草食动物)那样容易迁移，因此，植物为了生存，在进化过程中不得不发展许多新的代谢途径来产生对昆虫及其它草食动物，乃至病原微生物具有防御功能的化合物，这就是次生代谢物质最原始、最主要的生态功能。次生代谢物质一般具有下述特点:
(1) 次生代谢物质对昆虫或病原菌的防御功能具有选择性，一种(或一类)次生代谢物只能防御某些种类的昆虫或病原菌，而不是所有的昆虫和病原菌。
(2) 次生代谢物质是植物内源物，它们本身是植物体的一部分，因此易于在自然界的大循环中降解。
(3) 植物在进化过程中所经受逆境压力的多样性和复杂性，导致所产生的次生代谢产物的多样性和复杂性。
因此和传统的化学合成农药相比，生物源天然产物农药具有下述特点:
1,大多数生物源天然产物农药对哺乳动物毒性较低，使用中对人畜比较安全。如鱼藤酮大鼠急性经口LD50为132mg/kg，兔急性经皮LD50为1500mg/kg；除虫菊素I和II大鼠急性经口LD50为340mg/kg，急性经皮LD50大于600mg/kg。也有些生物源天然产物杀虫剂的毒性较高，如Avermectins大鼠经口LD50仅为10.06mg/kg，急性经皮LD50大于380mg/kg。然而这些天然产物杀虫剂活性很高，在制剂中的有效成分含量都很低，因而在使用中对人畜仍然很安全。例如1.8%爱力螨克(阿维菌素)乳油含有效成分avermectin B1仅1.8%，大鼠急性经口LD50为650mg/kg，兔急性经皮LD50大于2000mg/kg。
2,防治谱较窄，甚至有明显的选择性。以印楝素为例，鳞翅目昆虫对印楝素最敏感，低于1～50μg/g的浓度就有很高的拒食效果，鞘翅目，半翅目，同翅目昆虫对印楝素相对地不敏感，要达到100%的拒食效果，需要100～600μg/g的浓度。又如井冈霉素，对水稻纹枯病，小麦纹枯病高效，对稻曲病也很有效，而对其它许多病害则防效很差，甚至根本无效。
3,对环境的压力较小，对非靶标生物比较安全。天然产物农药，绝大多数都是生物合成的天然物质，一般只含碳、氢、氧、氮4种元素，在环境中易于降解。许多生物源天然产物农药作用方式是非毒杀性的，包括调节生长发育、引诱、驱避、拒食等，因而对非靶标生物，特别是对鸟类、兽类、蚯蚓、害虫天敌及有益微生物影响较小。例如田间喷洒印楝制剂，并不影响果蝇寄生蜂羽化，羽化的寄生蜂能正常交配，寻找新的果蝇寄主。天然产物农药的这一特点不仅有利于保持生态平衡，而且有利于害物综合治理(IPM)方案的实施。
4,大多数生物源天然产物农药作用缓慢，在遇到有害生物大量发生迅速蔓延时往往不能及时控制危害。
二、研究开发生物源天然产物农药的途径生物源天然产物农药研究开发的途径，可以概括为下述三个方面:一是充分利用我国宝贵的生物资源，开发天然产物农药新品种。即在确定药效后，对产生杀虫、杀菌或除草活性物质的生物进行良种选育、大量繁殖、提取有效成分、制剂加工等直接的工业化商品开发，形成天然产物农药品种，创造显著的经济效益，环境和生态效益。例如植物杀虫剂Margosan-O的开发，就是在明确了印楝素的杀虫活性及防治效果后，选育产生印楝素的优良印楝树种，大面积栽培种植，提取种核中的印楝素等杀虫有效成分，再加工成含0.3%印楝素和14%印楝油的商品制剂。又如农用抗菌素井冈霉素，在明确了吸水链霉菌井冈变种(Streptomyces tygroscopicus)的开发价值后，选育优良菌种，进行工业发酵，提取井冈霉素，加工成水剂或可溶性粉剂。二是有效成分及其类似化合物的半合成改造。植物、动物或微生物产生的活性次生代谢物，如活性较低，光稳定性差，或对哺乳动物毒性大等原因而无法将其直接开发成天然产物农药品种，则可将这些活性化合物作为起始原料，经结构修饰人工半合成，筛选出性能优异，具有商业意义的新农药。例如，自1976年开发成功阿维菌素(Avermectins)后就围绕其人工合成进行了大量的研究，并开发成功伊维菌素(lvermectins)。伊维菌素是阿维菌素B1组分22和23碳位不饱和双键选择还原的产物，更适合于防治家畜寄生虫。阿维菌素对螨类高效，但对昆虫，尤其是对粉纹夜蛾、棉铃虫和亚热带粘虫效果很差，而在阿维菌素B1基础上人工合成的4″—表—甲胺基—4′—脱氧阿维菌素B1对亚热带粘虫的毒力比阿维菌素B1提高1500倍。三是作为创制新农药的先导化合物模型，即在研究天然产物农药过程中，发现新的具有杀虫杀菌或除草活性的化合物，以其化学结构作为先导化合物模型，用人工合成的方法进行结构优化研究，筛选出性能比天然活性物质更好的新农药，创造重大的商业价值。这方面最成功的例子首推对杀虫植物除虫菊的研究。分离出除虫菊素I和II等杀虫有效成分后，以此为先导化合物，开发出一代高效拟除虫菊酯类杀虫剂。此外还有源于植物中乙烯的乙烯利，源于沙蚕毒素的巴丹等杀虫剂，源于大蒜素的抗菌素402等。生物的种类是如此繁多，在漫长的进化过程中，各种生物都发展并完善自己的生命活动体系，进行着不同的生理生化反应，从而产生形形色色的天然化合物，给农药的研究与开发提供了无究无尽的宝贵资源。以植物为例，据估计当今世界上有近50万种植物，而对其化学成分作过研究的仅占10%；植物中的次生代谢物质已超过400,000种,而仅10,000种鉴定了分子结构。就微生物而言，据估计已被人类研究过的仅占自然界存在的1%，而在这些研究过的微生物中，只发现了大约1%的生物活性物质。更何况微生物是变异的，由于基因重组和染色体畸变随时都可能产生新的菌种。因此生物源天然产物农药的研究与开发具有很大的潜力和广阔的前景。
生物源天然产物农药植物源天然产物农药植物是天然产物农药的宝库。据Ahmed 1985年的资料，全世界已报道过1600多具有控制有害生物的高等植物，其中具有杀虫活性的1005种，杀螨活性的39种，杀线虫活性的108种，杀鼠活性的109种，杀软体动物8种；对昆虫具有拒食活性的384种，忌避活性的279种，引诱活性的28种，引起昆虫不育的4种，调节昆虫生长发育的31种；抗真菌的94种，抗细菌的11种，抗病毒的17种。
植物毒素 植物毒素(phytotoxin) 指植物产生的对有害生物具有毒杀作的次生代谢产物。
1．具有杀虫作用的植物毒素 除虫菊素、鱼藤酮和烟碱是世界上最早的商品化农药，是二次世界大战前最主要的植物杀虫剂。直到现在，我国仍在生产和使用鱼藤酮制剂和烟碱制剂。以除虫菊素为先导化合物，人工合成开发出如溴氰菊酯、氯氰菊酯、氰戊菊酯、甲氰菊酯、三氟氯氰菊酯等几十个高效拟除虫菊酯杀虫剂；以烟碱为先导化合物，人工合成开发的吡虫啉（imidacoprid）、吡虫清（acetamiprid）等氯代烟碱类杀虫剂，不仅高效，而且对环境和非靶标生物安全。但鱼藤酮的衍生合成开发，至今未有大的突破。
当代研究比较深入杀虫植物毒素还有胡椒酰胺类化合物、尼鱼丁及其类似物、四氢呋喃脂肪酸类化合物、谷氨酸类似物、二氢沉香呋喃类化合物、三噻吩及炔类化合物。
胡椒酰胺类化合物，如胡椒碱（piperine）、墙草碱（pellitorine）、千日菊酰胺（spilanthol）等，都具有N－（2－甲丙基）－酰胺的结构，存在于菊科、胡椒科和芸香科等几十种植物中。这些植物毒素对昆虫作用非常迅速，作点滴处理后很快引起试虫震颤，然后麻痹，其作用部位是昆虫神经(肌肉接头，作用机理可能是干扰了钠通道或与突触后膜上的谷氨酸受体的相互作用。由于胡椒酰胺类化合物结构比较简单，易于人工合成，通过对这些天然产物的分子结构进行改造可以合成筛选高效杀虫剂。例如近年来开发的BTG502，对抗性家蝇的毒力（LD50为0.04μg/头）是溴氰菊酯（LD50为0.11μg/头）的2.7倍（图10-1）。
