许多药物在生理酸碱度可电离。带有氨基(如多巴胺)或胍基(如西咪替丁)可与质子结合而成阴离子，可与受体或酶蛋白中的谷氨酸，天冬氨酸的羧基产生静电结合。 消炎镇痛药萘普生(naproxan)在生理环境可电离为带负电的羰基，可与受体蛋白中的赖氨酸或精氨酸等质子化的阳离子产生静电作用。磺酸、亚磺酸、膦酸、磺酰胺等也可电离为阴离子。血管紧张素Ⅱ受体拮抗剂氯沙坦分子中带有四氮唑基，也可电离去质子后成为阴离子。 在安定药氯氮卓(chlordiazepoxide)分子中，氧与氮生成配价键，氮的电子向氧移动，使分子极化。 一个基团如带有数个电负性原子，整个基团可视作为有拉电子能力的电负性基团，如CCl3、CF3、NO2、CN、COR、COOR、SO2R、OR、SR. 药物分子中某一原子如与几个拉电子基团相连，其电荷密度势将有较大降低，可视其为药物的正电中心。正电中心与受体的负电部位将有较强吸引力，表现为较强药理作用。例如: 在吡咯环系中，6π电子体系由每个碳原子供献1个P电子及氮的一对孤对电子组成，于是氮的电荷密度比碳更低，使氮不能与质子结合为盐，并且N－H的键级较低，因而氢易于电离，使吡咯成为阴离子，与苯酚的OH电离相似。 6-OH-DPAT是多巴胺受体激动剂，将酚羟基改造为吡咯环，仍有多巴胺 受体激动作用。拉贝洛尔有降低血压作用，将苯环上的羟基改换为吡咯环，口服给药的降压作用甚至比拉贝洛尔更强。   拉贝洛尔 5.2 共轭效应 共轭效应有时可影响药物的药理效应。 儿萘酚胺的代谢途径之一为第3位羟基甲基化，由儿萘酚胺氧位甲基转移酶(COMT)所催化。如在苯环上引进氟取代，氟的共轭效应是+M, 使其邻位与对位碳原子的电荷密度增高，间位碳原子的电荷密度降低。在5-氟去甲肾上腺素，环上第1与第3位碳原子在氟原子的间位，电荷密度较低，第3位C原子便向羟基的O拉引电子，促使C-O键结合得更紧密，于是O-H键趋于松驰，因此氢就易于离解，缺电子的甲基便乘虚进攻酚阴离子而将其甲基化。因此，5-氟多巴代谢甲基化速率为多巴的10倍，5-氟去甲肾上腺素代谢甲基化速率为去甲肾上腺素的14倍，5-氟多巴胺为多巴胺的20倍。   5－氟去甲肾上腺素 6－氟去甲肾上腺素 如果氟取代在第6位，3位羟基在氟的对位，氟的共轭效应使第3位碳原子的电荷密度增高，它就不向氧拉电子，氧就转而与氢结合得更紧密，氧就不易解离去，COMT的甲基化作用乃趋于缓慢。6-氟甲多巴及其脱羧产生的6－氟α－甲基多巴胺代谢甲基化很缓慢，以自发性高血压大鼠试验，有持久的降压作用。 5.3 氢键 氢键是生物活性分子与受体的常见结合方法，甚至核酸与蛋白质所以维持一定的构象，也有赖于氢键作用。药物与受体氢键作用的强弱，势将影响两者的亲和性，因而也影响其药理作用。血管紧张素转化酶的催化作用促使血管紧张素I水解脱去羧端的2个氨基酸，转变为有收缩血管与升高血压作用的血管紧张素Ⅱ。底物血管紧张素I的一个酰胺的CO基与酶的锌离子作用，另一个酰胺的CO基是氢键的接受体，与酶上的活性氢形成氢键，而带有负电荷的羧基与酶 上的正电荷部位产生静电作用。多肽药物替普罗肽(teprotide)以及常用的降压药卡托普利分子中也有相似基团可与酶上相应部位作用，从而，药物与酶有亲和力。  底物(血管紧张素I片段)  抑制剂(替普罗肽片段)  抑制剂(卡托普利) 如改变卡托普利结构，倘不影响与酶的氢键作用，例如将酰胺官能团变换为酯或酮，氧原子仍保持较高负电荷，仍可与酶上的活性氢形成稳定的氢键，因而对血管紧张素转化酶仍有较强抑制作用。