药用高分子材料学
郭圣荣
什么是药用高分子材料？
材料（ materials）, 用来制造某些有形物质（如机械、工具、建材、织物等的整
体或部分）的基本物质（如金属、木材、塑料、纤维等）。
可分为金属材料如钢铁等、无机材料如陶瓷，玻璃和水泥等、高分子材料如
塑料，橡胶，纤维等和复合材料（由高分子材料、无机非金属材料等通过复
合工艺构成）等
如人类的历史以所使用的材料分：石器时代（原始群～母系氏族社会）、青铜
时代（原始社会进一步解体，奴隶社会诞生）、铁器时代（从奴隶社会进入
封建社会）。
没有新型建筑材料就不可能有高楼大厦；
没有新型纺织材料就不可能有多姿多彩的服饰；
……
材料是科学与工业技术发展的基础。一种新材料的出现，能为社会物质文
明带来巨大变化，给新技术的发展带来划时代的突破。材料、能源、信息是
当代科学技术的三大支柱 ……
现代材料科学的范围：研究材料的性质、结构和组成、合成和加工、性能
（或行为）这四个要素以及它们之间的相互关系。
高分子材料：高分子化合物材料。高分子化合物，简称高分子，是分子量很高的
一类化合物。常用高分子的分子量高达 104～ 106。
金属材料和无机材料，使用时间较长，技术水平较高，质量比较稳定，但材料
性能已接近极限，难以提高；
高分子材料使用时间短，质量稳定性和可靠性较差（目前为止，将来未必），
但易于加工，性能可提高和改善。
高分子材料的发展趋势：
高性能化 为满足航天和航空、电子信息、汽车工业、家用电器等领域
的需要，要求材料具有高机械性能、耐热性、耐候性、耐久性、耐腐蚀性。
高功能化 如光学功能，物质输送和分离功能，催化功能，生物功能和
力学功能等。
复合化 博采众长的复合材料代表了材料的发展方向。高分子材料是高
性能结构复合材料最主要的基体。
精细化 现代电子信息技术要求材料高纯化，超净化，精细化，功能化。
如有机导体和超导体，有机与高分子非线性材料，有机铁磁体，有机半导体，
光导体等。
智能化 智能材料是使材料本身带有生物具有的高级功能，如预知预告
性，自我诊断，自我修复，自我增殖，认识识别能力，刺激反应性，环境应
答性等
药用高分子材料：主要指在药物制剂中应用的高分子材料。药品包装用
高分子材料亦可归于此列。
药用辅料 在药物制剂中经过合理的安全评价的不包括生理有效成分
或前体的组分。广义上指将药理活性物质制备成药剂的各种添加剂，
若为高分子则称为药用高分子辅料。
药用辅料的作用 在药剂制备过程中有利于成品的加工；加强药剂稳定
性，提高生物利用度或病人的顺应性；有助于从外观鉴别药剂；增强
药剂在贮藏或应用时的安全和有效。
药用高分子材料的应用
用于片剂和一般固体制剂 作为粘合剂，稀释剂，崩解剂，润滑剂，
包衣材料等
作为缓、控释材料 如用作扩散控释材料，溶解、溶蚀或生物降解
基水凝胶材料，高分子渗透膜，离子交换树脂等
用于液体或半固体制剂 作为增稠剂，助悬剂，胶凝剂，乳化剂，
分散剂等
用作生物粘附性材料
用作新型给药装置的组件
用作药品包装材料
高分子及高分子科学的发展概况
? 19世纪中叶，高分子得到应用
1839年，美国人 Goodyear发明天然橡胶的硫化；
1855年，英国人 Parks用硝化纤维素和樟脑制赛璐珞塑料
? 1920年德国科学家 staudinger提出高分子的长链结构，形成高分子的概念
，高分子化学渐渐萌生和发展
高分子化学，研究高分子的合成及化学反应
开发出尼龙 66，氯丁橡胶、丁苯橡胶、聚苯乙烯、聚氯乙烯，聚甲基丙烯
酸甲酯等
? 20世纪 40－ 50年代,形成高分子物理；继而形成高分子工程。
高分子物理，研究高分子结构，性能与高分子的热运动
高分子工程，研究高分子成型加工及聚合反应工程
高分子化学，高分子物理和高分子工程组成高分子科学的基本内涵，形成
高分子科学与工程学科。
值得一提的人物,Staudinger（德国）,Ziegler（德国）,Natta（意大利）,Flory
（美国）,de Gennes（法国）,Heeger（美国）,Macdiarmid（美国）,
白川英树（日本）
中国高分子研究回顾
1951年唐敖庆在中国化学会志上发表关于橡胶分子尺寸计算的我国第一篇高
分子科学论文；
王葆仁于 1952年在上海有机所建立有机玻璃和尼龙 6的研究小组；
冯新德于 1950年代初在北京大学开设高分子化学专业并开展相关研究；
何炳林先生于 1950年代中期在南开大学开展离子交换树脂研究；
钱人元于 1952年建立高分子物理化学研究组；
钱保功在 1950年代初开始高聚物粘弹性及高分子辐射化学研究；
徐僖于 1950年代初在四川大学开设塑料工程专业并开展塑料加工成型研究。
1950年代，高分子化学发展起来；
1960年代，高分子物理发展起来；
1980年代，高分子工程发展起来。
自 1980年代起，高分子科学成为化学领域最有活力的学科。
填补科学空白，追踪、仿效国外科学前沿的研究工作；研究何解决生产
实践中存在的现实科技问题是我国高分子科学发展的牵引力。
人类社会对高分子材料的需求是高分子科学产生何发展的推动力；
与其它学科的交叉、融合是高分子科学成长过程的特点。
中国高分子科学研究概况
科学院院士 12人；工程院院士 4人；高级研究人员 2000人； 1.5万人从事研究
学科概况：高分子化学，高分子物理和高分子工程三个分支学科构成高分子
科学与工程学科；该三个分支学科从不同角度、不同学科领域面向社会对新
材料的需求形成 2个综合性研究领域 － 功能高分子（材料）和（通用）高分
子（新）材料。
功能高分子是高分子各个基础学科与其它学科领域、应用领域相互交叉而发
展形成的研究领域。着重研究功能材料，即性能特殊、使用量小、附加价值
高的高分子材料。
包括医用功能材料（医疗材料，药物缓控释材料），磁性高分子材料，
电子聚合物（导电、发光、非线性光学材料），智能高分子凝胶，功能分离
膜，吸附与分离功能树脂，相变储能材料等。
高分子新材料主要研究领域包括高分子工程材料、高分子复合材料、可环境
降解材料、天然高分子改性材料，橡胶，纤维，涂料，粘合剂和建材等方面
高分子材料。
本课程主要内容包括：
高分子化学和高分子物理的基本概念、基本知识；分别
介绍各种药用高分子材料。
高分子化学
高分子化学的基本概念
高分子化学：研究高分子化合物（简称高分子）合成和反应的一门科学。常
用高分子的分子量高达 104 ～ 106，一个高分子往往由许多相同的、简单的结
构单元通过共价键重复连接而成，故，高分子又称聚合物。
以聚氯乙烯为例说明聚合物的结构特征，结构单元，重复单元，链节，
单体，单体单元，聚合度，分子量；
以聚氯乙烯和乙烯－醋酸乙烯为例说明均聚物和共聚物。
聚合物的分类和命名
可从不同角度对聚合物进行分类，如从单体来源、合成方法、最终用途、
加热行为、聚合物结构等分类。
从所制成材料的性能和用途，将聚合物分成供塑料用、橡胶用、纤维用、涂料用、
粘合剂用等；
从高分子化学角度看，根据主链结构，将聚合物分成碳链（完全由碳原子组成）、
杂链（除碳外，还有氧、氮、硫等）和元素有机高分子（无碳原子，主要由
硅、硼、铝和氧、氮、硫、磷组成）。举例说明。
聚合物的命名
参照单体命名，举聚乙烯，聚乙烯醇（聚醋酸乙烯水解而得）为例说明；
由 2种不同单体聚合成的产物，取 2种单体的简名，后缀”树脂”，如苯酚
和甲醛、尿素和甲醛、甘油和邻苯二甲酸酐的缩聚产物可命名为酚醛树脂、
脲醛树脂、醇酸树脂。“树脂”通常指未加助剂的聚合物粉料、粒料等；
以聚合物结构特征命名，如聚酰胺，聚酯，聚碳酸酯、聚砜；
以“纶”作为合成纤维商品名的后缀字，如涤纶（聚对苯二甲酸乙二醇
酯），锦纶（尼龙－ 6），维尼龙（聚乙烯醇缩醛），腈纶（聚丙烯腈），氯
纶（聚氯乙烯），丙纶（聚丙烯）
一些合成橡胶为共聚物，从共聚单体中各取一字命名，如丁苯橡胶、丁腈
橡胶，乙丙橡胶等。
IUPAC曾提出以结构为基础的系统命名法：确定重复单元结构；排好重复单
元中次级单元次序，给重复单元命名，在重复单元名称前加一“聚”字。
聚合反应
按单体和聚合物在组成和结构上发生的变化分类：单体加成而聚
合起来的反应为加聚反应，如乙烯加聚成聚乙烯，加聚反应产物为加
聚物，加聚物的元素组成与其单体相同，仅仅电子结构有所变化；缩
聚反应是官能团间的反应，除形成缩聚物外，还有水、醇、氨或氯化
氢等低分子副产物；其它如开环聚合、异构化聚合、氢转移聚合等。
按聚合机理或动力学分类：连锁聚合，其特征为由链引发、链增
长、链终止等基元反应组成，连锁聚合需要活性中心，可以为自由基、
阳离子或阴离子；逐步聚合反应，其特征为在低分子转变成高分子的
过程中，反应是逐步进行的。
分子量
聚合物主要用作材料，材料的基本要求是强度,聚合物强度与其分子量
密切相关，分子量达到一定大小时，聚合物才开始具有一定的强度，随分子
量继续增大，强度先快速增加，达到某一值后，增加速度减慢直至不再明显
增加；聚合物加工性能与分子量有关，分子量过大，聚合物熔体粘度过高，
难以加工。
高分子的基本特征是分子量大，存在分子量分布。
数均分子量（ Mn）
重均分子量（ Mw）
粘均分子量（ M?）
分子量多分散性（ Mw/Mn）
M? ? Mw ? Mn
聚合物分子量及其分布的测定方法
分子量测定方法,doc
线型、支链型和体型大分子
大分子微结构
大分子微结构包括结构单元本身的结构、结构单元相互连接的序列结构、
结构单元在空间排列的立体异构等分子构型有关的结构。
聚合物的立体异构现象：等规（全同）、间规（间同）和无规，以聚丙
烯为例说明。
结构单元间连接方式：以聚氯乙烯为例说明。
几何异构体，以聚异戊二烯的顺、反式几何异构体说明。
聚合物的物理状态
有些聚合物处于完全无定型状态，有些高度结晶，有些处于无定型或部分结
晶状态；有些可处于介晶态，液晶介于三维有序的固体晶态和无序液态之间
的中间状态,按液晶分子排列方式和聚集态结构的不同，可分为一维有序的
近晶相（ smetic）、二维有序层状结构的向列相（ nematic）和胆甾相
（ cholesteric），胆甾相每层分子为向列排列但方向转一个角度。形成液晶
的分子大多呈刚性棒状。产生液晶的原因是不同极性部分的微相分离。从外
部工艺看，液晶态有溶致性、热致性和压致性。
熔点和玻璃化转变温度
熔点是结晶聚合物的主要热转变温度,随分子量而增加，然后趋向平 缓，
接近定值； 玻璃化转变温度主要是无定型聚合物的热转变温度。
作为 塑料,玻璃化温度是无定型聚合物的使用上限温度；熔点是结晶聚
合物使用的上限温度。实际上使用时，将处于熔点或玻璃化转变温度以下一
段距离。对于无定型塑料要求玻璃化转变温度比室温大 50～ 75?C；对于结晶
塑料，则玻璃化转变温度 ?室温，而熔点 ?室温； 橡胶 处于高弹态，玻璃化温
度为其使用下限温度，实际上使用温度较高，一般其玻璃化转变温度比室温
低 75 ?C，大部分合成 纤维 是结晶性聚合物，其熔点比室温高 150 ?C以上。
聚合物材料和机械强度
聚合物机械行为可由拉伸时应力－应变曲线来表征：
弹性模量，代表物质的刚性，对变形的阻力，以起始应力除以相对伸长
率表示，即应力－应变曲线的起始斜率；
抗张强度，使试样破坏的应力；
最终伸长率，试样断裂时的伸长率；
高弹伸长率，表示高弹性，以可逆伸长的程度表示。
橡胶 具有高弹性，在很小作用力下，可产生很大形变（ 500％ ～ 1000％），
外力除去后，能恢复原状。
纤维 不易变形，伸长率低，模量和抗张强度很高。
塑料 机械行为介于橡胶和纤维之间。软塑料接近橡胶，而硬塑料接近纤维。
自由基聚合
自由基聚合的基元反应：链引发，链增长，链终止，链转移。
自由基聚合反应的特征
1，慢引发、快增长、速终止；
2，只有链增长反应才使聚合度增加；
3，在聚合过程中，单体浓度逐步降低，聚合物浓度相应提高，
延长聚合时间主要提高转化率，对分子量影响不大 ；
4，少量（ 0.01% ~ 0.1%）阻聚剂足以使自由基聚合反应终止。
以 Eudragit 系列产品的合成为例说明。
C H 2 C
C O O H
C H 3
C H 2 C
R 1
C O O R 2
m n
甲 基 丙 烯 酸 共 聚 物 结 构 简 式
C H 3 C H 2 C C H 2 C
C H 3
C O O C H 3
C H 3
C O O R 2
m
n l
C
H
C O O R 2
甲 基 丙 烯 酸 酯 共 聚 物 结 构 简 式
自由基聚合
引发剂，容易分解成自由基的化合物，分子结构上有弱键，在 40 ～ 100?C
下要求键的离解能 100 ～ 170kJ/mol。包括偶氮类、有机过氧类、无机过氧
类、氧化－还原引发体系。一般来说,本体、悬浮和溶液聚合选用偶氮类和
过氧类油熔性有机引发剂；乳液聚合和水溶液聚合则选用过硫酸盐等水溶性
或氧化－还原引发体系。
热聚合、光引发聚合（直接光引发聚合和光敏聚合、辐射聚合）
链转移剂和分子量的调节
自动加速现象，主要由体系粘度增大引起，又称凝胶效应
阻聚 使每一自由基都终止，聚合完全停止，苯醌、硝基化合物、芳胺、
酚类、含硫化合物,1,1－二苯基－ 2－三硝基苯肼等可作为阻聚剂。
缓聚 使部分自由基终止，聚合减慢。
自由基共聚合
无规共聚物、交替共聚物、嵌段共聚物，接枝共聚物
竟聚率 是均聚（自身）增长和共聚（交叉）增长的速率常数的比值（ r1 =
k11/k12,r2 = k22/k21）
r1 = 0
r1 = 1
r1 = ?
r1 ? 1
r1 ? 1
r1 r2 = 1
r1 = r2 = 0
聚合方法
自由基聚合的实施方法 主要有本体聚合,溶液聚合,悬浮聚合,乳液聚合 ；
离子型和配位聚合可选用 有机溶液聚合 或 本体聚合 ；
缩合聚合一般选用 熔融缩聚、溶液缩聚和界面缩聚
阳离子聚合
阳离子聚合反应通式
阳离子聚合的单体：烯类、羰基化合物、含氧杂环等
阳离子聚合引发剂：质子酸,Lewis酸等
阳离子聚合特点：快引发、快增长、易转移、难终止
阴离子聚合
阴离子聚合反应通式
阴离子聚合的单体：烯类、羰基化合物、含氧三元杂环以及含氮杂环
阴离子聚合引发剂：碱金属、有机金属化合物
阴离子聚合的特点：快引发、慢增长、无终止
以 MPEG为例说明阴离子聚合。
CH3ONa + n C2H4O CH3O(C2H4O)n-1C2H4O-
MPEG
配位聚合
单体分子首先在活性种扩大空位上配位，形成络合物，而后插入的聚合反应，
又称络合引发聚合或插入聚合。
配位聚合特点为可制得 立构规整聚合物
配位聚合引发剂：
Ziegler-Natta引发体系：以 4 ～ 8族过渡金属化合物为主引发剂如 TiCl3；
1 ～ 3族的金属有机化合物如 Al(CH3)3为共引发剂。
?-丙基镍型
烷基锂类
逐步聚合反应
缩聚反应是缩合聚合反应的简称，是缩合反应多次重复结果形成聚合物的过
程，典型的逐步聚合反应，产物包括聚酰胺、聚酯、聚碳酸酯、酚醛树脂、
脲醛树脂、醇酸树脂等。
线型缩聚机理,逐步和平衡。
官能度：一分子中能参加反应的官能团数。
线型缩聚的首要条件是需要 2－ 2或 2官能度体系作原料。
转化率：转变成聚合物部分的单体占起始单体量的百分率。
反应程度：参加反应的官能团数占起始官能团数的分率。
举例：涤纶、聚酰胺。
线型缩聚反应与自由基聚合特征的比较
聚合物的化学反应
聚合物的化学反应根据聚合度和基团的变化分类,
聚合度基本不变而仅限于侧基和 /或端基变化的反应，称为相似转变
聚合度变大的反应，如交联、接枝、嵌段、扩链
聚合度变小的反应，如解聚、降解
以聚乙烯醇为例说明：
C H 2 C H
O C O C H 3
+ n C 2 H 5 O H
K O H
n
C H 2 C H
O H
n
+ n C H 3 C O O C 2 H 5
P V A
生 物 降 解
? 生物降解性材料在医药上已被用作可 降解血管支架,
骨钉, 手术缝线和各种新型给药系统载体材料 等。
? 最理想的生物降解性给药系统是在药物释放和聚合物
降解后不留下残余的聚合物 。
事实上，所有的高分子都会发生降解的。问题是降解的
速度有多快。比如 聚酐和聚原酸酯 可以在几小时内就水解，
而 聚碳酸酯和聚氨酯 却需要成千上万年才水解。生物降解
性高分子的应用取决于其自身的性质。在医药上，它们在
体内发生明显降解所需要的时间显然是很重要的，而且还
应具备合适的水渗透性、生物相容性和力学性能。
什么是生物降解,
表面性质或力学性能的的改变, 微生物的同化作用,
酶降解, 聚合物主链的断裂或分子量的降低？
生物降解可发生在不同的结构水平：
基团或侧链, 分子水平, 微观的和宏观的 。
degradation in vivo is biodegradation?
? 生物降解 (Biodegradation)
通过增溶、水解或生物体中的酶以及其它生物活
性物质的作用使材料转化成一些较小的复杂的中间产
物或终产物。
? 生物再吸收 (Bioresorption)
材料降解为可被生物体通过自然通道从体内消除
的低分子量物质。
? 生物吸收 (Bioabsorption)
材料从其应用部位消失的现象。
? 生物溶蚀 (Bioerosion)
水不溶性的高分子转化成水溶性高分子或较小分子的
过程。仅发生在材料表面的侵蚀称为表面或非均相侵蚀；
材料整体均发生的侵蚀称为本体或均相侵蚀。
? 生物退化 (Biodeterioration)
材料的一些性质（如力学性能、理化性质或美观等）
发生不希望发生的变化，是一种不受欢迎的和破坏性的过
程。
生物降解的机理
四种机理：
? 增溶
? 生成电荷
? 水解
? 酶催化降解
生物降解的四个阶段,
? 水化 (hydration)
? 强度下降 (strength loss)
? 完整性破坏 (loss of mass integrity)
? 质量损失 (mass loss)
增溶
? 一些聚电解质如 聚丙烯酸钠和羧甲基纤维素钠, 由于分
子中的带电荷基团与水分子间的极性相互作用, 易溶于
水
? 一些极性高分子如 聚乙烯醇, 聚氧化乙烯, 聚乙烯基吡
咯烷酮和右旋糖苷, 可以与水分子形成氢键, 也易溶于
水 。 当它们与水环境接触时, 高分子首先吸水溶胀形成
凝胶, 随着吸水溶胀程度增大, 高分子间相互作用减弱,
逐渐溶于水中, 形成粘性溶液 。
? 水溶性高分子的溶解速度与其 分子量和立构规整性 有关 。
高分子形成凝胶还是粘性溶液取决于高分子在水中的浓
度 。 随着高分子浓度增大, 高分子溶液会逐渐生成凝胶,
形成凝胶的浓度大小取决于高分子本身的性质 。 在一定
的浓度下, 通过改变温度, pH和离子强度等, 凝胶与
溶液可以相互转换 。
电离和质子化
? 有些高分子本来是水不溶性的, 但其分子上的侧基离子
化或质子化后可变成水溶性的 。 如下图所示：
R-COOH + OH - = R-COO - + H2O
R-CH2NR2 + H + = R-CH2N+HR2
水不溶性 水溶性
化 学 水 解
化学水解是生物降解性高分子最重要的降解机理 。
在主链中引入可水解的功能团, 可使水解发生在高分
子主链上, 这类水解是最受欢迎的, 因为水解产物的
分子量较小 。 影响高分子水解的因素主要有 化学键的
类型, 水的摄取, 结晶度, 分子量, pH和共聚物组成
等 。
一些生物降解性高分子,聚丙交酯, 聚乙交酯,
聚 ?-己酸内酯, 聚 ?-羟基丁酸酯, 聚 ?-羟基戊酸酯, 聚
二氧杂环己烷酮, 聚对苯二甲酸乙二醇酯, 聚苹果酸,
聚羟基丙二酸, 聚原酸酯, 聚氰基丙烯酸酯, 聚膦腈,
聚酐, 聚磷酸酯
化学键的类型 化学键的类型对降解速度影响最大 。
表 1,2中列出了一些高分子的水解半衰期 。 如聚酐的水
解速度比聚酰胺快近十个数量级 。 表中高分子的水解速
度在催化剂作用下会发生变化 。 它们大多受到酸碱催化
剂的影响 。
如酯键的水解速度与 pH密切相关, pH不同, 水解
速度可相差好几个数量级 。 离子的存在可改变水解速度,
如乙酸根和甲酸根离子可催化乙酸酐的水解 。 立体效应
亦对水解有影响, 如聚羟基乙酸的水解比聚乳酸快就是
由于聚乳酸分子上甲基的立体效应阻碍了水分子与酯键
的作用 。 此外, 在水解过程中还有 电子效应, 如在酯键
的 ?位引入具负电性的取代基会使酯键反应性增大 。 因
此, 高分子的水解速度主要取决于功能团的性质, 水解
环境和条件以及邻位效应也对水解有实质性影响 。
一些聚合物的水解半衰期 （ 在 pH 7和 25℃ 时 ）
聚合物 半衰期
? 聚酐 0.1h
? 聚缩酮 3h
? 聚原酸酯 4h
? 聚缩醛 0.8年
? 聚酯 3.3年
? 聚脲 33年
? 聚碳酸酯 42,000年
? 聚氨酯 42,000年
? 聚酰胺 83,000年
? 水的摄取 水解需要有水，水是参与水解反应的反应物
之一，反应物浓度越大越有利于反应进行。聚合物摄入
的水量依赖于材料的亲疏水性，疏水性越强，对水的摄
取就越差，水解就越慢。如 聚亚氨基碳酸酯 的水解速度
与摄水量相关。
? 结晶度和分子量 聚合物的结晶度对降解有直接的影响。
聚（ L- 乳酸）具有结晶性，而聚（ D,L- 乳酸）是无
定型的，前者的水解要比后者慢得多。说明结晶区的水
解比无定型区慢。聚合物中液晶区的水解也较慢。
? pH pH是聚合物水解的最重要的影响因素之一。 pH的
不同可使水解速度相差很多。许多聚合物的降解产物呈酸
性会改变水解环境的 pH。聚酯可用来很好的说明 pH是如
何影响降解的，酸或碱均能催化这类聚合物的水解。
聚乳酸以及乳酸 -羟基乙酸共聚物 的降解产物是乳酸和
羟基乙酸，具有很好的水溶性，比它们的聚合物酸性大，
随着降解的进行，聚合物材料内部降解产生游离的乳酸和
羟基乙酸，会使材料内部不断酸化，并产生自动催化效应，
从而使这类材料的内部降解快于表面。
一些聚酐也具有相似的现象。 pH降低可使 聚原酸酯 降
解加快，但碱不能催化降解，因为 OH- 不能与原酸酯发生
作用。在聚原酸酯中加入氢氧化镁可以降低水解速度，而
加入羧酸酐则使水解加快。应该引起注意的，在将酸性或
碱性药物或其它物质加入到生物降解性聚合物中时，应考
虑它们对降解速度的影响。
共聚物组成 共聚物的性质与相应的均聚物有很大
的不同 。 共聚合可以明显地改变结晶度和玻璃化转变温
度 。 如 聚 （ L-乳酸 ） 和聚羟基乙酸 具结晶性, 而聚 （ D，
L-乳酸 ） 和乳酸 -羟基乙酸共聚物是无定型的 。 对乳酸 -
羟基乙酸共聚物来说, 随着聚合物中羟基乙酸的含量增
大, 聚合物的亲疏水性, 结晶性和立体效应都会发生变
化, 从而改变降解速度 。 在 β -羟基丁酸 和 β -羟基戊酸
的共聚物 中, 随 β -羟基戊酸含量增大, 聚合物熔点下
降, 可使加工条件更温和 。 加工条件可以改变聚合物的
结晶度, 进而改变降解速度 。
共聚物中各单体单元的键接方式也对水解速度有影
响 。 如由 A和 B两种单体组成的共聚物, 键接方式有 4种：
A-A,B-B,A-B和 B-A。 这些键的水解速度不一定相同 。
因此, 共聚物的降解机理与其相应的均聚物是有差异的 。
酶 催 化 水 解
? 酶的性质 酶是一类对它所催化的反应及反应物 （ 底
物 ） 具有高度专一性的生物催化剂, 其化学本质绝大
多数属于蛋白质, 少数属于 RNA类 。 酶通过与底物结
合形成复合物而加速反应 。 与酶活性直接相关的结构
区域称为酶的活性中心, 活性中心的化学基团实际上
是由具有催化和不具催化作用的某些氨基酸残基组成 。
具催化作用的基团引起底物的电子云密度的变化, 从
而促使化学键的断裂或形成 。
? 根据酶促反应的性质, 将酶分成 6大类 。 它们是氧化还原酶
(oxidoreductase),转移酶 (transferases),水解酶 (hydrolases),裂合
酶 (lyases),异构酶 (isomerases)和连接酶 (ligases)。
水解酶特别适合于酶催化降解水凝胶, 因为它能催化 C-O,C-N和
C-C键的水解 。 作用于蛋白质的水解酶可分为 肽酶 （ 肽链端解酶 ） 和
蛋白酶 （ 肽链内断酶 ） 。 氨基肽酶和羧基肽酶分别催化多肽链的 N-和
C-端水解 。 各种肽酶活性中心的氨基酸残基是不相同的 。 羧基肽酶可
细分为丝氨酸, 半胱氨酸和金属羧基肽酶等 。 蛋白酶催化多肽链中肽
键的水解, 它也可细分为丝氨酸, 半胱氨酸, 天门冬氨酸和金属蛋白
酶 。
? 催化多糖水解的酶称为 糖甙酶 。 糖甙酶可分为水解多糖链中 O-、
N-或 S-糖基键的三种酶, O-糖甙酶是最大的一类 。 O-糖基键的酶催化
水解是通过在异头碳上的亲核取代反应进行的 。 基于反应的立体化学,作用于吡喃糖苷的 O-糖甙酶可分为如下 4种：保持平伏构象, 保持轴
向构象, 平伏构象转变为轴向构象和轴向构象转变为平伏构象的酶 。
作用于呋喃糖苷的 O-糖甙酶也可分为水解发生后使构象保持不变或发
生转变的酶 。
? 人体内的水解酶 人体胃肠道中的酶起着把 蛋白质, 多
糖, 甘油三酯和核酸 消化为可吸收的代谢物的作用 。
表 1,4中列出的是胃肠道中的各种水解酶 。
? 下面为胃肠道中水解酶
口腔
α -淀粉酶, 舌脂酶 (Lingual lipase)
胃
胃蛋白酶，明胶酶，胃淀粉酶，胃脂酶等
小肠
1,胰酶：糜蛋白酶，羧基肽酶 A，羧基肽酶 B,α -淀粉酶，胆固
醇酯酶，胰蛋白酶，胰弹性硬蛋白酶，胰脂酶，磷脂酶 A2
2,α -糊精限制酶（ α -Limit Detrinase）,麦芽糖酶，乳糖酶，
蔗糖酶、氨基低链肽酶，氨基肽酶 A，二肽酶 I，二肽酶，二肽基氨基
肽酶
3,二肽酶, 氨基三肽酶, 脯氨酸二肽酶
结肠
β -葡萄糖醛酸酶,β -半乳糖甙酶,β -葡萄糖甙酶，葡聚糖酶，
脲酶，偶氮还原酶，氧化 -还原酶等。
生物降解性给药系统
生物降解性给药系统：采用生物降解性材料为载体制备
的一类新型给药系统。
? 最大优特点在于其在完成药物传送后，给药装置生物降
解，不需从作用部位取出。
? 这类系统很适宜用作 植入剂、缓控释血管给药制剂 。
生物降解性给药系统的降解方式是影响药物释放的重
要因素之一。
降解方式有二个,表面和本体降解,又称 非均相和均
相降 解。
本体降解 是指降解均匀发生在整个聚合物材料中；顾
名思义，降解仅在材料表面进行的称为 表面降解 。 药物在
本体降解或降解之前从聚合物基质中的释放主要以 简单扩
散 进行 ； 药物从表面降解聚合物中的释放则取决于 药物扩
散和基质降解 二方面的因素 ； 对于共价结合到聚合物链上
的药物分子，药物的释放主要取决于该 共价键的降解,而
与聚合物降解方式无关 。
生物降解性水凝胶中的药物分子通常与水相接触，药
物的水溶解度是影响药物释放的重要因素，水溶性大的药
物释放快，与聚合物基质降解速度无关。水凝胶不适合用
作低分子量、水溶性药物控释系统。生物降解性高分子水
凝胶对大分子药物如 多肽和蛋白质 的传送比较适合。因为
大分子包缠于水凝胶网络中直至水凝胶降解。
1,扩散控制系统
扩 散控制系统可分为 贮库装置 （ reservoir devices）和
整体装置 （ monolithic devices）。扩散控制系统在释药过
程中装置尺寸和理化性质不发生变化。
在贮库型装置中，药物被惰性聚合物膜包囊。药物通过
聚合物基质的扩散为限速步骤，释放速度取决于所用聚合
物以及药物在该聚合物中的扩散和分配系数。该装置的优
点为药物在相当长时间内呈 恒速释放 。整体型装置中的药
物分散或溶解在惰性聚合物中。常用给药装置的外形主要
为片、圆柱、球形。药物溶解在聚合物中形成的固体溶液
中，药物释放 符合 Fick定律 。
对于片形装置，药物释放符合下列方程：
Mt/M0 = 4(Dt/?h2)1/2 (1 – 1)
Mt代表时间 t时药物释放量,M0为给药装置载药量,
D为药物扩散系数,?即 3.14,h为给药装置的厚度,
M0 有时可用 M?代替,M?为时间为无穷大时累积
释药量。上式适用范围为 释药 60%以前，即 0 ?
Mt/M0 ? 0.6。
释药中后期的释药量与时间关系可用下式表
示：
Mt/M0 = 1 – (8/?2)exp[(-?2Dt/h2)] (1 – 2)
0.4 ? Mt/M0 ? 1.0
药物分散在聚合物形成的分散体中，药物释
放不仅与 装置几何尺寸 有关，而且与 载药量 有关。
当 载药量 <5% (v/v)，药物从片形装置中的释放符
合 Higuchi模型：
Mt = A[DCs(2C0– Cs)t]1/2
= A(2DCsC0t)1/2 (C0 >> Cs) (1 – 3)
A为片形装置的表面积,Cs为药物在聚合物中的
溶解度,C0为药物在给药装置中的总浓度，包括
溶解和分散药物。
1 当 C0为 5-15%(v/v)，临近表面的药物颗粒溶出后，产
生的孔穴被液体填充，从而使药物表观渗透性提高。释药
行为可用修正的 Higuchi方程描述：
Mt = A[2DCsC0t(1 + 2C0?)]1/2 (1 – 4)
?为渗透剂如水的密度。
2 当 C0为 15 - 20%(v/v)，分散在聚合物基质中的药物颗粒
彼此互相接触，药物通过药物溶出形成的空隙释放。药物
释放可用下式表示：
Mt = A[2(ε /?)DwCwC0t]1/2 (1 – 5)
Cw为药物在水中的溶解度,Dw为药物在充水孔隙中的扩散
系数,ε 为孔隙度,?为膜的沟路曲折因子，反映药物必须从
装置中扩散释放的路径。
2,溶胀控制系统（ Swelling-controlled systems）
在水凝胶体系中，吸水会导致体积膨大，物理性状发
生变化，释药动力学也会发生相应变化。
溶胀体系可分为 3个区：
A,与水相接触的完全溶胀区 ;
B,聚合物链缓慢水化和松弛的薄层；
C,未溶胀、完全干燥的基质层。
基于聚合物松弛和扩散的相对速度，渗透剂的扩散
可分为：
1、扩散速度大大低于聚合物松弛速度时，发生 Fickian扩
散；
drug release from the swollen gel follows Fick’s law,
dependent on t ?