piperine
BTG 502
pipercide
pellitorine
图10-1 几种胡椒酰胺及BTG502的结构
尼鱼丁（ryanodine）、脱氢尼鱼丁（dehydroryanodine）等是从南美杀虫植物尼亚那（Ryania speciosa）中分离的。尼鱼丁制剂早在1945年就引入美国，试验证明这些化合物对鳞翅目害虫，包括欧洲玉米螟、甘蔗螟、苹果小卷蛾、苹果食心虫、舞毒蛾等十分有效。但由于尼鱼丁对人畜的毒性也很大，引起哺乳动物僵直性麻痹，因而推广应用受到限制。尼鱼丁是一种肌肉毒剂，主要作用于钙离子通道，影响肌肉收缩。目前对尼鱼丁的研究主要着眼于通过结构修饰，希望发现有选择毒性的化合物，即对昆虫高效而对哺乳动物低毒的化合物，但至今未有商品化产品（图10-2）。
图10-2 从Ryania apeciosa 中分离出的ryanodine 及其有关化合物
1,ryanodine R1=R2=H,R2=CH3
2,9,21-didehydroayanodine R1=H,R2=R3=CH3
3,A new natural ryanord R1=OH,R2=CH3,R3=H
四氢呋喃脂肪酸内酯，如asimicin,annonin和neoannonin（图10-3），是番荔枝科杀虫植物番荔枝（Annona sguamosa）和巴婆（Asimina trioba）的主要有效成分。这些化合物对果蝇、墨西哥豆瓢虫、棉红蜘蛛、瓜蚜、蚊幼虫都有强烈的致死作用。四氢呋喃脂肪酸内酯是呼吸毒剂，抑制电子传递链在NADH和辅酶Q之间的电子传递。
图10-3 asimicin、annonin和neoannonin的结构三噻吩（α-terthienyl）和呋喃乙炔（furanacetylene）主要从杀虫植物万寿菊（Tagetes patula）中分离。三噻吩和呋喃乙炔对哺乳动物毒性低，但在光照下对昆虫却有强烈的杀虫活性，是典型的光活杀虫剂。近年来人工合成了许多三噻吩和呋喃乙炔的类似物（图10-4），有些化合物对蚊幼虫表现出极高的杀虫活性（LC50小于0.02μg/ml）。但许多化合物光稳定性差，持效期太短，如三噻吩在光照下半衰期仅4小时，因而其实际应用受到很大限制。
图10-4 几种三噻吩和呋喃乙炔类似物
二氢沉香呋喃类化合物，如苦皮藤素V（celangulin V）及雷公藤定（wilfordine） 等生物碱（图10-5）是卫矛科植物苦皮藤（Celastrus angulatus）和雷公藤（Tripterygium wilfordii）的主要杀虫成分，对哺乳动物的毒性较低，对许多咀嚼式口器害虫，特别是鳞翅目害虫有很强的胃毒毒杀作用，可有效地防治小菜蛾、菜青虫、粘虫、槐尺蠖等
图10-5 雷公藤杀虫成分及苦皮藤素V的结构害虫。苦皮藤素V是典型的胃毒剂，主要作用是破坏昆虫中肠肠壁细胞，引起昆虫体液大量丧失。目前正在进行结构修饰人工合成的研究，但尚未有突破性进展。
谷氨酸类似物软骨藻酸（domoic acid）和红藻氨酸（Kainic acid）结构见图10-6，是从海藻Chondric armata及Digenia simplex分离的，具有强烈的杀虫活性。软骨藻酸作用于以谷氨酸为传递介质的突触，一方面活化Ca++ 运输系统，促使突触前膜释放谷氨酸，另一方面是活化半胱氨酸蛋白激酶，从而暴露出更多潜在的谷氨酸受体。谷氨酸类似物结构简单，结构改造比较容易，目前已取得很大进展，估计不久的将来会有以软骨藻酸为先导的杀虫剂上市。
dombic acid kainic acid
图10-6 软骨藻酸和红藻氨酸的结构此外，以假木贼碱、藜芦碱、茴蒿素、异羊角扭甙、苦参碱、川楝素等植物毒素为有效成分的植物杀虫剂已在我国获得农药临时登记。
2,具有杀菌作用的植物毒素 Wilkins和Board 1989年报道有1389种植物具有杀菌活性。早期的大蒜素是人们熟悉的杀菌植物毒素。我国曾以大蒜素分子结构为模板，衍生合成了类似物乙蒜素，并开发成功杀菌剂402，用来防治甘薯黑斑病、小麦腥黑穗病及棉花苗期病害等。从抗稻瘟病的水稻植株中分离出一种含丙二酸叉结构的杀菌化合物，并以此为先导化合物开发出杀菌剂稻瘟灵（富士一号）。鬼臼科植物盾叶鬼臼茎叶的氯仿提取物对稻瘟病具有良好的防治效果，其杀菌活性成分为Podoblastin A、B、C，都具有交叉三酮的吡喃结构。以这种吡喃酮为先导化合物人工合成了一系列类似物，其中一些对稻瘟病有很高的防效，目前正在进行商品化开发。某些蘑菇也含杀菌活性物质。如从高等真菌中分离出杀菌化合物捕蝇酸（ibotenic acid），以此为先导成功地开发出杀菌剂恶霉灵(hymexazol)；又如从伞状菌Strobilurrus中分离出杀菌成分Strobilurns，ICI公司和BASF公司以结构较简单的Strobilurin A为先导，开发出杀菌剂ICI 5504 和BAS 490F（图10-7）。
黄蒿种子香精油中的 黄蒿酮及其它单萜类化合物除能抑制贮存马铃薯萌芽外，还有很强的杀菌活性，这种香精油已在荷兰以TalentTM商品名上市。BASF公司从蓼科植物Reynoutria sachalinesis获得的提取物对白粉病有良好的防治效果，现已工业化生产，商品各名MilsanaTM。
Strobilurin A BAS 490F
ICI A5504 ibotenic acid
hymexazol
图10-7 ibotenic acid、hymexazol、strobilurin A、ICI A5504和BAS 490 F 的结构
此外，硬尾醇（Sclareol）是从南欧丹参和胶粘烟草中提取分离的，对豆科植物的锈病很有效；从秘鲁植物Miconia cannabina中分离出的matteucinol，对pythium ultimum有显著的杀菌活性；从银杏果实中分离的白果酸、白果酚对多种真菌也有显著的杀菌活性；从姜（Zingiber cassumunar）根茎及土荆芥叶中分离的萜类化合物对纹枯病菌有很强的杀菌活性。
3．具有杀草作用的植物毒素 植物中的杀草毒素也有许多研究报道，按化合物的分子结构可分为下列几类：
醌类 最早发现的具有杀草活性的醌类化合物是核桃醌（jaglone）它是从核桃中分离出来的，其活性很高，在1μM浓度下即可明显地抑制核桃园中多种杂草的生长；独脚金萌素（strigol）是从棉花根系分泌物中分离出来的一种醌类化合物，能有效地防除玉米、高粱、甘蔗的寄生性杂草独脚金、现已实现人工合成，并广泛用于大豆、豌豆、花生、棉花田诱导独脚金萌发与防除。
生物碱类 从曼陀罗种子中分离出天仙子胺（hyoscyamine），是莨菪烷碱类化合物，对禾本科杂草及自生向日葵苗有很强的杀草活性，且持效期较长。从墨西哥咖啡树周围土壤中分离出的咖啡树次生代谢物质咖啡因（caffeine），在自然条件下其浓度可达1～2g/m2。对剌苋等杂草有很好的防除效果，且对豌豆安全，可望用于豌豆田防除剌苋等杂草。
香豆素类 这类化合物主要存在于伞形科、豆科植物中，如香豆素（coumarin）、莨菪亭（scopoletin）、七叶亭（escaltin）、扫若仑（pscoralen）、邪蒿素（seselin）、当归根素（angelicia）及茴芹素（pimpinelin）等，都有一定的杀草活性，其中扫若仑的杀草活性最高，在0.001mg/l浓度下即可抑制野芥菜等杂草种子萌发。