可是，如将这酰胺基改换为烷烃或烯烃，不再是有电荷密度较高的原子作为氢键接收体，与转化酶的亲和力便大为减弱。从下列一系列化合物的50％抑制酶所需浓度(I50)，可见构效关系有赖于氢键接收体的电荷密度。      某些脑区积蓄过多铁质可引起神经退化，诱发震颤麻痹症(帕金森症)等疾病。去铁吡酮(desferriprone, CP20)可与铁离子生成稳定的螯合物，从而排去过多的铁。去铁吡酮分子中相邻的羟基与羰基形成氢键。因而也可与金属离子生成螯合物。 氢键接收体可与金属离子产生配位化合物。例如8－羟喹啉可与铁离子生成五员环螯合物。这样，8－羟喹啉可夺去细菌酶系统中的铁离子，从而有抑菌作用。  5.4 电荷转移复合 苯基、杂环基、羰基等共轭体系中，电子是离域的(delocalized), 因而易于流动，可造成分子中一侧带有部分负电荷，一侧带有部分正电荷。带有部分正电荷的一侧可能与受体带有部分负电荷的一侧产生亲和力，即形成π键，抗精神病药物如舒必利(sulpiride)， 氟哌啶醇(haloperidole)、匹莫齐特(pimozide)、吗茚酮(molindone)等带有至少2个共轭基团，如氟哌啶醇带有羰基与苯基，舒必利带有酰胺基与苯基，吗茚酮带有吡咯基与羰基，匹莫齐特带有2个苯基。这些药物可能与受体上相同部位结合，生成电荷转移复合物，因而这些药物多属多巴胺D2受体拮抗剂，表现为相似的药理作用。  舒必利 氟哌啶醇  吗茚酮 匹莫齐特 5.5 电荷密度的计算 用分子轨道方法可计算分子内各原子的电荷密度。分子内电荷密度分布可提示其与受体的作用点。 早年合成了许多嘌呤的类似化合物作为抗癌药物。过了若干年后总结这类化合物构效关系时计算分子内的电荷密度，发现分子的第8位氮的电荷密度对化合物的生物作用有很大影响，因为这位置是与核糖结合的部位。天然嘌呤碱的N9的电荷密度在1.57～1.59，有抗癌作用化合物的N9在1.57～1.60, 与天然嘌呤碱相近。反之，与天然嘌呤碱差异较大的化合物没有抗癌作用。  腺嘌呤 鸟嘌呤 6-羟嘌呤 在磺胺药物中，SO2的O从S拉电子，N也是电负性原子，这样O的净电荷(π电子)是负的，而N是正的。如果磺酰胺的氨基引入芳基取代，例如苯基，氮上的孤对电子也与苯的π电子生成大π键，电子流向苯环，N更缺电子。如以吡啶基取代，则由于吡啶氮的拉电子作用，使磺酰胺氮更加缺电子。如以嘧啶基取代，环上有两个电负性氮，N的电荷密度更低。 抑菌作用随着N的部分正电荷而增加。 5.6 电子等排体 外层电子数目相同的原子或基团称为电子等排体(isostere)。周期表中同族元素如O、S、Se以及F、Cl、Br等是电子等排体，有些原子或基团如F、OH、NH2、CH3等。组成各原子的外层电子总和相等，也属电子等排体。此外,电性与立体性质相仿的基团如COO－和SO2NH－；SO2和Cl；环内的CH＝CH和S等，也可看作生物电子等排体(Bioisosteric groups)。电子等排体既有相同的电性，便也有相近的理化性质与药理性质。 头孢噻吩(cefalothin)和头孢克洛(cefaclor)都是半合成头孢菌素类药物。将其分子内六元环内的硫原子改换为次甲基，成为卡孢噻吩(carbocefalothin)与洛伐卡贝(loracarbef)，仍保持抗菌活性。硫的外层电子有6个，次甲基中碳的外层电子为4，两个氢各为1，总和为6，因而为电子等排体。两类化合物均有抗菌活性。并且，环内的硫易于代谢转化而失活，次甲基比硫更稳定。  同样，抗心律失常药普鲁卡因胺(procainamide)与其电子等排类似物，NH2与C2H5O，C=O与C=NH都是电子等排体，两化合物的抗心律失常治疗指数相近。  