第十节 癌 症 10.1 良性肿瘤与恶性肿瘤 细胞失去控制增生，形成肿块，是为肿瘤。肿瘤可分成良性肿瘤和恶性肿瘤。良性肿 瘤一般生长很缓慢，其大小在较长期内未见明显变化，恶性肿瘤却生长迅速，短期内体积明显长大。良性肿瘤与周围组织的界线很清楚，恶性肿瘤与周围组织界限不清。良性肿瘤不易转移，切除后不会复发；恶性肿瘤易于转移，切除后仍可复发。恶性肿瘤中80%以上发生在人体组织器官的上皮组织，统称为癌。另一些肿瘤发生在肌肉、脂肪、骨骼、血管、淋巴以及纤维结缔组织，称为肉瘤。可是，多数人往往将恶性肿瘤统称为癌。 癌的肿块既可发生在体表或体腔，也可生长在肌肉、骨骼，生长在体表的肿块很易发觉。体腔内的肿块虽看不到，由于阻塞腔道，产生症状而可引人注意。例如肺癌肿块如生长在支气管里，因堵塞呼吸道而使患者感觉呼吸困难，发生咳嗽、咯痰等；生在消化道的肿块可令患者吞咽梗阻，产生恶心、呕吐、腹痛、肿胀、便秘等症状。发生在神经组织，或者压迫神经的肿块，令患者产生痛觉。 早期诊断出来的癌症，大多可有效地治疗，但许多患者诊断出来时已到晚期，造成治 疗的困难，因而死亡率很高。癌细胞能从肿瘤组织脱离，随着血流飘移，到另一器官定居，继续生长繁殖，成为转移性癌。绝大多数患者不是由于原发性癌而死亡。因为原发性癌瘤可用手术切除。许多患者本可痊愈，却因转移的群落不易察觉，于是隔了一段时间后，终因转移癌的发作而不治。 正常细胞在分裂增殖的同时，还进一步发生结构变化，使各种细胞的功能发生变异，成为不同种类的细胞，这过程称为“分化”。在胎儿形成以前，卵细胞与精子结合形成胚胎，这时分裂生成的细胞彼此相似。以后细胞逐渐繁殖增多，出现分化，形成不同种类的细胞，结构和功能互异，例如肝细胞、肌肉细胞、神经细胞等，才能形成完整的人体。各种不同种类的正常细胞在功能上有着精巧的分工，互相协调产生生命的整体功能。正常细胞转变为癌细胞以后，产生不同的细胞表面特征或细胞膜化学变化，脱离了机体的正常控制而无秩序地增殖。无论正常细胞或癌细胞，都可从体内取出，加上营养液，在体温箱内于37℃培养，仍可继续生长。当细胞分裂增殖，逐渐拥挤在一起时，正常细胞互相接触后，细胞间可互通信息，便停止了分裂，因而只形成一薄层，称“接触抑制”。癌细胞却不同，即使挤在一起，仍可向上推积，继续分裂繁殖，其增生并不根据机体的需要，不断地一代代产生异常细胞，终于形成肿块。癌细胞增生虽多，生长的细胞却停留在未分化的幼稚阶段，甚至接近胚胎细胞的形态。肿瘤细胞愈是未分化，恶性的程度也愈高。正常细胞的生长和活动时刻需要氧的供给。人体各种正常细胞都有一定的寿命，逐渐趋于衰亡， 再由新生的细胞替代；但癌细胞的寿命更长，很少死亡，癌瘤也生长得愈来愈大，肿瘤细胞还能在无氧的下生存，依靠葡萄糖酵解取得能量，生命十分顽强。 10.2 目前应用或试验的抗癌药物 a. 拮抗核酸生物合成 癌细胞分裂繁殖迅速，因而核酸生物合成旺盛，一些碱基或核苷结构变异的化合物，能抑制核酸的合成，例如6-巯基嘌呤(6-MP)对急性淋巴细胞型白血病疗效较好， 对急性及慢性粒细胞白血病也有效。上海药物所将其连结磺酸基，可形成水溶性钠盐，利于注射，称溶癌呤(AT-1438)，对绒毛膜上皮癌和恶性葡萄胎，急性白血病、颈部肿瘤等有良好疗效。 氟尿嘧啶(Fluracil)对消化道癌、乳腺癌、卵巢癌、宫颈癌、绒毛上皮癌等有效。呋氟尿嘧啶(Ftorafurum)为类似药物。 下列核苷化合物也是阻断核酸合成的抗癌药物。 胸腺嘧啶是合成癌细胞的必要组分，在体内合成时，由胸腺嘧啶合成酶(thymidylate synthase)催化合成，这酶需四氢叶酸辅助其合成胸腺嘧啶，四氢叶酸由二氢叶酸还原产生，因而抑制二氢叶酸转化为四氢叶酸，也间接抑制胸腺嘧啶的合成，下列化合物是二氢叶酸还原酶抑制剂： 叶酸还原酶还参与其他生化途径，因而抑制剂可产生副作用。 