噻吩和聚炔类 前述从万寿菊中分离的α－三噻吩和几种双噻吩聚乙炔化合物既有杀虫活性，又有杀草活性。其中以十三碳单噻吩聚乙炔的活性最高，在4～12mg/l浓度下，可使野莴苣等多种杂草生长量减少50％。以三噻吩为先导化合物开发的除草剂已获得除草剂专利。
萜烯类 植物中的多种单萜、倍半萜、倍半萜内酯都有一定的杀草活性，其中在豚草中发现的多种倍半萜及在矢车菊中发现的矢车菊倍半萜内酯具有较高的杀草活性。此外，在沙漠植物中分离的萜类杀草活性化合物1，8(桉树脑导致了新型内吸广谱除草剂恶庚草烷（cinmethylin）的成功开发（图10-8）。
cineole cimethylin
图10-8 cineole和cinmethylin的结构
（二）植物中的昆虫拒食剂和忌避剂 昆虫拒食剂可定义为干扰或抑制昆虫取食行为的物质。昆虫的取食过程大致可分为4个步骤：寄主识别和定位，首次咀嚼，吞咽，继续取食。通常把影响昆虫取食第一步的物质及避免交配、产卵和栖息的物质统称为忌避剂。有人建议用“抑制剂”（suppressant） 一词来表达影响昆虫取食第二步的物质，用“摄止剂”（deterrent）一词来表达阻止进一步取食的物质（即影响其第三、四步的物质），但通常并不知道是取食的哪一步被中断了，因此大多数学者主张采用“拒食剂”（antifeedant）一词。
Warthern和Morgan 1990年在其专著中列出1976～1987年报道过的从植物中分离的拒食活性物质336种，涉及到70个科的230多种植物，其中从Warburgia属植物Stuhlmanii和Salutaris分离的化合物活乐木醛类Warburganal、muzigadial及从印楝（Melia azadirachta）种核中分离的印楝素（azadirachtin）的拒食活性最高。Warburganad和muzigadial对莎草夜蛾幼虫在0.1μg/g时就很有效，而印楝素对沙漠蝗的有效中浓度仅0.05μg/g，对草地粘虫幼虫仅0.04μg/g。来自植物马兜铃的马兜铃酸（aristolochic acid）对东亚飞蝗在0.01μg/g就很有效。此外，从筋骨草（Ajuga remota）中分离的几种ajugarins都对昆虫有很强的拒食活性。来自植物的昆虫拒食剂，虽然进行了许多室内和大田试验，但至今设有一个作为拒食剂而商品化，虽然印楝有几个产品如Morgasan-O和Bioneem等，都是印楝种核提取物，并不是纯的印楝素。即使是纯的印楝素，其对害虫的作用也不完全是拒食作用。因为印楝素还对昆虫有生长调节作用，昆虫经印楝素处理后其症状表现为幼（若）虫蜕皮延长，蜕皮不完全（畸型）或在蜕皮时就死亡。如在饲料中加入0.02％～0.5％印楝种核提取物，则可100％地抑制舞毒蛾幼虫蜕皮。
近年来，另一种楝科植物米籽兰（Aglaia odorata）引起人们广泛的注意。从米籽兰的枝条甲醇提取物中分离出几种苯并呋喃类化合物rocaglamide及其类似物（图10-9）。采用饲料混毒法测得rocaglamide对杂色地老虎初孵幼虫的EC50为1.37μg/g；采用点滴处理对4龄幼虫96小时的LD50为0.32μg/头。进一步研究说明，rocaglamide改变了试虫的取食行为，可能是抑制了昆虫中枢神经系统，使昆虫厌食，试虫饥饿而死。
图10-9 rocaglamide的结构
除昆虫产生忌避剂外，植物同样产生昆虫忌避剂。Norris 1990年在其专著中列出了137种产生昆虫忌避剂的植物。辣蓼、鱼腥草、山奈、四季桔皮、芹菜籽、八角茴香、薄荷等对蚜虫及某些仓库害虫也有很好的忌避效果。但在农业上至今未见有商品化的忌避剂应用。
植物内源激素 这是一类植物产生的调节自身生长发育的非营养性微量活性物质。植物中的内源激素主要有乙烯、生长素（吲哚乙酸）、赤霉素、细胞分裂素和脱落酸。近年来又发现一类新的甾族植物激素芸苔素内酯（brassinolide），已大面积推广使用。但这些内源激素在植物中含量甚微，因此根据其化学结构衍生合成了植物生长调节剂如乙烯利，2，4－滴、萘乙酸、玉米素（N6－异戊烯腺嘌呤）等。
还应指出，植物中同样存在昆虫激素。自1966年将第一个植物中的昆虫保幼激素类似物juvabione（即所谓“纸因子” ）分离并鉴定结构以来，已在香脂冷杉、加拿大铁杉、美洲落叶松等植物中发现具有昆虫保幼激素活性的化合物。从菊科植物熊耳草（Ageratum houstonianum）中分离出一类色烯化合的，对昆虫具有抗保幼激素活性，Bowers将其称作“早熟素”（precocenes）。早熟素分子结构简单，易于人工合成，但由于毒性等原因而不能商品化。此外，自Nakanishi 1966年从一种罗汉松中首次分离出昆虫蜕皮激素以来，迄今已从植物中分离鉴定了数百种蜕皮激素。
二、动物源天然产物农药
源于动物（主要是节肢动物）的天然活性物质绝大多数属于害虫控制剂，包括昆虫激素、昆虫信息素（pheromone）、昆虫产生的忌避剂及节肢动物毒素。
昆虫内源激素 天然保幼激素（juvenile hormone,JH）是由昆虫咽侧体分泌、控制昆虫生长发育、变态及滞育的重要激素。天然保幼激素在昆虫中含量甚微，无实际应用价值。作为农药用途的是昆虫保幼激素类似物（juvenile hormone analogue,JHA）。自1973年合成了第一个商品化JHA烯虫酯（methoprene）以来，现已合成了数以千计的JHA。作为害虫控制剂，JH和JHA具有活性高、选择性强、对非靶标生物及环境安全等突出优点，但缺点也是显而易见的：一是JHA只在昆虫发育的特定敏感阶段即幼（若）虫末龄和蛹期才起作用，而田间害虫种群个体发育不可能整齐一致，这就给 施药技术带来极大困难；二是杀虫作用缓慢。正是这些缺点阻碍了JHA作为害虫控制剂的发展。尽管国内外合成了数以千计的JHA，但真正作为农药注册登记并实际投入大面积使用的只有烯虫酯、蒙－512 （altozar）、双氧威（fenoxycarb）等少数几个品种。
蜕皮激素（moulting hormone,MH）是由昆虫前胸腺分泌的另一类昆虫内源激素。由于蜕皮激素的作用，引起若虫或幼虫蜕皮及化蛹，它和保幼激素协同作用，共同控制昆虫的生长发育及变态。到70年代末已从昆虫中鉴定了15种蜕皮激素，但由于化学结构复杂，极性基团多，难以从昆虫表皮进入昆虫体内，而且昆虫体内存在大量的钝化酶。因此蜕皮激素本身难以作为害虫控制剂。近年来，Rhom & Hass公司开发成功的抑食肼（RH－5849）咪螨在蜕皮激素类杀虫剂方面取得突破性进展。
昆虫信息素 昆虫信息素是一类种内激素，用于同种个体之间的信息交流，从农药的角度研究较多的有性信息素（sex pheromone）、产卵驱避素（oviposition-deferning pheromone）及报警激素（alarm pheromore）等。
性信息素自从1959年从家蚕雌蛾中分离出第一个性信息素蚕蛾醇（bomykol）以来，现已鉴定出300多种昆虫性信息素化学结构。昆虫性信息素的分子结构一般不复杂，大多能人工合成并实现工业化生产。我国也先后合成了梨小食心虫、桃小食心虫、苹果蠹蛾、二化螟、棉红铃虫、舞毒蛾等20多种昆虫性信息素。据Wakamura 1993年报道，仅日本就有29种昆虫性信息素产品投放市场。