普鲁卡因胺 电子等排类似物 毛果芸香碱(pilocarpine)是胆碱神经M受体激动剂，局部给药可将青光眼患者的眼压降低，但因其为甲酸内酯结构，很易代谢水解，作用持续时间仅有3小时，每天必须给药好几次，将环上的CH改为电子等排体N，成为氨甲酸内酯结构，比甲酸内酯更为稳定，从而作用延长，而降低眼压作用仍能保持。  毛果芸香碱 电子等排体 腺嘌呤或次黄嘌呤的NH2或OH换成电子等排的SH， 成为6-巯基嘌呤,成为拮抗物质，从而有抗癌作用。丙嗪类药物如氯丙嗪有安定作用，环内的S改换成电子等排体CH=CH，成为普罗替林(protriptyline)，便呈现抗抑郁作用。  腺嘌呤 次黄嘌呤 6-巯基嘌呤  丙嗪 普罗替林 5.7 软硬酸碱 酸碱除了用强、弱衡量外，还可用软、硬来表示。硬酸的原子半径较小，原子核的有效电荷较高，不易极化，外层电子不易激发，电子与原子核的结合较紧密，但也有空轨道可资利用。它们与碱结合时，碱的电子可跃迁在其空轨道上。H＋、Na+、K+、Ca2+、Mg2+等符合硬酸。软酸的原子半径较大，原子核的正电荷值较低，外层电子较易激发，价电子易于变形。RS+、Br2等可列作软酸。硬碱不易极化，软碱易于极化。给电子的原子的电负性较低，易于氧化而移去电子。这样，胺，醇，醚，CH3COO-等列为硬碱，硫醇，硫醚等都是软碱。原子的氧化态愈高，酸性就愈硬。RSO2+是硬酸，RS+为软酸，而RSO+的酸性居中。原子量愈高，电负性也愈低，碱性因也愈软，例如R3P比R3N的碱性软，I-比Br- 软，Br-比Cl-、F- 软。在同周期中，族序愈低愈软。软碱至硬碱的程序为CH3-、NH-2、OH-、F-。在这意义下，CO、CH2=CH2、C6H6等都是软碱。 硬酸和硬碱可生成稳定的复合物，常以离子键结合；软酸与软碱也可生成稳定的复合物，常为共价键结合；而软酸与硬碱或硬酸与软碱间的结合却不稳固。这现象可解释一些药物的作用。 胆碱酯酶的活性部位包括有丝氨酸的羟基，后者是典型的硬碱。乙酸的硬度较低，与羟基的结合不牢，因而乙酰胆碱经胆碱酯酶作用而水解后，乙酸迅即脱离酶的活性表面。反之，磷酸比乙酸更硬，与羟基结合更为稳定，磷酸基脱离羟基的速率比乙酸慢105～106倍，有机磷酸酯因而是强效胆碱酯酶抑制剂。 铂离子是软酸，DNA的碱基是软碱，两者易于稳定地结合，因之顺铂是有效的抗癌药物，铑、金、钛化合物也有抗癌作用。与铂的外层电子数相近的其他一些金属离子都是硬酸，与碱基结合力不强，就不能代替铂成为抗癌药物。 虽然NH2、OH、SH都是电子等排体，N与O的孤对电子可与活泼氢生成氢键，而S的电子云的体积较大，不能生成稳定的氢键，因而SH比OH或NH2有较高亲脂性。机体许多酶蛋白带有SH基，在生命活动中起有重要作用。SH是软碱。酶等许多重要物质带有微量金属，如血红蛋白有铁，单胺氧化酶有铜，硝酸还原酶有钼，羰肽酶有锌，维生素B12有钴，这些金属离子都是硬酸，不会干扰SH的功能。反之，软酸如Ag+、As3+、Hg2+等都可与SH基生成稳定复合物，就有很高毒性。 四环素类抗生素与Al、Ca等离子可生成稳定复合物，因而妨碍抗生素的抑菌作用。 四环素 对硫磷parathion 第六节 立体效应 6.1 旋光异构体 不少药物有很高立体特异性，只有一种光学异构体有生物活性，对映体没有活性，或只有很低活性。对映体中作用较强异构体称强效体(eutomer)，较弱者称弱效体(distomer)。