2、和聚合物松弛相比，扩散很快，扩散由聚合物链松弛
控制；
Ms = ktn
Fickian diffusion is characterized by n = 0.5; Case 2
diffusion by n = 1.0; a value of n between 0.5 and 1
indicates anomalous diffusion.
3、扩散和松弛速度相当，扩散由聚合物链松弛和扩散二
者控制。
3,生物降解体系
3.1 降解控制的整体体系
药物均匀分散在整个聚合物基质中，和聚合
物降解相比，药物扩散较快。
对表面降解体系，药物释放与比表面积、给
药装置外形密切相关。
3.2 扩散控制的整体体系
若聚合物降解远远慢于药物扩散，药物释放
受材料降解影响不大，药物释放复合 Fick’s 定
律,与 t ? 呈比例。
∞
生物降解性高分子
降解性和非降解性高分子可通过其 Deborah 值加
以界定,
D = 降解时间 / 人的寿命
D 0 为降解性高分子 ;
D ∞ 为非降解性高分子
生物降解性高分子分类,
1.主链降解性高分子 ;
2.交联部位降解性高分子 ;
3,侧基降解性高分子
聚 丙 交 酯 和 聚 乙 交 酯
聚丙交酯 (polylactide,PL) 和聚乙交酯 (polyglycolide,
PG)，习惯上常称为聚乳酸 (poly(lactic acid),PLA) 和聚羟
基乙酸 (poly(glycolic acid),PGA)。实际上，用羟基乙酸或
乳酸进行缩合聚合不可能得到高分子量的聚合物。这是因
为缩合反应具有可逆性，对反应程度的要求高。只有羟基
乙酸和 乳酸 （即羟基丙酸）的环状二聚体，乙交酯和 丙交
酯,通过开环聚合才可制得具有合适分子量的聚合物。这
类聚合物，以乙交酯和丙交酯为单体，而不是以羟基乙酸
和乳酸为单体通过聚合反应制得，应该称聚乙交酯（ PG）
和聚丙交酯（ PL），共聚物应称为丙交酯 -乙交酯共聚物
（ poly(lactide-co-glycolide),PLG ）或乙交酯 -丙交酯共聚
物 (poly(glycolide-co-lactide),PGL)。
聚丙交酯、丙交酯 -乙交酯共聚物是一类应用广泛的
生物降解性合成高分子，已被美国 FDA批准作为微球、
微囊、植入剂等剂型的药用辅料。如已上市的多肽微球
剂 Decapeptyl就是以丙交酯 -乙交酯共聚物为囊材制得，
可缓释一个月。
C H 3 C H
O H
C O O H
O
O
O
O
C H
3
CH
3
C H 3 C H
O H
C O O HC H 3 C H
O H
C O O H+
140℃
ZnO(2%)
O
O
O
O
H
H
CH
3
C H
3
L(-)-丙交酯
LLA
Tm=96~97.5℃
O
O
O
O
CH
3
C H
3
H
H
D(+)-丙交酯
DLA
Tm=96~97.5℃
O
O
O
O
CH
3
H
H
C H
3
DL-丙交酯
MLA
Tm=126℃
聚乙交酯和丙交酯的 合成
乙交酯,L-丙交酯典型的聚合温度范围分别为 140 -
235℃ 和 105 - 185℃ 。当聚合温度低于聚合产物的熔点时，
生成的聚合产物会发生结晶，即为固态聚合，固态聚合得
到的聚合物分子量很高。用此法制得的聚 丙 交 酯分子量
可达 1,000,000。
DL-丙交酯典型的聚合温度为 135 - 155℃ 。因为聚
（ DL- 丙 交 酯）是无定型聚合物，不会象聚 （ L-丙 交 酯）
和聚乙 交 酯一样发生固态聚合。
聚乳酸的聚合过程
PLA的聚合为两步反应,
? 第一步：丙交酯通过熔融聚合反应发生预聚合
? 第二步：在固态中预聚合物再进一步聚合
不同催化剂对聚乳酸合成的影响
? 2-溴丙酸的碱金属或碱土金属盐
聚合物分子量低
? 稀土化合物
在甲苯溶液里，制得的聚乳酸产量高、分子量可控
? Sb2O3、醋酸锌、氯化二丁锡
以环己基二异氰酸为链增长剂，可制得高分
子量的聚乳酸
加入链控制剂可控制聚 丙 交 酯和聚乙 交 酯分子量。
常用的链控制剂为水、伯醇，以及氨和其它活性氢化合物。
线性聚合物常用官能度小于或等于 2的醇如 1-十二烷醇和 1，
6-己二醇制备；枝状聚合物可用三官能度或多官能度链控
制剂制得。
单体的纯度对高分子合成非常重要。一般来说，丙交
酯和乙交酯的纯度要求达到 99.9% 以上。单体的酸度也是
一个关键参数。要得到高分子量的聚合物，单体中游离酸
的浓度要求小于或等于 0.05%。环境条件尤其是湿度的影
响同等重要。合成失败大多可归因为湿度太高或单体酸度
太大。
聚 L-乳酸和聚 D-乳酸的合成
O
O
O
O
H
H
CH
3
C H
3
S nO c t
1 4 0 ~ 1 9 0 ℃
OH
O
O
n
C H
3
O
H
O
C H
3
O
O
O
O
H
H
CH 3
C H 3
S nO c t
1 4 0 ~ 1 9 0 ℃
OH
O
O
n
C H 3
O
H
O
C H 3
PLLA
PDLA
0.03%wt辛酸亚锡为催化剂
0.01%wt月桂醇为分子量调节剂
真空度 10-13mmHg
140-190℃ 加热 10-12小时
立体复合物通常先用 L(-)-丙交酯和 D(+)-丙交酯分别开
环聚合，然后手性聚丙交酯链再结合起来
外消旋丙交酯直接合成 PLA
O
O O
O
CH
3
C H
3
( - ) c a t a l y s t
( C H
3
)
2
C H O
O
O
O
OC H
3
C H
3
( - ) C a t
p o l y m e r i z a t i o n
( C H
3
)
2
C H O
O
O
O
O
H
C H
3
C H
3
n
PDLA
O
O O
O
CH
3
C H
3
( + ) c a t a l y s t
( C H
3
)
2
C H O
O
O
O
OC H
3
C H
3
( + ) C a t
p o l y m e r i z a t i o n
( C H
3
)
2
C H O
O
O
O
O
H
C H
3
C H
3
n
PLLA
外消旋丙交酯直接合成 PLA
? 外消旋丙交酯
? 用外消旋催化剂
? 专一性催化反应
手性 Schiff碱（ (+)和 (-)）和铝
形成的复合混合物
内消旋丙交酯合成间规 PLA
? a和 b两个反应位点的反应活性不一样,Ka>>Kb
? 高度立体规整性使间规 PLA可以形成结晶
O
O
O
OCH 3
C H
3
b
a
L n M O
O O R
C H
3 C H
3
O
O
n
R SLnM-OR
Ka>>Kb
聚乙交酯的性质
聚乙交酯的重复结构单元为 -CH2COO-,其分子结构
简式为（ C2H2O2） n。聚乙交酯具有 高度结晶性和生物
降解性,结晶度范围通常为 35 – 75%。聚乙交酯熔点约
225?C，玻璃化转变温度（ Tg）约 35?C。结晶度为 100%
的聚乙交酯的熔化热为 45.7cal/g。 聚乙交酯的分子结构规
整和高度结晶性使其分子链间排列紧密，使其具有许多独
特的化学、物理和力学性能。 如聚乙交酯的 比重 高达 1.5 –
1.7,作为一种高分子材料，是很大的。聚乙交酯 不溶 于绝
大多数有机溶剂，仅溶于六氟异丙醇、六氟丙酮倍半水合
物 (hexafluoroacetone sesquihydrate)。高度结晶的聚乙
交酯具有很高的 抗张强度,为 10,000 – 20,000 磅 /平方
英寸,弹性模量约为 1,000,000磅 /平方英寸。
聚乙交酯降解是由其主链上不稳定的脂肪族酯键水
解引起的。聚乙交酯的降解速度取决于聚合物的分子量、
结晶度、结晶形态、样品形状和水解的理化环境。如果
聚乙交酯结晶性不高，其水解速度将快得多。
聚丙交酯的性质
? 聚丙交酯的分子结构简式为 (C3H4O2)n。尽管与聚乙交
酯的结构非常相似，但与聚乙交酯的理化性质和力学性能
相比，聚丙交酯有很大的不同。 因为丙交酯的 ?-C上连有
甲基，使该 C原子具有手性。 丙交酯有三种异构体，即
D(+),L(-),DL-丙交酯。由 D(+)-,L(-)-丙交酯以及 DL-丙
交酯（包括 D(+)-,L(-)-丙交酯组成的外消旋混合物和内消
旋丙交酯），分别聚合得到的高分子称为聚（ D-丙交酯）
（ poly(D-lactide),D-PL）、聚（ L-丙交酯）（ poly(L-
lactide),L-PL）和聚（ DL-丙交酯）（ poly(D,L-lactide),
DL-PL）。
? 聚丙交酯 结晶性比聚乙交酯的差,完全结晶聚（ L-丙
交酯）的熔化热的理论值为 97.3J/g；而市售聚（ L-丙交
酯）的熔化热较低，约为 30J/g。此外，由于甲基的存在，
聚丙交酯的 疏水性比聚乙交酯大。
? 聚丙交酯可溶于卤代烃、乙酸乙酯、四氢呋喃、二
氧杂环己烷等溶剂。
? 聚丙交酯分子中的甲基使酯键水解受到一定
程度的立体阻碍，因此，其 水解稳定性 比聚乙交
酯要好。无定型聚（ DL-丙交酯）的水解速度要快
于结晶性的聚（ L-丙交酯）。与聚乙交酯一样，
聚丙交酯的水解速度取决于聚合物的分子量、结
晶度、样品形状和水解的理化环境。
? 聚（ L-丙交酯）和聚（ DL-丙交酯 ）最常见
并得到广泛应用。
?
? 聚（ DL-丙交酯）是无定型高分子。其比重为 1.2 –
1.3,与聚（ L-丙交酯）相当。 因为没有结晶性，聚（ DL-
丙交酯）的抗张强度和弹性模量均很小,分别为 5,000
磅 /平方英寸和 250,000磅 /平方英寸。
? 聚（ L-丙交酯）的 抗张强度 稍低于聚乙交酯，约为
10,000 – 15,000磅 /平方英寸； 其弹性模量 比聚乙交
酯的要低得多，约为 -500,000磅 /平方英寸。
丙交酯 -乙交酯共聚物比其均聚物的结晶性要小。
当乙交酯含量小于 50%时，丙交酯 -乙交酯共聚物的溶
解性与 PL相似。乙交酯含量较高的共聚物溶解性差。
和聚丙交酯与聚乙交酯一样，丙交酯 -乙交酯共聚物也
具有生物降解性。丙交酯 -乙交酯共聚物的性能高度可调
且变化范围大，其性状谱可通过改变以下四个关键参数获
得：单体立体化学、单体投料比、高分子链的线性和分子
量。 因为生物降解机理为酯键的简单水解，显然，这些
参数对高分子在体内的行为起着重要的作用。 结晶度和摄
水量是决定体内降解速度的关键因素 。随着共聚物中 乙交
酯含量增大，摄水量增大 。共聚物的序列分布也会影响水
解和降解。
高分子 Tg(?C) Tm(?C)
聚（ L-丙交酯） 60 - 67 172 - 174
聚（ DL-丙交酯） 57 - 59
85:15 DL-丙交酯 /乙交酯共聚物 45
25:75DL-丙交酯 /L-丙交酯共聚物 60
70:30L-丙交酯 /乙交酯共聚物 58
生物降解
? 脂肪族聚酯通过本体侵蚀而生物降解。丙交酯 /乙交
酯聚合物链水解断裂生成相应的单体酸，乳酸和 /或羟基
乙酸，进而通过 Krebs循环从人体消除。它们在人体内不
同部位的水解速度相差不大，这对于制剂处方设计十分有
利。
? 酶在丙交酯 /乙交酯聚合物生物降解中所起的作用存在
争议。早期的大多数研究表明这类高分子的生物降解仅是
由于化学水解引起的，而与酶无关。由于体内、体外降解
速度各不相同，不少学者认为酶对于丙交酯 /乙交酯聚合
物链的断裂也发挥了重要的作用。也有学者认为：玻璃态
高分子材料的早期降解与酶无关；而橡胶态高分子材料的
降解，酶可能发挥了重要作用。
? 有些药物分子与聚合物作用会改变其降解速度。如季胺化
合物硫醚嗪会加快聚（ DL-丙交酯）的降解，因为硫醚嗪
对聚（ DL-丙交酯）的水解具有催化作用。但一些其它胺
类化合物掺入聚合物中，却不能加速聚合物降解。这说明
只有一些特殊的碱性功能团才会影响聚合物降解速度。
? 脂肪族聚酯末端羧酸官能团的乙氧基化会明显改变高分子
的生物降解速度和结晶度。
? 聚合物制品的降解时间与其外形如棒形、小丸、纤维状、
微球等和孔隙率密切相关,很难对不同研究报道的降解
时间进行准确的比较，因为不同实验选用材料制品的表面
积和孔隙率各不相同。
丙交酯 /乙交酯聚合物的生物降解
聚合物 生物降解时间（月）
聚（ L-丙交酯） 18 – 24
聚（ DL-丙交酯） 12 – 16
聚乙交酯 2 – 4
50:50DL-丙交酯 /乙交酯共聚物 2
85:15DL-丙交酯 /乙交酯共聚物 5
丙交酯 /乙交酯聚合物植入剂的植入部位
植入部位 药物举例
晶状体 低聚核苷酸、阿霉素
巩膜 更昔洛韦
血管内 肝素
皮下 纳曲酮、白花丹素、胡溴铵
大量的动物试验表明丙交酯类聚合物在软组织中具有
生物相容性，总的来说，聚合物在体内降解过程中伴随着
正常的组织学变化，显示出良好的生物相容性。
丙交酯 /乙交酯聚合物已被用来制备 微粒、植入剂和
纤维 三类给药系统。聚丙交酯和丙交酯含量较高的共聚物
具有较低熔点和热塑性，在常用溶剂中具有良好溶解性，
有利于制作各种给药系统。
微粒：制备微粒的方法主要有如下三种,1,液中干燥
法,2,相分离法,3.流化床包衣法。它们均需将高分子溶
于有机溶媒中。
液中干燥法包括 O/W乳化溶媒挥发法,O/O乳化溶媒
挥发法和 W/O/W复乳溶媒挥发法等。
O/W乳化溶媒挥发法 适用于水难溶性药物，如黄体酮、氯丙
嗪、氢化可的松等。水溶性药物易在制备中进入水相而降
低包封率。该法是首先将聚合物溶于挥发性有机溶剂中，
再将药物溶解或混悬于有机相，在水相中乳化有机相，最
后通过减压或加热除去有机溶剂，得到固化的载药微球。
O/O乳化溶媒挥发法 可用于制备亲水性甚至水溶性的药物如
多肽等的微球。如用该法制备丝裂霉素的聚丙交酯微球。
以极性有机溶媒如乙腈、丙酮为分散相，以含乳化剂的油
相如液状石蜡、植物油为连续相。将药物和聚合物溶解于
分散相中，在连续相中乳化分散相，最后将有机溶媒挥发
除去，得到载药微球。该法使药物易在微球表面结晶，有
明显的突释效应。
W/O/W复乳溶媒挥发法 也可解决肽类等水溶性药物的微囊化
和包封率问题。如将药物的水溶液分散在聚合物的 CH2Cl2
溶液中，形成 W/O初乳，以聚乙烯醇的水溶液作为外水相
乳化形成 W/O/W复乳，挥发除去有机溶媒即得到固化微球。
相分离法
适用于包裹水溶性药物。如水溶性多肽和大分子等。
该法通过加入非溶剂如硅油、矿物油将聚合物在其有机溶
液中凝聚而制备微球。如将氢化可的松混悬于 2%的聚丙
交酯的 CH2Cl2溶液中，用注射剂缓慢注入矿物油中，由于
CH2Cl2溶于矿物油，而聚合物不溶于矿物油，聚合物在药
物微粒周围沉淀而得到微囊。
流化床包衣法
是将药物和聚合物一起溶于有机溶媒中，通过沃斯特
空气悬浮包衣装置制得微囊。
此外，可将药物和聚合物一起溶于有机溶媒后喷雾干
燥制得微球。利用溶剂分配技术将聚合物 -药物溶液连续
注射进流动的矿物油制备微球。
丙交酯 /乙交酯聚合物微粒药物举例
分类 药物举例
抗癌药 10-羟基喜树碱、甲氨喋呤、紫杉醇、顺铂、腺病毒、
5-氟尿嘧啶、环孢菌素,rhIFN - ?,GM – CSF、
LHRH激动剂和拮抗剂、阿霉素
激素类 重组人体生长激素、牛胰岛素
避孕药 睾丸酮
局麻药 布比卡因、利多卡因
抗菌素 环丙沙星、甲硝唑
其它 双氯灭痛、沙丁胺醇、无环鸟苷、胸腺五肽、吗啡、
肝素、噻吗洛尔、维生素 D
Ⅱ, Ⅲ 期临床用炔诺酮微球溶出曲线的比较
植入剂
植入剂可采用压模、注模和螺旋挤压法制得，其大小
为几毫米到几厘米不等。植入剂的制备虽然不难，但对加
工环境的干燥程度要求极高，因为高分子和药物的极度干
燥是十分重要的。关键加工设备如挤出进料斗必须置于干
燥的 N2流的保护下。在植入剂的熔融加工过程中药物分子
的热稳定性十分重要。大多数丙交酯 /乙交酯共聚物植入
剂可在 140 - 175?C温度范围注模制得，聚 L-丙交酯需在
190 - 220?C下才能注模。很多大分子药物在这些高温条
件下是不稳定的。聚合物中残余单体也是一个十分重要的
因素。当残单含量大于 2 – 3%时，在注模过程中会引起聚
合物大量降解。当残单含量为 5 –10%时,50:50和 85:15
丙交酯 /乙交酯共聚物在注模过程中重均分子量从 150,000
下降至不到 4,000。这是由于在高温、高压下，残余的酸
性单体对聚合物链自动催化水解的结果。
丙交酯 /乙交酯聚合物植入剂
植入剂形状 药物举例
植入塞 更昔洛韦、阿霉素
双层膜 蛋白质类多种药物
斯坦特硬模 肝素
片状 低聚核苷酸
盘状 5-氟尿嘧啶
圆柱状 异烟肼、纳曲酮
纤维
丙交酯 /乙交酯聚合物最初用作制备可吸收手术缝线，
进而用来制备含药 纤维 。丙交酯 /乙交酯聚合物在相对较
低温度下易于熔体纺丝制成单丝或多丝产品。含药纤维共
有两类。一类是药物溶解或分散于高分子基质中制成的所
谓整体式纤维，其释药符合一级动力学，适合用台架规模
的设备如熔体流变仪制备。药物和高分子简单混合后在尽
可能较低的温度下加压挤出。可将多达 50 – 60%药物包裹
于纤维中。这类含药纤维力学强度很差，通常需拉伸处理
提高拉伸强度。对于大多数给药系统而言，力学强度并不
是一个重要的参数。另一类含药纤维是所谓贮库型纤维。
制备贮库型纤维有两种方法。一种是利用熔体纺丝技术，
在纺丝过程中将药物溶液或混悬液以适当的腔内流体形式
引入纤维中。另一种是所谓的干 -湿相反转加工。先制备
高分子纤维，再将药物加入中空纤维中。这种方法虽然很
麻烦且费时，但在纺丝条件下不稳定的药物可用此法。由
于在制备过程中使用了溶剂和非溶剂，需要妥善处理环境
问题和如何操作的问题。纤维中残留的溶剂也应加以考虑。
载药纤维的主要优点为易于制备、比表面积大、可
制成整体式和贮库式给药装置、具有靶向给药性。载药
纤维的缺点在于载药量有限、在纺丝条件下药物容易变
性、往往需要手术给药。
制 品 灭 菌 技 术
对药物制剂产品进行灭菌处理必须加以考虑，而在设
计丙交酯 /乙交酯聚合物给药系统的初期往往会忽视它。
无菌操作和末期灭菌处理是两种常用的方法。
对药物 /聚合物溶液在 GMP条件下进行过滤灭菌处理
是一种切实可行的方法。溶液粘度可根据实际的过滤压力
和过滤时间加以调节。一般来说,20%以下的聚合物溶液
可用 0.2?m过滤器处理。过滤处理的困难程度取决于高分
子的分子量。
无菌操作对于微囊化产品特别适用。该产品的制备过
程几乎总是涉及到聚合物溶液。如果药物分子对后期灭菌
敏感，则只有无菌操作可供选择。环氧乙烷灭菌处理往往
会使聚合物塑化或软化，而且残余的环氧乙烷也是一个潜
在的问题。
?射线灭菌适用于许多丙交酯 /乙交酯聚合物给药装置。
在制备丙交酯 /乙交酯聚合物给药系统的初期就应充分
重视灭菌处理
临床医用
临床上通常采用不锈钢等金属材料作为骨折的内固定
材料。其存在明显缺点,1,由于金属材料的坚强固定，减
少了截面生理应力的刺激，形成功能替代或称之为应力遮
挡保护，从而会形成骨质疏松； 2,金属材料不能生物降解，
骨折愈合后需再次施行手术取出，增加病人痛苦，影响疗
效； 3,金属腐蚀释放的金属离子与局部组织的炎症反应及
疼痛关系密切； 4,强度高的金属钢板破坏对骨折愈合及再
塑行为等重要的生物学信息，生物可降解聚合物材料随时
间延长而逐渐失去强度，使正常的应力沿骨干传递。良好
的骨折内固定物要求具备足够的强度及固定作用、良好的
组织相容性、促使骨折早日愈合、尽可能少的并发症等。
丙交酯 /乙交酯聚合物显示出的良好理化及生物学性能使
之适合于用作骨折内固定物材料等。
丙交酯 /乙交酯聚合物已用作可吸收手术缝线、可吸收螺钉和可吸
收内固定物等。下面列出了一些已应用于临床的医用产品,
DEXON? PG缝线
VICRYL? PGL共聚物缝线
MAXON? TMC/PG共聚物缝线
MONOCRYL? PG/聚己内酯共聚物缝线
POLYSORBtm PGL缝线
BIOSYNtm PDS/PGA/TMC缝线
BioScrew? PL螺钉
BIOFIX? PG和 PL螺钉
PL-FIX PL螺钉
Biologically Quiettm PGL共聚物螺钉
Biologically Quiettm PGL共聚物 U形钉
ENDOFIX? TMC/PG螺钉
SYSORB? DL-PL螺钉
PLA的用途
Spinning of PLA Fibers
S p i n n g
M e l t S p i n n i n gS o l u t i o n S p i n n i n g
W e t S p u n D r y S p u n
熔融纺丝
? 挤出的纤维通过一个 80-160℃ 的加热区
? 可以改善纤维的机械性能
两道工序
? 熔融挤出的温度一般在熔点以上
? 熔融前需干燥，防止降解
熔融 挤出 (Melt Extrusion)
热 拉 (Hot Drawing)
聚 氰 基 丙 烯 酸 酯
C H 2 C
C N
C O O R
n
氰 基 丙 烯 酸 酯 单 体 的 合 成
典型合成方法举例：将 135g多聚甲醛,300mL甲醇、
100mL乙二醇二甲醚,2.0mL哌啶混合，加热并搅拌，使
混合物体系处于剧烈回流状态。在除去热源后，将 705g氰
基醋酸丁酯以一定速度滴加到反应体系中，使保持回流状
态。蒸馏甲醇直至蒸气温度达到 88?C。加入 250mL苯，
共沸除水。加入 P2O5，减压蒸馏，于 3mm Hg下除去苯和
乙二醇二甲醚，以及未反应的残余氰基醋酸丁酯，蒸馏最
高温度达 160?C。最后，用装有少量 P2O5和焦酚的接受
器接受粗产物。用 6英寸维格罗分馏柱蒸馏纯化单体，通
过毛细管引入 SO2气体，以防止聚合。单体纯度达 98.5%。
氰基丙烯酸酯单体反应活性极高，极易发生聚合，为
防止聚合，必需加入稳定剂如 SO2等。一旦除去稳定剂，
仅能以冻结状态保存，若液化，即会发生聚合。
聚 氰 基 丙 烯 酸 酯 的 合 成 与 表 征
? 聚氰基丙烯酸酯表征的困难在于难以找到合适溶剂。强极
性溶剂如硝基苯、乙腈和 DMF可溶解聚氰基丙烯酸甲酯、
乙酯和丁酯，但聚合物在这些溶剂中可能会发生降解。醚
类溶剂具有惰性，适合用作聚合物的溶剂。 THF可溶解聚
氰基丙烯酸丁酯，而不能溶解聚氰基丙烯酸甲酯。
? 聚合物的分子量及其分布可用凝胶渗透色谱测定；聚合物
数均分子量用气相渗透法以乙腈为介质测得。
? 对水不稳定或稳定（侧链取代基团 ） (改变侧链基团
的种类和比例能合成多种聚膦腈 )
? 降解为无毒的产物 （磷酸、氨水及相应的侧链基团 ）
? 短期的药物植入剂 （如缝合线、给药基质、组织修
复薄片 ）
? 性质独特 (热学性质、光学性质、电解性质、导电性 )
生物可降解性聚膦腈
聚膦腈分类
基于侧链取代基团的种类分为二类,
（ 1）氨基取代
（ 2）羟基取代
胺化聚膦腈
1966年,Allcock 和 Kugel,合成的水解不稳定的胺化
聚膦腈, 聚二氯膦腈分别被氨基酸酯及咪唑取代。咪唑
基聚合物不稳定 (可在聚膦腈骨架上接上一个对水较稳
定的基团来调整 )
氨基酸酯聚膦腈
? 氨基酸酯聚膦腈得到了广泛的研究 。
? 选择用氨基酸酯取代而非氨基酸取代是由
于氨基酸取代会有一个游离的羟基，其会
参与氯原子的替代反应而形成交联体。而且，游离的羟基也会加速聚合物的降解 。
? 聚合物是通过引入不同的氨基酸酯基团（ R=H,CH
3,CH2CH(CH3)2或 CH2C6H5，R′=CH
2CH3)或者在接上甲胺后再接上氨基酸酯来调节降解速率 。
? 酯基体积的增大，聚合物水解的敏感性下
降。
? 就相同的氨基酸而言，敏感性：苯酯 <丁酯
<已酯 <甲酯
? a碳原子上氨基酸残基越大，聚合物对水的
敏感性越低。
? 固态水解的稳定性：苯丙氨酸 >颉氨酸 >丙
氨酸 >甘氨酸
? 水解产物为磷酸、氨基酸、相应的醇和氨水 。
烷氧基取代的聚膦腈
? 丙三基取代的聚膦腈
? 聚合物的水凝胶是通过各种交
联剂如己二酰和六次甲基双异氰酯的交联反应而成
? 葡萄糖和甲胺取代的聚膦腈
? 有羟乙酸酯或乳酸酯的烷氧基
聚膦腈
? 特点：没有结晶性，比常用的聚 a-羟基酯：聚乳酸 (PLA)、聚
甘氨酸 (PGA)水解更快
聚 氰 基 丙 烯 酸 烷 酯 的 降 解
胺化聚膦腈的降解
? 随着温度的升高，聚膦腈的降解速率提高。
? 水解产物是氨水、磷酸及相应的侧链胺基和氨基
酸 。
? 水解速度：酸性介质 >中性 >碱性
Laurencin等研究聚膦腈如聚 (咪唑 )(甲基苯氧基 )膦腈
的降解，发现：
? 咪唑基团的相对数量决定了聚合物的降解速率
? 咪唑基团的相对数量是 20%时,600h只有 4%的聚合物降
解
? 相对数量若为 45%，大约 300h有 30%的聚合物发生降解
? 当数量上升到 80%时，室温下数小时内全部降解
氨基酸酯聚膦腈的水解
? 在生理 PH中的降解速率：甘氨酸酯 >丙氨酸酯 >
苯丙氨酸酯。
? 对同是甘氨酸酯取代的聚合物,a位置上基团的
空间位阻决定水解速率。
? 链末端的酯基对聚合物表面性质具有重要的影响，
如其亲水疏水性 。
? 乙基甘氨酸聚膦腈的降解
速率可通过加入一个疏水
的取代基如甲基苯氧基来
改变
? 图示为不同组成聚 (乙基
甘氨酸 )(甲基苯氧基 )膦腈
的降解速率与时间的关系。
可见随着乙基甘氨酸比重
的增加，聚合物的降解速
率增加
pH对聚 50%(已基甘氨
酸 )50%(对甲基苯氧基膦
腈 )降解速率的影响
图示为聚合物基质随
着时间溶蚀的百分比。聚
膦腈在中性及碱性介质中
(pH7.4合 pH10.0)的降解
速率很慢。相反，在
pH2.0介质中 35天内超过
80%的聚合物发生了降解。
聚 氰 基 丙 烯 酸 烷 酯 的 降 解
手术用粘合剂
在蛋白质或弱碱中羟基或氨基作用下，氰基丙烯酸酯
极易发生阴离子或两性离子聚合快速形成强力结合，这一
性质使聚氰基丙烯酸酯作为粘合剂广泛用于外科手术。用
氰基丙烯酸酯直接粘合动脉伤口。在导管闭合治疗中采用
氰基丙烯酸异丁酯作为胶粘剂，该单体在聚合后是一良好
的闭合剂。可使动脉管完全闭合，减少流血。氰基丙烯酸
酯对骨头具有很强粘合力，可用于骨科手术。此外，氰基
丙烯酸酯还用于牙科、皮肤科和眼科手术中。
给药系统
聚氰基丙烯酸酯可用于制备纳米粒子。因为氰基丙
烯酸单体能在水性介质中发生聚合；具有生物降解性。
可分为纳米球和纳米囊。前者是将药物分散在基质中或
吸附在球表面；后者将药物包裹于聚合物壳中。
聚氰基丙烯酸酯纳米球采用乳液聚合制备，将水不
溶性单体滴在水相中乳化，加入引发剂引发单体聚合，
聚合反应在胶束中进行。介质 pH决定聚合速度和药物的
吸附,药物既可在聚合之前，也可在聚合之后，溶解于
聚合介质中，与纳米球结合。纳米球一般约 200nm。在
聚合介质中加入非离子表面活性剂或加入 SO2到单体中
可使纳米球减小到 30-40nm。
聚氰基丙烯酸酯纳米囊可采用如下方法制备：将单
体溶解在含有油的醇溶液中，随后分散在含有表面活性
剂的水相中，醇相扩散后形成非常细的水包油乳状液，
由于单体不溶于水，在相界面聚合，形成纳米囊的壁。
? 载药纳米球一般用于癌症化疗。载药纳米球是否会提高疗
效与对肿瘤细胞是否具有靶向性或缓慢释药有关。研究表
明阿霉素纳米球对肿瘤组织良好靶向性是由于 Kupffer细胞
对阿霉素纳米球具有捕获效应，这种效应导致形成有利于
药物向癌细胞大量和长期扩散的有效浓度梯度。
? 体外试验表明采用阿霉素纳米球可使肿瘤细胞对阿霉素产
生的抗药性消失，其原因尚不完全清楚。
? 聚氰基丙烯酸酯纳米球在细胞内感染方面的应用引人关注。
氨苄西林的聚氰基丙烯酸异己酯纳米球用于治疗先天性无
胸腺裸鼠单核细胞增多性李司忒氏菌感染，一种肝和脾巨
噬细胞的慢性感染。以氨苄西林纳米球用于治疗，氨苄西
林的疗效得到极大提高，肝中的细菌数减少至少 20 倍。
此外，在连续注射 2次 0.8mg载药纳米球后，氨苄西林还
具有肝部杀菌能力；而其它剂型的氨苄西林药物则没有这
种能力。
? 氨苄西林纳米球用于治疗 C57/BL6老鼠的沙门氏菌病，
一种急性致命性感染。单次注射氨苄西林纳米球的所有
老鼠都生存下来；而所有空白对照老鼠和用未载药纳米
球治疗的老鼠在感染十天内全部死亡。氨苄西林的有效
治疗需每次给药 32mg,连续给药 3次。载药纳米球使氨苄
西林疗效提高 120倍。
? 聚氰基丙烯酸酯纳米粒子应用于多肽和蛋白质药物的给
药系统。禁食一夜后，单次老鼠胃内给胰岛素的聚氰基
丙烯酸异丁酯纳米球 2天后，血糖浓度降低 50-60%并维
持疗效 20天；而口服胰岛素则没有疗效。
反义寡核苷酸控释给药采用聚氰基丙烯酸酯纳米球。
反义寡核苷酸应用于治疗病毒感染和癌症引起人们特别关
注。这类化合物特异性强，因为它们仅能识别和作用于基
因的或其信使核糖核酸的互补序列，导致基因表达的变更。
然而，反义寡核苷酸的应用受到限制，因为它极不稳定，
且难以进入细胞中。寡胸苷酸可有效吸附到用疏水性阳离
子包衣的聚氰基丙烯酸异丁酯和聚氰基丙烯酸异己酯纳米