产卵忌避素赤豆象雌虫产卵时，在每粒赤豆上依次产下一粒卵，全部赤豆产一粒卵后再依次产第二粒卵，使卵均匀地分散在各粒赤豆上，以达到有效地利用赤豆这个食品。像这种在昆虫中能阻止雌虫在同一位置再次产卵的信息素称为产卵忌避素，也有人称之为昆虫密度调节剂。例如，芥子酸是花园卵石蛾（Evergest forficalis）的产卵忌避素。Cinnamaldehyde为洋葱实蝇的产卵忌避素，以cinnamaldehyde为先导化合物，人工合成了活性更高的洋葱产卵阻止剂。近年来虽然在昆虫产卵忌避素的研究方面取得许多重要进展，但距商品化生产还有相当的距离。
报警激素某些社会性及群居性昆虫在迂到危险时，能释放出一种或数种化合物作为信号以警告种内其它个体将有突发性灾难降临，这类化合物就称之为报警激素。如从小黄蚁中分离出的报警激素是个混合物，主要分为香茅醇、十三烷酮? 牛儿醛（图10－10）；蔷薇长管蚜、碗豆蚜、麦二叉蚜、棉蚜、桃蚜、禾谷缢管蚜、麦无网长管蚜等3个蚜亚科19个属的蚜虫，其报警激素都是E－β－法尼烯。和产卵忌避素一样，昆虫报警激素在农业上的实际应用还有许多问题有待解决。
图10－10 小黄蚁报警激素的分子结构
(三) 昆虫忌避剂 Norris 1990年报道，昆虫和其它节肢动物产生的昆虫忌避剂共296种，其中酯类化合物66种，至少5个目（等翅目、半翅目、鞘翅目、鳞翅目和膜翅目）昆虫产生酯类忌避活性物质。这些化合物都是5碳～26碳化合物，大约50％是乙酸酯。此外，醛类化合物45种，醇类48种，酮类39种，烃类79种，醌类12种，酚类7种。昆虫忌避剂的实际应用目前还少有报道，而且仅限于防治卫生害虫，如避蚊胺、避蚊醇，在农业方面还未见有成功的事例。
节肢动物毒素 节肢动物毒素是指由节肢动物（包括昆虫）产生的，用于保卫自身、抵御敌人、攻击猎物的天然产物。在这一方面最著名的例子是从异足索蚕中分离的沙蚕毒素，以此为先导化合物，开发出如杀螟丹、杀虫双、杀虫环等一系列沙蚕毒素类商品化杀虫剂。近20年来，许多昆虫毒素被分离并鉴定了分子结构。如斑茅素（canthoridin），许多芫菁科昆虫体内都含有斑茅素；火蚁的毒液中含有生物碱类毒素，如α－甲基－6－＋－碳六氢吡啶，具有强烈的溶血和组织坏死作用；蜜蜂的蜂毒中含多种多肽，主要是蜂毒肽（melittin）和蜂毒明肽（apamin）；黄蜂毒素已经被分离鉴定了结构，并实现了人工合成。其它节肢动物毒素如蝎毒，是蛛形纲蝎目产生的肽类物质，目前已分离出60多种蝎毒素。蜘蛛毒素的成分也是多肽，其中NSTX－3是其主要组分。特别是黄蜂毒素，对昆虫有独特的作用机制：作用于昆虫运动神经末梢和肌纤维组成的突触，阻断以谷氨酸为递质的神经传导。这种作用机制的深入研究，可能导致开发出一类新型杀虫剂。
三、微生物源天然产物农药微生物源天然产物农药，主要指抗生素，即由微生物代谢产生的具有农药活性且有明确分子结构的化合物，不包括微生物本身，像各种Bt制剂、白僵菌、木霉菌、革兰氏阳性和革兰氏阴性杆状菌及各种病毒均不在本章讨论之列。
微生物源杀虫剂 据1993年的统计，已经工业化生产的杀虫杀螨抗生素有杀螨素（tetranactin）、阿维菌素(avermectins)、hygromycin B、destomycin B 和milbemycin。特别是阿维菌素的成功开发，可以说是抗生素研究划时代的突破。
阿维菌素的产生菌是从日本静冈县伊东市川奈地区采集的土壤中分离的Streptomyces avermitilis MA-4680菌株，其有效成分是8个结构相似的十六元环内酯，称作avermectins。 这些化合物和从链霉菌Streptomyces hidroscopicus (B-41-146)发酵液中分离的一组杀虫混合物milbemycins结构十分相似。阿维菌素除具有优异的家畜驱虫作用、杀线虫作用外，对多种农作物害虫害螨也有极高的毒杀活性，特别是avermectin B1 对大多数植食性螨的LC90仅0.02～0.1μg/ml。对天然阿维菌素的结构改造研究也取得很大进展，成功开发了伊维菌素（ivermectins）。伊维菌素是将avermectin B1选择还原22、23碳位不饱和双键而合成的，主要用于防治家畜寄生虫。
阿维菌素同多种有机磷有菊酯类杀虫剂混用，对害虫有明显的增效作用。如深圳瑞德丰农药有限公司生产的35%克蛾宝（阿维菌素+辛硫磷）乳油防小菜蛾、40%速克朗（DDVP+阿维菌素）乳油防斑潜蝇和蓟马、24.5%柴油·阿维菌素乳油防红蜘蛛均显示出良好的市场效应。
近年来还报道了许多杀虫抗生素。如我国上海农药研究所开发的浏阳霉素，其产生菌是灰色链霉菌浏阳变种，其活性成分包含5个组分，都是大环四内酯类化合物，主要用于防治叶螨。此外，正在研究开发的还有jietacin,okarmine、altemicidin等等。近年来在以微生物源天然产物为模板人工合成高效杀虫剂杀菌剂方面亦取得很大成功。典型例子是以从一种链霉菌发酵产物中分离的硝吡咯菌素(pyrrolnitrin)为先导化合物，合成筛选出高效杀虫剂AC 303630及杀菌剂fenniclanil。
微生物源杀菌剂 这是一类称作农用抗菌素的物质。已经商品化的有稻瘟散（blasticidin-s），是放线菌Streptomyces griseochromogenes的代谢产物，我国的商品名称为灭瘟素，主要用于防治水稻稻瘟病；春雷霉素（Kasugamycin）是小金色放线菌Streptomyces basugaensis的代谢产物，在日本称作春日霉素，也主要用于防治稻瘟病；多氧霉素（polyoxin），其产生菌是放线菌Streptomyces cacaoi，主要用于水稻纹枯病和稻瘟病防治；公主岭霉素是由不吸水链霉菌新变种产生的多组分抗菌素，主要用作种子消毒剂；农抗120（TF－120）是嘧啶核苷类抗菌素，主要成分是120－B，类似下里霉素（harimycin）的结构，对多种病原菌有强烈的抑制作用，主要用于防治瓜类白粉病、小麦白粉病及花卉白粉病。推广应用面积最大的当推井冈霉素，其产生菌是吸水链霉菌井冈变种，对水稻、小麦纹枯病具有卓越的防治效果。近年来我国又开发了一批新的农用抗菌素，如武夷霉素和中生菌素，前者主要用于防治多种白粉病和灰霉病，后者主要防治水稻白叶枯病。
微生物源除草剂 从链霉菌Streptomyces saganonesis发酵液中分离出一种黄嘌呤碱类抗生素杂草菌素（herbicidin），已用于防除水田稗草等禾本科杂草。细交链孢霉素（fentoxin）是黑斑病菌Atternarin alternata的一种环四肽代谢产物，对玉米、大豆地的假高粱等杂草有很好的防除效果，但至今未商品化。茴香霉素（anismycin）也是链霉菌的代谢产物，对防除稗草、马唐有特效，这一发现导致了拟天然除草剂去草酮（methoxyophenone）的商品化，主要用于稻田除稗。近年来，从微生物代谢产物开发新型除草剂最成功的事例当属双丙氨酰膦和单丁膦这两种除草剂的注册使用。双丙氨酰膦（bialaphos-Na）是从streptomyces hydrossopius发酵液中分离的一种有机磷双肽化合物。德国赫司特公司又以双丙氨酰膦为模板，人工合成开发出草铵膦（glufosinate-ammonium）。双丙氨酰膦和草铵膦都是非选择性内吸输导型高效除草剂，广泛用于果园、苗圃、橡胶园及免耕地灭生性除草，防除多种一年生和多年生禾本科杂草及阔叶杂草。
（樊德方 胡美英修定 尚稚珍审稿）