两者作用效能之比称对映体效应比(eudismic ratio)，简称ER，其对数称对映体效应指数(eudismic index, EI)。 a. 药物的手性中心是与受体结合的部位：在所带某一原子或基团在空间指向不同，只有一种异构体可与受体吻合，其对映体不能完全吻合，于是与受体亲和力不强，活性便较弱。 在去甲肾上腺素分子中，侧链所带羟基的碳原子是手性中心。D-(-)-异构体兴奋交感神经的作用比L-(+)－异构体的作用强得多。同样，在肾上腺素或异丙肾上腺素，在旋体的活性比右旋体高出50倍以上。右旋体的拟交感作用，只与不带羟基的多巴胺或伊平宁(epinine)的作用相似。这些例子说明在前述化合物中，D-(-)-异构体的羟基可能以氢键的方式与受体结合，而在右旋体，羟基的取向不同，不能与受体有效地结合，从而减弱了活性。  R=H 去甲肾上腺素 R=H多巴胺 R=CH3肾上腺素 R=CH3伊巴宁 R=CH(CH3)2异丙肾上腺素 普萘洛尔等芳基丙醇胺型肾上腺素神经β受体阻断剂中，左旋体比右旋体的作用强30～300倍。这类药物虽以消旋体服用，产生降压等作用实际上由于左旋体。这类药物的左旋体多为S构型。 b. 手性中心所带基团阻挡药物趋近受体：乙酰胆碱没有手性中心，如在碳链上引进一个甲基取代，成为乙酰β－甲胆碱，就有旋光异构产生。在两异构体中，S-(+)-异构体的作用较强，而R-(-)-异构体的作用仅为前者1/250。可是，强效体的作用仅与乙酰胆碱相仿，说明取代甲基的引入，并未增强作用，因而甲基并不参与和受体结合。在弱效体中，甲基反而阻挡药物分子靠近受体，因而使活性剧降。在S-(+)-异构体中，甲基向受体相反方向伸展，不致阻挡与受体结合。 3’,4’－二羟基诺米芬辛(normifensine)是多巴胺D-1受体激动剂。在其S－异构体分子中，庞大的四氢异喹啉环背向受体部位，不影响药物与受体结合，因而有松弛肾血管活性，但在R-异构体中，杂环向受体方向伸展，阻挡与受体靠近，因而没有活性。 c. 旋光异构体作用相反：有些药物的两旋光异构体都与相应受体作用，但一种异构体产生激动作用，而另一异构体产生拮抗作用，两异构体间还可互相拮抗。 在阿朴啡(aporphine)的对映体间，R-(-)-异构体对多巴胺D1和D2受体都有激动作用，S-(+)-异构体有拮抗作用。  S-(+)-阿朴啡(拮抗) R-(-)-阿朴啡(激动) R-(-)-11-羟基-10-甲基阿朴啡是5-羟色胺5-HT1A受体激动剂，而S-(+)-异构体是5-HT1A拮抗剂。在消旋体中，两对映体的作用互相抵消，因而不呈活性。  R-(-)-11-羟基－10－甲基阿朴啡 S-(+)-11-羟基－10－甲基阿朴啉 （激动） （拮抗） 在巴比妥类药物中，1－甲基－5－苯基－5－丙基巴比妥酸的S-(+)-异构体产生致惊厥作用，可诱发癫痫，而R-(-)-异构体产生抗惊厥作用，抑制癫痫的发生。  d. 旋光异构体作用在不同受体；由于两者作用在不同受体，便产生不同效应。在吗啡烷化合物的对映体中，左吗南(dromoran)有强效镇痛作用，也有吗啡样副作用；而其甲醚即右甲吗南(romilar)为右旋体，没有镇痛作用，却有镇咳作用。  左吗南 右甲吗南 在下列间氟苯甲酰胺化合物中，3S,4R－构型化合物有明显扩张血管与降低血压作用，但3R,4S-异构体却有抗惊厥作用。  (3R,4S)－构型 (3S,4R)－构型 氯胺酮(ketamine)麻醉药，也可用于催眠，其特色为起效快，持效短。产生麻醉与催眠作用主要在右旋体，而左旋体无此作用，却有副作用。分去左旋体可避免副作用。  