球表面，研究表明吸附的寡核苷酸仍保持稳定，寡核苷酸
纳米球细胞穿透能力比寡核苷酸大 10多倍。寡核苷酸的
聚氰基丙烯酸异丁酯纳米球能提高寡核苷酸在肝组织中的
浓度、防止其在血浆和肝组织中的降解、降低肾清除率。
此外，聚氰基丙烯酸酯纳米粒子还应用于眼部给药，
可以克服普通滴眼剂的消除半衰期短的缺陷。
聚 己 酸 内 酯
O
O
C O O
n
?-己酸内酯及共聚用单体的纯化和表征
? ?-己酸内酯的高分子量均聚物和共聚物可通过开环、加聚制得。制备共聚物
的共单体可以是其它内酯、丙交酯和内酰胺等。单体的竟聚率和共聚合条件
对共聚物分子的序列分布有很大影响。
? 聚合温度一般控制在 140 – 150?C，通常选用辛酸亚锡或二水合氯化锡为催化
剂，选用的其它催化剂还有各种路易斯酸、碱金属和有机酸。聚合物分子量
可通过加入链控制剂加以控制。链控制剂一般为水、伯醇、胺以及其它一些
含有活泼氢的化合物。线性高分子可用官能度为 1或 2的醇如正十二烷醇或 1、
6-己二醇制得，枝状高分子可用官能度大于 2的醇如季戊四醇、三羟甲基丙烷
以及各种糖等制得。
? 由于分子中脂肪族酯键易被水解，聚己酸内酯及其共聚物都可生物降解。聚
己酸内酯的生物降解要比聚（ ?-羟基酸）如聚丙交酯慢得多，这是因为聚己
酸内酯具有很大的烯属结构特征和结晶性。己酸内酯 -丙交酯共聚物以及聚己
酸内酯与其它生物降解性高分子的共混物由于结晶性下降，酯键的可及性增
大，水解速度显著增大。因此，利用共聚和共混的方法可制得具有不同降解
速度和各种物理和机械性能的共聚物和共混物。
? 高纯度 ?-己酸内酯及其共聚用单体如 L-丙交酯,D-丙交酯,DL-丙交酯和乙交
酯等可以从市场买到，单体买到后需取样进行结构确认，纯度测试，若纯度
不符合聚合需要，还要进一步纯化处理。制样必须在干燥的高纯度 N2下进行
以避免吸潮。 ?-己酸内酯单体及如上共聚用单体均需在干燥的高纯度 N2下于
原装容器中贮藏，前者贮藏温度为室温，后者为 0?C以下。
? 用 IR测试样品并与相应单体的 IR标准谱比较以明确单体结构。 ?-己酸内酯的
纯度可通过测定沸点,DSC等测定。 ?-己酸内酯及其共聚用单体纯度最好的
测试方法是通过聚合制备少量如 10g左右均聚物，然后测定聚合物分子量。如
用 ?-己酸内酯单体制得的聚己酸内酯分子量高达 200,000以上，就可认为该单
体具有很高的纯度。 ?-己酸内酯的纯化采用在 CaH2下减压分溜，收集在装有
干燥分子筛的容器中。
聚合反应通常在装配有不锈钢机械搅拌器，温度计和气体导入管的
1L不锈钢树脂反应釜进行。聚合前，聚合反应用器皿必须在 150?C下预先干
燥 18h,然后在充满干燥的高纯度 N2的手套箱中冷却。在手套箱中安装反应釜
并将 ?-己酸内酯及适量的链控制剂加入，封口后，从手套箱中取出反应釜并
立即连接低速的 N2流。将反应釜浸入 140 – 150?C油浴中并开始缓慢搅拌，在
单体 /链控制剂混合物到达反应温度后停止搅拌，加入辛酸亚锡的甲苯溶液，
立即恢复搅拌直至聚合体系变得非常粘稠，停止搅拌并将搅拌器和温度计提
升脱离反应物，继续加热直到总的反应时间达到 18 – 24h。将聚合产物浸入
液氮中冷却使之与反应釜分离，取出聚合产物并在高真空下暖至室温，将聚
合产物溶解在过量 CH2Cl2中，过滤后，加入过量甲醇中沉淀，分离得到聚合
物。将分离得到的聚合物在高真空下室温干燥约 24h,用液氮冷却后研磨成
细粉，将此聚合物细粉再在高真空条件下室温干燥 24h,贮藏于抽空的聚乙烯
袋中（外套装有干燥剂的铝箔袋），保存在 0?C下。产率约为 75% ~ 95%。
聚 己 酸 内 酯 及 其 共 聚 物 表 征
分子量和分子量分布 通常采用粘度法测定聚己酸内酯及其共聚物在某
一合适的溶剂中的特性粘度 [?]，根据 Mark-Houwink方程，聚己酸内酯在苯中
的特性粘度 [?]与其分子量之间具有如下关系：
[?] = 1.96 ? 10-4Mw0.76
聚己酸内酯及其共聚物的相对分子量和分子量分布可用 GPC测定，一般
以氯仿为溶剂和流动相。聚己酸内酯及其共聚物的分子量分布指数一般为 1.5
– 2.0。
共聚物的组成 一般用 1H NMR测定共聚物的组成。如 ?-己酸内酯 -丙交酯
共聚物分子中 ?-己酸内酯 /丙交酯比值可用 ?-己酸内酯的与氧相邻的亚甲基上
的质子峰面积与丙交酯中亚甲基质子峰面积之比值表示。
降解
聚己酸内酯在 40?C盐水中和兔体内的降解速率很接近，说明在降解过程
中酶的作用很小。降解初期（ 2 – 110周）的表观速率常数为 3.07 ? 10-3天 -1。
降解 110周后，聚己酸内酯的结晶度从约 50%(降解 2周后 )上升到约 70%。只
有当聚己酸内酯分子量减低到约 5,000以后才伴随着低分子量聚己酸内酯碎片
的损失。
采用 Sprague-Dawleys鼠为动物模型，研究聚己酸内酯在降解过程中的
生物相容性。在非酶本体水解的第一阶段，聚己酸内酯植入剂被仅含有临时
性巨细胞的胶原丝包囊，这种结缔组织囊厚度小于 100?m，没有血管。由于
植入引起的组织损伤，在植入后的两周内观察到暂时性的炎症反应。随着伤
口的愈合，炎症逐渐消失。这一阶段持续时间约为 9个月，未发现聚己酸内酯
植入剂重量损失。此后，当聚己酸内酯分子量降低到约 5,000时，降解进入第
二阶段，聚己酸内酯分子链断裂减慢，水解产生短链低聚物，可观察到重量
损失。最后聚己酸内酯植入剂碎裂成粉末。将分子量约 3,000,粒径分别为 53
- 106?m和 221 - 500?m的粉末各 25mg装入明胶胶囊中，用 ?射线灭菌处理后，
植入动物体内，用光学显微镜和扫描显微镜每隔一定时间观察组织反应。发
现不同粒径的两种粉末具有相同的组织反应性。在巨噬细胞和巨细胞的吞噬
体内观察到聚己酸内酯碎片的降解，发现降解速度快，有些仅需 13天就被完
全吸收。在一些纤维原细胞中也发现了聚己酸内酯碎片。因此，可以认为细
胞内降解是吸收聚己酸内酯的基本降解路径。
羟基自由基被认为是引起聚己酸内酯降解的一个主要因素。此外，一些
细菌，酵母和真菌具有降解聚己酸内酯的能力。
应用
给药系统
比较各种胆固醇类药物从用聚己酸内酯均聚物、聚（ D,L-丙交酯）、己
酸内酯 /D,L-丙交酯共聚物（己酸内酯 /丙交酯为 60/40和 90/10）和乙交酯 /D,L-
丙交酯共聚物制成的薄膜和胶囊中的释放速度。药物从己酸内酯 -co-丙交酯
共聚物中释放速度与聚己酸内酯相似；然而，从乙交酯 -co-丙交酯共聚物中
释放要比聚己酸内酯快得多。药物释放速度与其在聚合物中溶出速度及聚合
物结晶性有关。
将甲基炔诺酮的聚己酸内酯胶囊植入老鼠体内，药物以 8-10mg/天 /胶囊
恒速释放 292天。将同位素标记纳曲酮的己酸内酯 /D,L-丙交酯共聚物胶囊植
入猴体内，可观察到 33天急性期效应。
左旋甲炔诺酮避孕药的聚己酸内酯生物降解性植入剂已用于人体临床试
验。
聚己酸内酯用作 5-氟尿嘧啶、酮基布洛芬、苯巴比妥、环孢灵、顺铂、
喹酮心安、氟布洛芬、氯丙嗪、二甲胺四环素,PVP-I等药物的生物降解性给
药系统亦有报道。
手术缝线
大多数可吸收缝线如 VICRYL,
PDS,DEXON和 MAXON需 2-6周内保持
一定强度以使软组织伤口愈合而不裂开。
对于整形外科，软组织需附着在骨头上，
愈合时间长达 3-6月。几种可吸收手术
缝线在兔体内强度随时间变化曲线如图
2,3,2所示。聚己酸内酯缝线能在较长
时间维持一定的强度。
MONOCRYL缝线由乙交酯 -co-己
酸内酯嵌段共聚物制成。
其它 大量专利涉及聚己酸内酯及其共
聚物。其应用包括缝线包衣，各种可吸
收医用制品如血管内微孔 stent印模、神
经导子等。 和其它商用可吸收材料比较，
聚己酸内酯柔性最大，易于加工。降解
速度也最小。
聚 对 二 氧 杂 环 己 烷 酮 及 其 共 聚 物
聚乙交酯是最早用作可吸收手术缝线的人工合成材料，开发于 1970
年代早期。自此以后，先后有 5种环内酯单体（单体结构和名称见图 2,4,1）
制成的均聚物和共聚物用作可吸收手术缝线材料，上市的缝线产品有
VicrylTM,DexonTM,PolysorbTM,PDSTM,MaxonTM,MonocrylTM,和
BiosynTM（化学组成见图 2,4,2）。 Vicryl和 Polysorb所用材料都是丙交酯 /
乙交酯共聚物，只是两种单体单元含量不同而矣。 Dexon是一种编织缝线，
采用乙交酯均聚物。 Maxon是单丝缝线，使用的是三亚甲基碳酸内酯和乙交
酯的嵌段共聚物。 Monocryl，迄今最柔软的单丝缝线，采用乙交酯和环己内
酯的嵌段共聚物制得。 Biosyn的材料是对二氧杂环己烷酮、三亚甲基碳酸内
酯和乙交酯的无规三元共聚物。
O
O
O
O
O
O
O O
C H
3
CH
3
O
O O
O
O
OO
O
PDSTM是最早开发的人工合成的可吸收单丝缝线。所用材料就是
聚对二氧杂环己烷酮。聚对二氧杂环己烷酮及其共聚物具有体内生物
降解性、低毒性、柔韧性。与高度僵硬性的丙交酯 /乙交酯聚合物明显
不同，后者用作手术缝线，使用时必须采用多丝才行。
若要求更便于缝合，具有良好组织穿透性，往往使用 PDSTM缝线。
经工艺改进后研制的 PDSII缝线，使用起来更顺手。而且，和其它可
吸收手术缝线相比,PDSTM可用于需较长时间才能愈合的伤口缝合。
聚对二氧杂环己烷酮具有很好的柔韧性还被用来制作非丝状制品。主
要商品有：
商品名 品种 加工工艺 材料
PDSII 缝线 挤出 聚对二氧杂环己烷酮
BIOSYN 缝线 挤出 三元共聚物
ABSOLOK 结扎夹 注模 聚对二氧杂环己烷酮
LAPRA-TY 缝线夹 注模 聚对二氧杂环己烷酮
ORTHOSORB 钉 挤出 聚对二氧杂环己烷酮
合成
聚对二氧杂环己酮可采用熔融、溶液和乳液聚合等方法制备。由含有
羟基的引发剂如水、醇、羟基酸及其酯，在催化剂如一些金属氧化物或金
属盐,2-乙基己酸亚锡或氯化亚锡作用下，引发二氧杂环己酮开环聚合而
得（图 2,4,5）。由于杂质对聚合产物分子量影响很大，对单体的纯度要
求很高，反应所用玻璃仪器应十分干净，必须在手套箱中进行操作。此外，
反应产物中往往残留有 1%以上未反应单体，这些残余单体和催化剂必须除
去。
聚合物的纺丝
聚对二氧杂环己酮主要用作手术缝线，在制备缝线的过程中，采用单
螺旋挤压机，将熔融的聚对二氧杂环己酮通过喷丝头挤出成单丝或多丝。
挤出温度以 140 – 160?C为宜。 挤出物的直径与卷取速度密切相关。挤出
物（纺丝成型后得到的初生纤维），结构不完善，物理力学性能较差。必
须经过一系列的后加工。首先在室温下放置 1 – 24 小时，使部分结晶；然
后，拉伸取向处理，以提高纤维的强度；最后热定型。
体内抗断强度 缝线的机械强度应确保伤口愈合前组织足够的对合，最
初的强度必须使伤口缝合而不致裂开。随着在体内时间延长，缝线不断降解，
机械强度会逐渐下降，但其强度必须在伤口完全愈合前总是保持足够大而不
致于断裂，以维持伤口组织的对合。缝线的体内抗断强度一般通过将缝线皮
下植入实验动物体内进行评价，每隔一段时间从动物体内取出缝线，用张力
计测定抗断强度。
体内吸收和组织反应 聚对二氧杂环己酮单丝缝线在老鼠肌肉内不同停
留时间的吸收情况见表 2,4,2。缝线周围组织的炎症反应不明显，随着伤口
愈合，缝线逐渐降解，被健康组织替代。聚对二氧杂环己酮在体内的降解属
于化学水解，未发现酶的参与。
聚对二氧杂环己酮已被开发为单丝缝线产品 PDSTM,和其它合成的可吸
收手术缝线相比，因其在体内较长时间保持足够的机械强度，组织反应性很
小，良好的柔韧性，常被临床用于愈合缓慢的伤口缝合。
聚对二氧杂环己酮单丝缝线体内吸收
缝线规格 平均保留量（ %）
5天 91 140 154 168 182
1 100 88.3 - 30.7 - 1.25
2/0 100 85.2 79.4 77.7 43.9 2.0
4/0 100 87.7 - 43.9 - 0
7/0 100 61.4 30.5 - 19.6 -
8/0 100 12.0 - 4.6 - 0
对二氧杂环己酮 -co-乙交酯链段共聚物
对二氧杂环己酮 -co-乙交酯链段共
聚物的制备方法与上述对二氧杂环己酮
/L(-)丙交酯的链段共聚物相似（如图 2,
4,7所示）。 以辛酸亚锡为催化剂，用
正十二烷醇或二乙二醇引发对二氧杂环
己烷酮开环熔融聚合 5-6小时，单体转
化率约为 75%,将乙交酯加入反应混合
物中，未反应的对二氧杂环己烷酮和乙
交酯共聚合，在聚对二氧杂环己烷酮分
子链末端生成无定型的乙交酯 /对二氧杂
环己酮链段。
随着乙交酯组分含量从 0增大到
20%,共聚物的结晶度从 50%下降到
40%。乙交酯组分含量增大,Tg增大，
Tm也略为增大。对二氧杂环己烷酮 /乙
交酯（ 90/10）链段共聚物在体内完全
吸收所需时间为 119天，而对二氧杂环
己烷酮均聚物长达 210天。链段共聚物
的吸收和 BSR曲线与聚乙交酯缝线相似。
对二氧杂环己酮 -co-乙交酯嵌段共聚
物
对二氧杂环己酮 -co-乙交酯嵌段
共聚物的制备方法与上述链段共聚
物不同。它是由不含未反应单体的
二氧杂环己烷酮均聚物与乙交酯共
聚而得。为了尽可能减少终产物中
存在均聚物，往往先将聚对二氧杂
环己烷酮溶解在乙交酯中，再进行
共聚合反应。生成的共聚物具有
ABA型嵌段结构，由于其中含有聚
乙交酯嵌段，往往会具有较高的结
晶度 。
聚 酐
聚酐可用作给药系统的生物降解性载体材料，在水性介质中水解生成二
元羧酸。有关聚酐合成的最早报道始于 1909年。 1930年代采用脂肪族二元酸
为单体合成聚酐，用作纺织材料。 1950 – 60年代，合成了许多芳香族和杂环
的聚酐。 1980年代，聚酐开始应用于控释给药系统。采用聚酐制成的植入剂
已用于治疗脑瘤和慢性骨科疾病。
合成, 二元羧酸用乙酸酐处理熔融缩聚是最常用的方法。
缩聚反应分两步进行。首先二元酸与过量的乙酸酐反应生成乙酰端基的
酸酐预聚物，预聚物的聚合度为 1 – 20不等。随后在真空下提高聚合温度继续
缩聚，生成聚合物的聚合度为 100 – 1000以上。混有醋酸的酸酐预聚物还可
用二元酸与乙烯酮或乙酰氯反应制得。典型的聚酐合成路线如下：在装有
500ml处于回流状态的乙酐的烧瓶中加入 100g重结晶处理过的癸二酸，约
5min后，癸二酸完全溶解在乙酐中，停止反应，过滤溶液，在 60?C下减压蒸
馏浓缩溶液。浓缩液与 70ml CH2Cl2混合，加入 500ml石油醚 /乙醚（ 1:1）中
沉淀预聚物，分离，真空干燥，备用。聚合反应在 1L的配有搅拌器的真空聚
合反应釜中进行，反应釜浸入 180?C硅油浴中，预聚物熔融,在高真空度
（ <0.5 mm Hg）下开始缩聚。 90min后，得到微黄色粘稠熔体，冷却固化得
到灰白色聚合物，产率 >90%，分子量为 50,000以上。聚合物的纯化采用将聚
合物的 CH2Cl2溶液，加入过量石油醚沉淀的方式。聚合物一般置于充有干燥
氩气的玻璃容器中，于 0?C下保存。
聚 酐 的 表 征
1H NMR,IR 聚酐的组成，包括混乱度、序列平均长度、特殊共聚单体
含量等通过 1H NMR可以测定。一般来说，脂肪族聚酐在 1740和 1810cm-1处
有特征吸收；而芳香族聚合物在 1720和 1780cm-1处存在吸收峰。若聚合物中
有羧酸基团，则位于 1700cm-1处存在特征吸收。聚酐的降解可根据 1810和
1700cm-1处吸收峰面积比值进行研究。
分子量 采用粘度测定和凝胶渗透色谱法确定聚酐分子量。
结晶度 将 X-射线衍射法和 DSC以及 1H NMR测得的数据结合研究聚酐结
晶度。 表中列出了一些聚酐的熔融热,Tg和结晶度。
聚（ CPP-SA）熔融热和结晶度
聚合物 Tm(?C) Tg(?C) 熔融热（ cal/g） 结晶度 Xc(%)
聚 SA,100% 86.0 60.1 36.6 66.0
聚（ CPP-SA） 4:96 76.0 41.7 24.9 46.5
聚（ CPP-SA） 13:87 75.0 47.0 20.7 39.5
聚（ CPP-SA） 22:78 66.0 47.0 15.3 30.0
聚（ CPP-SA） 31:69 66.0 40.0 5.1 10.6
聚（ CPP-SA） 41:59 178.0 4.2 2.0 4.0
聚（ CPP-SA） 46:54 185.0 1.8 3.1 6.1
聚（ CPP-SA） 60:40 200.0 0.2 6.0 13.9
聚（ CPP-SA） 80:20 205.0 15.0 8.2 17.6
聚 CPP,100% 240.0 96.0 26.5
1,3-二羧基苯氧基丙烷（ CPP），癸二酸酐（ SA）
聚 酐 的 稳 定 性
固态芳香族聚酐如 PCPP至少一年保持分子量不变；而脂肪族聚酐如
PSA分子量随时间而下降，下降符合一级动力学。
一般来说,?-射线辐射灭菌，无论对脂肪族还是芳香族聚酐的理化性能
均影响不大。脂肪族聚酐的分子量稍有增大。
给 药 装 置 的 制 备
聚酐熔点低且在普通溶剂如 CH2Cl2中可溶,有利于药物分散于其中。药物
也可通过压缩或熔体成型与聚合物相混。如载药聚合物片状物可通过将载药
聚合物粉末压模制得。溶剂挥发、热融成囊和喷雾干燥均可用于制备载药聚
酐微球。
在给药装置的制备过程中应避免聚酐水解 。
在坐骨神经附近植入载药聚酐柱状物进行局部麻醉，可使神经传导阻滞。
用聚 CPP-SA(20:80)制备的抗癌药物卡氮芥片（ GliadelR）已成功用于 III期临
床，并获 FDA批准治疗脑癌。
降 解 性 和 生 物 相 容 性
? 影响聚酐降解因素很多，这些因素包括制备聚酐所用单体的化学性质、疏水
性、载药量、介质 pH、植入剂形状和尺寸、植入剂与水接触难易程度等。
? 对 PCPP及其与癸二酸共聚物生物相容性测试表明：这类聚合物包括它们的
降解产物既没有诱变性也没有细胞毒性或致畸性。将它们皮下植入老鼠体内
或植入兔角膜中，在 6周的植入期间，未见炎症反应。对组织刺激性很小。将
聚酐埋植于兔子大脑内，也未见任何异常现象。这说明聚酐具有良好的生物
相容性。
? PCPP-SA临床上用于将抗癌剂直接传送到大脑以治疗脑瘤。 PCPP-SA(20:80)
在老鼠脑中的组织反应性与已广泛使用的二种标准材料 Gelform?（可吸收明
胶海绵）和 Surgical?（氧化纤维素止血剂）相当。
泊 洛 沙 姆
结构
泊洛沙姆（ poloxamers）是一类三嵌段聚合物，两端为聚氧乙烯嵌段，中间为
聚环氧丙烷嵌段。其结构简式为：
HO(C2H4O)a(C3H6O)b(C2H4O)cH
a,c基本相同,b大于 15。
合成
采用丙二醇为引发剂，碱为催化剂，在无水、无氧、高温、高压条件下，
引发环氧丙烷开环聚合得到具有合适分子量的活性聚环氧丙烷链。该活性链
两端均具有阴离子活性中心，可进一步引发聚合。加入环氧乙烷，继续聚合，
使疏水性的聚环氧丙烷链两端连接上亲水性的聚环氧乙烷链段，最后，用酸
终止反应。
物态
迄今，已合成 30余种泊洛沙姆，其分子量为 1,000到 15,000不等，
分子中聚氧乙烯组分含量为 10% ~ 90%。泊洛沙姆易溶于水和一些极
性溶剂中，呈液态、半固态和固态。一般来说，分子量小于或等于
3,000,且聚氧乙烯含量不到 50%，以及分子量介于 3,000 –5,000，且
聚氧乙烯含量小于 20%的泊洛沙姆常温下为液体；分子量为 3,300 –
6,600，且聚氧乙烯含量介于 30% - 50%的泊洛沙姆为糊状物；固体
泊洛沙姆分子量最大，为 5,000 –15,000，且聚氧乙烯含量高达 70%
以上。
命名
泊洛沙姆编号中的三位数字代表聚合物中疏水性嵌段的分子量和聚氧乙
烯的含量。前二位数乘以 100即为聚环氧丙烷嵌段的分子量，第三位数乘以
10就是聚氧乙烯嵌段的重量百分含量。如泊洛沙姆 188，其聚环氧丙烷嵌段
分子量约为 1800,环氧乙烷单体单元的百分含量约为 80%。据此可以推断，
泊洛沙姆 188的化学组成和结构，它是由中部为分子量约为 1800的聚环氧丙
烷嵌段和两端为分子量约为 3600的聚氧乙烯嵌段组成。
泊洛沙姆广泛用作增溶剂、乳化剂、稳定剂、分散剂、混悬剂和包衣剂。
其胶体和凝胶性质可应用在给药系统中。泊洛沙姆 124,188,237,338和 407
已收载在美国国家处方集中，泊洛沙姆 188收载于英国药典。
泊洛沙姆 平均 三嵌段中的单体单元数
编号 分子量 环氧乙烷 环氧丙烷 环氧乙烷
101 1100 2 16 2
105 1900 11 16 11
108 5000 46 16 46
122 1630 5 21 5
123 1850 7 21 7
124 2200 11 21 11
181 2000 3 30 3
182 2500 8 30 8
183 2650 10 30 10
184 2900 13 30 13
185 3400 19 30 19
188 8350 75 30 75
212 2750 8 35 8
215 4150 24 35 24
217 6600 52 35 52
231 2750 6 39 6
234 4200 22 39 22
235 4600 27 39 27
237 7700 62 39 62
238 10800 97 39 97
282 3650 10 47 10
284 4600 21 47 21
288 13500 122 47 122
331 3800 7 54 7
333 4950 20 54 20
334 5850 31 54 31
335 6500 38 54 38
338 14000 128 54 128
401 4400 6 67 6
402 5000 13 67 13
403 5750 21 67 21
407 11500 98 67 98
泊 洛 沙 姆 的 特 性 - 分子量宽分布
泊洛沙姆 188和 407的分子量分布为双峰。泊洛沙姆 407的主峰对应的分子量为
9,000 - 19,000，质量百分含量为约 85%；次峰对应的分子量为 4,000 – 8,000,质量
百分含量为剩下的 15%。泊洛沙姆 188也有相似的双峰现象和分子量宽分布。其主峰
对应的分子量为 6,000 – 13,000。由不同厂商提供的泊洛沙姆 407的分子量分布差异
明显。这可能是合成条件略有不同导致的。
泊 洛 沙 姆 的 特 性 -聚集作用（ aggregation）
泊洛沙姆由亲水和疏水链段组成，具有表面活性剂结构特征，当
聚环氧丙烷嵌段足够大时，泊洛沙姆分子在水溶液中会形成胶束。泊
洛沙姆在溶液中的聚集现象比较复杂，难以简单化地采用临界胶束浓
度来描述。泊洛沙姆浓度对水溶液表面张力影响的研究结果表明：表 面张力 - 泊洛沙姆浓度曲线上有二个拐点。第一个拐点可能是由于单
个泊洛沙姆分子构象变化，或少量的泊洛沙姆分子间的相互作用导致
的；第二个拐点，出现在泊洛沙姆浓度较高时，应是多个分子聚集引 起。泊洛沙姆没有单一的临界胶束浓度、临界胶束温度或聚集数量。
泊 洛 沙 姆 的 特 性 -胶凝作用（ gelation）
一些泊洛沙姆的水溶液，在浓度高时，会形成凝胶。这种胶凝
过程是可逆的，具有温度依赖性。泊洛沙姆浓度越大，胶凝温度越低。
降低温度，泊洛沙姆会再水化，变成水溶液。泊洛沙姆的这种胶凝作
用实际上是泊洛沙姆在水相中的一种复杂的聚集行为。尽管聚环氧丙
烷链段具有疏水性，链段上的醚氧原子仍会与水分子形成氢键而发生
分子间缔合。随温度升高，缔合在聚环氧丙烷链段上的水分子不断脱
去，胶束中分子聚集数也不断增多。随着温度进一步提高，聚氧乙烯
链段上也开始脱去水分子。在泊洛沙姆浓度足够高的情况下，胶束间 聚氧乙烯链段相互作用，互相缠结，形成凝胶。
泊 洛 沙 姆 的 毒 理 学
泊洛沙姆分子中的醚键不易被人体代谢，不具有生物降解性。局
部应用时，泊洛沙姆通常没有刺激性，也不会致敏。泊洛沙姆在体内
通过吞噬被消除。口服液状泊洛沙姆的 LD50为 1g/kg以上；半固体和
固体泊洛沙姆为 10g/kg以上。其它途径给服，如静脉注射或腹膜内注
射泊洛沙姆的 LD50要低一些，因为，在胃肠道中并不是所有的泊洛沙
姆都被吸收的。静脉注射泊洛沙姆 108后，发现泊洛沙姆很快就被细
胞吞噬。
泊洛沙姆 108和 407在临床和药用上已被广泛用于人体内。 泊洛
沙姆 188静脉注射的毒理学研究表明其系统毒性很低。泊洛沙姆 407的局部或
皮内使用时，不具有刺激性。泊洛沙姆 407不会引起人血清补体活化。
泊 洛 沙 姆 188
蛋白质和细胞在人体的水性环境中只所以稳定，是因为它们具有亲水的
表面，同时，在内部又具有很强的疏水性相互作用支撑。细胞破损会暴露其
疏水部分，进而，破坏与环境水分子的氢键。在水相中，如果裸露有疏水性
部分的两个分子或粒子相互接近，它们会紧紧粘接在一起，降低疏水区表面
积和体系自由能。这种疏水性的相互作用是血小板聚集到受损细胞上，红血
球柔顺性降低和血液粘度增大的主要原因。泊洛沙姆 188的治疗作用可能是由
于其疏水性的聚环氧丙烷嵌段与裸露的疏水性部分结合，从而避免其与水性
环境接触，而柔性的聚氧乙烯亲水嵌段则与环境水分子相互作用。
泊洛沙姆 188用于 治疗组织缺血和重新灌流损伤部位,抑制心肌梗塞引发
的血栓形成、降低血粘度和改善损伤组织的灌流； 降低血粘度 ； 与纤维蛋白
相互作用 ； 非特异性细胞效应 。
泊 洛 沙 姆 407
泊洛沙姆 407的熔点 56℃,无臭、无味，易溶于水、酸、碱，对金属离子
稳定。泊洛沙姆 407具有特殊的反向热胶凝作用，即低温时（ 4-5℃ ）为液
体，体温下成为凝胶，其毒性低，刺激性小，生物相容性好，被广泛用于
医学、药学等领域。
泊洛沙姆 407在给药系统中的应用
泊洛沙姆 407在临床上的应用
泊 洛 沙 姆 331,334和 338
泊洛沙姆 331,334和 338与聚乳酸共混可制成薄膜。该薄膜可延长蛋白质
药物的释放，将药物突释降到最小的程度。
微球是一种很好的药物载体，但其易于被肝、脾的单核吞噬细胞吸收。
用泊洛沙姆 338包衣微球可降低肝的摄取速度，使微球在血液中停留时间延长。
包衣微球可在血循环中停留时间长达 8小时之久。
泊洛沙姆除了用作药物制剂的辅料，本身还具有一定药性。如泊洛沙姆
331对鸟分枝杆菌（ mycobacterium avium）就具有抑菌作用。在用鼠弓形体
大剂量多次感染老鼠后，用泊洛沙姆 CRL-8131(分子量 4,000; 10%环氧乙烷 )
和泊洛沙姆 CRL-8142(分子量 5,100; 20%环氧乙烷 )治疗，老鼠死亡率大大下
降。
泊洛沙姆 401和 331形成纤维状结构，可活化补体，在其表面键合蛋白质。
抗原蛋白质易于从泊洛沙姆表面转移到具有抗原的细胞表面。因此，泊洛沙
姆还能用作重组 DNA技术合成的蛋白质抗原的传送材料。
泊洛沙姆（ Poloxamer）产品
聚（ 1,2-亚丙基富马酸酯）
聚（ 1,2-亚丙基富马酸酯）（ poly(propylene fumarate，
PPF）（下图）是一种不饱和线性聚酯，其降解产物为富马酸和丙二
醇，皆为具有生物相容性的降解产物。聚（ 1,2-亚丙基富马酸酯）
可通过其分子中的双键基团与烯类单体交联生成交联物，掺入填料 粒子，可使材料具有孔隙，提高机械性能和骨传导性。 用该材料制
成的可模制的糊状物，适宜填补不规则骨缺损，并在短时间内固化。
聚（ 1,2-亚丙基富马酸酯）的合成：
采用富马酸二乙酯与丙二醇在对甲苯磺酸作用下酯交换法可制得
聚（ 1,2-亚丙基富马酸酯）（图 2,7,2）。将富马酸二乙酯和丙二醇
缓慢加热至 250?C,5小时后，降温至 100?C,1mmHg下减压蒸馏除去
挥发性组分，升温至 220?C,继续减压蒸馏约 4小时。所得产物用
CH2Cl2和乙醚分级分离处理，真空干燥得到聚（ 1,2-亚丙基富马酸
酯）粉末。
应用
将聚（ 1,2-亚丙基富马酸酯）、硫酸钙填充剂、过氧化苯甲酰和
N-乙烯基吡咯烷酮掺合在一起，得到的混合物在 15-30min内发生固化。
固化后的交联复合物抗压强度可高达 50MPa。用该混合物制得的直径
为 1.5mm的小珠，放置在 37?C的蒸馏水中，连续搅拌 16天，小珠失
重达 50%,而依然保持完整。小珠的失重可能是填充剂的溶出引起的，
从而形成有孔的结构。将混有人骨粉末的聚（ 1,2-亚丙基富马酸酯）
复合物填充到老鼠胫骨、头骨、牙齿的 1/8英寸的空洞中，聚（ 1,2-
亚丙基富马酸酯）复合物在填充部位固化,4-6周后，骨头生长进入
固化物中。
应用
聚（ 1,2-亚丙基富马酸酯）与甲基丙烯酸甲酯以 85:15比例混合，在混
合物中加入自由基引发剂过氧化苯甲酰和加速剂 N,N-二甲基对甲苯胺用于