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(1) 次生代谢物质对昆虫或病原菌的防御功能具有选择性，一种(或一类)次生代谢物只能防御某些种类的昆虫或病原菌，而不是所有的昆虫和病原菌。
(2) 次生代谢物质是植物内源物，它们本身是植物体的一部分，因此易于在自然界的大循环中降解。
(3) 植物在进化过程中所经受逆境压力的多样性和复杂性，导致所产生的次生代谢产物的多样性和复杂性。
因此和传统的化学合成农药相比，生物源天然产物农药具有下述特点:
1,大多数生物源天然产物农药对哺乳动物毒性较低，使用中对人畜比较安全。如鱼藤酮大鼠急性经口LD50为132mg/kg，兔急性经皮LD50为1500mg/kg；除虫菊素I和II大鼠急性经口LD50为340mg/kg，急性经皮LD50大于600mg/kg。也有些生物源天然产物杀虫剂的毒性较高，如Avermectins大鼠经口LD50仅为10.06mg/kg，急性经皮LD50大于380mg/kg。然而这些天然产物杀虫剂活性很高，在制剂中的有效成分含量都很低，因而在使用中对人畜仍然很安全。例如1.8%爱力螨克(阿维菌素)乳油含有效成分avermectin B1仅1.8%，大鼠急性经口LD50为650mg/kg，兔急性经皮LD50大于2000mg/kg。
2,防治谱较窄，甚至有明显的选择性。以印楝素为例，鳞翅目昆虫对印楝素最敏感，低于1～50μg/g的浓度就有很高的拒食效果，鞘翅目，半翅目，同翅目昆虫对印楝素相对地不敏感，要达到100%的拒食效果，需要100～600μg/g的浓度。又如井冈霉素，对水稻纹枯病，小麦纹枯病高效，对稻曲病也很有效，而对其它许多病害则防效很差，甚至根本无效。
3,对环境的压力较小，对非靶标生物比较安全。天然产物农药，绝大多数都是生物合成的天然物质，一般只含碳、氢、氧、氮4种元素，在环境中易于降解。许多生物源天然产物农药作用方式是非毒杀性的，包括调节生长发育、引诱、驱避、拒食等，因而对非靶标生物，特别是对鸟类、兽类、蚯蚓、害虫天敌及有益微生物影响较小。例如田间喷洒印楝制剂，并不影响果蝇寄生蜂羽化，羽化的寄生蜂能正常交配，寻找新的果蝇寄主。天然产物农药的这一特点不仅有利于保持生态平衡，而且有利于害物综合治理(IPM)方案的实施。
4,大多数生物源天然产物农药作用缓慢，在遇到有害生物大量发生迅速蔓延时往往不能及时控制危害。
二、研究开发生物源天然产物农药的途径生物源天然产物农药研究开发的途径，可以概括为下述三个方面:一是充分利用我国宝贵的生物资源，开发天然产物农药新品种。即在确定药效后，对产生杀虫、杀菌或除草活性物质的生物进行良种选育、大量繁殖、提取有效成分、制剂加工等直接的工业化商品开发，形成天然产物农药品种，创造显著的经济效益，环境和生态效益。例如植物杀虫剂Margosan-O的开发，就是在明确了印楝素的杀虫活性及防治效果后，选育产生印楝素的优良印楝树种，大面积栽培种植，提取种核中的印楝素等杀虫有效成分，再加工成含0.3%印楝素和14%印楝油的商品制剂。又如农用抗菌素井冈霉素，在明确了吸水链霉菌井冈变种(Streptomyces tygroscopicus)的开发价值后，选育优良菌种，进行工业发酵，提取井冈霉素，加工成水剂或可溶性粉剂。二是有效成分及其类似化合物的半合成改造。植物、动物或微生物产生的活性次生代谢物，如活性较低，光稳定性差，或对哺乳动物毒性大等原因而无法将其直接开发成天然产物农药品种，则可将这些活性化合物作为起始原料，经结构修饰人工半合成，筛选出性能优异，具有商业意义的新农药。例如，自1976年开发成功阿维菌素(Avermectins)后就围绕其人工合成进行了大量的研究，并开发成功伊维菌素(lvermectins)。伊维菌素是阿维菌素B1组分22和23碳位不饱和双键选择还原的产物，更适合于防治家畜寄生虫。阿维菌素对螨类高效，但对昆虫，尤其是对粉纹夜蛾、棉铃虫和亚热带粘虫效果很差，而在阿维菌素B1基础上人工合成的4″—表—甲胺基—4′—脱氧阿维菌素B1对亚热带粘虫的毒力比阿维菌素B1提高1500倍。三是作为创制新农药的先导化合物模型，即在研究天然产物农药过程中，发现新的具有杀虫杀菌或除草活性的化合物，以其化学结构作为先导化合物模型，用人工合成的方法进行结构优化研究，筛选出性能比天然活性物质更好的新农药，创造重大的商业价值。这方面最成功的例子首推对杀虫植物除虫菊的研究。分离出除虫菊素I和II等杀虫有效成分后，以此为先导化合物，开发出一代高效拟除虫菊酯类杀虫剂。此外还有源于植物中乙烯的乙烯利，源于沙蚕毒素的巴丹等杀虫剂，源于大蒜素的抗菌素402等。生物的种类是如此繁多，在漫长的进化过程中，各种生物都发展并完善自己的生命活动体系，进行着不同的生理生化反应，从而产生形形色色的天然化合物，给农药的研究与开发提供了无究无尽的宝贵资源。以植物为例，据估计当今世界上有近50万种植物，而对其化学成分作过研究的仅占10%；植物中的次生代谢物质已超过400,000种,而仅10,000种鉴定了分子结构。就微生物而言，据估计已被人类研究过的仅占自然界存在的1%，而在这些研究过的微生物中，只发现了大约1%的生物活性物质。更何况微生物是变异的，由于基因重组和染色体畸变随时都可能产生新的菌种。因此生物源天然产物农药的研究与开发具有很大的潜力和广阔的前景。
生物源天然产物农药植物源天然产物农药植物是天然产物农药的宝库。据Ahmed 1985年的资料，全世界已报道过1600多具有控制有害生物的高等植物，其中具有杀虫活性的1005种，杀螨活性的39种，杀线虫活性的108种，杀鼠活性的109种，杀软体动物8种；对昆虫具有拒食活性的384种，忌避活性的279种，引诱活性的28种，引起昆虫不育的4种，调节昆虫生长发育的31种；抗真菌的94种，抗细菌的11种，抗病毒的17种。
植物毒素 植物毒素(phytotoxin) 指植物产生的对有害生物具有毒杀作的次生代谢产物。
1．具有杀虫作用的植物毒素 除虫菊素、鱼藤酮和烟碱是世界上最早的商品化农药，是二次世界大战前最主要的植物杀虫剂。直到现在，我国仍在生产和使用鱼藤酮制剂和烟碱制剂。以除虫菊素为先导化合物，人工合成开发出如溴氰菊酯、氯氰菊酯、氰戊菊酯、甲氰菊酯、三氟氯氰菊酯等几十个高效拟除虫菊酯杀虫剂；以烟碱为先导化合物，人工合成开发的吡虫啉（imidacoprid）、吡虫清（acetamiprid）等氯代烟碱类杀虫剂，不仅高效，而且对环境和非靶标生物安全。但鱼藤酮的衍生合成开发，至今未有大的突破。
当代研究比较深入杀虫植物毒素还有胡椒酰胺类化合物、尼鱼丁及其类似物、四氢呋喃脂肪酸类化合物、谷氨酸类似物、二氢沉香呋喃类化合物、三噻吩及炔类化合物。
胡椒酰胺类化合物，如胡椒碱（piperine）、墙草碱（pellitorine）、千日菊酰胺（spilanthol）等，都具有N－（2－甲丙基）－酰胺的结构，存在于菊科、胡椒科和芸香科等几十种植物中。这些植物毒素对昆虫作用非常迅速，作点滴处理后很快引起试虫震颤，然后麻痹，其作用部位是昆虫神经(肌肉接头，作用机理可能是干扰了钠通道或与突触后膜上的谷氨酸受体的相互作用。由于胡椒酰胺类化合物结构比较简单，易于人工合成，通过对这些天然产物的分子结构进行改造可以合成筛选高效杀虫剂。例如近年来开发的BTG502，对抗性家蝇的毒力（LD50为0.04μg/头）是溴氰菊酯（LD50为0.11μg/头）的2.7倍（图10-1）。