e. 有些立体异构体作用在受体的不同亚型：拉贝洛尔(labetalol)初问世时，报告对肾上腺素神经α受体和β受体都有拮抗作用，可用于治疗重症高血压和高血压危象。其分子中有两个手性中心，因而有4个立体异构体，各异构体对α和β受体的作用互有差异。SR－异构体主要拮抗α受体，有短暂的降压作用；RR－异构体拮抗β受体，降压作用的持效较长；RS－异构体的作用介于前述两异构体间；而SS－异构体对α受体和β受体的作用都微弱。临床应用的是拉贝洛尔4种异构体的混合物，是各异构体共同作用的结果。 多巴酚丁胺(dobutamine)增强心肌收缩力，而很少影响心率或血压， 故可用于治疗心力衰竭。在其旋光异构体间，左旋体对肾上腺素神经α1受体有强大激动作用，对β1与β2受体只有微弱的激动作用；右旋体对β1与β2受体有强大激动作用，对α受体没有激动作用。多巴酚丁胺增强心肌收缩力正是由于兴奋β1受体的结果。  f. 手性中心不是与受体结合的部位 如果手性中心不与受体直接结合，很可能两异构体有相仿药理作用。氯喹的左旋体和右旋体抗疟活性无大区别。其他抗疟药如甲氟喹(mefloquine)、 卤泛群(halofantrine)、思哌罗林(enpiroline)在体外抗疟试验均不显现立体特异性。  氯喹 g. 对映体有着不同代谢性质 伯氨喹(Primaquine)的对映体的抗疟活性虽无差异，但人的线粒体内的酶将左旋伯氨喹优先代谢为无活性的左旋羧基伯氨喹，因而左旋体的毒性较低。 沙利度胺(thalidomide)俗称反应停，本有良好的镇静作用，但有致畸作用， 曾造成数千例畸胎，在药物发展史上是沉痛的教训。其后研究造成畸胎的机理时，发现S-(-)异构体的二酰亚胺环因酶促水解而生成邻苯二甲酰谷氨酸，后者可渗透胎盘，干扰胎儿的谷氨酸类物质转变为叶酸的生化反应，从而致畸。可是，R－异构体不易与酶结合，因而并不致畸。两对映体都有镇静作用，最初该药生产时如将旋光异构体分开，本可避免产生畸胎惨祸。  沙利度胺 邻苯二甲酰谷氨酸 黄曲霉毒素可诱发肝癌。它在体内还原为黄曲霉醇(alfatoxicol)后者比黄曲霉毒素有更强效致变与致癌活性，黄曲霉毒素在哺乳动物体内还原时，产生1S和1R两种醇异构体。寄生体内的大多数细菌与真菌或肝脏的线粒体产生1S醇，但某些微生物可产生1R醇。1R醇的致癌作用远比1S醇强。  6.2 几何异构体 几何异构体间不但理化性质不同，药理作用也有差异。反式乙烯雌酚有雌激素样作用，而顺式体则无雌激素样作用，因而在己烯雌酚中顺式体只被视作杂质。  反式己烯雌酚  顺式己烯雌酚 硫霉素的四员环上两氢原子分处环的两侧，是反式构型具有抑菌作用，相应的顺式异构休，其两氢原子在环的同侧便没有抗菌作用。 消炎止痛药舒林酸(solindac)的Z－几何异构体有抗炎作用其芳环与并环在双键的同侧，但E－异构体不具抗炎活性，两环系在双键的异侧。   Z－舒林酸(抗炎) E－舒林酸(无抗炎活性) 顺铂(cisplatin)是二价铂离子的配位化合物，对睾丸、卵巢、宫颈、膀胱、头与颈等多种癌瘤有治疗效用。对与铂相连结的氨与氯说来是顺式异构体，其反式异构体没有抗癌作用。  癌细胞核酸的两条双螺旋链的碱基以氢键相结合，因而其碱基对在同一平面上。顺式铂配位化合物在氯离子离去后，可与碱基对形成稳定的交联化合物，从而干扰癌细胞核 酸复制，因而有抗癌活性。反式化合物不能与这平面构型的碱基对形成稳定的交联化合物，因而缺乏抗癌活性。  甾体化合物分子中有4个环。在多数化合物中，C/D环都是反式，A./B环的顺、反式随化合物各异。