引发交联，加入磷酸钙陶瓷和可吸收的钙盐用于提高骨传导性和产生孔隙。
经交联固化后，复合物的抗压强度和模量分别可达 19MPa和 200MPa。将复
合物浸入中性缓冲溶液中，有轻微溶胀，机械强度和硬度略有下降。几天后，
陶瓷中的钙离子与聚（ 1,2-亚丙基富马酸酯）分子中的羧基络合，复合物恢
复原有机械强度。在碱性环境中，复合物溶胀加剧，机械强度明显下降，降
解速度加快。在酸性环境中，由于磷酸的溶出，复合物硬度下降。另外，复
合物中甲基丙烯酸甲酯 /聚（ 1,2-亚丙基富马酸酯）比值越大，完全降解所
需时间越长。用聚（ 1,2-亚丙基富马酸酯）,10%甲基丙烯酸甲酯,15%过
氧化苯甲酰,33%磷酸钙和 33%碳酸钙制备的复合物，抗压强度在最初的 21
天，随时间线性增大到 5MPa,随后，线性减少到 1MPa（第 84天）。
应用
以 NaCl为致孔道剂，掺入混有磷酸钙的聚（ 1,2-亚丙基富马酸酯）复合
物中，聚（ 1,2-亚丙基富马酸酯）复合物与乙烯基吡咯烷酮在过氧化苯甲酰
和二甲基对甲苯胺作用下发生交联，形成生物降解性粘固粉。增加 NaCl用量、
降低聚（ 1,2-亚丙基富马酸酯）分子量或减少乙烯基吡咯烷酮的用量，均可
以提高粘固粉的抗压强度和抗压模量。通过改变它们的用量，可在 2-14MPa
范围内调节抗压强度，抗压模量的可调范围为 13-138MPa。从而可以满足骨
替代物对机械强度的要求。
应用
分子量为 1780的聚（ 1,2-亚丙基富马酸酯）、磷酸钙（聚（ 1,2-亚丙基
富马酸酯） /磷酸钙,0.75/1）、乙烯基吡咯烷酮（乙烯基吡咯烷酮 /聚（ 1，
2-亚丙基富马酸酯）,0.75/1）组成的交联复合物浸入 37?C的磷酸盐缓冲溶
液中，其抗压强度从最初的 18MPa，经 12周，上升至 21MPa，抗压模量从
113MPa上升至 696MPa。机械强度随降解时间而增大与复合物降解有关，表
明这类材料适合应用于整形外科。将该复合物应用于治疗鼠胫骨缺损，组织
学研究表明，随时间延长，骨组织逐渐长进复合物中，先在外周，渐渐进入
缺损中心部位，而复合物则降解，逐渐被新生的骨组织替代。未发现免疫反
应。植入剂表面的复合物降解，植入剂内部在相当长的时间内保持完整性。
这将很有利于在新生骨组织完全担当填充于缺损中复合物所起的作用之前，
保持必要的机械强度。
应用
聚（ 1,2-亚丙基富马酸酯）在整形外科和治疗骨损
伤方面有良好的应用前景，它避免了聚甲基丙烯酸甲酯用
作骨组织替代物不具有生物降解性所引起的一系列问题。
聚（ 1,2-亚丙基富马酸酯）还可用作药物载体，将药物
传送到骨组织，如治疗骨髓炎等。
聚 膦 腈 poly[(organo)phosphazenes
R基团可以是烷氧基、芳氧基、氨基、烷基、杂环、无机或有机金属单元
N P
n
R
R
聚膦腈合成
N P
n
C l
C l
N P
R
R
N P
N H R
N H R
N P
N R
2
N R
2
N P
O R
O R
n
n
n n
R M g B r
R M e t
R 2 N H
R N H 2
N a O R
五氯化磷与氯化铵反应，得到六氯环三膦腈，六氯环三膦腈可通过二种途径制备聚
膦腈。其一为六氯环三膦腈分子中的氯原子被取代得到的衍生物经热开环聚合得到聚膦腈。
衍生物分子中取代基体积过大或数量过多会大大降低开环聚合效应，由此得到的聚合物侧
链取代率不得不受到很大限制。其二为六氯环三膦腈，先热聚合成聚二氯膦腈，再进行取
代反应。
聚膦腈的性质
聚膦腈 Tg(℃ ) Tm(℃ ) 物理状态（ 25℃ ） 溶剂
[NP(OCH3)2]n -76 弹性体 甲醇
[NP(OCH2CF3)2]n -66 242 热塑性 丙酮、四氢呋喃
[NP(OPh)2]n -8 390 热塑性 苯
[NP(OC6H4F-p)2]n -14 热塑性 四氢呋喃
[NP(OC6H4CH3-p)2]n 0.36 340 热塑性 氯仿、四氢呋喃
[NP(OCH2COOC2H5)2]n 0 弹性体 四氢呋喃
[NP(NHCH3)2]n 14 140 热塑性 水
[NP(N(CH2CH3)2)Cl]n 弹性体 苯
[NP(NHPh)2]n 91~105 玻璃态 苯
[NP(NHC6H4CH3-p)2]n 97 玻璃态 苯、四氢呋喃
[NP(NHCH2COOC2H5)2]n -40 弹性体 苯、四氢呋喃
[NP(NHCH(C6H5)COOC2H5)2]n
68 158 玻璃态 苯、四氢呋喃
[NP(OCH2CH(OH)CH2(OH))2]n
–19.2 弹性体 水
聚膦腈氨基酸衍生物
N P
n
( N H - C H 2 - C O O E t)
( N H - C H - C O O E t )
2 - 2 x
C H 2 P h
2 x
聚膦腈氨基酸衍生物可缓慢水解而降解，降解产物为氨基酸（酯）、磷酸酯、氨、
乙醇或甲醇以及甲胺等。体外实验表明它们降解时间可达数月，与氨基酸酯成分有
关。
聚 膦 腈 的 应 用
聚膦腈在生物医药领域得到广泛的应用。聚膦腈材料可用作生体
组织替代物，该材料不与组织发生相互作用。聚膦腈用于给药系统主
要有两大类，一类是药物分子键合在高分子主链上，实际上，属于高
分子药物（ polymeric drug）；一类用作骨架材料，药物分子分散在
其中。许多药物和生物活性物质通过共价键与聚膦腈分子链相连。如
胆固醇的钠盐与聚二氯膦腈反应从而化学键合到聚膦腈分子上，用甲
胺取代剩下的氯原子，可使聚膦腈分子水溶性增大。一些局麻药物如
普鲁卡因、苯唑卡因、氯普鲁卡因和 2-氨基 -4-甲基吡啶通过氨基与聚
膦腈分子链相连。具有生物活性的胺也可通过生成希夫碱而间接连接
到聚膦腈上。用相似的方法也可将酶如葡萄糖磷酸酯脱氢酶，胰岛素
固定在聚膦腈分子上。
活性羧酸，如烟酸,N-乙酰青霉胺，通过 DCC催化多肽偶联技
术连接到聚膦腈分子上。将抗凝血药肝素离子键合到聚膦腈上可使材
料表面具有抗凝血活性。聚二甲胺基膦腈可用作抗癌药 (NH3)2PtCl2
的配位体，从而取代 (NH3)2PtCl2分子中 NH3-配位体，使 PtCl2通过
聚膦腈分子中的 N原子与聚膦腈生成配合物。这种高分子 -药物配合物
具有部分抗癌活性。
聚 原 酸 酯
聚原酸酯的开发始于 1970年代。聚原酸酯可分为四大类：聚原酸酯 I,II,III和 IV。下面分别介绍。
聚原酸酯 I的合成：
聚原酸酯 I在水性环境中会发生水解，首先水解生成二元醇和 ?-丁内酯，随
后,?-丁内酯快速水解生成 ?-羟基丁酸。
因为 ?-羟基丁酸会加速酸敏感性原酸酯的水解，因此，聚原酸酯 I的水
解是一个自动加速过程。为了防止这种自动加速水解，常在聚原酸酯 I材料中加
入碱如 CaCO3中和 ?-羟基丁酸。
有关聚原酸酯 I在给药系统中应用的报道很少。代号为 C101ct和 C111的
聚合物可能是二乙氧基四氢呋喃分别与顺 /反式 -环己烷二甲醇和 1,6-己二醇缩聚
而得的聚原酸酯 I。它们已用于纳曲酮、避孕药物类固醇和吲哚美辛的给药系统。
聚 原 酸 酯 II
1,聚原酸酯 II需用二乙烯酮缩二甲醇制得。
2,聚原酸酯 II水解生成酸和季戊四醇，聚原酸酯 II的水解速度可通过改
变聚合物的亲疏水性加以调节，亲水性越强，水解越快；反之，疏
水性越强，水解越慢。通过在聚合物材料中加入酸、碱性物质也可
加以调节，加入酸，使水解加速，水解可能仅发生在表面，也可能
发生在本体；加入碱，会降低水解速度，阻止本体溶蚀。
3,聚原酸酯 II可应用于胰岛素自调式给药、短期给药和长期给药系统。
聚 原 酸 酯 III
1,聚原酸酯 III通过原酸酯单体和三元醇单体之间的酯交换
反应缩聚制备。
2,聚原酸酯 III为膏状的半固态物质，具有表面疏水性，不
溶于水，溶于四氢呋喃、二氯甲烷和环已烷等少数有机
溶剂。
3,聚原酸酯 III在水性环境中，先较快地分解为低分子量的
齐聚物，继而以很慢的速度水解为三元醇和单羧基酸。
4,聚原酸酯 III用作药物载体 聚原酸酯 III作为药物载体的突
出优点是固体药物能和其直接通过机械方法混合均匀，
不用加热，也无需溶剂协助，操作简便。聚原酸酯 III为
疏水性聚合物，如果在制作过程中密度均一且不存在空
隙，那么由于表面张力的作用水分子就不易进入材料内
部，降解主要发生在表面，即表面融蚀。
聚 原 酸 酯 IV
与聚原酸酯 III的合成路线一样，只是所用三元醇不同，前者是柔
顺性的，聚原酸酯 IV所用的是刚性的三元醇，如 1,1,4-环己烷三甲醇，
得到的是固态高分子。
水 凝 胶
水凝胶的基本概念
水凝胶（ hydrogel,有时也称为 aquagels）是在水中溶胀而不溶
解的高分子网络。水凝胶一般由亲水性高分子通过各种作用交联起来
构成，这些作用包括化学键、氢键、离子间相互作用、疏水性相互作
用等。
微粒凝胶（ microgel）：粒子直径 <1μm 。
干凝胶（ xerogel）或干胶 (dry gel),干的水凝胶 。
气凝胶（ aerogel）或海绵体（ sponge）,如通过冷冻干燥或用有机溶
剂提取，除去水分时聚合物网络结构保持不变，所得脱水凝胶。
基于水凝胶的形态，可分为基质、薄膜和微球；按来源则分为合
成的和天然的水凝胶；根据结构可分为均聚物、嵌段共聚物、高分子
互穿网络等；按交联性质水凝胶又可分为物理水凝胶和化学水凝胶。
生物降解性水凝胶的结构
水凝胶的基本构造件为水溶性单体。所用的水溶性
单体包括亲水性乙烯基单体以及糖和氨基酸等。后二者
是一些天然聚糖和蛋白质水凝胶。乙烯基亲水性单体可
直接聚合并交联制备水凝胶网络；也可先聚合制备水溶
性聚合物，再交联制备水凝胶。
表面性质与生物相容性
1,水凝胶用作生物材料，其独特的表面性质是很重要的因素。表面性质
对生物相容性的影响是至关重要的，各种相互作用正是在材料与生物
环境的界面发生的。生物相容性实际上是指在一相当长时期内生物体
忍受材料的能力。材料若用于给药系统，材料生物相容性的重要性取
决于给药部位并与给药装置在体内停留时间有关。对于口服制剂，材
料是否具有生物相容性并不重要，只要它没有毒性即可；对于经皮给
药系统，材料对皮肤的刺激性显得很重要；而对于释药数月之久的皮 下植入剂，材料的生物相容性就非常重要。
2,与固体不一样，水凝胶与水接触的表面是一扩散的表面，且水凝胶本
体与周围本体水之间存在逐渐变化的过渡结构。水凝胶本体部分分子
链排列很致密且无规，水分子难以渗入；而接近表面部分，由于水分
子的渗入，分子链间相互作用不断减弱，分子链排列变得越来越疏松，
并有水分子充斥其中；水凝胶表面的聚合物分子链段具有高度运动性，
这一动态的表面十分有利于其适应环境的变化，另一方面也有利于阻
止生物组分与材料表面的实质性接触和相互作用。如聚甲基丙烯酸羟
乙酯分子链上有二种侧基：疏水性的甲基和亲水性羟乙酯基。在空气
中，聚合物表面表现为疏水性；而在水相中，材料表面具有亲水性。
这说明聚合物链发生旋转使其不同侧基朝向表面以适应不同环境，使 体系界面能最小。
水凝胶中的水
1,水凝胶中水的存在状态是一引起争论的话题。各种文献报道的结果不 尽相同。采用 DSC,NMR和渗透性测定等可对水的状态进行分析。
溶胀聚合物中的水与游离水或本体水是有区别的，但很难用某一明确
的状态对它加以描述，随着水分子与聚合物分子相互作用增强，水的 状态在逐渐发生变化。基于采用 DSC对聚丙烯酸进行研究的结果，有
人提出一种水的三态模型。水化聚合物中的水可分为“不冻态 （ nonfreezing）”（ I态）、“具有恒定熔点冻结态（ freezing with a
constant melting temperature）”（ II态）和“熔点具有水含量依赖
性的冻结态（ freezing with a melting temperature dependent on
water content）”（ III态）。 II态水的熔点为 -17℃ ; III态水的熔点随聚
合物水化程度增大，从 -10℃ 增大到 0℃ 。水凝胶中水的各种状态表明
水分子与聚合物分子存在某些相互作用。基于这些作用的性质和程度,水凝胶中的水又可分为,1.结合水，水分子与聚合物分子之间具有很
强的相互作用，比如氢键,二者结合牢固； 2.游离水，顾名思义，游
离水可在水凝胶中游离，即自由运动，游离水与聚合物分子之间相互 作用极微小，其性质相当于本体水； 3,界面水，界面水与聚合物分子
之间存在一定的相互作用如范德华力，使其与聚合物之间有某种联系，
但弱于结合水。界面水即不同于结合水，也不同于游离水，介于二者
之间。
2,水的状态对控制释放的作用与溶质传送有关。与聚合物紧密相连的
水难以对扩散溶质的溶剂化有所贡献，只有游离水才能为溶质扩散提 供良好环境。
物 理 水 凝 胶
通过高分子链之间物理相互作用，而非共价键交联形成的水凝
胶称为物理水凝胶。这些物理相互作用包括氢键、疏水性相互作用、
离子间相互作用等。物理水凝胶常用来表示非化学交联之水凝胶。
物理水凝胶可根据聚合物的性质通过各种方法制备，如加热 PEO-
PPO-PEO嵌段共聚物水溶液成胶；冷却琼脂糖或明胶水溶液成胶；
将阴离子聚合物和阳离子聚合物溶液混合成胶；调节 pH使 PEO与聚
丙烯酸通过氢键作用成胶；加入相反电荷多价离子使聚电解质成胶
等。
物理水凝胶的类型
共混水凝胶互穿网络和半互穿网络水凝胶嵌段共聚物水凝胶聚电解质复合水
凝胶抗衡离子诱导水凝胶温度敏感性水凝胶特异性相互作用诱导水凝胶。
（ a）具有交联点的化学水凝胶,(b) 具有结合区的物理水凝胶
在物理水凝胶中，部分高分子链段之间形成一种稳定的、比较紧密的接触，构成所
谓的“接合区（ junction zone）”。这种接合区的结构可能具有一定的有序性，起
着一种相当于化学交联点的作用，将处于无定形状态的高分子链段连接起来。接合
区形成的诱因通常是介质的变化，如温度,pH、盐的类型、离子强度的改变或加入
非溶剂等。物理水凝胶之间的差异主要取决于接合区的性质和数量。
热可逆性凝胶
? 随着温度的变化，溶液中自由运动的高分子会因非共价键交联作
用而聚集在一起形成凝胶。这种因温度变化诱导形成的物理凝胶称为 热可逆性凝胶（ thermoreversible gels）。根据 Flory胶凝理论，在胶
凝点,高分子链的粘性液体向弹性凝胶的转变是相当快的。处于胶凝
点的聚合物称为“临界凝胶 (critical gel)”。临界凝胶不稳定，会继续
胶凝化，即所谓物理老化。 通过高分子链的扩散和重新取向，凝胶不
断熟化，接合区不断增多和增强。
? 这种溶液 -凝胶间的转变又称为热可逆胶凝和再熔化，可以多次重
复。聚合物浓度越高，物理网络中接合区越多，胶凝或熔融可逆性凝
胶所需能量越大，因此，胶凝或熔融温度必须在一给定浓度下才能确
定。熔融凝胶所需温度通常大于胶凝温度。凝胶需加热到较高温度才
能熔融。这种胶凝和熔融温度间的差异即所谓滞后效应。琼脂糖的滞 后效应最明显。其胶凝点约为 30℃,凝胶熔融温度约为 80℃,二者相
差 50℃ 。
热熔性凝胶
1,明胶是一种热可逆性凝胶，明胶溶液随温度降低生成似晶体的接合区
而凝胶化，凝胶的熔融没有明显滞后效应。明胶凝胶中的似晶体接合
区由分子链间氢键形成的三螺旋结构组成。随着温度降低，明胶的物
理老化加快。
2,琼脂糖也是一种热可逆性凝胶，它是琼脂除去带电荷的聚糖得到的。
琼脂糖通过生成双螺旋而凝胶化。双螺旋聚集形成接合区，然后，生
成凝胶。微晶性接合区光散射引起琼脂糖凝胶发白。在胶凝点后，琼
脂糖螺旋缓慢收紧，即凝胶收缩，水份从凝胶中渗出。水份与网络的 分离称为脱水收缩（ synersis）。琼脂糖的脱水收缩较慢，对其应用
的影响不大。脱水收缩度与琼脂糖的浓度成反比。琼脂糖凝胶常用于 DNA或高分子量蛋白质的凝胶电泳分离。琼脂糖还可用于胰岛的微囊
化。
3,用聚乙烯醇制备的凝胶具有热可逆性。在 70℃ 以上可制备聚乙烯醇浓
溶液。将该溶液冷至室温以下，聚乙烯醇结晶形成透明的凝胶。反复 冷冻 -熔化可使聚乙烯醇凝胶强度增加。
4,热熔性凝胶的稳定性主要是由于氢键的作用。在低温下氢键生成，而
高温会使氢键受到破坏。
热胶凝性凝胶
1,大多数聚合物降低温度有利于形成凝胶，也有些聚合物需通过加热升 温形成凝胶。甲基纤维素、羟丙基甲基纤维素或某些 PEO/PPO/PEO
三嵌段共聚物，仅在冷水中可溶，生成粘性溶液。随着温度升高，溶
液粘度增大或形成凝胶。这种加热导致凝胶化或相分离的现象即为热
胶凝性。与前面的热熔性相对应。热胶凝性主要是由于升温导致聚合 物分子链间疏水性相互作用增强引起的。
2,既使是疏水性聚合物也有一定的水溶性，这是由于水化的结果。在疏
水性聚合物周围水分子形成笼形物，笼形物中水分子间的氢键作用甚
至比本体水中水分子间的氢键作用还要强。随着温度升高，疏水性聚
合物周围的水分子总量减少，疏水性相互作用增强导致疏水性高分子
链的缔合，进而导致相分离。热胶凝性主要是由于升高温度使高分子 链间疏水性相互作用增强引起的。
3,胶凝温度与聚合物分子量、聚合物浓度以及溶液中的无机盐或有机添
加剂有关。加入蔗糖、甘油或离子等共溶剂可使胶凝温度降低。离子
价数越大，对胶凝温度影响越大。而加入非电解质的乙醇会提高甲基
纤维素的热胶凝点。
4,随温度升高而溶胀的水凝胶称为热溶胀性水凝胶。大多数水凝胶属于
这一类。另一方面，一些含有疏水性组分的水凝胶会随温度升高而收
缩，这类水凝胶称为热收缩性水凝胶。有些水凝胶既具有热溶胀性又 具有热收缩性。
化学水凝胶
化学水凝胶是通过共价键交联的网络。化学水凝胶在水或其它有机溶剂
中均不能溶解。
化学水凝胶制备方法很多，最常见的为如下二种方法,1,水溶性单体与
二或多官能度交联剂发生共聚合； 2,水溶性高分子之间通过化学反应
而交联。
水溶性单体与交联剂共聚合
水溶性单体在交联剂存在下进行聚合制备化学水凝胶。
一些水溶性乙烯基单体,丙烯酸,甲基丙烯酸，丙烯酰胺，甲基丙烯
酰胺，乙烯基吡咯烷酮，甲基丙烯酸羟乙酯，醋酸乙烯酯，甲基丙
烯酸缩水甘油酯，
制备水凝胶用降解性交联剂,N,N’-亚甲基丙烯酰胺 ；
N,O-二甲基丙烯酰基羟胺；偶氮芳香化合物；
偶氮二乙烯基偶氮苯,N,N’-二 (对乙烯苯磺酰基 )-4,4’-二氨基偶氮苯，
N,N’-甲基丙烯酰基 -4,4’二氨基偶氮苯，低聚肽
N-甲基丙烯酰基低聚肽大分子,胰岛素，白蛋白丙烯酸缩水甘油
酯，烯丙基羧甲基纤维素，烯丙基羟乙基纤维素，烯丙基葡聚糖
大分子中引入双键官能团
含有羟基、氨基、羧基或硫酸酯基的水溶性大分子
通过与相应的各种化学试剂反应而引入双键官能团，葡
聚糖、淀粉、琼脂糖或聚氧乙烯上的羟基通过与酰氯如
丙烯酰氯、甲基丙烯酰氯或对乙烯基苄氯反应引入双键，
也可在碱性条件下，与环氧化物反应引入双键。常用的
环氧化物有丙烯酸缩水甘油酯、甲基丙烯酸缩水甘油酯、
丁烯 -2,3-氧化物，烯丙基缩水甘油醚和 1,2-环氧 -5-己烯。
含有氨基的大分子与酰氯、异氰酸酯、环氧化物或醛类
等反应制备含有不饱和键的大分子。
水溶性聚合物的交联
? 与羧基的交联反应 与羧基直接反应的交联剂比较少。聚环氧化合物
可用于交联胶原蛋白分子上的羧基。二元胺与聚合物上羧基反应生成
酰胺键而交联。在二环己基碳二亚胺作用下，用二氨基十二烷交联硫
酸软骨素。
? 与乙烯基的交联反应 引入双键的大分子可以通过化学引发或 γ-射线
引发自由基聚合制备水凝胶。蛋白质（白蛋白或明胶）和聚糖（淀粉
或葡聚糖）均可采用该法制备化学水凝胶。丙烯酸缩水甘油酯改性淀 粉用 N,N’-亚甲基二丙烯酰胺通过自由基聚合制得水凝胶。
? 热交联 热变性可用于交联蛋白质。如白蛋白、明胶和胶原蛋白采用
热处理进行交联。采用热交联法制备白蛋白微球。交联程度取决于温
度和加热时间。交联程度影响白蛋白微球的体内降解。在 135℃ 下交
联 40min制得的白蛋白微球在二天内降解；而在 180℃ 下交联 18h而得
的白蛋白微球静脉注射 6个月后仍保持完整。热变性明胶具有水不溶
性，但有一定程度的水溶胀性。羧甲基纤维素钠也可用热处理交联,聚合物链上的羧基和羟基直接酯化形成凝胶。
? 超声波交联 超声波用于制备蛋白质微球。超声波将含有蛋白质的油
或其它有机溶剂在水中分散成小滴。超声波产生气穴现象，引起水分 子均裂，生成 HO·和 H·。在 O2作用下,HO·会发生各种反应，包括生
成具有高度反应性的超氧化物自由基 HO2·。 HO2·可交联微球中蛋白
质分子，形成固定的结构。
水凝胶的应用
? 水凝胶在给药系统中得到广泛应用。水凝胶亲水且具有很好的生物相
容性，这对于将水凝胶植入体内是非常重要的。药物从水凝胶制剂中
的释放是通过水分子的扩散和聚合物链的降解实现的。降解性水凝胶
体系的特点是可以通过调节溶胀和降解动力学控制药物释放。用丙烯
酸缩水甘油酯改性葡聚糖制备的水凝胶中载有反向重组酶。当水凝胶 中不含葡聚糖酶时,30h后也只有不到 30%的反向重组酶释放；当含
有葡聚糖酶时,30h内反向重组酶便全部释放出来。这说明药物释放
可通过控制水凝胶体系的降解动力学加以调节。若水凝胶仅在人体某
一靶区溶胀或降解，则该水凝胶体系可用于靶向给药。如用偶氮苯衍
生物为交联剂制备的水凝胶载药系统仅在结肠处定位释药，因为水凝
胶交联点仅在结肠处才能被降解。用硫酸软骨素制备的水凝胶也可用 作结肠靶向给药系统。
? 此外，水凝胶还可用作生物材料。用多肽制备的水凝胶可用作人造皮
肤。降解性水凝胶还可用于防止手术后粘连和促进伤口愈合。采用降
解性水凝胶可用作生物传感器。
白蛋白微球
白蛋白无毒、具有非抗原性和降解性。白蛋白可被胰蛋白酶、胃
蛋白酶和蛋白酶降解。白蛋白微球可用于被动和主动靶向药物载体。
微球常利用热变性（加热至 95-170℃ ）或在油包水乳液中化学交联
制得。影响微球释药的主要因素如下：
1,药物,微球中所处的位置、分子量、理化性质、浓度以及药物与基质间相
互作用。
2,微球：基质材料类型和用量、粒径及其分布、密度、交联程度和性质、变性
及添加剂。
3,环境,pH、极性和酶的存在
白蛋白微球中色甘酸钠在 pH磷酸缓冲液中的溶出曲线
（ ——）微球未经超声处理,（ ----）超声处理
由于在制备过程中微球常生成多孔结构，低分子量药物从微球中的
释放常表现为二相曲线，初始的快速释放及随后缓慢的一级释放。药物释放
可用下面的双指数方程表述：
M = Aeαt + Beβt
α和 β分别为初始相和末期相表观一级速度常数,t=0时的 M为常数 A与
B之和。下图所示为白蛋白微球中色甘酸钠二相释放曲线。微球中约 88%的
药物量在 10min内释放。突释后，药物继续按一级动力学释放，但释放速度
明显减慢。在等张盐溶液中反复洗涤或超声处理几分钟后，突释效应明显降
低。另外，提高白蛋白微球交联密度也可使突释效应减弱。
1,以兔血清白蛋白为载体，采用化学交联和热变性二种方法制备皮质内
甾醇微球。将微球注射到兔膝关节中用以治疗风湿性关节炎。高含量
戊二醛微球释药快，而低含量戊二醛微球释药慢。药物从溶胀微球中
扩散是限速步，但化学交联对降低低分子量药物扩散影响不大。热稳 定却可使释药缓慢，避免突释。随着热处理时间延长，释药明显减慢。
2,采用白蛋白微球传送药物主要应用于癌症病人化疗。因为它具有靶向
性，可使药物在靶区浓集，降低全身毒、副作用。如用白蛋白为载体 制备抗癌药物阿霉素、丝裂酶素 C、阿糖胞苷和 5-氟尿嘧啶微球。
3,以牛血清白蛋白为载体采用热变性法制备阿霉素微球。阿霉素的释放
动力学具有二相特征。初始释放由药物分子表面脱附和从孔隙中扩散
引起；后期释放则是因为微球的水化。
4,将对苯二酰氯交联的白蛋白微球浸入阿霉素溶液中，由于该微球具有
多孔结构，阿霉素分子可大量渗入和结合到微球中。随交联剂浓度提
高或反应时间延长，交联密度增大，微球吸附药物能力下降。微球的 释药与介质离子强度密切相关。在去离子水中,24h释药小于 5%；而
在等张盐溶液中,1h内约有 70%药物释放。这说明阿霉素的释放涉及
离子交换。
5,在用戊二醛交联白蛋白微珠过程中，将胰岛素物理掺合到微珠中，制
备载有胰岛素的白蛋白微珠植入剂。在植入糖尿病老鼠体内后，血液 中胰岛素量在 60天内维持在 10-67μU范围内。微珠完全降解时间需 5
个多月。在用戊二醛交联制备白蛋白微珠过程中，胰岛素仍具有生物
活性。由于戊二醛是一种非特异性交联剂，蛋白质药物可通过分子间
或分子内被交联。
明胶微球
采用硫酸钠为凝聚剂，甲醛或戊二醛为固化剂，通过简单凝聚可制备明
胶微囊。将安妥明液滴加入恒速搅拌的 10%明胶溶液，微囊形成后，加入到
冷冻的硫酸钠溶液中固化，并进一步用甲醛交联制备微囊。大小均匀的微囊
释药（释药百分率为 10%-90%）符合零级动力学。
氯贝特从明胶微球中释放曲线。
微球固化时间 1h（ o），固化 2h（□），固化 4 h（●），
固化 8h（▲）和未固化（△）
淀粉微球
淀粉微球通常用引入双键如丙烯酸缩水甘油酯的改性淀粉聚合制
得。以淀粉微球为载体，溶菌酶、人血清白蛋白、碳酸酐酶和免疫球
蛋白 G等对网状内皮组织系统的溶酶体具有靶向性。静脉注射到老鼠
体内后，淀粉微球可被网状内皮组织系统的巨噬细胞吞噬。通过改变
淀粉改性程度可以控制微球降解速度和释药速度。
葡聚糖微球
? 葡聚糖微球用于传送人血清白蛋白、免疫球蛋白 G、牛碳酸酐酶和过
氧化氢酶。葡聚糖首先用丙烯酸缩水甘油酯改性引入双键，改性葡聚 糖进一步用 N,N’-亚甲基二丙烯酰胺交联。在交联过程中加入上述蛋白
质分子。将含有蛋白质的葡聚糖微球浸入 pH7.4磷酸缓冲溶液中，蛋
白质从微球中缓慢释放，释放速度与蛋白质分子量有一定关系。蛋白 质从微球中 80天累积不释放百分率为：碳酸酐酶（ MW31,000） 65%，
人血清白蛋白（ MW66,500） 33%,免疫球蛋白（ MW150,000） 44%
和过氧化氢酶（ MW240,000） 30%。
? 将葡聚糖微球注入老鼠体内,60-80%的微球被脾和肝细胞吸收，贮
存在溶酶体泡中。按一级动力学消除，半衰期约为 12-30周。注射可
溶性葡聚糖酶对葡聚糖微球消除速度没有影响。这说明葡聚糖酶难以
进入溶酶体泡中。在微球中加入葡聚糖酶，葡聚糖微球的消除明显加 速。
? 由于葡聚糖分子上有大量羟基，药物分子可通过直接酯化、高碘酸盐
氧化或溴化氰活化轭合到葡聚糖分子上。葡聚糖首先用溴化氰活化，
再通过 ε-氨基己酸或 6-溴己酸将丝裂霉素 C连接起来。丝裂霉素 C在磷
酸缓冲溶液中的释放符合一级动力学，半衰期约为 24h。
? 大分子中引入双键官能团 仅在一端含有
一个可聚合官能团的大分子称为大分子单
体，又称大单体。若二端各有一反应性基
团，则该大分子称为远螯聚合物。含有不
止一个反应性官能团的大分子可有作交联
剂，该大分子也可相互反应形成三维网络。
反应性基团包括不饱和键如乙烯基、丙烯
酸类，可开环聚合的杂环如环氧乙烷基，
逐步聚合的二元羧基或二元羟基等。
高分子溶液
高分子溶液从极稀到极浓的过程是分子链从单链体系转变成多链体系的
分子链凝聚过程。
用线团收缩浓度 Cs,接触浓度 C*和交叠浓度 C+将高分子整个浓度范围划
分为极稀溶液、稀溶液、亚浓溶液、浓溶液 4个不同特性的浓度区间。
高分子液晶
液晶，是介于固态和液态之间的一种物态，它具有液体的流动性，又具
备固态晶体的排列性质，如具有各向异性的晶体所特有的双折射性。
一般可分为热致液晶和溶致液晶。热致液晶在较低温下出现结晶状态；
在较高温下会变成液体。液晶状态可向结晶态和液态相变。
液晶排列方式可分为：向列相，分子重心无平移周期性，具有分子取向
有序性；胆甾相，具有分子取向有序性和与分子取向垂直的螺旋轴，分子取
向沿轴旋转，即连续扭曲状态；近晶相，不但具有分子取向有序，还具有分
子层状结构，分子重心可在层法线方向上周期平移。
郭圣荣
什么是药用高分子材料？
材料（ materials）, 用来制造某些有形物质（如机械、工具、建材、织物等的整
体或部分）的基本物质（如金属、木材、塑料、纤维等）。
可分为金属材料如钢铁等、无机材料如陶瓷，玻璃和水泥等、高分子材料如
塑料，橡胶，纤维等和复合材料（由高分子材料、无机非金属材料等通过复
合工艺构成）等
如人类的历史以所使用的材料分：石器时代（原始群～母系氏族社会）、青铜
时代（原始社会进一步解体，奴隶社会诞生）、铁器时代（从奴隶社会进入
封建社会）。
没有新型建筑材料就不可能有高楼大厦；
没有新型纺织材料就不可能有多姿多彩的服饰；
……
材料是科学与工业技术发展的基础。一种新材料的出现，能为社会物质文
明带来巨大变化，给新技术的发展带来划时代的突破。材料、能源、信息是
当代科学技术的三大支柱 ……
现代材料科学的范围：研究材料的性质、结构和组成、合成和加工、性能
（或行为）这四个要素以及它们之间的相互关系。
高分子材料：高分子化合物材料。高分子化合物，简称高分子，是分子量很高的
一类化合物。常用高分子的分子量高达 104～ 106。