piperine
BTG 502
pipercide
pellitorine
图10-1 几种胡椒酰胺及BTG502的结构
尼鱼丁（ryanodine）、脱氢尼鱼丁（dehydroryanodine）等是从南美杀虫植物尼亚那（Ryania speciosa）中分离的。尼鱼丁制剂早在1945年就引入美国，试验证明这些化合物对鳞翅目害虫，包括欧洲玉米螟、甘蔗螟、苹果小卷蛾、苹果食心虫、舞毒蛾等十分有效。但由于尼鱼丁对人畜的毒性也很大，引起哺乳动物僵直性麻痹，因而推广应用受到限制。尼鱼丁是一种肌肉毒剂，主要作用于钙离子通道，影响肌肉收缩。目前对尼鱼丁的研究主要着眼于通过结构修饰，希望发现有选择毒性的化合物，即对昆虫高效而对哺乳动物低毒的化合物，但至今未有商品化产品（图10-2）。
图10-2 从Ryania apeciosa 中分离出的ryanodine 及其有关化合物
1,ryanodine R1=R2=H,R2=CH3
2,9,21-didehydroayanodine R1=H,R2=R3=CH3
3,A new natural ryanord R1=OH,R2=CH3,R3=H
四氢呋喃脂肪酸内酯，如asimicin,annonin和neoannonin（图10-3），是番荔枝科杀虫植物番荔枝（Annona sguamosa）和巴婆（Asimina trioba）的主要有效成分。这些化合物对果蝇、墨西哥豆瓢虫、棉红蜘蛛、瓜蚜、蚊幼虫都有强烈的致死作用。四氢呋喃脂肪酸内酯是呼吸毒剂，抑制电子传递链在NADH和辅酶Q之间的电子传递。
图10-3 asimicin、annonin和neoannonin的结构三噻吩（α-terthienyl）和呋喃乙炔（furanacetylene）主要从杀虫植物万寿菊（Tagetes patula）中分离。三噻吩和呋喃乙炔对哺乳动物毒性低，但在光照下对昆虫却有强烈的杀虫活性，是典型的光活杀虫剂。近年来人工合成了许多三噻吩和呋喃乙炔的类似物（图10-4），有些化合物对蚊幼虫表现出极高的杀虫活性（LC50小于0.02μg/ml）。但许多化合物光稳定性差，持效期太短，如三噻吩在光照下半衰期仅4小时，因而其实际应用受到很大限制。
图10-4 几种三噻吩和呋喃乙炔类似物
二氢沉香呋喃类化合物，如苦皮藤素V（celangulin V）及雷公藤定（wilfordine） 等生物碱（图10-5）是卫矛科植物苦皮藤（Celastrus angulatus）和雷公藤（Tripterygium wilfordii）的主要杀虫成分，对哺乳动物的毒性较低，对许多咀嚼式口器害虫，特别是鳞翅目害虫有很强的胃毒毒杀作用，可有效地防治小菜蛾、菜青虫、粘虫、槐尺蠖等
图10-5 雷公藤杀虫成分及苦皮藤素V的结构害虫。苦皮藤素V是典型的胃毒剂，主要作用是破坏昆虫中肠肠壁细胞，引起昆虫体液大量丧失。目前正在进行结构修饰人工合成的研究，但尚未有突破性进展。
谷氨酸类似物软骨藻酸（domoic acid）和红藻氨酸（Kainic acid）结构见图10-6，是从海藻Chondric armata及Digenia simplex分离的，具有强烈的杀虫活性。软骨藻酸作用于以谷氨酸为传递介质的突触，一方面活化Ca++ 运输系统，促使突触前膜释放谷氨酸，另一方面是活化半胱氨酸蛋白激酶，从而暴露出更多潜在的谷氨酸受体。谷氨酸类似物结构简单，结构改造比较容易，目前已取得很大进展，估计不久的将来会有以软骨藻酸为先导的杀虫剂上市。
dombic acid kainic acid
图10-6 软骨藻酸和红藻氨酸的结构此外，以假木贼碱、藜芦碱、茴蒿素、异羊角扭甙、苦参碱、川楝素等植物毒素为有效成分的植物杀虫剂已在我国获得农药临时登记。
2,具有杀菌作用的植物毒素 Wilkins和Board 1989年报道有1389种植物具有杀菌活性。早期的大蒜素是人们熟悉的杀菌植物毒素。我国曾以大蒜素分子结构为模板，衍生合成了类似物乙蒜素，并开发成功杀菌剂402，用来防治甘薯黑斑病、小麦腥黑穗病及棉花苗期病害等。从抗稻瘟病的水稻植株中分离出一种含丙二酸叉结构的杀菌化合物，并以此为先导化合物开发出杀菌剂稻瘟灵（富士一号）。鬼臼科植物盾叶鬼臼茎叶的氯仿提取物对稻瘟病具有良好的防治效果，其杀菌活性成分为Podoblastin A、B、C，都具有交叉三酮的吡喃结构。以这种吡喃酮为先导化合物人工合成了一系列类似物，其中一些对稻瘟病有很高的防效，目前正在进行商品化开发。某些蘑菇也含杀菌活性物质。如从高等真菌中分离出杀菌化合物捕蝇酸（ibotenic acid），以此为先导成功地开发出杀菌剂恶霉灵(hymexazol)；又如从伞状菌Strobilurrus中分离出杀菌成分Strobilurns，ICI公司和BASF公司以结构较简单的Strobilurin A为先导，开发出杀菌剂ICI 5504 和BAS 490F（图10-7）。
黄蒿种子香精油中的 黄蒿酮及其它单萜类化合物除能抑制贮存马铃薯萌芽外，还有很强的杀菌活性，这种香精油已在荷兰以TalentTM商品名上市。BASF公司从蓼科植物Reynoutria sachalinesis获得的提取物对白粉病有良好的防治效果，现已工业化生产，商品各名MilsanaTM。
Strobilurin A BAS 490F
ICI A5504 ibotenic acid
hymexazol
图10-7 ibotenic acid、hymexazol、strobilurin A、ICI A5504和BAS 490 F 的结构
此外，硬尾醇（Sclareol）是从南欧丹参和胶粘烟草中提取分离的，对豆科植物的锈病很有效；从秘鲁植物Miconia cannabina中分离出的matteucinol，对pythium ultimum有显著的杀菌活性；从银杏果实中分离的白果酸、白果酚对多种真菌也有显著的杀菌活性；从姜（Zingiber cassumunar）根茎及土荆芥叶中分离的萜类化合物对纹枯病菌有很强的杀菌活性。
3．具有杀草作用的植物毒素 植物中的杀草毒素也有许多研究报道，按化合物的分子结构可分为下列几类：
醌类 最早发现的具有杀草活性的醌类化合物是核桃醌（jaglone）它是从核桃中分离出来的，其活性很高，在1μM浓度下即可明显地抑制核桃园中多种杂草的生长；独脚金萌素（strigol）是从棉花根系分泌物中分离出来的一种醌类化合物，能有效地防除玉米、高粱、甘蔗的寄生性杂草独脚金、现已实现人工合成，并广泛用于大豆、豌豆、花生、棉花田诱导独脚金萌发与防除。
生物碱类 从曼陀罗种子中分离出天仙子胺（hyoscyamine），是莨菪烷碱类化合物，对禾本科杂草及自生向日葵苗有很强的杀草活性，且持效期较长。从墨西哥咖啡树周围土壤中分离出的咖啡树次生代谢物质咖啡因（caffeine），在自然条件下其浓度可达1～2g/m2。对剌苋等杂草有很好的防除效果，且对豌豆安全，可望用于豌豆田防除剌苋等杂草。
香豆素类 这类化合物主要存在于伞形科、豆科植物中，如香豆素（coumarin）、莨菪亭（scopoletin）、七叶亭（escaltin）、扫若仑（pscoralen）、邪蒿素（seselin）、当归根素（angelicia）及茴芹素（pimpinelin）等，都有一定的杀草活性，其中扫若仑的杀草活性最高，在0.001mg/l浓度下即可抑制野芥菜等杂草种子萌发。
