第六讲 遗传病和人类基因组计划
一、遗传病的特征与分类
二、遗传病的诊断与治疗
三、人类基因组计划（ HGP）
一、遗传病的特征与分类
(本节见参考书第 114-134页）
1902 年英国医生加洛特（ A.Garrod）从家
族病史，发现并研究了第一例遗传病 ――
尿黑酸症,并发现该病在家族中的遗传遵
循孟德尔规律，是由 单个隐性基因 控制的。
1、第一例遗传病的发现
尤其难得是，加洛特预测，尿黑
酸病病人缺乏 一种酶,而正常人有，
加洛特把这种遗传病症状称为,先天
性代谢差错” 。
后来的研究证明加洛特的预见是
对的。
加洛特的工作推动了对一系列遗
传病的发现。
当时，对遗传病的认识是：
? 由于某个基因的缺失、突变或异
常，导致一定病症的出现。
? 可以遗传给下一代子女。
? 这类病的遗传遵循孟德尔规律。
2, 遗 传 病 的 类 型 和 特 征
迄今已记录的遗传病有 3000
多种, 找到了 200 多个与遗传病有
关的基因 。 根据 基因的位臵与病症,
把遗传病分为三类：
类型 基因在常染 基因在常染 基因在 X－染
色体（隐性） 色体（显性） 色体
只有在父母均 父母一方有 母 /女 常常是特
携带缺陷基因 病症，子女 缺陷基因携
情况下，子女 出现病症的 带者。征
才可能表现病 概率为 50％, 病症更多出
症。 现在儿子身
上。
病 苯丙酮尿症 亨廷顿氏病 血友病
（ PKU）
例 纤维性囊泡化 (CF) 家族性高胆固 红绿色盲
醇血症 肌营养不良症
镰刀状贫血症
苯病酮尿症 （ PKU）
亦是苯丙氨酸代谢紊乱病症。但
是疾病后果的严重程度远大于尿黑酸
症。因为脑发育受阻,严重脑力呆滞,
智商 0－ 50 。
白化病
是苯丙氨酸代谢途径中又一
种, 遗传病, 。也是常染色体隐
性遗传。
镰刀状贫血症
由于红血球不正常带来严重后果。
问题在于血红蛋白 ?- 链 一个 谷氨酸
残基变成了 缬氨酸 残基。
有意思的是在 非洲大陆某些地区
镰刀状贫血症发病率高，携带者也多。
这些地区恰恰又是一种 恶性疟疾流行
地区 。分析表明，镰刀状贫血症缺陷
基因 携带者 比正常人对 恶性疟疾 有抗
性。
亨廷顿氏病
是一种神经症状疾病，患者出现不
由自主动作，渐渐记忆丧失，行为失常，
直至行动失控、致死。
Nancy Wexler 领导的研究组在 委
内瑞拉 西北一个小山村里进行调查并作
出富有成效的研究。
最终找到 缺陷基因 位于 4号染色
体 。此基因包含一段 CAG 重复序列，
相当于 谷氨酸 重复序列。正常基因含
10－ 34 个 CAG 拷贝，病人含 40 以上
甚至 100 个拷贝。
亨廷顿氏病是第一个被发现的 显
性遗传病 。
家族性高胆固醇血症
这种病的患者身体内，编码 低密
度脂蛋白 ( LDL )受体 的基因突变。
LDL受体 分布在细胞表面，功能
是把血流中的 LDL 吸收到细胞中来。
LDL 受体 蛋白失去功能，便形成高胆
固醇血症，进一步造成动脉粥样硬化。
LDL 受体 基因在 19 号染色体 上。
但属 不完全显性 。 CC 纯合子 在初生婴
儿中占 1/106，在很小年纪就得心脏病。
Cc杂合子 孩子在初生婴儿中占 1/500，
在 30 岁左右出现心脏病症状。这是人
类遗传病中最常见最严重的一种。
血友病
患者表现为血凝过程受阻，常常
在有伤口时，出血不止。
血凝机制 包括一系列蛋白水解酶
活化过程的级联反应。涉及十个左右
凝血因子。其中 凝血因子 Ⅷ 和 Ⅸ 位
于 Ⅹ －染色体上。血友病正是因为这
两个因子之一的基因发生突变，所以
血友病是基因位于 X－染色体 的隐性
基因遗传病。
血友病家族的一个著名的例子是
英国 维多利亚女王 （ 1819－ 1901）家
族。维多利亚女王身上的血友病缺陷
基因 — 使凝血因子 Ⅸ 失活 — 通过皇族
通婚，传递到普鲁士皇室，西班牙王
室和俄罗斯王室。
把上面讲的三种遗传病再一起
回顾一下 。
3、遗传病对人类健康的影响到
底有多大？
（ 1） 单基因遗传病的患者在人群
中比例不高。
以上所说的遗传病都属于 单基
因遗传病 。即病因明确地在于一对基
因的突变或缺陷。单基因遗传病的发
病率较低,几百分之一至几万分之一 。
此外，遗传病还有两个类型：
染色体病
由于染色体畸变，包括染色体数
目或结构改变所致的遗传病，称为 染
色体病 。这种疾病已记录有 500 多种，
其中，性染色体异常占 75％，常染色
体异常占 25％。如,先天愚型病 是因
为有 三条 21 号染色体 所致。
（ 2）多基因遗传病
有的病受 几对基因控制,这类遗传
病发病与否，不但取决遗传，也在很大
程度上 受环境影响 。