金属材料和无机材料，使用时间较长，技术水平较高，质量比较稳定，但材料
性能已接近极限，难以提高；
高分子材料使用时间短，质量稳定性和可靠性较差（目前为止，将来未必），
但易于加工，性能可提高和改善。
高分子材料的发展趋势：
高性能化 为满足航天和航空、电子信息、汽车工业、家用电器等领域
的需要，要求材料具有高机械性能、耐热性、耐候性、耐久性、耐腐蚀性。
高功能化 如光学功能，物质输送和分离功能，催化功能，生物功能和
力学功能等。
复合化 博采众长的复合材料代表了材料的发展方向。高分子材料是高
性能结构复合材料最主要的基体。
精细化 现代电子信息技术要求材料高纯化，超净化，精细化，功能化。
如有机导体和超导体，有机与高分子非线性材料，有机铁磁体，有机半导体，
光导体等。
智能化 智能材料是使材料本身带有生物具有的高级功能，如预知预告
性，自我诊断，自我修复，自我增殖，认识识别能力，刺激反应性，环境应
答性等
药用高分子材料：主要指在药物制剂中应用的高分子材料。药品包装用
高分子材料亦可归于此列。
药用辅料 在药物制剂中经过合理的安全评价的不包括生理有效成分
或前体的组分。广义上指将药理活性物质制备成药剂的各种添加剂，
若为高分子则称为药用高分子辅料。
药用辅料的作用 在药剂制备过程中有利于成品的加工；加强药剂稳定
性，提高生物利用度或病人的顺应性；有助于从外观鉴别药剂；增强
药剂在贮藏或应用时的安全和有效。
药用高分子材料的应用
用于片剂和一般固体制剂 作为粘合剂，稀释剂，崩解剂，润滑剂，
包衣材料等
作为缓、控释材料 如用作扩散控释材料，溶解、溶蚀或生物降解
基水凝胶材料，高分子渗透膜，离子交换树脂等
用于液体或半固体制剂 作为增稠剂，助悬剂，胶凝剂，乳化剂，
分散剂等
用作生物粘附性材料
用作新型给药装置的组件
用作药品包装材料
高分子及高分子科学的发展概况
? 19世纪中叶，高分子得到应用
1839年，美国人 Goodyear发明天然橡胶的硫化；
1855年，英国人 Parks用硝化纤维素和樟脑制赛璐珞塑料
? 1920年德国科学家 staudinger提出高分子的长链结构，形成高分子的概念
，高分子化学渐渐萌生和发展
高分子化学，研究高分子的合成及化学反应
开发出尼龙 66，氯丁橡胶、丁苯橡胶、聚苯乙烯、聚氯乙烯，聚甲基丙烯
酸甲酯等
? 20世纪 40－ 50年代,形成高分子物理；继而形成高分子工程。
高分子物理，研究高分子结构，性能与高分子的热运动
高分子工程，研究高分子成型加工及聚合反应工程
高分子化学，高分子物理和高分子工程组成高分子科学的基本内涵，形成
高分子科学与工程学科。
值得一提的人物,Staudinger（德国）,Ziegler（德国）,Natta（意大利）,Flory
（美国）,de Gennes（法国）,Heeger（美国）,Macdiarmid（美国）,
白川英树（日本）
中国高分子研究回顾
1951年唐敖庆在中国化学会志上发表关于橡胶分子尺寸计算的我国第一篇高
分子科学论文；
王葆仁于 1952年在上海有机所建立有机玻璃和尼龙 6的研究小组；
冯新德于 1950年代初在北京大学开设高分子化学专业并开展相关研究；
何炳林先生于 1950年代中期在南开大学开展离子交换树脂研究；
钱人元于 1952年建立高分子物理化学研究组；
钱保功在 1950年代初开始高聚物粘弹性及高分子辐射化学研究；
徐僖于 1950年代初在四川大学开设塑料工程专业并开展塑料加工成型研究。
1950年代，高分子化学发展起来；
1960年代，高分子物理发展起来；
1980年代，高分子工程发展起来。
自 1980年代起，高分子科学成为化学领域最有活力的学科。
填补科学空白，追踪、仿效国外科学前沿的研究工作；研究何解决生产
实践中存在的现实科技问题是我国高分子科学发展的牵引力。
人类社会对高分子材料的需求是高分子科学产生何发展的推动力；
与其它学科的交叉、融合是高分子科学成长过程的特点。
中国高分子科学研究概况
科学院院士 12人；工程院院士 4人；高级研究人员 2000人； 1.5万人从事研究
学科概况：高分子化学，高分子物理和高分子工程三个分支学科构成高分子
科学与工程学科；该三个分支学科从不同角度、不同学科领域面向社会对新
材料的需求形成 2个综合性研究领域 － 功能高分子（材料）和（通用）高分
子（新）材料。
功能高分子是高分子各个基础学科与其它学科领域、应用领域相互交叉而发
展形成的研究领域。着重研究功能材料，即性能特殊、使用量小、附加价值
高的高分子材料。
包括医用功能材料（医疗材料，药物缓控释材料），磁性高分子材料，
电子聚合物（导电、发光、非线性光学材料），智能高分子凝胶，功能分离
膜，吸附与分离功能树脂，相变储能材料等。
高分子新材料主要研究领域包括高分子工程材料、高分子复合材料、可环境
降解材料、天然高分子改性材料，橡胶，纤维，涂料，粘合剂和建材等方面
高分子材料。
本课程主要内容包括：
高分子化学和高分子物理的基本概念、基本知识；分别
介绍各种药用高分子材料。
高分子化学
高分子化学的基本概念
高分子化学：研究高分子化合物（简称高分子）合成和反应的一门科学。常
用高分子的分子量高达 104 ～ 106，一个高分子往往由许多相同的、简单的结
构单元通过共价键重复连接而成，故，高分子又称聚合物。
以聚氯乙烯为例说明聚合物的结构特征，结构单元，重复单元，链节，
单体，单体单元，聚合度，分子量；
以聚氯乙烯和乙烯－醋酸乙烯为例说明均聚物和共聚物。
聚合物的分类和命名
可从不同角度对聚合物进行分类，如从单体来源、合成方法、最终用途、
加热行为、聚合物结构等分类。
从所制成材料的性能和用途，将聚合物分成供塑料用、橡胶用、纤维用、涂料用、
粘合剂用等；
从高分子化学角度看，根据主链结构，将聚合物分成碳链（完全由碳原子组成）、
杂链（除碳外，还有氧、氮、硫等）和元素有机高分子（无碳原子，主要由
硅、硼、铝和氧、氮、硫、磷组成）。举例说明。
聚合物的命名
参照单体命名，举聚乙烯，聚乙烯醇（聚醋酸乙烯水解而得）为例说明；
由 2种不同单体聚合成的产物，取 2种单体的简名，后缀”树脂”，如苯酚
和甲醛、尿素和甲醛、甘油和邻苯二甲酸酐的缩聚产物可命名为酚醛树脂、
脲醛树脂、醇酸树脂。“树脂”通常指未加助剂的聚合物粉料、粒料等；
以聚合物结构特征命名，如聚酰胺，聚酯，聚碳酸酯、聚砜；
以“纶”作为合成纤维商品名的后缀字，如涤纶（聚对苯二甲酸乙二醇
酯），锦纶（尼龙－ 6），维尼龙（聚乙烯醇缩醛），腈纶（聚丙烯腈），氯
纶（聚氯乙烯），丙纶（聚丙烯）
一些合成橡胶为共聚物，从共聚单体中各取一字命名，如丁苯橡胶、丁腈
橡胶，乙丙橡胶等。
IUPAC曾提出以结构为基础的系统命名法：确定重复单元结构；排好重复单
元中次级单元次序，给重复单元命名，在重复单元名称前加一“聚”字。
聚合反应
按单体和聚合物在组成和结构上发生的变化分类：单体加成而聚
合起来的反应为加聚反应，如乙烯加聚成聚乙烯，加聚反应产物为加
聚物，加聚物的元素组成与其单体相同，仅仅电子结构有所变化；缩
聚反应是官能团间的反应，除形成缩聚物外，还有水、醇、氨或氯化
氢等低分子副产物；其它如开环聚合、异构化聚合、氢转移聚合等。
按聚合机理或动力学分类：连锁聚合，其特征为由链引发、链增
长、链终止等基元反应组成，连锁聚合需要活性中心，可以为自由基、
阳离子或阴离子；逐步聚合反应，其特征为在低分子转变成高分子的
过程中，反应是逐步进行的。
分子量
聚合物主要用作材料，材料的基本要求是强度,聚合物强度与其分子量
密切相关，分子量达到一定大小时，聚合物才开始具有一定的强度，随分子
量继续增大，强度先快速增加，达到某一值后，增加速度减慢直至不再明显
增加；聚合物加工性能与分子量有关，分子量过大，聚合物熔体粘度过高，
难以加工。
高分子的基本特征是分子量大，存在分子量分布。
数均分子量（ Mn）
重均分子量（ Mw）
粘均分子量（ M?）
分子量多分散性（ Mw/Mn）
M? ? Mw ? Mn
聚合物分子量及其分布的测定方法
分子量测定方法,doc
线型、支链型和体型大分子
大分子微结构
大分子微结构包括结构单元本身的结构、结构单元相互连接的序列结构、
结构单元在空间排列的立体异构等分子构型有关的结构。
聚合物的立体异构现象：等规（全同）、间规（间同）和无规，以聚丙
烯为例说明。
结构单元间连接方式：以聚氯乙烯为例说明。
几何异构体，以聚异戊二烯的顺、反式几何异构体说明。
聚合物的物理状态
有些聚合物处于完全无定型状态，有些高度结晶，有些处于无定型或部分结
晶状态；有些可处于介晶态，液晶介于三维有序的固体晶态和无序液态之间
的中间状态,按液晶分子排列方式和聚集态结构的不同，可分为一维有序的
近晶相（ smetic）、二维有序层状结构的向列相（ nematic）和胆甾相
（ cholesteric），胆甾相每层分子为向列排列但方向转一个角度。形成液晶
的分子大多呈刚性棒状。产生液晶的原因是不同极性部分的微相分离。从外
部工艺看，液晶态有溶致性、热致性和压致性。
熔点和玻璃化转变温度
熔点是结晶聚合物的主要热转变温度,随分子量而增加，然后趋向平 缓，
接近定值； 玻璃化转变温度主要是无定型聚合物的热转变温度。
作为 塑料,玻璃化温度是无定型聚合物的使用上限温度；熔点是结晶聚
合物使用的上限温度。实际上使用时，将处于熔点或玻璃化转变温度以下一
段距离。对于无定型塑料要求玻璃化转变温度比室温大 50～ 75?C；对于结晶
塑料，则玻璃化转变温度 ?室温，而熔点 ?室温； 橡胶 处于高弹态，玻璃化温
度为其使用下限温度，实际上使用温度较高，一般其玻璃化转变温度比室温
低 75 ?C，大部分合成 纤维 是结晶性聚合物，其熔点比室温高 150 ?C以上。
聚合物材料和机械强度
聚合物机械行为可由拉伸时应力－应变曲线来表征：
弹性模量，代表物质的刚性，对变形的阻力，以起始应力除以相对伸长
率表示，即应力－应变曲线的起始斜率；
抗张强度，使试样破坏的应力；
最终伸长率，试样断裂时的伸长率；
高弹伸长率，表示高弹性，以可逆伸长的程度表示。
橡胶 具有高弹性，在很小作用力下，可产生很大形变（ 500％ ～ 1000％），
外力除去后，能恢复原状。
纤维 不易变形，伸长率低，模量和抗张强度很高。
塑料 机械行为介于橡胶和纤维之间。软塑料接近橡胶，而硬塑料接近纤维。
自由基聚合
自由基聚合的基元反应：链引发，链增长，链终止，链转移。
自由基聚合反应的特征
1，慢引发、快增长、速终止；
2，只有链增长反应才使聚合度增加；
3，在聚合过程中，单体浓度逐步降低，聚合物浓度相应提高，
延长聚合时间主要提高转化率，对分子量影响不大 ；
4，少量（ 0.01% ~ 0.1%）阻聚剂足以使自由基聚合反应终止。
以 Eudragit 系列产品的合成为例说明。
C H 2 C
C O O H
C H 3
C H 2 C
R 1
C O O R 2
m n
甲 基 丙 烯 酸 共 聚 物 结 构 简 式
C H 3 C H 2 C C H 2 C
C H 3
C O O C H 3
C H 3
C O O R 2
m
n l
C
H
C O O R 2
甲 基 丙 烯 酸 酯 共 聚 物 结 构 简 式
自由基聚合
引发剂，容易分解成自由基的化合物，分子结构上有弱键，在 40 ～ 100?C
下要求键的离解能 100 ～ 170kJ/mol。包括偶氮类、有机过氧类、无机过氧
类、氧化－还原引发体系。一般来说,本体、悬浮和溶液聚合选用偶氮类和
过氧类油熔性有机引发剂；乳液聚合和水溶液聚合则选用过硫酸盐等水溶性
或氧化－还原引发体系。
热聚合、光引发聚合（直接光引发聚合和光敏聚合、辐射聚合）
链转移剂和分子量的调节
自动加速现象，主要由体系粘度增大引起，又称凝胶效应
阻聚 使每一自由基都终止，聚合完全停止，苯醌、硝基化合物、芳胺、
酚类、含硫化合物,1,1－二苯基－ 2－三硝基苯肼等可作为阻聚剂。
缓聚 使部分自由基终止，聚合减慢。
自由基共聚合
无规共聚物、交替共聚物、嵌段共聚物，接枝共聚物
竟聚率 是均聚（自身）增长和共聚（交叉）增长的速率常数的比值（ r1 =
k11/k12,r2 = k22/k21）
r1 = 0
r1 = 1
r1 = ?
r1 ? 1
r1 ? 1
r1 r2 = 1
r1 = r2 = 0
聚合方法
自由基聚合的实施方法 主要有本体聚合,溶液聚合,悬浮聚合,乳液聚合 ；
离子型和配位聚合可选用 有机溶液聚合 或 本体聚合 ；
缩合聚合一般选用 熔融缩聚、溶液缩聚和界面缩聚
阳离子聚合
阳离子聚合反应通式
阳离子聚合的单体：烯类、羰基化合物、含氧杂环等
阳离子聚合引发剂：质子酸,Lewis酸等
阳离子聚合特点：快引发、快增长、易转移、难终止
阴离子聚合
阴离子聚合反应通式
阴离子聚合的单体：烯类、羰基化合物、含氧三元杂环以及含氮杂环
阴离子聚合引发剂：碱金属、有机金属化合物
阴离子聚合的特点：快引发、慢增长、无终止
以 MPEG为例说明阴离子聚合。
CH3ONa + n C2H4O CH3O(C2H4O)n-1C2H4O-
MPEG
配位聚合
单体分子首先在活性种扩大空位上配位，形成络合物，而后插入的聚合反应，
又称络合引发聚合或插入聚合。
配位聚合特点为可制得 立构规整聚合物
配位聚合引发剂：
Ziegler-Natta引发体系：以 4 ～ 8族过渡金属化合物为主引发剂如 TiCl3；
1 ～ 3族的金属有机化合物如 Al(CH3)3为共引发剂。
?-丙基镍型
烷基锂类
逐步聚合反应
缩聚反应是缩合聚合反应的简称，是缩合反应多次重复结果形成聚合物的过
程，典型的逐步聚合反应，产物包括聚酰胺、聚酯、聚碳酸酯、酚醛树脂、
脲醛树脂、醇酸树脂等。
线型缩聚机理,逐步和平衡。
官能度：一分子中能参加反应的官能团数。
线型缩聚的首要条件是需要 2－ 2或 2官能度体系作原料。
转化率：转变成聚合物部分的单体占起始单体量的百分率。
反应程度：参加反应的官能团数占起始官能团数的分率。
举例：涤纶、聚酰胺。
线型缩聚反应与自由基聚合特征的比较
聚合物的化学反应
聚合物的化学反应根据聚合度和基团的变化分类,
聚合度基本不变而仅限于侧基和 /或端基变化的反应，称为相似转变
聚合度变大的反应，如交联、接枝、嵌段、扩链
聚合度变小的反应，如解聚、降解
以聚乙烯醇为例说明：
C H 2 C H
O C O C H 3
+ n C 2 H 5 O H
K O H
n
C H 2 C H
O H
n
+ n C H 3 C O O C 2 H 5
P V A
生 物 降 解
? 生物降解性材料在医药上已被用作可 降解血管支架,
骨钉, 手术缝线和各种新型给药系统载体材料 等。
? 最理想的生物降解性给药系统是在药物释放和聚合物
降解后不留下残余的聚合物 。
事实上，所有的高分子都会发生降解的。问题是降解的
速度有多快。比如 聚酐和聚原酸酯 可以在几小时内就水解，
而 聚碳酸酯和聚氨酯 却需要成千上万年才水解。生物降解
性高分子的应用取决于其自身的性质。在医药上，它们在
体内发生明显降解所需要的时间显然是很重要的，而且还
应具备合适的水渗透性、生物相容性和力学性能。
什么是生物降解,
表面性质或力学性能的的改变, 微生物的同化作用,
酶降解, 聚合物主链的断裂或分子量的降低？
生物降解可发生在不同的结构水平：
基团或侧链, 分子水平, 微观的和宏观的 。
degradation in vivo is biodegradation?
? 生物降解 (Biodegradation)
通过增溶、水解或生物体中的酶以及其它生物活
性物质的作用使材料转化成一些较小的复杂的中间产
物或终产物。
? 生物再吸收 (Bioresorption)
材料降解为可被生物体通过自然通道从体内消除
的低分子量物质。
? 生物吸收 (Bioabsorption)
材料从其应用部位消失的现象。
? 生物溶蚀 (Bioerosion)
水不溶性的高分子转化成水溶性高分子或较小分子的
过程。仅发生在材料表面的侵蚀称为表面或非均相侵蚀；
材料整体均发生的侵蚀称为本体或均相侵蚀。
? 生物退化 (Biodeterioration)
材料的一些性质（如力学性能、理化性质或美观等）
发生不希望发生的变化，是一种不受欢迎的和破坏性的过
程。
生物降解的机理
四种机理：
? 增溶
? 生成电荷
? 水解
? 酶催化降解
生物降解的四个阶段,
? 水化 (hydration)
? 强度下降 (strength loss)
? 完整性破坏 (loss of mass integrity)
? 质量损失 (mass loss)
增溶
? 一些聚电解质如 聚丙烯酸钠和羧甲基纤维素钠, 由于分
子中的带电荷基团与水分子间的极性相互作用, 易溶于
水
? 一些极性高分子如 聚乙烯醇, 聚氧化乙烯, 聚乙烯基吡
咯烷酮和右旋糖苷, 可以与水分子形成氢键, 也易溶于
水 。 当它们与水环境接触时, 高分子首先吸水溶胀形成
凝胶, 随着吸水溶胀程度增大, 高分子间相互作用减弱,
逐渐溶于水中, 形成粘性溶液 。
? 水溶性高分子的溶解速度与其 分子量和立构规整性 有关 。
高分子形成凝胶还是粘性溶液取决于高分子在水中的浓
度 。 随着高分子浓度增大, 高分子溶液会逐渐生成凝胶,
形成凝胶的浓度大小取决于高分子本身的性质 。 在一定
的浓度下, 通过改变温度, pH和离子强度等, 凝胶与
溶液可以相互转换 。
电离和质子化
? 有些高分子本来是水不溶性的, 但其分子上的侧基离子
化或质子化后可变成水溶性的 。 如下图所示：
R-COOH + OH - = R-COO - + H2O
R-CH2NR2 + H + = R-CH2N+HR2
水不溶性 水溶性
化 学 水 解
化学水解是生物降解性高分子最重要的降解机理 。
在主链中引入可水解的功能团, 可使水解发生在高分
子主链上, 这类水解是最受欢迎的, 因为水解产物的
分子量较小 。 影响高分子水解的因素主要有 化学键的
类型, 水的摄取, 结晶度, 分子量, pH和共聚物组成
等 。
一些生物降解性高分子,聚丙交酯, 聚乙交酯,
聚 ?-己酸内酯, 聚 ?-羟基丁酸酯, 聚 ?-羟基戊酸酯, 聚
二氧杂环己烷酮, 聚对苯二甲酸乙二醇酯, 聚苹果酸,
聚羟基丙二酸, 聚原酸酯, 聚氰基丙烯酸酯, 聚膦腈,
聚酐, 聚磷酸酯
化学键的类型 化学键的类型对降解速度影响最大 。
表 1,2中列出了一些高分子的水解半衰期 。 如聚酐的水
解速度比聚酰胺快近十个数量级 。 表中高分子的水解速
度在催化剂作用下会发生变化 。 它们大多受到酸碱催化
剂的影响 。
如酯键的水解速度与 pH密切相关, pH不同, 水解
速度可相差好几个数量级 。 离子的存在可改变水解速度,
如乙酸根和甲酸根离子可催化乙酸酐的水解 。 立体效应
亦对水解有影响, 如聚羟基乙酸的水解比聚乳酸快就是
由于聚乳酸分子上甲基的立体效应阻碍了水分子与酯键
的作用 。 此外, 在水解过程中还有 电子效应, 如在酯键
的 ?位引入具负电性的取代基会使酯键反应性增大 。 因
此, 高分子的水解速度主要取决于功能团的性质, 水解
环境和条件以及邻位效应也对水解有实质性影响 。
一些聚合物的水解半衰期 （ 在 pH 7和 25℃ 时 ）
聚合物 半衰期
? 聚酐 0.1h
? 聚缩酮 3h
? 聚原酸酯 4h
? 聚缩醛 0.8年
? 聚酯 3.3年
? 聚脲 33年
? 聚碳酸酯 42,000年
? 聚氨酯 42,000年
? 聚酰胺 83,000年
? 水的摄取 水解需要有水，水是参与水解反应的反应物
之一，反应物浓度越大越有利于反应进行。聚合物摄入
的水量依赖于材料的亲疏水性，疏水性越强，对水的摄
取就越差，水解就越慢。如 聚亚氨基碳酸酯 的水解速度
与摄水量相关。
? 结晶度和分子量 聚合物的结晶度对降解有直接的影响。
聚（ L- 乳酸）具有结晶性，而聚（ D,L- 乳酸）是无
定型的，前者的水解要比后者慢得多。说明结晶区的水
解比无定型区慢。聚合物中液晶区的水解也较慢。
? pH pH是聚合物水解的最重要的影响因素之一。 pH的
不同可使水解速度相差很多。许多聚合物的降解产物呈酸
性会改变水解环境的 pH。聚酯可用来很好的说明 pH是如
何影响降解的，酸或碱均能催化这类聚合物的水解。
聚乳酸以及乳酸 -羟基乙酸共聚物 的降解产物是乳酸和
羟基乙酸，具有很好的水溶性，比它们的聚合物酸性大，
随着降解的进行，聚合物材料内部降解产生游离的乳酸和
羟基乙酸，会使材料内部不断酸化，并产生自动催化效应，
从而使这类材料的内部降解快于表面。
一些聚酐也具有相似的现象。 pH降低可使 聚原酸酯 降
解加快，但碱不能催化降解，因为 OH- 不能与原酸酯发生
作用。在聚原酸酯中加入氢氧化镁可以降低水解速度，而
加入羧酸酐则使水解加快。应该引起注意的，在将酸性或
碱性药物或其它物质加入到生物降解性聚合物中时，应考
虑它们对降解速度的影响。
共聚物组成 共聚物的性质与相应的均聚物有很大
的不同 。 共聚合可以明显地改变结晶度和玻璃化转变温
度 。 如 聚 （ L-乳酸 ） 和聚羟基乙酸 具结晶性, 而聚 （ D，
L-乳酸 ） 和乳酸 -羟基乙酸共聚物是无定型的 。 对乳酸 -
羟基乙酸共聚物来说, 随着聚合物中羟基乙酸的含量增
大, 聚合物的亲疏水性, 结晶性和立体效应都会发生变
化, 从而改变降解速度 。 在 β -羟基丁酸 和 β -羟基戊酸
的共聚物 中, 随 β -羟基戊酸含量增大, 聚合物熔点下
降, 可使加工条件更温和 。 加工条件可以改变聚合物的
结晶度, 进而改变降解速度 。
共聚物中各单体单元的键接方式也对水解速度有影
响 。 如由 A和 B两种单体组成的共聚物, 键接方式有 4种：
A-A,B-B,A-B和 B-A。 这些键的水解速度不一定相同 。
因此, 共聚物的降解机理与其相应的均聚物是有差异的 。
酶 催 化 水 解
? 酶的性质 酶是一类对它所催化的反应及反应物 （ 底
物 ） 具有高度专一性的生物催化剂, 其化学本质绝大
多数属于蛋白质, 少数属于 RNA类 。 酶通过与底物结
合形成复合物而加速反应 。 与酶活性直接相关的结构
区域称为酶的活性中心, 活性中心的化学基团实际上
是由具有催化和不具催化作用的某些氨基酸残基组成 。
具催化作用的基团引起底物的电子云密度的变化, 从
而促使化学键的断裂或形成 。
? 根据酶促反应的性质, 将酶分成 6大类 。 它们是氧化还原酶
(oxidoreductase),转移酶 (transferases),水解酶 (hydrolases),裂合
酶 (lyases),异构酶 (isomerases)和连接酶 (ligases)。
水解酶特别适合于酶催化降解水凝胶, 因为它能催化 C-O,C-N和
C-C键的水解 。 作用于蛋白质的水解酶可分为 肽酶 （ 肽链端解酶 ） 和
蛋白酶 （ 肽链内断酶 ） 。 氨基肽酶和羧基肽酶分别催化多肽链的 N-和
C-端水解 。 各种肽酶活性中心的氨基酸残基是不相同的 。 羧基肽酶可
细分为丝氨酸, 半胱氨酸和金属羧基肽酶等 。 蛋白酶催化多肽链中肽
键的水解, 它也可细分为丝氨酸, 半胱氨酸, 天门冬氨酸和金属蛋白
酶 。
? 催化多糖水解的酶称为 糖甙酶 。 糖甙酶可分为水解多糖链中 O-、
N-或 S-糖基键的三种酶, O-糖甙酶是最大的一类 。 O-糖基键的酶催化
水解是通过在异头碳上的亲核取代反应进行的 。 基于反应的立体化学,作用于吡喃糖苷的 O-糖甙酶可分为如下 4种：保持平伏构象, 保持轴
向构象, 平伏构象转变为轴向构象和轴向构象转变为平伏构象的酶 。
作用于呋喃糖苷的 O-糖甙酶也可分为水解发生后使构象保持不变或发
生转变的酶 。
? 人体内的水解酶 人体胃肠道中的酶起着把 蛋白质, 多
糖, 甘油三酯和核酸 消化为可吸收的代谢物的作用 。
表 1,4中列出的是胃肠道中的各种水解酶 。
? 下面为胃肠道中水解酶
口腔
α -淀粉酶, 舌脂酶 (Lingual lipase)
胃
胃蛋白酶，明胶酶，胃淀粉酶，胃脂酶等
小肠
1,胰酶：糜蛋白酶，羧基肽酶 A，羧基肽酶 B,α -淀粉酶，胆固
醇酯酶，胰蛋白酶，胰弹性硬蛋白酶，胰脂酶，磷脂酶 A2
2,α -糊精限制酶（ α -Limit Detrinase）,麦芽糖酶，乳糖酶，
蔗糖酶、氨基低链肽酶，氨基肽酶 A，二肽酶 I，二肽酶，二肽基氨基
肽酶
3,二肽酶, 氨基三肽酶, 脯氨酸二肽酶
结肠
β -葡萄糖醛酸酶,β -半乳糖甙酶,β -葡萄糖甙酶，葡聚糖酶，
脲酶，偶氮还原酶，氧化 -还原酶等。
生物降解性给药系统
生物降解性给药系统：采用生物降解性材料为载体制备
的一类新型给药系统。
? 最大优特点在于其在完成药物传送后，给药装置生物降
解，不需从作用部位取出。
? 这类系统很适宜用作 植入剂、缓控释血管给药制剂 。
生物降解性给药系统的降解方式是影响药物释放的重
要因素之一。
降解方式有二个,表面和本体降解,又称 非均相和均
相降 解。
本体降解 是指降解均匀发生在整个聚合物材料中；顾
名思义，降解仅在材料表面进行的称为 表面降解 。 药物在
本体降解或降解之前从聚合物基质中的释放主要以 简单扩
散 进行 ； 药物从表面降解聚合物中的释放则取决于 药物扩
散和基质降解 二方面的因素 ； 对于共价结合到聚合物链上
的药物分子，药物的释放主要取决于该 共价键的降解,而
与聚合物降解方式无关 。
生物降解性水凝胶中的药物分子通常与水相接触，药
物的水溶解度是影响药物释放的重要因素，水溶性大的药
物释放快，与聚合物基质降解速度无关。水凝胶不适合用
作低分子量、水溶性药物控释系统。生物降解性高分子水
凝胶对大分子药物如 多肽和蛋白质 的传送比较适合。因为
大分子包缠于水凝胶网络中直至水凝胶降解。
1,扩散控制系统
扩 散控制系统可分为 贮库装置 （ reservoir devices）和
整体装置 （ monolithic devices）。扩散控制系统在释药过
程中装置尺寸和理化性质不发生变化。
在贮库型装置中，药物被惰性聚合物膜包囊。药物通过
聚合物基质的扩散为限速步骤，释放速度取决于所用聚合
物以及药物在该聚合物中的扩散和分配系数。该装置的优
点为药物在相当长时间内呈 恒速释放 。整体型装置中的药
物分散或溶解在惰性聚合物中。常用给药装置的外形主要
为片、圆柱、球形。药物溶解在聚合物中形成的固体溶液
中，药物释放 符合 Fick定律 。
对于片形装置，药物释放符合下列方程：
Mt/M0 = 4(Dt/?h2)1/2 (1 – 1)
Mt代表时间 t时药物释放量,M0为给药装置载药量,
D为药物扩散系数,?即 3.14,h为给药装置的厚度,
M0 有时可用 M?代替,M?为时间为无穷大时累积
释药量。上式适用范围为 释药 60%以前，即 0 ?
Mt/M0 ? 0.6。
释药中后期的释药量与时间关系可用下式表
示：
Mt/M0 = 1 – (8/?2)exp[(-?2Dt/h2)] (1 – 2)
0.4 ? Mt/M0 ? 1.0
药物分散在聚合物形成的分散体中，药物释
放不仅与 装置几何尺寸 有关，而且与 载药量 有关。
当 载药量 <5% (v/v)，药物从片形装置中的释放符
合 Higuchi模型：
Mt = A[DCs(2C0– Cs)t]1/2
= A(2DCsC0t)1/2 (C0 >> Cs) (1 – 3)
A为片形装置的表面积,Cs为药物在聚合物中的
溶解度,C0为药物在给药装置中的总浓度，包括
溶解和分散药物。
1 当 C0为 5-15%(v/v)，临近表面的药物颗粒溶出后，产
生的孔穴被液体填充，从而使药物表观渗透性提高。释药
行为可用修正的 Higuchi方程描述：
Mt = A[2DCsC0t(1 + 2C0?)]1/2 (1 – 4)
?为渗透剂如水的密度。
2 当 C0为 15 - 20%(v/v)，分散在聚合物基质中的药物颗粒
彼此互相接触，药物通过药物溶出形成的空隙释放。药物
释放可用下式表示：
Mt = A[2(ε /?)DwCwC0t]1/2 (1 – 5)
Cw为药物在水中的溶解度,Dw为药物在充水孔隙中的扩散
系数,ε 为孔隙度,?为膜的沟路曲折因子，反映药物必须从
装置中扩散释放的路径。
2,溶胀控制系统（ Swelling-controlled systems）
在水凝胶体系中，吸水会导致体积膨大，物理性状发
生变化，释药动力学也会发生相应变化。
溶胀体系可分为 3个区：
A,与水相接触的完全溶胀区 ;
B,聚合物链缓慢水化和松弛的薄层；
C,未溶胀、完全干燥的基质层。
基于聚合物松弛和扩散的相对速度，渗透剂的扩散
可分为：
1、扩散速度大大低于聚合物松弛速度时，发生 Fickian扩
散；
drug release from the swollen gel follows Fick’s law,
dependent on t ?