噻吩和聚炔类 前述从万寿菊中分离的α－三噻吩和几种双噻吩聚乙炔化合物既有杀虫活性，又有杀草活性。其中以十三碳单噻吩聚乙炔的活性最高，在4～12mg/l浓度下，可使野莴苣等多种杂草生长量减少50％。以三噻吩为先导化合物开发的除草剂已获得除草剂专利。
萜烯类 植物中的多种单萜、倍半萜、倍半萜内酯都有一定的杀草活性，其中在豚草中发现的多种倍半萜及在矢车菊中发现的矢车菊倍半萜内酯具有较高的杀草活性。此外，在沙漠植物中分离的萜类杀草活性化合物1，8(桉树脑导致了新型内吸广谱除草剂恶庚草烷（cinmethylin）的成功开发（图10-8）。
cineole cimethylin
图10-8 cineole和cinmethylin的结构
（二）植物中的昆虫拒食剂和忌避剂 昆虫拒食剂可定义为干扰或抑制昆虫取食行为的物质。昆虫的取食过程大致可分为4个步骤：寄主识别和定位，首次咀嚼，吞咽，继续取食。通常把影响昆虫取食第一步的物质及避免交配、产卵和栖息的物质统称为忌避剂。有人建议用“抑制剂”（suppressant） 一词来表达影响昆虫取食第二步的物质，用“摄止剂”（deterrent）一词来表达阻止进一步取食的物质（即影响其第三、四步的物质），但通常并不知道是取食的哪一步被中断了，因此大多数学者主张采用“拒食剂”（antifeedant）一词。
Warthern和Morgan 1990年在其专著中列出1976～1987年报道过的从植物中分离的拒食活性物质336种，涉及到70个科的230多种植物，其中从Warburgia属植物Stuhlmanii和Salutaris分离的化合物活乐木醛类Warburganal、muzigadial及从印楝（Melia azadirachta）种核中分离的印楝素（azadirachtin）的拒食活性最高。Warburganad和muzigadial对莎草夜蛾幼虫在0.1μg/g时就很有效，而印楝素对沙漠蝗的有效中浓度仅0.05μg/g，对草地粘虫幼虫仅0.04μg/g。来自植物马兜铃的马兜铃酸（aristolochic acid）对东亚飞蝗在0.01μg/g就很有效。此外，从筋骨草（Ajuga remota）中分离的几种ajugarins都对昆虫有很强的拒食活性。来自植物的昆虫拒食剂，虽然进行了许多室内和大田试验，但至今设有一个作为拒食剂而商品化，虽然印楝有几个产品如Morgasan-O和Bioneem等，都是印楝种核提取物，并不是纯的印楝素。即使是纯的印楝素，其对害虫的作用也不完全是拒食作用。因为印楝素还对昆虫有生长调节作用，昆虫经印楝素处理后其症状表现为幼（若）虫蜕皮延长，蜕皮不完全（畸型）或在蜕皮时就死亡。如在饲料中加入0.02％～0.5％印楝种核提取物，则可100％地抑制舞毒蛾幼虫蜕皮。
近年来，另一种楝科植物米籽兰（Aglaia odorata）引起人们广泛的注意。从米籽兰的枝条甲醇提取物中分离出几种苯并呋喃类化合物rocaglamide及其类似物（图10-9）。采用饲料混毒法测得rocaglamide对杂色地老虎初孵幼虫的EC50为1.37μg/g；采用点滴处理对4龄幼虫96小时的LD50为0.32μg/头。进一步研究说明，rocaglamide改变了试虫的取食行为，可能是抑制了昆虫中枢神经系统，使昆虫厌食，试虫饥饿而死。
图10-9 rocaglamide的结构
除昆虫产生忌避剂外，植物同样产生昆虫忌避剂。Norris 1990年在其专著中列出了137种产生昆虫忌避剂的植物。辣蓼、鱼腥草、山奈、四季桔皮、芹菜籽、八角茴香、薄荷等对蚜虫及某些仓库害虫也有很好的忌避效果。但在农业上至今未见有商品化的忌避剂应用。
植物内源激素 这是一类植物产生的调节自身生长发育的非营养性微量活性物质。植物中的内源激素主要有乙烯、生长素（吲哚乙酸）、赤霉素、细胞分裂素和脱落酸。近年来又发现一类新的甾族植物激素芸苔素内酯（brassinolide），已大面积推广使用。但这些内源激素在植物中含量甚微，因此根据其化学结构衍生合成了植物生长调节剂如乙烯利，2，4－滴、萘乙酸、玉米素（N6－异戊烯腺嘌呤）等。
还应指出，植物中同样存在昆虫激素。自1966年将第一个植物中的昆虫保幼激素类似物juvabione（即所谓“纸因子” ）分离并鉴定结构以来，已在香脂冷杉、加拿大铁杉、美洲落叶松等植物中发现具有昆虫保幼激素活性的化合物。从菊科植物熊耳草（Ageratum houstonianum）中分离出一类色烯化合的，对昆虫具有抗保幼激素活性，Bowers将其称作“早熟素”（precocenes）。早熟素分子结构简单，易于人工合成，但由于毒性等原因而不能商品化。此外，自Nakanishi 1966年从一种罗汉松中首次分离出昆虫蜕皮激素以来，迄今已从植物中分离鉴定了数百种蜕皮激素。
二、动物源天然产物农药
源于动物（主要是节肢动物）的天然活性物质绝大多数属于害虫控制剂，包括昆虫激素、昆虫信息素（pheromone）、昆虫产生的忌避剂及节肢动物毒素。
昆虫内源激素 天然保幼激素（juvenile hormone,JH）是由昆虫咽侧体分泌、控制昆虫生长发育、变态及滞育的重要激素。天然保幼激素在昆虫中含量甚微，无实际应用价值。作为农药用途的是昆虫保幼激素类似物（juvenile hormone analogue,JHA）。自1973年合成了第一个商品化JHA烯虫酯（methoprene）以来，现已合成了数以千计的JHA。作为害虫控制剂，JH和JHA具有活性高、选择性强、对非靶标生物及环境安全等突出优点，但缺点也是显而易见的：一是JHA只在昆虫发育的特定敏感阶段即幼（若）虫末龄和蛹期才起作用，而田间害虫种群个体发育不可能整齐一致，这就给 施药技术带来极大困难；二是杀虫作用缓慢。正是这些缺点阻碍了JHA作为害虫控制剂的发展。尽管国内外合成了数以千计的JHA，但真正作为农药注册登记并实际投入大面积使用的只有烯虫酯、蒙－512 （altozar）、双氧威（fenoxycarb）等少数几个品种。
蜕皮激素（moulting hormone,MH）是由昆虫前胸腺分泌的另一类昆虫内源激素。由于蜕皮激素的作用，引起若虫或幼虫蜕皮及化蛹，它和保幼激素协同作用，共同控制昆虫的生长发育及变态。到70年代末已从昆虫中鉴定了15种蜕皮激素，但由于化学结构复杂，极性基团多，难以从昆虫表皮进入昆虫体内，而且昆虫体内存在大量的钝化酶。因此蜕皮激素本身难以作为害虫控制剂。近年来，Rhom & Hass公司开发成功的抑食肼（RH－5849）咪螨在蜕皮激素类杀虫剂方面取得突破性进展。
昆虫信息素 昆虫信息素是一类种内激素，用于同种个体之间的信息交流，从农药的角度研究较多的有性信息素（sex pheromone）、产卵驱避素（oviposition-deferning pheromone）及报警激素（alarm pheromore）等。
性信息素自从1959年从家蚕雌蛾中分离出第一个性信息素蚕蛾醇（bomykol）以来，现已鉴定出300多种昆虫性信息素化学结构。昆虫性信息素的分子结构一般不复杂，大多能人工合成并实现工业化生产。我国也先后合成了梨小食心虫、桃小食心虫、苹果蠹蛾、二化螟、棉红铃虫、舞毒蛾等20多种昆虫性信息素。据Wakamura 1993年报道，仅日本就有29种昆虫性信息素产品投放市场。