相当一部分常见病或多发病，如：
糖尿病、高血压、神经分裂症、支气管
哮喘 等，都属多基因遗传病。
因为有环境因素的影响，包括：
饮食、妊娠,创伤、情绪 等，于是，
遗传 的影响程度不一，被称为, 遗传
易感性, 。
（ 3）随着医学的进步，对人类威胁
很大或引起婴儿死亡率甚高的许多传染
病，如：鼠疫、天花等已得到控制。 代
谢疾病，器质性疾病和遗传病 对人类健
康的影响 相对的增长 。
加上，医学生物学研究的深入，使
越来越多的 代谢疾病和器质性疾病 中遗
传因素被揭示出来，归入 多基因遗传病,
所以 遗传病对人类健康的威胁益凸现出
来。
二、遗传病的诊断和治疗
（本节见参考书第 135-137页）
1、遗传病的诊断有三个层次
（ 1）检查特征的异常代谢成份
如：
镰刀状贫血病 血红蛋白
血友病 凝血因子 Ⅷ
（ 2） 调查家族病史, 以查明遗传病的
遗传特征
（ 3）检查 异常基因 是遗传病确证的关
键步骤。
RFLP 技术 的应用，使异常基因
的检查有可能从研究实验室 进入医院 。
2、限制性内切酶图谱多态性技术
（ RFLP）
基因突变后，使限制性内切酶切
点改变，导致 电泳条带 的改变。
在 RFLP 实际操作 中，还是要使
用 放射性探针 。
RFLP 技术亦可用于检查
缺陷基因携带者。
RFLP 技术还可用于其他领域，如：
亲缘关系确认, 法医学 等等。
3、遗传病的治疗
遗传病的治疗分为三个层次：
（ 1）生理水平的治疗 —— 对症治疗
如：
苯丙酮尿症 —— 限制膳食中 苯丙
氨酸 含量
白 化 病 —— 戴帽子和墨镜
（ 2）蛋白质水平治疗
向病人体内补充缺失的蛋白质。
如：血友病－－补充凝血因子 Ⅷ 。
有时，补充必要的酶也很起作用。
纤维性囊泡化病（ CF） 是美国白色人
种中较为常见的遗传病。病儿从肺、
胰腺等处分泌粘液，阻碍呼吸、消化
等功能。 5岁前可能因呼吸阻碍致死。
（ 3）基因治疗
遗传病的根治应该是基因治疗，
但是基因治疗的难度很高。
1990 年第一例基因治疗临床试验
使 腺苷酸脱氨酶（ ADA） 基因进入骨
髓细胞，再送回病人体内，治疗 严重
综合免疫缺失症 （ SCID） 获得初步效
果。
实施基因治疗的 必要步骤 如下：
? 找到 致病基因
? 克隆得到大量与致病基因相
应的 正常基因
? 采取适当方法把正常基因放回
到 病人身体内去
? 进入体内的正常基因应正常表达
三、人类基因组计划
（本节见参考书第 110-112页、第 351页）
1、人类基因组计划的启动
1986 年诺贝尔奖获得者 R.Dulbecco
提出人类基因组计划 ——
测出人类全套基因组的 DNA 碱基序列
（ 1n,3 X 109 b ）
美国政府决定于 1990年正式启动
HGP，预计用 15 年 时间，投入 30 亿
美元,完成 HGP。
由国立卫生研究院和能源部共同
组成, 人类基因组研究所（ NHGRI）,
逐渐地,HGP 扩展为多国协作计
划。参与者包括：欧共体、日本、加
拿大、俄罗斯、巴西、印度和中国等
国的科学家。
2、人类基因组计划的进展状况
（ 1）截至 1998 年 10 月，完成 1.8 X 108b，
占 计划的 6％ 。
（ 2）完成一系列模式生物全基因组测定。
这些 模式生物全基因组 测定的完成有
重大理论与现实意义。
理论意义
酵母 — 第一次揭示真核生物全基因组。
已大致确定,5885 个编码蛋白基因
140 个 rRNA 基因
40 个 SnRNA
275 个 tRNA 基因
实践意义
病源微生物 —— 病理机制
药物、疫苗
（ 3） DNA 测序技术飞速提高
1998.5.9 J.C,Venter 等 宣布，组建商
业公司，投入 3 亿美元,3 年内完成。
接着又有若干家公司成立，
总共投入资金约 几十亿美元,
形成
,公,,私, 并进
格局
2000.6 完成并公布
人类基因组工作草图。
2001 年 2月 16日
人类基因组计划（ HGP）完成
同时发表两套报告
Science,Vol,291,No,5507
Nature,Vol.409,p.860
Celera 等的论文
（ Science,2001,291:1304-1351）
<作者 274 人，其中中国名字 57 人 >
DAN
测
序
胶
图
DNA测序峰 形 图
3、对人基因组计划的质疑
花这样大力气集中做一件事
是否值得？
是否冲击了生命科学其他重要问题的
研究？
4、人类基因组计划的重大影响
（ 1）在 HGP推动下，世界大公司投
入生物技术意向剧增。
（ 2）推动新学科兴起
生物信息学 Bioinformatics
基因组学 Genomics
再
见！