2、和聚合物松弛相比，扩散很快，扩散由聚合物链松弛
控制；
Ms = ktn
Fickian diffusion is characterized by n = 0.5; Case 2
diffusion by n = 1.0; a value of n between 0.5 and 1
indicates anomalous diffusion.
3、扩散和松弛速度相当，扩散由聚合物链松弛和扩散二
者控制。
3,生物降解体系
3.1 降解控制的整体体系
药物均匀分散在整个聚合物基质中，和聚合
物降解相比，药物扩散较快。
对表面降解体系，药物释放与比表面积、给
药装置外形密切相关。
3.2 扩散控制的整体体系
若聚合物降解远远慢于药物扩散，药物释放
受材料降解影响不大，药物释放复合 Fick’s 定
律,与 t ? 呈比例。
∞
生物降解性高分子
降解性和非降解性高分子可通过其 Deborah 值加
以界定,
D = 降解时间 / 人的寿命
D 0 为降解性高分子 ;
D ∞ 为非降解性高分子
生物降解性高分子分类,
1.主链降解性高分子 ;
2.交联部位降解性高分子 ;
3,侧基降解性高分子
聚 丙 交 酯 和 聚 乙 交 酯
聚丙交酯 (polylactide,PL) 和聚乙交酯 (polyglycolide,
PG)，习惯上常称为聚乳酸 (poly(lactic acid),PLA) 和聚羟
基乙酸 (poly(glycolic acid),PGA)。实际上，用羟基乙酸或
乳酸进行缩合聚合不可能得到高分子量的聚合物。这是因
为缩合反应具有可逆性，对反应程度的要求高。只有羟基
乙酸和 乳酸 （即羟基丙酸）的环状二聚体，乙交酯和 丙交
酯,通过开环聚合才可制得具有合适分子量的聚合物。这
类聚合物，以乙交酯和丙交酯为单体，而不是以羟基乙酸
和乳酸为单体通过聚合反应制得，应该称聚乙交酯（ PG）
和聚丙交酯（ PL），共聚物应称为丙交酯 -乙交酯共聚物
（ poly(lactide-co-glycolide),PLG ）或乙交酯 -丙交酯共聚
物 (poly(glycolide-co-lactide),PGL)。
聚丙交酯、丙交酯 -乙交酯共聚物是一类应用广泛的
生物降解性合成高分子，已被美国 FDA批准作为微球、
微囊、植入剂等剂型的药用辅料。如已上市的多肽微球
剂 Decapeptyl就是以丙交酯 -乙交酯共聚物为囊材制得，
可缓释一个月。
C H 3 C H
O H
C O O H
O
O
O
O
C H
3
CH
3
C H 3 C H
O H
C O O HC H 3 C H
O H
C O O H+
140℃
ZnO(2%)
O
O
O
O
H
H
CH
3
C H
3
L(-)-丙交酯
LLA
Tm=96~97.5℃
O
O
O
O
CH
3
C H
3
H
H
D(+)-丙交酯
DLA
Tm=96~97.5℃
O
O
O
O
CH
3
H
H
C H
3
DL-丙交酯
MLA
Tm=126℃
聚乙交酯和丙交酯的 合成
乙交酯,L-丙交酯典型的聚合温度范围分别为 140 -
235℃ 和 105 - 185℃ 。当聚合温度低于聚合产物的熔点时，
生成的聚合产物会发生结晶，即为固态聚合，固态聚合得
到的聚合物分子量很高。用此法制得的聚 丙 交 酯分子量
可达 1,000,000。
DL-丙交酯典型的聚合温度为 135 - 155℃ 。因为聚
（ DL- 丙 交 酯）是无定型聚合物，不会象聚 （ L-丙 交 酯）
和聚乙 交 酯一样发生固态聚合。
聚乳酸的聚合过程
PLA的聚合为两步反应,
? 第一步：丙交酯通过熔融聚合反应发生预聚合
? 第二步：在固态中预聚合物再进一步聚合
不同催化剂对聚乳酸合成的影响
? 2-溴丙酸的碱金属或碱土金属盐
聚合物分子量低
? 稀土化合物
在甲苯溶液里，制得的聚乳酸产量高、分子量可控
? Sb2O3、醋酸锌、氯化二丁锡
以环己基二异氰酸为链增长剂，可制得高分
子量的聚乳酸
加入链控制剂可控制聚 丙 交 酯和聚乙 交 酯分子量。
常用的链控制剂为水、伯醇，以及氨和其它活性氢化合物。
线性聚合物常用官能度小于或等于 2的醇如 1-十二烷醇和 1，
6-己二醇制备；枝状聚合物可用三官能度或多官能度链控
制剂制得。
单体的纯度对高分子合成非常重要。一般来说，丙交
酯和乙交酯的纯度要求达到 99.9% 以上。单体的酸度也是
一个关键参数。要得到高分子量的聚合物，单体中游离酸
的浓度要求小于或等于 0.05%。环境条件尤其是湿度的影
响同等重要。合成失败大多可归因为湿度太高或单体酸度
太大。
聚 L-乳酸和聚 D-乳酸的合成
O
O
O
O
H
H
CH
3
C H
3
S nO c t
1 4 0 ~ 1 9 0 ℃
OH
O
O
n
C H
3
O
H
O
C H
3
O
O
O
O
H
H
CH 3
C H 3
S nO c t
1 4 0 ~ 1 9 0 ℃
OH
O
O
n
C H 3
O
H
O
C H 3
PLLA
PDLA
0.03%wt辛酸亚锡为催化剂
0.01%wt月桂醇为分子量调节剂
真空度 10-13mmHg
140-190℃ 加热 10-12小时
立体复合物通常先用 L(-)-丙交酯和 D(+)-丙交酯分别开
环聚合，然后手性聚丙交酯链再结合起来
外消旋丙交酯直接合成 PLA
O
O O
O
CH
3
C H
3
( - ) c a t a l y s t
( C H
3
)
2
C H O
O
O
O
OC H
3
C H
3
( - ) C a t
p o l y m e r i z a t i o n
( C H
3
)
2
C H O
O
O
O
O
H
C H
3
C H
3
n
PDLA
O
O O
O
CH
3
C H
3
( + ) c a t a l y s t
( C H
3
)
2
C H O
O
O
O
OC H
3
C H
3
( + ) C a t
p o l y m e r i z a t i o n
( C H
3
)
2
C H O
O
O
O
O
H
C H
3
C H
3
n
PLLA
外消旋丙交酯直接合成 PLA
? 外消旋丙交酯
? 用外消旋催化剂
? 专一性催化反应
手性 Schiff碱（ (+)和 (-)）和铝
形成的复合混合物
内消旋丙交酯合成间规 PLA
? a和 b两个反应位点的反应活性不一样,Ka>>Kb
? 高度立体规整性使间规 PLA可以形成结晶
O
O
O
OCH 3
C H
3
b
a
L n M O
O O R
C H
3 C H
3
O
O
n
R SLnM-OR
Ka>>Kb
聚乙交酯的性质
聚乙交酯的重复结构单元为 -CH2COO-,其分子结构
简式为（ C2H2O2） n。聚乙交酯具有 高度结晶性和生物
降解性,结晶度范围通常为 35 – 75%。聚乙交酯熔点约
225?C，玻璃化转变温度（ Tg）约 35?C。结晶度为 100%
的聚乙交酯的熔化热为 45.7cal/g。 聚乙交酯的分子结构规
整和高度结晶性使其分子链间排列紧密，使其具有许多独
特的化学、物理和力学性能。 如聚乙交酯的 比重 高达 1.5 –
1.7,作为一种高分子材料，是很大的。聚乙交酯 不溶 于绝
大多数有机溶剂，仅溶于六氟异丙醇、六氟丙酮倍半水合
物 (hexafluoroacetone sesquihydrate)。高度结晶的聚乙
交酯具有很高的 抗张强度,为 10,000 – 20,000 磅 /平方
英寸,弹性模量约为 1,000,000磅 /平方英寸。
聚乙交酯降解是由其主链上不稳定的脂肪族酯键水
解引起的。聚乙交酯的降解速度取决于聚合物的分子量、
结晶度、结晶形态、样品形状和水解的理化环境。如果
聚乙交酯结晶性不高，其水解速度将快得多。
聚丙交酯的性质
? 聚丙交酯的分子结构简式为 (C3H4O2)n。尽管与聚乙交
酯的结构非常相似，但与聚乙交酯的理化性质和力学性能
相比，聚丙交酯有很大的不同。 因为丙交酯的 ?-C上连有
甲基，使该 C原子具有手性。 丙交酯有三种异构体，即
D(+),L(-),DL-丙交酯。由 D(+)-,L(-)-丙交酯以及 DL-丙
交酯（包括 D(+)-,L(-)-丙交酯组成的外消旋混合物和内消
旋丙交酯），分别聚合得到的高分子称为聚（ D-丙交酯）
（ poly(D-lactide),D-PL）、聚（ L-丙交酯）（ poly(L-
lactide),L-PL）和聚（ DL-丙交酯）（ poly(D,L-lactide),
DL-PL）。
? 聚丙交酯 结晶性比聚乙交酯的差,完全结晶聚（ L-丙
交酯）的熔化热的理论值为 97.3J/g；而市售聚（ L-丙交
酯）的熔化热较低，约为 30J/g。此外，由于甲基的存在，
聚丙交酯的 疏水性比聚乙交酯大。
? 聚丙交酯可溶于卤代烃、乙酸乙酯、四氢呋喃、二
氧杂环己烷等溶剂。
? 聚丙交酯分子中的甲基使酯键水解受到一定
程度的立体阻碍，因此，其 水解稳定性 比聚乙交
酯要好。无定型聚（ DL-丙交酯）的水解速度要快
于结晶性的聚（ L-丙交酯）。与聚乙交酯一样，
聚丙交酯的水解速度取决于聚合物的分子量、结
晶度、样品形状和水解的理化环境。
? 聚（ L-丙交酯）和聚（ DL-丙交酯 ）最常见
并得到广泛应用。
?
? 聚（ DL-丙交酯）是无定型高分子。其比重为 1.2 –
1.3,与聚（ L-丙交酯）相当。 因为没有结晶性，聚（ DL-
丙交酯）的抗张强度和弹性模量均很小,分别为 5,000
磅 /平方英寸和 250,000磅 /平方英寸。
? 聚（ L-丙交酯）的 抗张强度 稍低于聚乙交酯，约为
10,000 – 15,000磅 /平方英寸； 其弹性模量 比聚乙交
酯的要低得多，约为 -500,000磅 /平方英寸。
丙交酯 -乙交酯共聚物比其均聚物的结晶性要小。
当乙交酯含量小于 50%时，丙交酯 -乙交酯共聚物的溶
解性与 PL相似。乙交酯含量较高的共聚物溶解性差。
和聚丙交酯与聚乙交酯一样，丙交酯 -乙交酯共聚物也
具有生物降解性。丙交酯 -乙交酯共聚物的性能高度可调
且变化范围大，其性状谱可通过改变以下四个关键参数获
得：单体立体化学、单体投料比、高分子链的线性和分子
量。 因为生物降解机理为酯键的简单水解，显然，这些
参数对高分子在体内的行为起着重要的作用。 结晶度和摄
水量是决定体内降解速度的关键因素 。随着共聚物中 乙交
酯含量增大，摄水量增大 。共聚物的序列分布也会影响水
解和降解。
高分子 Tg(?C) Tm(?C)
聚（ L-丙交酯） 60 - 67 172 - 174
聚（ DL-丙交酯） 57 - 59
85:15 DL-丙交酯 /乙交酯共聚物 45
25:75DL-丙交酯 /L-丙交酯共聚物 60
70:30L-丙交酯 /乙交酯共聚物 58
生物降解
? 脂肪族聚酯通过本体侵蚀而生物降解。丙交酯 /乙交
酯聚合物链水解断裂生成相应的单体酸，乳酸和 /或羟基
乙酸，进而通过 Krebs循环从人体消除。它们在人体内不
同部位的水解速度相差不大，这对于制剂处方设计十分有
利。
? 酶在丙交酯 /乙交酯聚合物生物降解中所起的作用存在
争议。早期的大多数研究表明这类高分子的生物降解仅是
由于化学水解引起的，而与酶无关。由于体内、体外降解
速度各不相同，不少学者认为酶对于丙交酯 /乙交酯聚合
物链的断裂也发挥了重要的作用。也有学者认为：玻璃态
高分子材料的早期降解与酶无关；而橡胶态高分子材料的
降解，酶可能发挥了重要作用。
? 有些药物分子与聚合物作用会改变其降解速度。如季胺化
合物硫醚嗪会加快聚（ DL-丙交酯）的降解，因为硫醚嗪
对聚（ DL-丙交酯）的水解具有催化作用。但一些其它胺
类化合物掺入聚合物中，却不能加速聚合物降解。这说明
只有一些特殊的碱性功能团才会影响聚合物降解速度。
? 脂肪族聚酯末端羧酸官能团的乙氧基化会明显改变高分子
的生物降解速度和结晶度。
? 聚合物制品的降解时间与其外形如棒形、小丸、纤维状、
微球等和孔隙率密切相关,很难对不同研究报道的降解
时间进行准确的比较，因为不同实验选用材料制品的表面
积和孔隙率各不相同。
丙交酯 /乙交酯聚合物的生物降解
聚合物 生物降解时间（月）
聚（ L-丙交酯） 18 – 24
聚（ DL-丙交酯） 12 – 16
聚乙交酯 2 – 4
50:50DL-丙交酯 /乙交酯共聚物 2
85:15DL-丙交酯 /乙交酯共聚物 5
丙交酯 /乙交酯聚合物植入剂的植入部位
植入部位 药物举例
晶状体 低聚核苷酸、阿霉素
巩膜 更昔洛韦
血管内 肝素
皮下 纳曲酮、白花丹素、胡溴铵
大量的动物试验表明丙交酯类聚合物在软组织中具有
生物相容性，总的来说，聚合物在体内降解过程中伴随着
正常的组织学变化，显示出良好的生物相容性。
丙交酯 /乙交酯聚合物已被用来制备 微粒、植入剂和
纤维 三类给药系统。聚丙交酯和丙交酯含量较高的共聚物
具有较低熔点和热塑性，在常用溶剂中具有良好溶解性，
有利于制作各种给药系统。
微粒：制备微粒的方法主要有如下三种,1,液中干燥
法,2,相分离法,3.流化床包衣法。它们均需将高分子溶
于有机溶媒中。
液中干燥法包括 O/W乳化溶媒挥发法,O/O乳化溶媒
挥发法和 W/O/W复乳溶媒挥发法等。
O/W乳化溶媒挥发法 适用于水难溶性药物，如黄体酮、氯丙
嗪、氢化可的松等。水溶性药物易在制备中进入水相而降
低包封率。该法是首先将聚合物溶于挥发性有机溶剂中，
再将药物溶解或混悬于有机相，在水相中乳化有机相，最
后通过减压或加热除去有机溶剂，得到固化的载药微球。
O/O乳化溶媒挥发法 可用于制备亲水性甚至水溶性的药物如
多肽等的微球。如用该法制备丝裂霉素的聚丙交酯微球。
以极性有机溶媒如乙腈、丙酮为分散相，以含乳化剂的油
相如液状石蜡、植物油为连续相。将药物和聚合物溶解于
分散相中，在连续相中乳化分散相，最后将有机溶媒挥发
除去，得到载药微球。该法使药物易在微球表面结晶，有
明显的突释效应。
W/O/W复乳溶媒挥发法 也可解决肽类等水溶性药物的微囊化
和包封率问题。如将药物的水溶液分散在聚合物的 CH2Cl2
溶液中，形成 W/O初乳，以聚乙烯醇的水溶液作为外水相
乳化形成 W/O/W复乳，挥发除去有机溶媒即得到固化微球。
相分离法
适用于包裹水溶性药物。如水溶性多肽和大分子等。
该法通过加入非溶剂如硅油、矿物油将聚合物在其有机溶
液中凝聚而制备微球。如将氢化可的松混悬于 2%的聚丙
交酯的 CH2Cl2溶液中，用注射剂缓慢注入矿物油中，由于
CH2Cl2溶于矿物油，而聚合物不溶于矿物油，聚合物在药
物微粒周围沉淀而得到微囊。
流化床包衣法
是将药物和聚合物一起溶于有机溶媒中，通过沃斯特
空气悬浮包衣装置制得微囊。
此外，可将药物和聚合物一起溶于有机溶媒后喷雾干
燥制得微球。利用溶剂分配技术将聚合物 -药物溶液连续
注射进流动的矿物油制备微球。
丙交酯 /乙交酯聚合物微粒药物举例
分类 药物举例
抗癌药 10-羟基喜树碱、甲氨喋呤、紫杉醇、顺铂、腺病毒、
5-氟尿嘧啶、环孢菌素,rhIFN - ?,GM – CSF、
LHRH激动剂和拮抗剂、阿霉素
激素类 重组人体生长激素、牛胰岛素
避孕药 睾丸酮
局麻药 布比卡因、利多卡因
抗菌素 环丙沙星、甲硝唑
其它 双氯灭痛、沙丁胺醇、无环鸟苷、胸腺五肽、吗啡、
肝素、噻吗洛尔、维生素 D
Ⅱ, Ⅲ 期临床用炔诺酮微球溶出曲线的比较
植入剂
植入剂可采用压模、注模和螺旋挤压法制得，其大小
为几毫米到几厘米不等。植入剂的制备虽然不难，但对加
工环境的干燥程度要求极高，因为高分子和药物的极度干
燥是十分重要的。关键加工设备如挤出进料斗必须置于干
燥的 N2流的保护下。在植入剂的熔融加工过程中药物分子
的热稳定性十分重要。大多数丙交酯 /乙交酯共聚物植入
剂可在 140 - 175?C温度范围注模制得，聚 L-丙交酯需在
190 - 220?C下才能注模。很多大分子药物在这些高温条
件下是不稳定的。聚合物中残余单体也是一个十分重要的
因素。当残单含量大于 2 – 3%时，在注模过程中会引起聚
合物大量降解。当残单含量为 5 –10%时,50:50和 85:15
丙交酯 /乙交酯共聚物在注模过程中重均分子量从 150,000
下降至不到 4,000。这是由于在高温、高压下，残余的酸
性单体对聚合物链自动催化水解的结果。
丙交酯 /乙交酯聚合物植入剂
植入剂形状 药物举例
植入塞 更昔洛韦、阿霉素
双层膜 蛋白质类多种药物
斯坦特硬模 肝素
片状 低聚核苷酸
盘状 5-氟尿嘧啶
圆柱状 异烟肼、纳曲酮
纤维
丙交酯 /乙交酯聚合物最初用作制备可吸收手术缝线，
进而用来制备含药 纤维 。丙交酯 /乙交酯聚合物在相对较
低温度下易于熔体纺丝制成单丝或多丝产品。含药纤维共
有两类。一类是药物溶解或分散于高分子基质中制成的所
谓整体式纤维，其释药符合一级动力学，适合用台架规模
的设备如熔体流变仪制备。药物和高分子简单混合后在尽
可能较低的温度下加压挤出。可将多达 50 – 60%药物包裹
于纤维中。这类含药纤维力学强度很差，通常需拉伸处理
提高拉伸强度。对于大多数给药系统而言，力学强度并不
是一个重要的参数。另一类含药纤维是所谓贮库型纤维。
制备贮库型纤维有两种方法。一种是利用熔体纺丝技术，
在纺丝过程中将药物溶液或混悬液以适当的腔内流体形式
引入纤维中。另一种是所谓的干 -湿相反转加工。先制备
高分子纤维，再将药物加入中空纤维中。这种方法虽然很
麻烦且费时，但在纺丝条件下不稳定的药物可用此法。由
于在制备过程中使用了溶剂和非溶剂，需要妥善处理环境
问题和如何操作的问题。纤维中残留的溶剂也应加以考虑。
载药纤维的主要优点为易于制备、比表面积大、可
制成整体式和贮库式给药装置、具有靶向给药性。载药
纤维的缺点在于载药量有限、在纺丝条件下药物容易变
性、往往需要手术给药。
制 品 灭 菌 技 术
对药物制剂产品进行灭菌处理必须加以考虑，而在设
计丙交酯 /乙交酯聚合物给药系统的初期往往会忽视它。
无菌操作和末期灭菌处理是两种常用的方法。
对药物 /聚合物溶液在 GMP条件下进行过滤灭菌处理
是一种切实可行的方法。溶液粘度可根据实际的过滤压力
和过滤时间加以调节。一般来说,20%以下的聚合物溶液
可用 0.2?m过滤器处理。过滤处理的困难程度取决于高分
子的分子量。
无菌操作对于微囊化产品特别适用。该产品的制备过
程几乎总是涉及到聚合物溶液。如果药物分子对后期灭菌
敏感，则只有无菌操作可供选择。环氧乙烷灭菌处理往往
会使聚合物塑化或软化，而且残余的环氧乙烷也是一个潜
在的问题。
?射线灭菌适用于许多丙交酯 /乙交酯聚合物给药装置。
在制备丙交酯 /乙交酯聚合物给药系统的初期就应充分
重视灭菌处理
临床医用
临床上通常采用不锈钢等金属材料作为骨折的内固定
材料。其存在明显缺点,1,由于金属材料的坚强固定，减
少了截面生理应力的刺激，形成功能替代或称之为应力遮
挡保护，从而会形成骨质疏松； 2,金属材料不能生物降解，
骨折愈合后需再次施行手术取出，增加病人痛苦，影响疗
效； 3,金属腐蚀释放的金属离子与局部组织的炎症反应及
疼痛关系密切； 4,强度高的金属钢板破坏对骨折愈合及再
塑行为等重要的生物学信息，生物可降解聚合物材料随时
间延长而逐渐失去强度，使正常的应力沿骨干传递。良好
的骨折内固定物要求具备足够的强度及固定作用、良好的
组织相容性、促使骨折早日愈合、尽可能少的并发症等。
丙交酯 /乙交酯聚合物显示出的良好理化及生物学性能使
之适合于用作骨折内固定物材料等。
丙交酯 /乙交酯聚合物已用作可吸收手术缝线、可吸收螺钉和可吸
收内固定物等。下面列出了一些已应用于临床的医用产品,
DEXON? PG缝线
VICRYL? PGL共聚物缝线
MAXON? TMC/PG共聚物缝线
MONOCRYL? PG/聚己内酯共聚物缝线
POLYSORBtm PGL缝线
BIOSYNtm PDS/PGA/TMC缝线
BioScrew? PL螺钉
BIOFIX? PG和 PL螺钉
PL-FIX PL螺钉
Biologically Quiettm PGL共聚物螺钉
Biologically Quiettm PGL共聚物 U形钉
ENDOFIX? TMC/PG螺钉
SYSORB? DL-PL螺钉
PLA的用途
Spinning of PLA Fibers
S p i n n g
M e l t S p i n n i n gS o l u t i o n S p i n n i n g
W e t S p u n D r y S p u n
熔融纺丝
? 挤出的纤维通过一个 80-160℃ 的加热区
? 可以改善纤维的机械性能
两道工序
? 熔融挤出的温度一般在熔点以上
? 熔融前需干燥，防止降解
熔融 挤出 (Melt Extrusion)
热 拉 (Hot Drawing)
聚 氰 基 丙 烯 酸 酯
C H 2 C
C N
C O O R
n
氰 基 丙 烯 酸 酯 单 体 的 合 成
典型合成方法举例：将 135g多聚甲醛,300mL甲醇、
100mL乙二醇二甲醚,2.0mL哌啶混合，加热并搅拌，使
混合物体系处于剧烈回流状态。在除去热源后，将 705g氰
基醋酸丁酯以一定速度滴加到反应体系中，使保持回流状
态。蒸馏甲醇直至蒸气温度达到 88?C。加入 250mL苯，
共沸除水。加入 P2O5，减压蒸馏，于 3mm Hg下除去苯和
乙二醇二甲醚，以及未反应的残余氰基醋酸丁酯，蒸馏最
高温度达 160?C。最后，用装有少量 P2O5和焦酚的接受
器接受粗产物。用 6英寸维格罗分馏柱蒸馏纯化单体，通
过毛细管引入 SO2气体，以防止聚合。单体纯度达 98.5%。
氰基丙烯酸酯单体反应活性极高，极易发生聚合，为
防止聚合，必需加入稳定剂如 SO2等。一旦除去稳定剂，
仅能以冻结状态保存，若液化，即会发生聚合。
聚 氰 基 丙 烯 酸 酯 的 合 成 与 表 征
? 聚氰基丙烯酸酯表征的困难在于难以找到合适溶剂。强极
性溶剂如硝基苯、乙腈和 DMF可溶解聚氰基丙烯酸甲酯、
乙酯和丁酯，但聚合物在这些溶剂中可能会发生降解。醚
类溶剂具有惰性，适合用作聚合物的溶剂。 THF可溶解聚
氰基丙烯酸丁酯，而不能溶解聚氰基丙烯酸甲酯。
? 聚合物的分子量及其分布可用凝胶渗透色谱测定；聚合物
数均分子量用气相渗透法以乙腈为介质测得。
? 对水不稳定或稳定（侧链取代基团 ） (改变侧链基团
的种类和比例能合成多种聚膦腈 )
? 降解为无毒的产物 （磷酸、氨水及相应的侧链基团 ）
? 短期的药物植入剂 （如缝合线、给药基质、组织修
复薄片 ）
? 性质独特 (热学性质、光学性质、电解性质、导电性 )
生物可降解性聚膦腈
聚膦腈分类
基于侧链取代基团的种类分为二类,
（ 1）氨基取代
（ 2）羟基取代
胺化聚膦腈
1966年,Allcock 和 Kugel,合成的水解不稳定的胺化
聚膦腈, 聚二氯膦腈分别被氨基酸酯及咪唑取代。咪唑
基聚合物不稳定 (可在聚膦腈骨架上接上一个对水较稳
定的基团来调整 )
氨基酸酯聚膦腈
? 氨基酸酯聚膦腈得到了广泛的研究 。
? 选择用氨基酸酯取代而非氨基酸取代是由
于氨基酸取代会有一个游离的羟基，其会
参与氯原子的替代反应而形成交联体。而且，游离的羟基也会加速聚合物的降解 。
? 聚合物是通过引入不同的氨基酸酯基团（ R=H,CH
3,CH2CH(CH3)2或 CH2C6H5，R′=CH
2CH3)或者在接上甲胺后再接上氨基酸酯来调节降解速率 。
? 酯基体积的增大，聚合物水解的敏感性下
降。
? 就相同的氨基酸而言，敏感性：苯酯 <丁酯
<已酯 <甲酯
? a碳原子上氨基酸残基越大，聚合物对水的
敏感性越低。
? 固态水解的稳定性：苯丙氨酸 >颉氨酸 >丙
氨酸 >甘氨酸
? 水解产物为磷酸、氨基酸、相应的醇和氨水 。
烷氧基取代的聚膦腈
? 丙三基取代的聚膦腈
? 聚合物的水凝胶是通过各种交
联剂如己二酰和六次甲基双异氰酯的交联反应而成
? 葡萄糖和甲胺取代的聚膦腈
? 有羟乙酸酯或乳酸酯的烷氧基
聚膦腈
? 特点：没有结晶性，比常用的聚 a-羟基酯：聚乳酸 (PLA)、聚
甘氨酸 (PGA)水解更快
聚 氰 基 丙 烯 酸 烷 酯 的 降 解
胺化聚膦腈的降解
? 随着温度的升高，聚膦腈的降解速率提高。
? 水解产物是氨水、磷酸及相应的侧链胺基和氨基
酸 。
? 水解速度：酸性介质 >中性 >碱性
Laurencin等研究聚膦腈如聚 (咪唑 )(甲基苯氧基 )膦腈
的降解，发现：
? 咪唑基团的相对数量决定了聚合物的降解速率
? 咪唑基团的相对数量是 20%时,600h只有 4%的聚合物降
解
? 相对数量若为 45%，大约 300h有 30%的聚合物发生降解
? 当数量上升到 80%时，室温下数小时内全部降解
氨基酸酯聚膦腈的水解
? 在生理 PH中的降解速率：甘氨酸酯 >丙氨酸酯 >
苯丙氨酸酯。
? 对同是甘氨酸酯取代的聚合物,a位置上基团的
空间位阻决定水解速率。
? 链末端的酯基对聚合物表面性质具有重要的影响，
如其亲水疏水性 。
? 乙基甘氨酸聚膦腈的降解
速率可通过加入一个疏水
的取代基如甲基苯氧基来
改变
? 图示为不同组成聚 (乙基
甘氨酸 )(甲基苯氧基 )膦腈
的降解速率与时间的关系。
可见随着乙基甘氨酸比重
的增加，聚合物的降解速
率增加
pH对聚 50%(已基甘氨
酸 )50%(对甲基苯氧基膦
腈 )降解速率的影响
图示为聚合物基质随
着时间溶蚀的百分比。聚
膦腈在中性及碱性介质中
(pH7.4合 pH10.0)的降解
速率很慢。相反，在
pH2.0介质中 35天内超过
80%的聚合物发生了降解。
聚 氰 基 丙 烯 酸 烷 酯 的 降 解
手术用粘合剂
在蛋白质或弱碱中羟基或氨基作用下，氰基丙烯酸酯
极易发生阴离子或两性离子聚合快速形成强力结合，这一
性质使聚氰基丙烯酸酯作为粘合剂广泛用于外科手术。用
氰基丙烯酸酯直接粘合动脉伤口。在导管闭合治疗中采用
氰基丙烯酸异丁酯作为胶粘剂，该单体在聚合后是一良好
的闭合剂。可使动脉管完全闭合，减少流血。氰基丙烯酸
酯对骨头具有很强粘合力，可用于骨科手术。此外，氰基
丙烯酸酯还用于牙科、皮肤科和眼科手术中。
给药系统
聚氰基丙烯酸酯可用于制备纳米粒子。因为氰基丙
烯酸单体能在水性介质中发生聚合；具有生物降解性。
可分为纳米球和纳米囊。前者是将药物分散在基质中或
吸附在球表面；后者将药物包裹于聚合物壳中。
聚氰基丙烯酸酯纳米球采用乳液聚合制备，将水不
溶性单体滴在水相中乳化，加入引发剂引发单体聚合，
聚合反应在胶束中进行。介质 pH决定聚合速度和药物的
吸附,药物既可在聚合之前，也可在聚合之后，溶解于
聚合介质中，与纳米球结合。纳米球一般约 200nm。在
聚合介质中加入非离子表面活性剂或加入 SO2到单体中
可使纳米球减小到 30-40nm。
聚氰基丙烯酸酯纳米囊可采用如下方法制备：将单
体溶解在含有油的醇溶液中，随后分散在含有表面活性
剂的水相中，醇相扩散后形成非常细的水包油乳状液，
由于单体不溶于水，在相界面聚合，形成纳米囊的壁。
? 载药纳米球一般用于癌症化疗。载药纳米球是否会提高疗
效与对肿瘤细胞是否具有靶向性或缓慢释药有关。研究表
明阿霉素纳米球对肿瘤组织良好靶向性是由于 Kupffer细胞
对阿霉素纳米球具有捕获效应，这种效应导致形成有利于
药物向癌细胞大量和长期扩散的有效浓度梯度。
? 体外试验表明采用阿霉素纳米球可使肿瘤细胞对阿霉素产
生的抗药性消失，其原因尚不完全清楚。
? 聚氰基丙烯酸酯纳米球在细胞内感染方面的应用引人关注。
氨苄西林的聚氰基丙烯酸异己酯纳米球用于治疗先天性无
胸腺裸鼠单核细胞增多性李司忒氏菌感染，一种肝和脾巨
噬细胞的慢性感染。以氨苄西林纳米球用于治疗，氨苄西
林的疗效得到极大提高，肝中的细菌数减少至少 20 倍。
此外，在连续注射 2次 0.8mg载药纳米球后，氨苄西林还
具有肝部杀菌能力；而其它剂型的氨苄西林药物则没有这
种能力。
? 氨苄西林纳米球用于治疗 C57/BL6老鼠的沙门氏菌病，
一种急性致命性感染。单次注射氨苄西林纳米球的所有
老鼠都生存下来；而所有空白对照老鼠和用未载药纳米
球治疗的老鼠在感染十天内全部死亡。氨苄西林的有效
治疗需每次给药 32mg,连续给药 3次。载药纳米球使氨苄
西林疗效提高 120倍。
? 聚氰基丙烯酸酯纳米粒子应用于多肽和蛋白质药物的给
药系统。禁食一夜后，单次老鼠胃内给胰岛素的聚氰基
丙烯酸异丁酯纳米球 2天后，血糖浓度降低 50-60%并维
持疗效 20天；而口服胰岛素则没有疗效。
反义寡核苷酸控释给药采用聚氰基丙烯酸酯纳米球。