胆固醇及其同型化合物中，A/B环呈反式，称5α结构，其分子的骨架显得平展。粪甾醇及其同型化合物的A/B环呈顺式，称5β结构，A环与B环处较厚。分子形象的不同，必然反映在与其契合的受体结构不同。 5αA/B反式 5βA/B顺式 6.3 药效基团 作用在同一受体的不同药物，不论是激动剂还是拮抗剂，往往有着相似的结构部分，可能正是与受体结合的相同部位。这部分称药效基团(pharmacophore)。 青霉素与头孢菌素类抗生素都因抑制细菌细胞壁的合成，而有抗菌作用。近年发现一类单环内酰胺类抗生素(monobactams)如氨曲南(aztreonam)，也能抑制细菌合成细胞壁。从这三类抗生素的结构看来，带有酰胺侧链的环丁内酰胺为共同的结构。 青霉素类  头孢菌素类  单环内酰胺类  培高利特(pergolide)是一个麦角生物碱，对多巴胺神经D1和D2受体有激动作用，因而对震颤麻痹症有缓解症状的效用，这意味着培高利特与多巴胺作用在同一受体。   多巴胺 培高利特 己烯雌酚(diethylstibestril, DES)是雌激素作用样药物；4－羟基他莫昔芬(4-hydroxytamoxifen)是雌激素受体拮抗药；R5020是孕激素类药，Ru486是抗孕激素类药，因而可用于计划生育。在激动剂与拮抗剂间，都有着共同的结构成分。在己烯雌酚和4－羟基他莫昔芬分子是反式几何构型，顺式异构体的结构与药效结构不同，因而没有活性。 西咪替丁(Cimetidine)是组胺H2受体拮抗剂，有抑制胃酸分泌作用，用以治疗消化道溃疡，另一H2受体拮抗剂氨基三氮唑化合物从外表看与西咪替丁并无相似之处，但从三维结构看其药效基团颇为明显。  西咪替丁 氨基三氮唑化合物 6.4 构象 去甲肾上腺素分子的侧链上两碳原子旋转在各种不同角度时，氨基与芳基成对位交叉式的能量最低，麻黄碱的结构符合这构象。在去甲肾上腺素，O与N相距2.86埃，在麻黄碱为2.95埃；反之，假性麻黄碱为邻位交叉式，构象不同，意味着与同一受体的契合不利，因此拟交感作用很弱。  对位交叉式 邻位交叉式 重叠式 多巴胺与去甲肾上腺素的化学结构十分相象，只在侧链上少去一个羟基，但计算结果以邻位交叉式能量最低，因为侧链上无OH基就不会与氨基产生引力。多巴胺与去甲肾上腺素构象既不一，相适应的受体自不同。 由于侧链上C－C链的旋转，多巴胺既可以延伸式构象，也可以折叠式构象存在。  应用X射线衍射或核磁共振等方法测定，及用量子化学方法计算都预示两种构象都有可能存在。为了探索受体与哪种构象结合，采用结构上刚性的环丁烷化合物作为模型。药理试验比较这二异构的多巴胺拟似作用，结果反式化合物比顺式化合物作用更强。  反式(模拟延伸式) 顺式(模拟折叠式)  (-)-阿朴吗啡 (+)布他拉莫 (+)异布他拉莫 (+)Octoclothepine X射线衍射试验表明，多巴胺受体激动剂阿朴吗啡(apomorphine)和拮抗剂布他拉莫(butaclamol)、异布他拉莫和octoclothepin等分子内，都有延伸式多巴胺结构存在。这些化合物都是环状结构，具有刚性。 多巴胺侧链旋转时，环上的羟基与侧链上氨基间距离可随着旋转在不同角度而变异。下列α与β旋转体代表旋转在不同角度时的构象。  α旋转体 β旋转体 以5,6-二羟基-2-氨基四氢萘模拟α－旋转体的构象，6,7-二羟基-2-氨基四氢萘模拟β－旋转体。  比较一系列氨基上带有各种不同取代基的两类位置异构体抑制大鼠自发性运动活力，都是5,6-二羟基化合物的作用远强，表多巴胺旋转在α旋转体的位置与受体结合。