产卵忌避素赤豆象雌虫产卵时，在每粒赤豆上依次产下一粒卵，全部赤豆产一粒卵后再依次产第二粒卵，使卵均匀地分散在各粒赤豆上，以达到有效地利用赤豆这个食品。像这种在昆虫中能阻止雌虫在同一位置再次产卵的信息素称为产卵忌避素，也有人称之为昆虫密度调节剂。例如，芥子酸是花园卵石蛾（Evergest forficalis）的产卵忌避素。Cinnamaldehyde为洋葱实蝇的产卵忌避素，以cinnamaldehyde为先导化合物，人工合成了活性更高的洋葱产卵阻止剂。近年来虽然在昆虫产卵忌避素的研究方面取得许多重要进展，但距商品化生产还有相当的距离。
报警激素某些社会性及群居性昆虫在迂到危险时，能释放出一种或数种化合物作为信号以警告种内其它个体将有突发性灾难降临，这类化合物就称之为报警激素。如从小黄蚁中分离出的报警激素是个混合物，主要分为香茅醇、十三烷酮? 牛儿醛（图10－10）；蔷薇长管蚜、碗豆蚜、麦二叉蚜、棉蚜、桃蚜、禾谷缢管蚜、麦无网长管蚜等3个蚜亚科19个属的蚜虫，其报警激素都是E－β－法尼烯。和产卵忌避素一样，昆虫报警激素在农业上的实际应用还有许多问题有待解决。
图10－10 小黄蚁报警激素的分子结构
(三) 昆虫忌避剂 Norris 1990年报道，昆虫和其它节肢动物产生的昆虫忌避剂共296种，其中酯类化合物66种，至少5个目（等翅目、半翅目、鞘翅目、鳞翅目和膜翅目）昆虫产生酯类忌避活性物质。这些化合物都是5碳～26碳化合物，大约50％是乙酸酯。此外，醛类化合物45种，醇类48种，酮类39种，烃类79种，醌类12种，酚类7种。昆虫忌避剂的实际应用目前还少有报道，而且仅限于防治卫生害虫，如避蚊胺、避蚊醇，在农业方面还未见有成功的事例。
节肢动物毒素 节肢动物毒素是指由节肢动物（包括昆虫）产生的，用于保卫自身、抵御敌人、攻击猎物的天然产物。在这一方面最著名的例子是从异足索蚕中分离的沙蚕毒素，以此为先导化合物，开发出如杀螟丹、杀虫双、杀虫环等一系列沙蚕毒素类商品化杀虫剂。近20年来，许多昆虫毒素被分离并鉴定了分子结构。如斑茅素（canthoridin），许多芫菁科昆虫体内都含有斑茅素；火蚁的毒液中含有生物碱类毒素，如α－甲基－6－＋－碳六氢吡啶，具有强烈的溶血和组织坏死作用；蜜蜂的蜂毒中含多种多肽，主要是蜂毒肽（melittin）和蜂毒明肽（apamin）；黄蜂毒素已经被分离鉴定了结构，并实现了人工合成。其它节肢动物毒素如蝎毒，是蛛形纲蝎目产生的肽类物质，目前已分离出60多种蝎毒素。蜘蛛毒素的成分也是多肽，其中NSTX－3是其主要组分。特别是黄蜂毒素，对昆虫有独特的作用机制：作用于昆虫运动神经末梢和肌纤维组成的突触，阻断以谷氨酸为递质的神经传导。这种作用机制的深入研究，可能导致开发出一类新型杀虫剂。
三、微生物源天然产物农药微生物源天然产物农药，主要指抗生素，即由微生物代谢产生的具有农药活性且有明确分子结构的化合物，不包括微生物本身，像各种Bt制剂、白僵菌、木霉菌、革兰氏阳性和革兰氏阴性杆状菌及各种病毒均不在本章讨论之列。
微生物源杀虫剂 据1993年的统计，已经工业化生产的杀虫杀螨抗生素有杀螨素（tetranactin）、阿维菌素(avermectins)、hygromycin B、destomycin B 和milbemycin。特别是阿维菌素的成功开发，可以说是抗生素研究划时代的突破。
阿维菌素的产生菌是从日本静冈县伊东市川奈地区采集的土壤中分离的Streptomyces avermitilis MA-4680菌株，其有效成分是8个结构相似的十六元环内酯，称作avermectins。 这些化合物和从链霉菌Streptomyces hidroscopicus (B-41-146)发酵液中分离的一组杀虫混合物milbemycins结构十分相似。阿维菌素除具有优异的家畜驱虫作用、杀线虫作用外，对多种农作物害虫害螨也有极高的毒杀活性，特别是avermectin B1 对大多数植食性螨的LC90仅0.02～0.1μg/ml。对天然阿维菌素的结构改造研究也取得很大进展，成功开发了伊维菌素（ivermectins）。伊维菌素是将avermectin B1选择还原22、23碳位不饱和双键而合成的，主要用于防治家畜寄生虫。
阿维菌素同多种有机磷有菊酯类杀虫剂混用，对害虫有明显的增效作用。如深圳瑞德丰农药有限公司生产的35%克蛾宝（阿维菌素+辛硫磷）乳油防小菜蛾、40%速克朗（DDVP+阿维菌素）乳油防斑潜蝇和蓟马、24.5%柴油·阿维菌素乳油防红蜘蛛均显示出良好的市场效应。
近年来还报道了许多杀虫抗生素。如我国上海农药研究所开发的浏阳霉素，其产生菌是灰色链霉菌浏阳变种，其活性成分包含5个组分，都是大环四内酯类化合物，主要用于防治叶螨。此外，正在研究开发的还有jietacin,okarmine、altemicidin等等。近年来在以微生物源天然产物为模板人工合成高效杀虫剂杀菌剂方面亦取得很大成功。典型例子是以从一种链霉菌发酵产物中分离的硝吡咯菌素(pyrrolnitrin)为先导化合物，合成筛选出高效杀虫剂AC 303630及杀菌剂fenniclanil。
微生物源杀菌剂 这是一类称作农用抗菌素的物质。已经商品化的有稻瘟散（blasticidin-s），是放线菌Streptomyces griseochromogenes的代谢产物，我国的商品名称为灭瘟素，主要用于防治水稻稻瘟病；春雷霉素（Kasugamycin）是小金色放线菌Streptomyces basugaensis的代谢产物，在日本称作春日霉素，也主要用于防治稻瘟病；多氧霉素（polyoxin），其产生菌是放线菌Streptomyces cacaoi，主要用于水稻纹枯病和稻瘟病防治；公主岭霉素是由不吸水链霉菌新变种产生的多组分抗菌素，主要用作种子消毒剂；农抗120（TF－120）是嘧啶核苷类抗菌素，主要成分是120－B，类似下里霉素（harimycin）的结构，对多种病原菌有强烈的抑制作用，主要用于防治瓜类白粉病、小麦白粉病及花卉白粉病。推广应用面积最大的当推井冈霉素，其产生菌是吸水链霉菌井冈变种，对水稻、小麦纹枯病具有卓越的防治效果。近年来我国又开发了一批新的农用抗菌素，如武夷霉素和中生菌素，前者主要用于防治多种白粉病和灰霉病，后者主要防治水稻白叶枯病。
微生物源除草剂 从链霉菌Streptomyces saganonesis发酵液中分离出一种黄嘌呤碱类抗生素杂草菌素（herbicidin），已用于防除水田稗草等禾本科杂草。细交链孢霉素（fentoxin）是黑斑病菌Atternarin alternata的一种环四肽代谢产物，对玉米、大豆地的假高粱等杂草有很好的防除效果，但至今未商品化。茴香霉素（anismycin）也是链霉菌的代谢产物，对防除稗草、马唐有特效，这一发现导致了拟天然除草剂去草酮（methoxyophenone）的商品化，主要用于稻田除稗。近年来，从微生物代谢产物开发新型除草剂最成功的事例当属双丙氨酰膦和单丁膦这两种除草剂的注册使用。双丙氨酰膦（bialaphos-Na）是从streptomyces hydrossopius发酵液中分离的一种有机磷双肽化合物。德国赫司特公司又以双丙氨酰膦为模板，人工合成开发出草铵膦（glufosinate-ammonium）。双丙氨酰膦和草铵膦都是非选择性内吸输导型高效除草剂，广泛用于果园、苗圃、橡胶园及免耕地灭生性除草，防除多种一年生和多年生禾本科杂草及阔叶杂草。
（樊德方 胡美英修定 尚稚珍审稿）
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