反义寡核苷酸应用于治疗病毒感染和癌症引起人们特别关
注。这类化合物特异性强，因为它们仅能识别和作用于基
因的或其信使核糖核酸的互补序列，导致基因表达的变更。
然而，反义寡核苷酸的应用受到限制，因为它极不稳定，
且难以进入细胞中。寡胸苷酸可有效吸附到用疏水性阳离
子包衣的聚氰基丙烯酸异丁酯和聚氰基丙烯酸异己酯纳米
球表面，研究表明吸附的寡核苷酸仍保持稳定，寡核苷酸
纳米球细胞穿透能力比寡核苷酸大 10多倍。寡核苷酸的
聚氰基丙烯酸异丁酯纳米球能提高寡核苷酸在肝组织中的
浓度、防止其在血浆和肝组织中的降解、降低肾清除率。
此外，聚氰基丙烯酸酯纳米粒子还应用于眼部给药，
可以克服普通滴眼剂的消除半衰期短的缺陷。
聚 己 酸 内 酯
O
O
C O O
n
?-己酸内酯及共聚用单体的纯化和表征
? ?-己酸内酯的高分子量均聚物和共聚物可通过开环、加聚制得。制备共聚物
的共单体可以是其它内酯、丙交酯和内酰胺等。单体的竟聚率和共聚合条件
对共聚物分子的序列分布有很大影响。
? 聚合温度一般控制在 140 – 150?C，通常选用辛酸亚锡或二水合氯化锡为催化
剂，选用的其它催化剂还有各种路易斯酸、碱金属和有机酸。聚合物分子量
可通过加入链控制剂加以控制。链控制剂一般为水、伯醇、胺以及其它一些
含有活泼氢的化合物。线性高分子可用官能度为 1或 2的醇如正十二烷醇或 1、
6-己二醇制得，枝状高分子可用官能度大于 2的醇如季戊四醇、三羟甲基丙烷
以及各种糖等制得。
? 由于分子中脂肪族酯键易被水解，聚己酸内酯及其共聚物都可生物降解。聚
己酸内酯的生物降解要比聚（ ?-羟基酸）如聚丙交酯慢得多，这是因为聚己
酸内酯具有很大的烯属结构特征和结晶性。己酸内酯 -丙交酯共聚物以及聚己
酸内酯与其它生物降解性高分子的共混物由于结晶性下降，酯键的可及性增
大，水解速度显著增大。因此，利用共聚和共混的方法可制得具有不同降解
速度和各种物理和机械性能的共聚物和共混物。
? 高纯度 ?-己酸内酯及其共聚用单体如 L-丙交酯,D-丙交酯,DL-丙交酯和乙交
酯等可以从市场买到，单体买到后需取样进行结构确认，纯度测试，若纯度
不符合聚合需要，还要进一步纯化处理。制样必须在干燥的高纯度 N2下进行
以避免吸潮。 ?-己酸内酯单体及如上共聚用单体均需在干燥的高纯度 N2下于
原装容器中贮藏，前者贮藏温度为室温，后者为 0?C以下。
? 用 IR测试样品并与相应单体的 IR标准谱比较以明确单体结构。 ?-己酸内酯的
纯度可通过测定沸点,DSC等测定。 ?-己酸内酯及其共聚用单体纯度最好的
测试方法是通过聚合制备少量如 10g左右均聚物，然后测定聚合物分子量。如
用 ?-己酸内酯单体制得的聚己酸内酯分子量高达 200,000以上，就可认为该单
体具有很高的纯度。 ?-己酸内酯的纯化采用在 CaH2下减压分溜，收集在装有
干燥分子筛的容器中。
聚合反应通常在装配有不锈钢机械搅拌器，温度计和气体导入管的
1L不锈钢树脂反应釜进行。聚合前，聚合反应用器皿必须在 150?C下预先干
燥 18h,然后在充满干燥的高纯度 N2的手套箱中冷却。在手套箱中安装反应釜
并将 ?-己酸内酯及适量的链控制剂加入，封口后，从手套箱中取出反应釜并
立即连接低速的 N2流。将反应釜浸入 140 – 150?C油浴中并开始缓慢搅拌，在
单体 /链控制剂混合物到达反应温度后停止搅拌，加入辛酸亚锡的甲苯溶液，
立即恢复搅拌直至聚合体系变得非常粘稠，停止搅拌并将搅拌器和温度计提
升脱离反应物，继续加热直到总的反应时间达到 18 – 24h。将聚合产物浸入
液氮中冷却使之与反应釜分离，取出聚合产物并在高真空下暖至室温，将聚
合产物溶解在过量 CH2Cl2中，过滤后，加入过量甲醇中沉淀，分离得到聚合
物。将分离得到的聚合物在高真空下室温干燥约 24h,用液氮冷却后研磨成
细粉，将此聚合物细粉再在高真空条件下室温干燥 24h,贮藏于抽空的聚乙烯
袋中（外套装有干燥剂的铝箔袋），保存在 0?C下。产率约为 75% ~ 95%。
聚 己 酸 内 酯 及 其 共 聚 物 表 征
分子量和分子量分布 通常采用粘度法测定聚己酸内酯及其共聚物在某
一合适的溶剂中的特性粘度 [?]，根据 Mark-Houwink方程，聚己酸内酯在苯中
的特性粘度 [?]与其分子量之间具有如下关系：
[?] = 1.96 ? 10-4Mw0.76
聚己酸内酯及其共聚物的相对分子量和分子量分布可用 GPC测定，一般
以氯仿为溶剂和流动相。聚己酸内酯及其共聚物的分子量分布指数一般为 1.5
– 2.0。
共聚物的组成 一般用 1H NMR测定共聚物的组成。如 ?-己酸内酯 -丙交酯
共聚物分子中 ?-己酸内酯 /丙交酯比值可用 ?-己酸内酯的与氧相邻的亚甲基上
的质子峰面积与丙交酯中亚甲基质子峰面积之比值表示。
降解
聚己酸内酯在 40?C盐水中和兔体内的降解速率很接近，说明在降解过程
中酶的作用很小。降解初期（ 2 – 110周）的表观速率常数为 3.07 ? 10-3天 -1。
降解 110周后，聚己酸内酯的结晶度从约 50%(降解 2周后 )上升到约 70%。只
有当聚己酸内酯分子量减低到约 5,000以后才伴随着低分子量聚己酸内酯碎片
的损失。
采用 Sprague-Dawleys鼠为动物模型，研究聚己酸内酯在降解过程中的
生物相容性。在非酶本体水解的第一阶段，聚己酸内酯植入剂被仅含有临时
性巨细胞的胶原丝包囊，这种结缔组织囊厚度小于 100?m，没有血管。由于
植入引起的组织损伤，在植入后的两周内观察到暂时性的炎症反应。随着伤
口的愈合，炎症逐渐消失。这一阶段持续时间约为 9个月，未发现聚己酸内酯
植入剂重量损失。此后，当聚己酸内酯分子量降低到约 5,000时，降解进入第
二阶段，聚己酸内酯分子链断裂减慢，水解产生短链低聚物，可观察到重量
损失。最后聚己酸内酯植入剂碎裂成粉末。将分子量约 3,000,粒径分别为 53
- 106?m和 221 - 500?m的粉末各 25mg装入明胶胶囊中，用 ?射线灭菌处理后，
植入动物体内，用光学显微镜和扫描显微镜每隔一定时间观察组织反应。发
现不同粒径的两种粉末具有相同的组织反应性。在巨噬细胞和巨细胞的吞噬
体内观察到聚己酸内酯碎片的降解，发现降解速度快，有些仅需 13天就被完
全吸收。在一些纤维原细胞中也发现了聚己酸内酯碎片。因此，可以认为细
胞内降解是吸收聚己酸内酯的基本降解路径。
羟基自由基被认为是引起聚己酸内酯降解的一个主要因素。此外，一些
细菌，酵母和真菌具有降解聚己酸内酯的能力。
应用
给药系统
比较各种胆固醇类药物从用聚己酸内酯均聚物、聚（ D,L-丙交酯）、己
酸内酯 /D,L-丙交酯共聚物（己酸内酯 /丙交酯为 60/40和 90/10）和乙交酯 /D,L-
丙交酯共聚物制成的薄膜和胶囊中的释放速度。药物从己酸内酯 -co-丙交酯
共聚物中释放速度与聚己酸内酯相似；然而，从乙交酯 -co-丙交酯共聚物中
释放要比聚己酸内酯快得多。药物释放速度与其在聚合物中溶出速度及聚合
物结晶性有关。
将甲基炔诺酮的聚己酸内酯胶囊植入老鼠体内，药物以 8-10mg/天 /胶囊
恒速释放 292天。将同位素标记纳曲酮的己酸内酯 /D,L-丙交酯共聚物胶囊植
入猴体内，可观察到 33天急性期效应。
左旋甲炔诺酮避孕药的聚己酸内酯生物降解性植入剂已用于人体临床试
验。
聚己酸内酯用作 5-氟尿嘧啶、酮基布洛芬、苯巴比妥、环孢灵、顺铂、
喹酮心安、氟布洛芬、氯丙嗪、二甲胺四环素,PVP-I等药物的生物降解性给
药系统亦有报道。
手术缝线
大多数可吸收缝线如 VICRYL,
PDS,DEXON和 MAXON需 2-6周内保持
一定强度以使软组织伤口愈合而不裂开。
对于整形外科，软组织需附着在骨头上，
愈合时间长达 3-6月。几种可吸收手术
缝线在兔体内强度随时间变化曲线如图
2,3,2所示。聚己酸内酯缝线能在较长
时间维持一定的强度。
MONOCRYL缝线由乙交酯 -co-己
酸内酯嵌段共聚物制成。
其它 大量专利涉及聚己酸内酯及其共
聚物。其应用包括缝线包衣，各种可吸
收医用制品如血管内微孔 stent印模、神
经导子等。 和其它商用可吸收材料比较，
聚己酸内酯柔性最大，易于加工。降解
速度也最小。
聚 对 二 氧 杂 环 己 烷 酮 及 其 共 聚 物
聚乙交酯是最早用作可吸收手术缝线的人工合成材料，开发于 1970
年代早期。自此以后，先后有 5种环内酯单体（单体结构和名称见图 2,4,1）
制成的均聚物和共聚物用作可吸收手术缝线材料，上市的缝线产品有
VicrylTM,DexonTM,PolysorbTM,PDSTM,MaxonTM,MonocrylTM,和
BiosynTM（化学组成见图 2,4,2）。 Vicryl和 Polysorb所用材料都是丙交酯 /
乙交酯共聚物，只是两种单体单元含量不同而矣。 Dexon是一种编织缝线，
采用乙交酯均聚物。 Maxon是单丝缝线，使用的是三亚甲基碳酸内酯和乙交
酯的嵌段共聚物。 Monocryl，迄今最柔软的单丝缝线，采用乙交酯和环己内
酯的嵌段共聚物制得。 Biosyn的材料是对二氧杂环己烷酮、三亚甲基碳酸内
酯和乙交酯的无规三元共聚物。
O
O
O
O
O
O
O O
C H
3
CH
3
O
O O
O
O
OO
O
PDSTM是最早开发的人工合成的可吸收单丝缝线。所用材料就是
聚对二氧杂环己烷酮。聚对二氧杂环己烷酮及其共聚物具有体内生物
降解性、低毒性、柔韧性。与高度僵硬性的丙交酯 /乙交酯聚合物明显
不同，后者用作手术缝线，使用时必须采用多丝才行。
若要求更便于缝合，具有良好组织穿透性，往往使用 PDSTM缝线。
经工艺改进后研制的 PDSII缝线，使用起来更顺手。而且，和其它可
吸收手术缝线相比,PDSTM可用于需较长时间才能愈合的伤口缝合。
聚对二氧杂环己烷酮具有很好的柔韧性还被用来制作非丝状制品。主
要商品有：
商品名 品种 加工工艺 材料
PDSII 缝线 挤出 聚对二氧杂环己烷酮
BIOSYN 缝线 挤出 三元共聚物
ABSOLOK 结扎夹 注模 聚对二氧杂环己烷酮
LAPRA-TY 缝线夹 注模 聚对二氧杂环己烷酮
ORTHOSORB 钉 挤出 聚对二氧杂环己烷酮
合成
聚对二氧杂环己酮可采用熔融、溶液和乳液聚合等方法制备。由含有
羟基的引发剂如水、醇、羟基酸及其酯，在催化剂如一些金属氧化物或金
属盐,2-乙基己酸亚锡或氯化亚锡作用下，引发二氧杂环己酮开环聚合而
得（图 2,4,5）。由于杂质对聚合产物分子量影响很大，对单体的纯度要
求很高，反应所用玻璃仪器应十分干净，必须在手套箱中进行操作。此外，
反应产物中往往残留有 1%以上未反应单体，这些残余单体和催化剂必须除
去。
聚合物的纺丝
聚对二氧杂环己酮主要用作手术缝线，在制备缝线的过程中，采用单
螺旋挤压机，将熔融的聚对二氧杂环己酮通过喷丝头挤出成单丝或多丝。
挤出温度以 140 – 160?C为宜。 挤出物的直径与卷取速度密切相关。挤出
物（纺丝成型后得到的初生纤维），结构不完善，物理力学性能较差。必
须经过一系列的后加工。首先在室温下放置 1 – 24 小时，使部分结晶；然
后，拉伸取向处理，以提高纤维的强度；最后热定型。
体内抗断强度 缝线的机械强度应确保伤口愈合前组织足够的对合，最
初的强度必须使伤口缝合而不致裂开。随着在体内时间延长，缝线不断降解，
机械强度会逐渐下降，但其强度必须在伤口完全愈合前总是保持足够大而不
致于断裂，以维持伤口组织的对合。缝线的体内抗断强度一般通过将缝线皮
下植入实验动物体内进行评价，每隔一段时间从动物体内取出缝线，用张力
计测定抗断强度。
体内吸收和组织反应 聚对二氧杂环己酮单丝缝线在老鼠肌肉内不同停
留时间的吸收情况见表 2,4,2。缝线周围组织的炎症反应不明显，随着伤口
愈合，缝线逐渐降解，被健康组织替代。聚对二氧杂环己酮在体内的降解属
于化学水解，未发现酶的参与。
聚对二氧杂环己酮已被开发为单丝缝线产品 PDSTM,和其它合成的可吸
收手术缝线相比，因其在体内较长时间保持足够的机械强度，组织反应性很
小，良好的柔韧性，常被临床用于愈合缓慢的伤口缝合。
聚对二氧杂环己酮单丝缝线体内吸收
缝线规格 平均保留量（ %）
5天 91 140 154 168 182
1 100 88.3 - 30.7 - 1.25
2/0 100 85.2 79.4 77.7 43.9 2.0
4/0 100 87.7 - 43.9 - 0
7/0 100 61.4 30.5 - 19.6 -
8/0 100 12.0 - 4.6 - 0
对二氧杂环己酮 -co-乙交酯链段共聚物
对二氧杂环己酮 -co-乙交酯链段共
聚物的制备方法与上述对二氧杂环己酮
/L(-)丙交酯的链段共聚物相似（如图 2,
4,7所示）。 以辛酸亚锡为催化剂，用
正十二烷醇或二乙二醇引发对二氧杂环
己烷酮开环熔融聚合 5-6小时，单体转
化率约为 75%,将乙交酯加入反应混合
物中，未反应的对二氧杂环己烷酮和乙
交酯共聚合，在聚对二氧杂环己烷酮分
子链末端生成无定型的乙交酯 /对二氧杂
环己酮链段。
随着乙交酯组分含量从 0增大到
20%,共聚物的结晶度从 50%下降到
40%。乙交酯组分含量增大,Tg增大，
Tm也略为增大。对二氧杂环己烷酮 /乙
交酯（ 90/10）链段共聚物在体内完全
吸收所需时间为 119天，而对二氧杂环
己烷酮均聚物长达 210天。链段共聚物
的吸收和 BSR曲线与聚乙交酯缝线相似。
对二氧杂环己酮 -co-乙交酯嵌段共聚
物
对二氧杂环己酮 -co-乙交酯嵌段
共聚物的制备方法与上述链段共聚
物不同。它是由不含未反应单体的
二氧杂环己烷酮均聚物与乙交酯共
聚而得。为了尽可能减少终产物中
存在均聚物，往往先将聚对二氧杂
环己烷酮溶解在乙交酯中，再进行
共聚合反应。生成的共聚物具有
ABA型嵌段结构，由于其中含有聚
乙交酯嵌段，往往会具有较高的结
晶度 。
聚 酐
聚酐可用作给药系统的生物降解性载体材料，在水性介质中水解生成二
元羧酸。有关聚酐合成的最早报道始于 1909年。 1930年代采用脂肪族二元酸
为单体合成聚酐，用作纺织材料。 1950 – 60年代，合成了许多芳香族和杂环
的聚酐。 1980年代，聚酐开始应用于控释给药系统。采用聚酐制成的植入剂
已用于治疗脑瘤和慢性骨科疾病。
合成, 二元羧酸用乙酸酐处理熔融缩聚是最常用的方法。
缩聚反应分两步进行。首先二元酸与过量的乙酸酐反应生成乙酰端基的
酸酐预聚物，预聚物的聚合度为 1 – 20不等。随后在真空下提高聚合温度继续
缩聚，生成聚合物的聚合度为 100 – 1000以上。混有醋酸的酸酐预聚物还可
用二元酸与乙烯酮或乙酰氯反应制得。典型的聚酐合成路线如下：在装有
500ml处于回流状态的乙酐的烧瓶中加入 100g重结晶处理过的癸二酸，约
5min后，癸二酸完全溶解在乙酐中，停止反应，过滤溶液，在 60?C下减压蒸
馏浓缩溶液。浓缩液与 70ml CH2Cl2混合，加入 500ml石油醚 /乙醚（ 1:1）中
沉淀预聚物，分离，真空干燥，备用。聚合反应在 1L的配有搅拌器的真空聚
合反应釜中进行，反应釜浸入 180?C硅油浴中，预聚物熔融,在高真空度
（ <0.5 mm Hg）下开始缩聚。 90min后，得到微黄色粘稠熔体，冷却固化得
到灰白色聚合物，产率 >90%，分子量为 50,000以上。聚合物的纯化采用将聚
合物的 CH2Cl2溶液，加入过量石油醚沉淀的方式。聚合物一般置于充有干燥
氩气的玻璃容器中，于 0?C下保存。
聚 酐 的 表 征
1H NMR,IR 聚酐的组成，包括混乱度、序列平均长度、特殊共聚单体
含量等通过 1H NMR可以测定。一般来说，脂肪族聚酐在 1740和 1810cm-1处
有特征吸收；而芳香族聚合物在 1720和 1780cm-1处存在吸收峰。若聚合物中
有羧酸基团，则位于 1700cm-1处存在特征吸收。聚酐的降解可根据 1810和
1700cm-1处吸收峰面积比值进行研究。
分子量 采用粘度测定和凝胶渗透色谱法确定聚酐分子量。
结晶度 将 X-射线衍射法和 DSC以及 1H NMR测得的数据结合研究聚酐结
晶度。 表中列出了一些聚酐的熔融热,Tg和结晶度。
聚（ CPP-SA）熔融热和结晶度
聚合物 Tm(?C) Tg(?C) 熔融热（ cal/g） 结晶度 Xc(%)
聚 SA,100% 86.0 60.1 36.6 66.0
聚（ CPP-SA） 4:96 76.0 41.7 24.9 46.5
聚（ CPP-SA） 13:87 75.0 47.0 20.7 39.5
聚（ CPP-SA） 22:78 66.0 47.0 15.3 30.0
聚（ CPP-SA） 31:69 66.0 40.0 5.1 10.6
聚（ CPP-SA） 41:59 178.0 4.2 2.0 4.0
聚（ CPP-SA） 46:54 185.0 1.8 3.1 6.1
聚（ CPP-SA） 60:40 200.0 0.2 6.0 13.9
聚（ CPP-SA） 80:20 205.0 15.0 8.2 17.6
聚 CPP,100% 240.0 96.0 26.5
1,3-二羧基苯氧基丙烷（ CPP），癸二酸酐（ SA）
聚 酐 的 稳 定 性
固态芳香族聚酐如 PCPP至少一年保持分子量不变；而脂肪族聚酐如
PSA分子量随时间而下降，下降符合一级动力学。
一般来说,?-射线辐射灭菌，无论对脂肪族还是芳香族聚酐的理化性能
均影响不大。脂肪族聚酐的分子量稍有增大。
给 药 装 置 的 制 备
聚酐熔点低且在普通溶剂如 CH2Cl2中可溶,有利于药物分散于其中。药物
也可通过压缩或熔体成型与聚合物相混。如载药聚合物片状物可通过将载药
聚合物粉末压模制得。溶剂挥发、热融成囊和喷雾干燥均可用于制备载药聚
酐微球。
在给药装置的制备过程中应避免聚酐水解 。
在坐骨神经附近植入载药聚酐柱状物进行局部麻醉，可使神经传导阻滞。
用聚 CPP-SA(20:80)制备的抗癌药物卡氮芥片（ GliadelR）已成功用于 III期临
床，并获 FDA批准治疗脑癌。
降 解 性 和 生 物 相 容 性
? 影响聚酐降解因素很多，这些因素包括制备聚酐所用单体的化学性质、疏水
性、载药量、介质 pH、植入剂形状和尺寸、植入剂与水接触难易程度等。
? 对 PCPP及其与癸二酸共聚物生物相容性测试表明：这类聚合物包括它们的
降解产物既没有诱变性也没有细胞毒性或致畸性。将它们皮下植入老鼠体内
或植入兔角膜中，在 6周的植入期间，未见炎症反应。对组织刺激性很小。将
聚酐埋植于兔子大脑内，也未见任何异常现象。这说明聚酐具有良好的生物
相容性。
? PCPP-SA临床上用于将抗癌剂直接传送到大脑以治疗脑瘤。 PCPP-SA(20:80)
在老鼠脑中的组织反应性与已广泛使用的二种标准材料 Gelform?（可吸收明
胶海绵）和 Surgical?（氧化纤维素止血剂）相当。
泊 洛 沙 姆
结构
泊洛沙姆（ poloxamers）是一类三嵌段聚合物，两端为聚氧乙烯嵌段，中间为
聚环氧丙烷嵌段。其结构简式为：
HO(C2H4O)a(C3H6O)b(C2H4O)cH
a,c基本相同,b大于 15。
合成
采用丙二醇为引发剂，碱为催化剂，在无水、无氧、高温、高压条件下，
引发环氧丙烷开环聚合得到具有合适分子量的活性聚环氧丙烷链。该活性链
两端均具有阴离子活性中心，可进一步引发聚合。加入环氧乙烷，继续聚合，
使疏水性的聚环氧丙烷链两端连接上亲水性的聚环氧乙烷链段，最后，用酸
终止反应。
物态
迄今，已合成 30余种泊洛沙姆，其分子量为 1,000到 15,000不等，
分子中聚氧乙烯组分含量为 10% ~ 90%。泊洛沙姆易溶于水和一些极
性溶剂中，呈液态、半固态和固态。一般来说，分子量小于或等于
3,000,且聚氧乙烯含量不到 50%，以及分子量介于 3,000 –5,000，且
聚氧乙烯含量小于 20%的泊洛沙姆常温下为液体；分子量为 3,300 –
6,600，且聚氧乙烯含量介于 30% - 50%的泊洛沙姆为糊状物；固体
泊洛沙姆分子量最大，为 5,000 –15,000，且聚氧乙烯含量高达 70%
以上。
命名
泊洛沙姆编号中的三位数字代表聚合物中疏水性嵌段的分子量和聚氧乙
烯的含量。前二位数乘以 100即为聚环氧丙烷嵌段的分子量，第三位数乘以
10就是聚氧乙烯嵌段的重量百分含量。如泊洛沙姆 188，其聚环氧丙烷嵌段
分子量约为 1800,环氧乙烷单体单元的百分含量约为 80%。据此可以推断，
泊洛沙姆 188的化学组成和结构，它是由中部为分子量约为 1800的聚环氧丙
烷嵌段和两端为分子量约为 3600的聚氧乙烯嵌段组成。
泊洛沙姆广泛用作增溶剂、乳化剂、稳定剂、分散剂、混悬剂和包衣剂。
其胶体和凝胶性质可应用在给药系统中。泊洛沙姆 124,188,237,338和 407
已收载在美国国家处方集中，泊洛沙姆 188收载于英国药典。
泊洛沙姆 平均 三嵌段中的单体单元数
编号 分子量 环氧乙烷 环氧丙烷 环氧乙烷
101 1100 2 16 2
105 1900 11 16 11
108 5000 46 16 46
122 1630 5 21 5
123 1850 7 21 7
124 2200 11 21 11
181 2000 3 30 3
182 2500 8 30 8
183 2650 10 30 10
184 2900 13 30 13
185 3400 19 30 19
188 8350 75 30 75
212 2750 8 35 8
215 4150 24 35 24
217 6600 52 35 52
231 2750 6 39 6
234 4200 22 39 22
235 4600 27 39 27
237 7700 62 39 62
238 10800 97 39 97
282 3650 10 47 10
284 4600 21 47 21
288 13500 122 47 122
331 3800 7 54 7
333 4950 20 54 20
334 5850 31 54 31
335 6500 38 54 38
338 14000 128 54 128
401 4400 6 67 6
402 5000 13 67 13
403 5750 21 67 21
407 11500 98 67 98
泊 洛 沙 姆 的 特 性 - 分子量宽分布
泊洛沙姆 188和 407的分子量分布为双峰。泊洛沙姆 407的主峰对应的分子量为
9,000 - 19,000，质量百分含量为约 85%；次峰对应的分子量为 4,000 – 8,000,质量
百分含量为剩下的 15%。泊洛沙姆 188也有相似的双峰现象和分子量宽分布。其主峰
对应的分子量为 6,000 – 13,000。由不同厂商提供的泊洛沙姆 407的分子量分布差异
明显。这可能是合成条件略有不同导致的。
泊 洛 沙 姆 的 特 性 -聚集作用（ aggregation）
泊洛沙姆由亲水和疏水链段组成，具有表面活性剂结构特征，当
聚环氧丙烷嵌段足够大时，泊洛沙姆分子在水溶液中会形成胶束。泊
洛沙姆在溶液中的聚集现象比较复杂，难以简单化地采用临界胶束浓
度来描述。泊洛沙姆浓度对水溶液表面张力影响的研究结果表明：表 面张力 - 泊洛沙姆浓度曲线上有二个拐点。第一个拐点可能是由于单
个泊洛沙姆分子构象变化，或少量的泊洛沙姆分子间的相互作用导致
的；第二个拐点，出现在泊洛沙姆浓度较高时，应是多个分子聚集引 起。泊洛沙姆没有单一的临界胶束浓度、临界胶束温度或聚集数量。
泊 洛 沙 姆 的 特 性 -胶凝作用（ gelation）
一些泊洛沙姆的水溶液，在浓度高时，会形成凝胶。这种胶凝
过程是可逆的，具有温度依赖性。泊洛沙姆浓度越大，胶凝温度越低。
降低温度，泊洛沙姆会再水化，变成水溶液。泊洛沙姆的这种胶凝作
用实际上是泊洛沙姆在水相中的一种复杂的聚集行为。尽管聚环氧丙
烷链段具有疏水性，链段上的醚氧原子仍会与水分子形成氢键而发生
分子间缔合。随温度升高，缔合在聚环氧丙烷链段上的水分子不断脱
去，胶束中分子聚集数也不断增多。随着温度进一步提高，聚氧乙烯
链段上也开始脱去水分子。在泊洛沙姆浓度足够高的情况下，胶束间 聚氧乙烯链段相互作用，互相缠结，形成凝胶。
泊 洛 沙 姆 的 毒 理 学
泊洛沙姆分子中的醚键不易被人体代谢，不具有生物降解性。局
部应用时，泊洛沙姆通常没有刺激性，也不会致敏。泊洛沙姆在体内
通过吞噬被消除。口服液状泊洛沙姆的 LD50为 1g/kg以上；半固体和
固体泊洛沙姆为 10g/kg以上。其它途径给服，如静脉注射或腹膜内注
射泊洛沙姆的 LD50要低一些，因为，在胃肠道中并不是所有的泊洛沙
姆都被吸收的。静脉注射泊洛沙姆 108后，发现泊洛沙姆很快就被细
胞吞噬。
泊洛沙姆 108和 407在临床和药用上已被广泛用于人体内。 泊洛
沙姆 188静脉注射的毒理学研究表明其系统毒性很低。泊洛沙姆 407的局部或
皮内使用时，不具有刺激性。泊洛沙姆 407不会引起人血清补体活化。
泊 洛 沙 姆 188
蛋白质和细胞在人体的水性环境中只所以稳定，是因为它们具有亲水的
表面，同时，在内部又具有很强的疏水性相互作用支撑。细胞破损会暴露其
疏水部分，进而，破坏与环境水分子的氢键。在水相中，如果裸露有疏水性
部分的两个分子或粒子相互接近，它们会紧紧粘接在一起，降低疏水区表面
积和体系自由能。这种疏水性的相互作用是血小板聚集到受损细胞上，红血
球柔顺性降低和血液粘度增大的主要原因。泊洛沙姆 188的治疗作用可能是由
于其疏水性的聚环氧丙烷嵌段与裸露的疏水性部分结合，从而避免其与水性
环境接触，而柔性的聚氧乙烯亲水嵌段则与环境水分子相互作用。
泊洛沙姆 188用于 治疗组织缺血和重新灌流损伤部位,抑制心肌梗塞引发
的血栓形成、降低血粘度和改善损伤组织的灌流； 降低血粘度 ； 与纤维蛋白
相互作用 ； 非特异性细胞效应 。
泊 洛 沙 姆 407
泊洛沙姆 407的熔点 56℃,无臭、无味，易溶于水、酸、碱，对金属离子
稳定。泊洛沙姆 407具有特殊的反向热胶凝作用，即低温时（ 4-5℃ ）为液
体，体温下成为凝胶，其毒性低，刺激性小，生物相容性好，被广泛用于
医学、药学等领域。
泊洛沙姆 407在给药系统中的应用
泊洛沙姆 407在临床上的应用
泊 洛 沙 姆 331,334和 338
泊洛沙姆 331,334和 338与聚乳酸共混可制成薄膜。该薄膜可延长蛋白质
药物的释放，将药物突释降到最小的程度。
微球是一种很好的药物载体，但其易于被肝、脾的单核吞噬细胞吸收。
用泊洛沙姆 338包衣微球可降低肝的摄取速度，使微球在血液中停留时间延长。
包衣微球可在血循环中停留时间长达 8小时之久。
泊洛沙姆除了用作药物制剂的辅料，本身还具有一定药性。如泊洛沙姆
331对鸟分枝杆菌（ mycobacterium avium）就具有抑菌作用。在用鼠弓形体
大剂量多次感染老鼠后，用泊洛沙姆 CRL-8131(分子量 4,000; 10%环氧乙烷 )
和泊洛沙姆 CRL-8142(分子量 5,100; 20%环氧乙烷 )治疗，老鼠死亡率大大下
降。
泊洛沙姆 401和 331形成纤维状结构，可活化补体，在其表面键合蛋白质。
抗原蛋白质易于从泊洛沙姆表面转移到具有抗原的细胞表面。因此，泊洛沙
姆还能用作重组 DNA技术合成的蛋白质抗原的传送材料。
泊洛沙姆（ Poloxamer）产品
聚（ 1,2-亚丙基富马酸酯）
聚（ 1,2-亚丙基富马酸酯）（ poly(propylene fumarate，
PPF）（下图）是一种不饱和线性聚酯，其降解产物为富马酸和丙二
醇，皆为具有生物相容性的降解产物。聚（ 1,2-亚丙基富马酸酯）
可通过其分子中的双键基团与烯类单体交联生成交联物，掺入填料 粒子，可使材料具有孔隙，提高机械性能和骨传导性。 用该材料制
成的可模制的糊状物，适宜填补不规则骨缺损，并在短时间内固化。
聚（ 1,2-亚丙基富马酸酯）的合成：
采用富马酸二乙酯与丙二醇在对甲苯磺酸作用下酯交换法可制得
聚（ 1,2-亚丙基富马酸酯）（图 2,7,2）。将富马酸二乙酯和丙二醇
缓慢加热至 250?C,5小时后，降温至 100?C,1mmHg下减压蒸馏除去
挥发性组分，升温至 220?C,继续减压蒸馏约 4小时。所得产物用
CH2Cl2和乙醚分级分离处理，真空干燥得到聚（ 1,2-亚丙基富马酸
酯）粉末。
应用
将聚（ 1,2-亚丙基富马酸酯）、硫酸钙填充剂、过氧化苯甲酰和