四氢叶酸先与甲醛缩合，然后将次甲基转移至尿嘧啶脱氧核苷酸，一些胸腺嘧啶核苷酸合成酶的抑制剂，实际上抑制这步反应，氟尿嘧啶也能抑制这反应。 上列反应中Clu代表谷氨酸，R代表核糖，P代表磷酸。 与四氢叶酸结构类似的化合物，能抑制上列反应，是胸腺嘧啶核苷酸酶抑制剂，有抗癌作用。 阻断癌细胞核酸合成的抗代谢抗癌药同样也能阻断正常细胞合成核酸，因而有很高毒性和很多副作用。 b. 干扰核酸的功能 癌细胞分裂繁殖时，双股DNA分开，各自合成一股子链，有些药物干扰这作用，例如氮芥易与带有活性氢物质结合。 核酸的乌嘌呤的氨基很易与氮芥结合，氮芥有很高毒性与刺激性，将氮芥与氨基酸，激素等分子结合，可改变其分布选择性，与苯丙氨酸相连接的称溶肉瘤素(sarcolysine), 对睾丸瘤、恶性淋巴瘤、骨髓瘤、卵巢癌等有疗效。 为了试图降低其化学活性，从而减低毒性，上海药物所将氮芥基与苯环之间插进次甲基，其中AT-290对宫颈癌及某些腺癌有一定疗效。消瘤疥(nitrocaphane)对肺癌、鼻咽癌、子宫颈癌、乳腺癌、恶性淋巴癌等有较好治疗作用。 临床上环磷酰胺(cyclophosphamide)与异环磷酰胺应用较多。因为它们进入体内后被肝脏或肿瘤组织内磷酰胺酶或磷酸酯酶水解，释出氮芥基团，故毒性比一般氮芥低。抗瘤谱较广。 产生的烯丙醛对膀胱有毒性，但可用巯基化合物去除毒性。 顺铂与双股DNA链可以配价键交联，从而干扰癌细胞核酸的功能。对生殖泌尿系统和妇科肿瘤最有效，晚期睾丸肿瘤患者存活率过去不过20%, 用了顺铂以后，长期存活率可达80%，但对肾脏有较高毒性。将氯换为有机酸，可减低毒性。例如碳铂(carboplatin)。 近年发现一些抗癌抗生素如neocarzinostatin, calicheamicin, esperamicin, dynemicin等分子中带有烯二炔结构，成为研究热点。烯二炔结构由一个双键与两个三键组成，这些重键本分隔，但在适当激活条件下，易于分子重排，转变为苯型二价游离基： 这自由基有高度活性，易从附近分子夺取氢原子，以补足本身缺少的氢。邻近如有DNA分子，后者的一些氢原子与母体结合较松弛，易被夺去。双螺旋DNA本通过氢键形成一定构象，如氢被夺去，两条链便分开。 其他抗癌抗生素如阿霉素，柔红霉素等也能断裂DNA链。 c. 激素受体拮抗剂 有些癌依赖甾体激素而生长，特别乳腺癌依赖雌激素，前列腺癌依赖二氢睾丸素。他莫昔芬是雌激素受体拮抗剂，因而可治疗乳腺癌。 d. 抑制血管生长 肿瘤能诱使血管网络长出毛细血管，伸向并渗透肿瘤组织，使肿瘤组织取得营养，迅速生长，新近从人的结肠癌分出纯蛋白，有强效生长血管活力。新近正在试验血管生长抑制剂的对癌症的疗效，例如fumagillin. 10.3 癌基因及其致癌机理 早在1910年，Rous首先发现将鸡肉瘤通过滤板以滤去细菌细胞后，滤液可使其他健康的鸡诱发肉瘤，这是病毒诱发的，因称其为Rous肉瘤病毒。以后又陆续发现120余种病毒能使多种动物产生肿瘤，研究者不免设想人体的肿瘤也是通过病毒产生的。可是，通过多方探索，未能找到诱发人体肿瘤的病毒。以后分子遗传学昌明以后，从新回头研究Rous肉瘤，发现这病毒只有4个基因，其中一个基因能将正常细胞转变为癌细胞，产生肉瘤样的瘤，这基因称为src基因，又因其为病毒的基因，在代号前冠以V，全称V-src。这基因的核苷酸序列经实验测定，使人惊奇的是正常健康的小鸡也有几乎与src相同的基因。以后，发现许多动物，也包括人，体内都有相同的基因。更进一步，促使鸡、大鼠、小鼠、猫、猴等多种动物诱发肉瘤。白血病、淋巴瘤的致病基因，也和动物本身的某些正常基因的组成很接近。正常动物的细胞内这类基因平时并不促使细胞转化为癌细胞，这类基因称细胞致癌基因(c-oncogene)，或称原致癌基因(protooncogene)。