N-乙烯基吡咯烷酮掺合在一起，得到的混合物在 15-30min内发生固化。
固化后的交联复合物抗压强度可高达 50MPa。用该混合物制得的直径
为 1.5mm的小珠，放置在 37?C的蒸馏水中，连续搅拌 16天，小珠失
重达 50%,而依然保持完整。小珠的失重可能是填充剂的溶出引起的，
从而形成有孔的结构。将混有人骨粉末的聚（ 1,2-亚丙基富马酸酯）
复合物填充到老鼠胫骨、头骨、牙齿的 1/8英寸的空洞中，聚（ 1,2-
亚丙基富马酸酯）复合物在填充部位固化,4-6周后，骨头生长进入
固化物中。
应用
聚（ 1,2-亚丙基富马酸酯）与甲基丙烯酸甲酯以 85:15比例混合，在混
合物中加入自由基引发剂过氧化苯甲酰和加速剂 N,N-二甲基对甲苯胺用于
引发交联，加入磷酸钙陶瓷和可吸收的钙盐用于提高骨传导性和产生孔隙。
经交联固化后，复合物的抗压强度和模量分别可达 19MPa和 200MPa。将复
合物浸入中性缓冲溶液中，有轻微溶胀，机械强度和硬度略有下降。几天后，
陶瓷中的钙离子与聚（ 1,2-亚丙基富马酸酯）分子中的羧基络合，复合物恢
复原有机械强度。在碱性环境中，复合物溶胀加剧，机械强度明显下降，降
解速度加快。在酸性环境中，由于磷酸的溶出，复合物硬度下降。另外，复
合物中甲基丙烯酸甲酯 /聚（ 1,2-亚丙基富马酸酯）比值越大，完全降解所
需时间越长。用聚（ 1,2-亚丙基富马酸酯）,10%甲基丙烯酸甲酯,15%过
氧化苯甲酰,33%磷酸钙和 33%碳酸钙制备的复合物，抗压强度在最初的 21
天，随时间线性增大到 5MPa,随后，线性减少到 1MPa（第 84天）。
应用
以 NaCl为致孔道剂，掺入混有磷酸钙的聚（ 1,2-亚丙基富马酸酯）复合
物中，聚（ 1,2-亚丙基富马酸酯）复合物与乙烯基吡咯烷酮在过氧化苯甲酰
和二甲基对甲苯胺作用下发生交联，形成生物降解性粘固粉。增加 NaCl用量、
降低聚（ 1,2-亚丙基富马酸酯）分子量或减少乙烯基吡咯烷酮的用量，均可
以提高粘固粉的抗压强度和抗压模量。通过改变它们的用量，可在 2-14MPa
范围内调节抗压强度，抗压模量的可调范围为 13-138MPa。从而可以满足骨
替代物对机械强度的要求。
应用
分子量为 1780的聚（ 1,2-亚丙基富马酸酯）、磷酸钙（聚（ 1,2-亚丙基
富马酸酯） /磷酸钙,0.75/1）、乙烯基吡咯烷酮（乙烯基吡咯烷酮 /聚（ 1，
2-亚丙基富马酸酯）,0.75/1）组成的交联复合物浸入 37?C的磷酸盐缓冲溶
液中，其抗压强度从最初的 18MPa，经 12周，上升至 21MPa，抗压模量从
113MPa上升至 696MPa。机械强度随降解时间而增大与复合物降解有关，表
明这类材料适合应用于整形外科。将该复合物应用于治疗鼠胫骨缺损，组织
学研究表明，随时间延长，骨组织逐渐长进复合物中，先在外周，渐渐进入
缺损中心部位，而复合物则降解，逐渐被新生的骨组织替代。未发现免疫反
应。植入剂表面的复合物降解，植入剂内部在相当长的时间内保持完整性。
这将很有利于在新生骨组织完全担当填充于缺损中复合物所起的作用之前，
保持必要的机械强度。
应用
聚（ 1,2-亚丙基富马酸酯）在整形外科和治疗骨损
伤方面有良好的应用前景，它避免了聚甲基丙烯酸甲酯用
作骨组织替代物不具有生物降解性所引起的一系列问题。
聚（ 1,2-亚丙基富马酸酯）还可用作药物载体，将药物
传送到骨组织，如治疗骨髓炎等。
聚 膦 腈 poly[(organo)phosphazenes
R基团可以是烷氧基、芳氧基、氨基、烷基、杂环、无机或有机金属单元
N P
n
R
R
聚膦腈合成
N P
n
C l
C l
N P
R
R
N P
N H R
N H R
N P
N R
2
N R
2
N P
O R
O R
n
n
n n
R M g B r
R M e t
R 2 N H
R N H 2
N a O R
五氯化磷与氯化铵反应，得到六氯环三膦腈，六氯环三膦腈可通过二种途径制备聚
膦腈。其一为六氯环三膦腈分子中的氯原子被取代得到的衍生物经热开环聚合得到聚膦腈。
衍生物分子中取代基体积过大或数量过多会大大降低开环聚合效应，由此得到的聚合物侧
链取代率不得不受到很大限制。其二为六氯环三膦腈，先热聚合成聚二氯膦腈，再进行取
代反应。
聚膦腈的性质
聚膦腈 Tg(℃ ) Tm(℃ ) 物理状态（ 25℃ ） 溶剂
[NP(OCH3)2]n -76 弹性体 甲醇
[NP(OCH2CF3)2]n -66 242 热塑性 丙酮、四氢呋喃
[NP(OPh)2]n -8 390 热塑性 苯
[NP(OC6H4F-p)2]n -14 热塑性 四氢呋喃
[NP(OC6H4CH3-p)2]n 0.36 340 热塑性 氯仿、四氢呋喃
[NP(OCH2COOC2H5)2]n 0 弹性体 四氢呋喃
[NP(NHCH3)2]n 14 140 热塑性 水
[NP(N(CH2CH3)2)Cl]n 弹性体 苯
[NP(NHPh)2]n 91~105 玻璃态 苯
[NP(NHC6H4CH3-p)2]n 97 玻璃态 苯、四氢呋喃
[NP(NHCH2COOC2H5)2]n -40 弹性体 苯、四氢呋喃
[NP(NHCH(C6H5)COOC2H5)2]n
68 158 玻璃态 苯、四氢呋喃
[NP(OCH2CH(OH)CH2(OH))2]n
–19.2 弹性体 水
聚膦腈氨基酸衍生物
N P
n
( N H - C H 2 - C O O E t)
( N H - C H - C O O E t )
2 - 2 x
C H 2 P h
2 x
聚膦腈氨基酸衍生物可缓慢水解而降解，降解产物为氨基酸（酯）、磷酸酯、氨、
乙醇或甲醇以及甲胺等。体外实验表明它们降解时间可达数月，与氨基酸酯成分有
关。
聚 膦 腈 的 应 用
聚膦腈在生物医药领域得到广泛的应用。聚膦腈材料可用作生体
组织替代物，该材料不与组织发生相互作用。聚膦腈用于给药系统主
要有两大类，一类是药物分子键合在高分子主链上，实际上，属于高
分子药物（ polymeric drug）；一类用作骨架材料，药物分子分散在
其中。许多药物和生物活性物质通过共价键与聚膦腈分子链相连。如
胆固醇的钠盐与聚二氯膦腈反应从而化学键合到聚膦腈分子上，用甲
胺取代剩下的氯原子，可使聚膦腈分子水溶性增大。一些局麻药物如
普鲁卡因、苯唑卡因、氯普鲁卡因和 2-氨基 -4-甲基吡啶通过氨基与聚
膦腈分子链相连。具有生物活性的胺也可通过生成希夫碱而间接连接
到聚膦腈上。用相似的方法也可将酶如葡萄糖磷酸酯脱氢酶，胰岛素
固定在聚膦腈分子上。
活性羧酸，如烟酸,N-乙酰青霉胺，通过 DCC催化多肽偶联技
术连接到聚膦腈分子上。将抗凝血药肝素离子键合到聚膦腈上可使材
料表面具有抗凝血活性。聚二甲胺基膦腈可用作抗癌药 (NH3)2PtCl2
的配位体，从而取代 (NH3)2PtCl2分子中 NH3-配位体，使 PtCl2通过
聚膦腈分子中的 N原子与聚膦腈生成配合物。这种高分子 -药物配合物
具有部分抗癌活性。
聚 原 酸 酯
聚原酸酯的开发始于 1970年代。聚原酸酯可分为四大类：聚原酸酯 I,II,III和 IV。下面分别介绍。
聚原酸酯 I的合成：
聚原酸酯 I在水性环境中会发生水解，首先水解生成二元醇和 ?-丁内酯，随
后,?-丁内酯快速水解生成 ?-羟基丁酸。
因为 ?-羟基丁酸会加速酸敏感性原酸酯的水解，因此，聚原酸酯 I的水
解是一个自动加速过程。为了防止这种自动加速水解，常在聚原酸酯 I材料中加
入碱如 CaCO3中和 ?-羟基丁酸。
有关聚原酸酯 I在给药系统中应用的报道很少。代号为 C101ct和 C111的
聚合物可能是二乙氧基四氢呋喃分别与顺 /反式 -环己烷二甲醇和 1,6-己二醇缩聚
而得的聚原酸酯 I。它们已用于纳曲酮、避孕药物类固醇和吲哚美辛的给药系统。
聚 原 酸 酯 II
1,聚原酸酯 II需用二乙烯酮缩二甲醇制得。
2,聚原酸酯 II水解生成酸和季戊四醇，聚原酸酯 II的水解速度可通过改
变聚合物的亲疏水性加以调节，亲水性越强，水解越快；反之，疏
水性越强，水解越慢。通过在聚合物材料中加入酸、碱性物质也可
加以调节，加入酸，使水解加速，水解可能仅发生在表面，也可能
发生在本体；加入碱，会降低水解速度，阻止本体溶蚀。
3,聚原酸酯 II可应用于胰岛素自调式给药、短期给药和长期给药系统。
聚 原 酸 酯 III
1,聚原酸酯 III通过原酸酯单体和三元醇单体之间的酯交换
反应缩聚制备。
2,聚原酸酯 III为膏状的半固态物质，具有表面疏水性，不
溶于水，溶于四氢呋喃、二氯甲烷和环已烷等少数有机
溶剂。
3,聚原酸酯 III在水性环境中，先较快地分解为低分子量的
齐聚物，继而以很慢的速度水解为三元醇和单羧基酸。
4,聚原酸酯 III用作药物载体 聚原酸酯 III作为药物载体的突
出优点是固体药物能和其直接通过机械方法混合均匀，
不用加热，也无需溶剂协助，操作简便。聚原酸酯 III为
疏水性聚合物，如果在制作过程中密度均一且不存在空
隙，那么由于表面张力的作用水分子就不易进入材料内
部，降解主要发生在表面，即表面融蚀。
聚 原 酸 酯 IV
与聚原酸酯 III的合成路线一样，只是所用三元醇不同，前者是柔
顺性的，聚原酸酯 IV所用的是刚性的三元醇，如 1,1,4-环己烷三甲醇，
得到的是固态高分子。
水 凝 胶
水凝胶的基本概念
水凝胶（ hydrogel,有时也称为 aquagels）是在水中溶胀而不溶
解的高分子网络。水凝胶一般由亲水性高分子通过各种作用交联起来
构成，这些作用包括化学键、氢键、离子间相互作用、疏水性相互作
用等。
微粒凝胶（ microgel）：粒子直径 <1μm 。
干凝胶（ xerogel）或干胶 (dry gel),干的水凝胶 。
气凝胶（ aerogel）或海绵体（ sponge）,如通过冷冻干燥或用有机溶
剂提取，除去水分时聚合物网络结构保持不变，所得脱水凝胶。
基于水凝胶的形态，可分为基质、薄膜和微球；按来源则分为合
成的和天然的水凝胶；根据结构可分为均聚物、嵌段共聚物、高分子
互穿网络等；按交联性质水凝胶又可分为物理水凝胶和化学水凝胶。
生物降解性水凝胶的结构
水凝胶的基本构造件为水溶性单体。所用的水溶性
单体包括亲水性乙烯基单体以及糖和氨基酸等。后二者
是一些天然聚糖和蛋白质水凝胶。乙烯基亲水性单体可
直接聚合并交联制备水凝胶网络；也可先聚合制备水溶
性聚合物，再交联制备水凝胶。
表面性质与生物相容性
1,水凝胶用作生物材料，其独特的表面性质是很重要的因素。表面性质
对生物相容性的影响是至关重要的，各种相互作用正是在材料与生物
环境的界面发生的。生物相容性实际上是指在一相当长时期内生物体
忍受材料的能力。材料若用于给药系统，材料生物相容性的重要性取
决于给药部位并与给药装置在体内停留时间有关。对于口服制剂，材
料是否具有生物相容性并不重要，只要它没有毒性即可；对于经皮给
药系统，材料对皮肤的刺激性显得很重要；而对于释药数月之久的皮 下植入剂，材料的生物相容性就非常重要。
2,与固体不一样，水凝胶与水接触的表面是一扩散的表面，且水凝胶本
体与周围本体水之间存在逐渐变化的过渡结构。水凝胶本体部分分子
链排列很致密且无规，水分子难以渗入；而接近表面部分，由于水分
子的渗入，分子链间相互作用不断减弱，分子链排列变得越来越疏松，
并有水分子充斥其中；水凝胶表面的聚合物分子链段具有高度运动性，
这一动态的表面十分有利于其适应环境的变化，另一方面也有利于阻
止生物组分与材料表面的实质性接触和相互作用。如聚甲基丙烯酸羟
乙酯分子链上有二种侧基：疏水性的甲基和亲水性羟乙酯基。在空气
中，聚合物表面表现为疏水性；而在水相中，材料表面具有亲水性。
这说明聚合物链发生旋转使其不同侧基朝向表面以适应不同环境，使 体系界面能最小。
水凝胶中的水
1,水凝胶中水的存在状态是一引起争论的话题。各种文献报道的结果不 尽相同。采用 DSC,NMR和渗透性测定等可对水的状态进行分析。
溶胀聚合物中的水与游离水或本体水是有区别的，但很难用某一明确
的状态对它加以描述，随着水分子与聚合物分子相互作用增强，水的 状态在逐渐发生变化。基于采用 DSC对聚丙烯酸进行研究的结果，有
人提出一种水的三态模型。水化聚合物中的水可分为“不冻态 （ nonfreezing）”（ I态）、“具有恒定熔点冻结态（ freezing with a
constant melting temperature）”（ II态）和“熔点具有水含量依赖
性的冻结态（ freezing with a melting temperature dependent on
water content）”（ III态）。 II态水的熔点为 -17℃ ; III态水的熔点随聚
合物水化程度增大，从 -10℃ 增大到 0℃ 。水凝胶中水的各种状态表明
水分子与聚合物分子存在某些相互作用。基于这些作用的性质和程度,水凝胶中的水又可分为,1.结合水，水分子与聚合物分子之间具有很
强的相互作用，比如氢键,二者结合牢固； 2.游离水，顾名思义，游
离水可在水凝胶中游离，即自由运动，游离水与聚合物分子之间相互 作用极微小，其性质相当于本体水； 3,界面水，界面水与聚合物分子
之间存在一定的相互作用如范德华力，使其与聚合物之间有某种联系，
但弱于结合水。界面水即不同于结合水，也不同于游离水，介于二者
之间。
2,水的状态对控制释放的作用与溶质传送有关。与聚合物紧密相连的
水难以对扩散溶质的溶剂化有所贡献，只有游离水才能为溶质扩散提 供良好环境。
物 理 水 凝 胶
通过高分子链之间物理相互作用，而非共价键交联形成的水凝
胶称为物理水凝胶。这些物理相互作用包括氢键、疏水性相互作用、
离子间相互作用等。物理水凝胶常用来表示非化学交联之水凝胶。
物理水凝胶可根据聚合物的性质通过各种方法制备，如加热 PEO-
PPO-PEO嵌段共聚物水溶液成胶；冷却琼脂糖或明胶水溶液成胶；
将阴离子聚合物和阳离子聚合物溶液混合成胶；调节 pH使 PEO与聚
丙烯酸通过氢键作用成胶；加入相反电荷多价离子使聚电解质成胶
等。
物理水凝胶的类型
共混水凝胶互穿网络和半互穿网络水凝胶嵌段共聚物水凝胶聚电解质复合水
凝胶抗衡离子诱导水凝胶温度敏感性水凝胶特异性相互作用诱导水凝胶。
（ a）具有交联点的化学水凝胶,(b) 具有结合区的物理水凝胶
在物理水凝胶中，部分高分子链段之间形成一种稳定的、比较紧密的接触，构成所
谓的“接合区（ junction zone）”。这种接合区的结构可能具有一定的有序性，起
着一种相当于化学交联点的作用，将处于无定形状态的高分子链段连接起来。接合
区形成的诱因通常是介质的变化，如温度,pH、盐的类型、离子强度的改变或加入
非溶剂等。物理水凝胶之间的差异主要取决于接合区的性质和数量。
热可逆性凝胶
? 随着温度的变化，溶液中自由运动的高分子会因非共价键交联作
用而聚集在一起形成凝胶。这种因温度变化诱导形成的物理凝胶称为 热可逆性凝胶（ thermoreversible gels）。根据 Flory胶凝理论，在胶
凝点,高分子链的粘性液体向弹性凝胶的转变是相当快的。处于胶凝
点的聚合物称为“临界凝胶 (critical gel)”。临界凝胶不稳定，会继续
胶凝化，即所谓物理老化。 通过高分子链的扩散和重新取向，凝胶不
断熟化，接合区不断增多和增强。
? 这种溶液 -凝胶间的转变又称为热可逆胶凝和再熔化，可以多次重
复。聚合物浓度越高，物理网络中接合区越多，胶凝或熔融可逆性凝
胶所需能量越大，因此，胶凝或熔融温度必须在一给定浓度下才能确
定。熔融凝胶所需温度通常大于胶凝温度。凝胶需加热到较高温度才
能熔融。这种胶凝和熔融温度间的差异即所谓滞后效应。琼脂糖的滞 后效应最明显。其胶凝点约为 30℃,凝胶熔融温度约为 80℃,二者相
差 50℃ 。
热熔性凝胶
1,明胶是一种热可逆性凝胶，明胶溶液随温度降低生成似晶体的接合区
而凝胶化，凝胶的熔融没有明显滞后效应。明胶凝胶中的似晶体接合
区由分子链间氢键形成的三螺旋结构组成。随着温度降低，明胶的物
理老化加快。
2,琼脂糖也是一种热可逆性凝胶，它是琼脂除去带电荷的聚糖得到的。
琼脂糖通过生成双螺旋而凝胶化。双螺旋聚集形成接合区，然后，生
成凝胶。微晶性接合区光散射引起琼脂糖凝胶发白。在胶凝点后，琼
脂糖螺旋缓慢收紧，即凝胶收缩，水份从凝胶中渗出。水份与网络的 分离称为脱水收缩（ synersis）。琼脂糖的脱水收缩较慢，对其应用
的影响不大。脱水收缩度与琼脂糖的浓度成反比。琼脂糖凝胶常用于 DNA或高分子量蛋白质的凝胶电泳分离。琼脂糖还可用于胰岛的微囊
化。
3,用聚乙烯醇制备的凝胶具有热可逆性。在 70℃ 以上可制备聚乙烯醇浓
溶液。将该溶液冷至室温以下，聚乙烯醇结晶形成透明的凝胶。反复 冷冻 -熔化可使聚乙烯醇凝胶强度增加。
4,热熔性凝胶的稳定性主要是由于氢键的作用。在低温下氢键生成，而
高温会使氢键受到破坏。
热胶凝性凝胶
1,大多数聚合物降低温度有利于形成凝胶，也有些聚合物需通过加热升 温形成凝胶。甲基纤维素、羟丙基甲基纤维素或某些 PEO/PPO/PEO
三嵌段共聚物，仅在冷水中可溶，生成粘性溶液。随着温度升高，溶
液粘度增大或形成凝胶。这种加热导致凝胶化或相分离的现象即为热
胶凝性。与前面的热熔性相对应。热胶凝性主要是由于升温导致聚合 物分子链间疏水性相互作用增强引起的。
2,既使是疏水性聚合物也有一定的水溶性，这是由于水化的结果。在疏
水性聚合物周围水分子形成笼形物，笼形物中水分子间的氢键作用甚
至比本体水中水分子间的氢键作用还要强。随着温度升高，疏水性聚
合物周围的水分子总量减少，疏水性相互作用增强导致疏水性高分子
链的缔合，进而导致相分离。热胶凝性主要是由于升高温度使高分子 链间疏水性相互作用增强引起的。
3,胶凝温度与聚合物分子量、聚合物浓度以及溶液中的无机盐或有机添
加剂有关。加入蔗糖、甘油或离子等共溶剂可使胶凝温度降低。离子
价数越大，对胶凝温度影响越大。而加入非电解质的乙醇会提高甲基
纤维素的热胶凝点。
4,随温度升高而溶胀的水凝胶称为热溶胀性水凝胶。大多数水凝胶属于
这一类。另一方面，一些含有疏水性组分的水凝胶会随温度升高而收
缩，这类水凝胶称为热收缩性水凝胶。有些水凝胶既具有热溶胀性又 具有热收缩性。
化学水凝胶
化学水凝胶是通过共价键交联的网络。化学水凝胶在水或其它有机溶剂
中均不能溶解。
化学水凝胶制备方法很多，最常见的为如下二种方法,1,水溶性单体与
二或多官能度交联剂发生共聚合； 2,水溶性高分子之间通过化学反应
而交联。
水溶性单体与交联剂共聚合
水溶性单体在交联剂存在下进行聚合制备化学水凝胶。
一些水溶性乙烯基单体,丙烯酸,甲基丙烯酸，丙烯酰胺，甲基丙烯
酰胺，乙烯基吡咯烷酮，甲基丙烯酸羟乙酯，醋酸乙烯酯，甲基丙
烯酸缩水甘油酯，
制备水凝胶用降解性交联剂,N,N’-亚甲基丙烯酰胺 ；
N,O-二甲基丙烯酰基羟胺；偶氮芳香化合物；
偶氮二乙烯基偶氮苯,N,N’-二 (对乙烯苯磺酰基 )-4,4’-二氨基偶氮苯，
N,N’-甲基丙烯酰基 -4,4’二氨基偶氮苯，低聚肽
N-甲基丙烯酰基低聚肽大分子,胰岛素，白蛋白丙烯酸缩水甘油
酯，烯丙基羧甲基纤维素，烯丙基羟乙基纤维素，烯丙基葡聚糖
大分子中引入双键官能团
含有羟基、氨基、羧基或硫酸酯基的水溶性大分子
通过与相应的各种化学试剂反应而引入双键官能团，葡
聚糖、淀粉、琼脂糖或聚氧乙烯上的羟基通过与酰氯如
丙烯酰氯、甲基丙烯酰氯或对乙烯基苄氯反应引入双键，
也可在碱性条件下，与环氧化物反应引入双键。常用的
环氧化物有丙烯酸缩水甘油酯、甲基丙烯酸缩水甘油酯、
丁烯 -2,3-氧化物，烯丙基缩水甘油醚和 1,2-环氧 -5-己烯。
含有氨基的大分子与酰氯、异氰酸酯、环氧化物或醛类
等反应制备含有不饱和键的大分子。
水溶性聚合物的交联
? 与羧基的交联反应 与羧基直接反应的交联剂比较少。聚环氧化合物
可用于交联胶原蛋白分子上的羧基。二元胺与聚合物上羧基反应生成
酰胺键而交联。在二环己基碳二亚胺作用下，用二氨基十二烷交联硫
酸软骨素。
? 与乙烯基的交联反应 引入双键的大分子可以通过化学引发或 γ-射线
引发自由基聚合制备水凝胶。蛋白质（白蛋白或明胶）和聚糖（淀粉
或葡聚糖）均可采用该法制备化学水凝胶。丙烯酸缩水甘油酯改性淀 粉用 N,N’-亚甲基二丙烯酰胺通过自由基聚合制得水凝胶。
? 热交联 热变性可用于交联蛋白质。如白蛋白、明胶和胶原蛋白采用
热处理进行交联。采用热交联法制备白蛋白微球。交联程度取决于温
度和加热时间。交联程度影响白蛋白微球的体内降解。在 135℃ 下交
联 40min制得的白蛋白微球在二天内降解；而在 180℃ 下交联 18h而得
的白蛋白微球静脉注射 6个月后仍保持完整。热变性明胶具有水不溶
性，但有一定程度的水溶胀性。羧甲基纤维素钠也可用热处理交联,聚合物链上的羧基和羟基直接酯化形成凝胶。
? 超声波交联 超声波用于制备蛋白质微球。超声波将含有蛋白质的油
或其它有机溶剂在水中分散成小滴。超声波产生气穴现象，引起水分 子均裂，生成 HO·和 H·。在 O2作用下,HO·会发生各种反应，包括生
成具有高度反应性的超氧化物自由基 HO2·。 HO2·可交联微球中蛋白
质分子，形成固定的结构。
水凝胶的应用
? 水凝胶在给药系统中得到广泛应用。水凝胶亲水且具有很好的生物相
容性，这对于将水凝胶植入体内是非常重要的。药物从水凝胶制剂中
的释放是通过水分子的扩散和聚合物链的降解实现的。降解性水凝胶
体系的特点是可以通过调节溶胀和降解动力学控制药物释放。用丙烯
酸缩水甘油酯改性葡聚糖制备的水凝胶中载有反向重组酶。当水凝胶 中不含葡聚糖酶时,30h后也只有不到 30%的反向重组酶释放；当含
有葡聚糖酶时,30h内反向重组酶便全部释放出来。这说明药物释放
可通过控制水凝胶体系的降解动力学加以调节。若水凝胶仅在人体某
一靶区溶胀或降解，则该水凝胶体系可用于靶向给药。如用偶氮苯衍
生物为交联剂制备的水凝胶载药系统仅在结肠处定位释药，因为水凝
胶交联点仅在结肠处才能被降解。用硫酸软骨素制备的水凝胶也可用 作结肠靶向给药系统。
? 此外，水凝胶还可用作生物材料。用多肽制备的水凝胶可用作人造皮
肤。降解性水凝胶还可用于防止手术后粘连和促进伤口愈合。采用降
解性水凝胶可用作生物传感器。
白蛋白微球
白蛋白无毒、具有非抗原性和降解性。白蛋白可被胰蛋白酶、胃
蛋白酶和蛋白酶降解。白蛋白微球可用于被动和主动靶向药物载体。
微球常利用热变性（加热至 95-170℃ ）或在油包水乳液中化学交联
制得。影响微球释药的主要因素如下：
1,药物,微球中所处的位置、分子量、理化性质、浓度以及药物与基质间相
互作用。
2,微球：基质材料类型和用量、粒径及其分布、密度、交联程度和性质、变性
及添加剂。
3,环境,pH、极性和酶的存在
白蛋白微球中色甘酸钠在 pH磷酸缓冲液中的溶出曲线
（ ——）微球未经超声处理,（ ----）超声处理
由于在制备过程中微球常生成多孔结构，低分子量药物从微球中的
释放常表现为二相曲线，初始的快速释放及随后缓慢的一级释放。药物释放
可用下面的双指数方程表述：
M = Aeαt + Beβt
α和 β分别为初始相和末期相表观一级速度常数,t=0时的 M为常数 A与
B之和。下图所示为白蛋白微球中色甘酸钠二相释放曲线。微球中约 88%的
药物量在 10min内释放。突释后，药物继续按一级动力学释放，但释放速度
明显减慢。在等张盐溶液中反复洗涤或超声处理几分钟后，突释效应明显降
低。另外，提高白蛋白微球交联密度也可使突释效应减弱。
1,以兔血清白蛋白为载体，采用化学交联和热变性二种方法制备皮质内
甾醇微球。将微球注射到兔膝关节中用以治疗风湿性关节炎。高含量
戊二醛微球释药快，而低含量戊二醛微球释药慢。药物从溶胀微球中
扩散是限速步，但化学交联对降低低分子量药物扩散影响不大。热稳 定却可使释药缓慢，避免突释。随着热处理时间延长，释药明显减慢。
2,采用白蛋白微球传送药物主要应用于癌症病人化疗。因为它具有靶向
性，可使药物在靶区浓集，降低全身毒、副作用。如用白蛋白为载体 制备抗癌药物阿霉素、丝裂酶素 C、阿糖胞苷和 5-氟尿嘧啶微球。
3,以牛血清白蛋白为载体采用热变性法制备阿霉素微球。阿霉素的释放
动力学具有二相特征。初始释放由药物分子表面脱附和从孔隙中扩散
引起；后期释放则是因为微球的水化。
4,将对苯二酰氯交联的白蛋白微球浸入阿霉素溶液中，由于该微球具有
多孔结构，阿霉素分子可大量渗入和结合到微球中。随交联剂浓度提
高或反应时间延长，交联密度增大，微球吸附药物能力下降。微球的 释药与介质离子强度密切相关。在去离子水中,24h释药小于 5%；而
在等张盐溶液中,1h内约有 70%药物释放。这说明阿霉素的释放涉及
离子交换。
5,在用戊二醛交联白蛋白微珠过程中，将胰岛素物理掺合到微珠中，制
备载有胰岛素的白蛋白微珠植入剂。在植入糖尿病老鼠体内后，血液 中胰岛素量在 60天内维持在 10-67μU范围内。微珠完全降解时间需 5
个多月。在用戊二醛交联制备白蛋白微珠过程中，胰岛素仍具有生物
活性。由于戊二醛是一种非特异性交联剂，蛋白质药物可通过分子间
或分子内被交联。
明胶微球
采用硫酸钠为凝聚剂，甲醛或戊二醛为固化剂，通过简单凝聚可制备明
胶微囊。将安妥明液滴加入恒速搅拌的 10%明胶溶液，微囊形成后，加入到
冷冻的硫酸钠溶液中固化，并进一步用甲醛交联制备微囊。大小均匀的微囊
释药（释药百分率为 10%-90%）符合零级动力学。
氯贝特从明胶微球中释放曲线。
微球固化时间 1h（ o），固化 2h（□），固化 4 h（●），
固化 8h（▲）和未固化（△）
淀粉微球
淀粉微球通常用引入双键如丙烯酸缩水甘油酯的改性淀粉聚合制
得。以淀粉微球为载体，溶菌酶、人血清白蛋白、碳酸酐酶和免疫球
蛋白 G等对网状内皮组织系统的溶酶体具有靶向性。静脉注射到老鼠
体内后，淀粉微球可被网状内皮组织系统的巨噬细胞吞噬。通过改变
淀粉改性程度可以控制微球降解速度和释药速度。
葡聚糖微球
? 葡聚糖微球用于传送人血清白蛋白、免疫球蛋白 G、牛碳酸酐酶和过
氧化氢酶。葡聚糖首先用丙烯酸缩水甘油酯改性引入双键，改性葡聚 糖进一步用 N,N’-亚甲基二丙烯酰胺交联。在交联过程中加入上述蛋白
质分子。将含有蛋白质的葡聚糖微球浸入 pH7.4磷酸缓冲溶液中，蛋
白质从微球中缓慢释放，释放速度与蛋白质分子量有一定关系。蛋白 质从微球中 80天累积不释放百分率为：碳酸酐酶（ MW31,000） 65%，
人血清白蛋白（ MW66,500） 33%,免疫球蛋白（ MW150,000） 44%
和过氧化氢酶（ MW240,000） 30%。
? 将葡聚糖微球注入老鼠体内,60-80%的微球被脾和肝细胞吸收，贮
存在溶酶体泡中。按一级动力学消除，半衰期约为 12-30周。注射可
溶性葡聚糖酶对葡聚糖微球消除速度没有影响。这说明葡聚糖酶难以
进入溶酶体泡中。在微球中加入葡聚糖酶，葡聚糖微球的消除明显加 速。
? 由于葡聚糖分子上有大量羟基，药物分子可通过直接酯化、高碘酸盐
氧化或溴化氰活化轭合到葡聚糖分子上。葡聚糖首先用溴化氰活化，
再通过 ε-氨基己酸或 6-溴己酸将丝裂霉素 C连接起来。丝裂霉素 C在磷
酸缓冲溶液中的释放符合一级动力学，半衰期约为 24h。
? 大分子中引入双键官能团 仅在一端含有
一个可聚合官能团的大分子称为大分子单
体，又称大单体。若二端各有一反应性基
团，则该大分子称为远螯聚合物。含有不
止一个反应性官能团的大分子可有作交联
剂，该大分子也可相互反应形成三维网络。
反应性基团包括不饱和键如乙烯基、丙烯
酸类，可开环聚合的杂环如环氧乙烷基，
逐步聚合的二元羧基或二元羟基等。
高分子溶液
高分子溶液从极稀到极浓的过程是分子链从单链体系转变成多链体系的
分子链凝聚过程。
用线团收缩浓度 Cs,接触浓度 C*和交叠浓度 C+将高分子整个浓度范围划
分为极稀溶液、稀溶液、亚浓溶液、浓溶液 4个不同特性的浓度区间。
高分子液晶
液晶，是介于固态和液态之间的一种物态，它具有液体的流动性，又具
备固态晶体的排列性质，如具有各向异性的晶体所特有的双折射性。
一般可分为热致液晶和溶致液晶。热致液晶在较低温下出现结晶状态；
在较高温下会变成液体。液晶状态可向结晶态和液态相变。
液晶排列方式可分为：向列相，分子重心无平移周期性，具有分子取向
有序性；胆甾相，具有分子取向有序性和与分子取向垂直的螺旋轴，分子取
向沿轴旋转，即连续扭曲状态；近晶相，不但具有分子取向有序，还具有分
子层状结构，分子重心可在层法线方向上周期平移。