目前找出的人体中的原致癌基因已多于60种。这种基因编码产生的各种蛋白质分子，在细胞中起着生长、发育和分化的调控作用。原癌基因的表达是正常的，受调控的，但由于其与癌基因过于接近，一旦因某种原因而发生变异，不同的原致癌基因通过不同的途径而变异，于是发生不测，终而导致癌变，已发现可与20多种癌症的发生有关，包括常见的白血病、乳腺癌、肺癌、皮肤癌等。 在1982年，国外3个实验室分别从不同患者的膀胱癌细胞中分离出第一个人体癌基因，称H-ras，由约5千个核苷酸对所构成，测定其序列时，发现仅由原致癌基因的1个乌嘌呤脱氧核苷酸(G)转变为胸腺嘧啶脱氧核苷酸(T)，便转化成了癌基因，发生癌变，原致癌基因的这种变异，称为点的突变。人的结肠癌细胞系SW 480，人的肺癌细胞系CaIV-1和HS 242等，也发现发生了类似突变。 人体的调控系统指使正常细胞不致频繁并持续地分裂，而肿瘤细胞则避开了这调控系统，从而无限增生。可是，一个正常基因如持续和过度表达，也可能引起癌变。患有鳞状细胞癌和神经胶质母细胞癌的患者，其原致癌基因C-erb B表达远超正常细胞的水平。患有小细胞肺癌和乳腺癌的患者其原致癌基因C-myc的表达比正常细胞多出几十倍。 在特殊条件下，个别基因可复制多次，其他基因却无所增减，形成基因扩增。基因扩增只发生在特定的发育阶段。目前已知的癌基因扩增如人体神经母细胞瘤C-myc基因扩增高出正常的20-76倍，人结肠癌细胞和肝癌细胞也发现有C-myc和H-rac基因的扩增。 原致癌基因的表达往往与染色体内基因排列位置的迁移有关，产生免疫抗体的基因本有高水平的表达功能，以便产生大量抗体，抵御外来病源体。非洲肉瘤患者的原致癌基因C-myc基因往往易位到产生抗体基因附近，当遇到病原体而产生大量抗体时，C-myc基因也随着激活过度表达，于是造成细胞癌变。两个染色体断裂点连接在一起而引起易位。 10.4 肿瘤抑制基因 正当科学家忙于研究细胞致癌基因对癌变的关系时，近年又发现细胞内还有另一类基因，可阻止癌症的发生。实验研究首先观察到如将小鼠正常的成纤维细胞与肿瘤细胞融合，细胞的致癌性便降低，但这类杂交细胞传代数次后， 染色体逐渐丢失，致癌能力又复呈现。其后的实验将正常细胞的一对染色体植入癌细胞，癌细胞便重新转变为正常细胞，这就引起设想正常细胞中含有阻抑癌变的基因。到1986年，Dryja首先分出视网膜母细胞瘤(refinoblastoma)基因(简称Rb基因，可使某些癌瘤逆转。这类基因称肿瘤抑制基因(tumor suppressor gene)，或称抗癌基因(antioncogene)。Rb基因可保护人不致患视网膜细胞瘤。但如人的Rb基因丢去或损坏，便会发生视网膜母细胞瘤。 婴儿出生时，细胞内本拥有分别来自父母的两个正常的Rb基因。如因化学物质、射线、病毒等作用而使两个Rb基因都遭受损坏，就会发生肿瘤。有些儿童的父或母基因失常，经遗传后婴儿只有一个正常的Rb基因，另一基因有缺陷，那么在正常Rb基因受损坏时，也可发生肿瘤。与两个基因都属正常的儿童比较，发病的机会自较多。儿童患视网膜母细胞瘤即使治愈，长大成人后，患成骨肉瘤、乳腺癌、小细胞肺癌的发病率也较常人更高，因为那些细胞也缺少Rb抗癌基因而易癌变。李文华将体外培养的肿瘤细胞引入抗癌基因，可使癌细胞转变为正常细胞。 照此看来，机体的细胞内存在两类基因，致癌基因和抗癌变因。细胞致癌基因激活可致癌，抗癌基因缺损也可致癌。 肿瘤的发生本由于细胞增殖和分化调节失常。增殖和分化失去有秩序的调控导使细胞不断增殖，不能及时分化和衰亡，便堆积成为肿瘤，与周围组织作用失常便使癌细胞侵犯周围组织而转移。正常细胞的生长接受体内调控信号的导引。调控信号分为正信号和负信号。正信号促使细胞进入增殖周期，不进行分化；负信号抑制细胞增殖，促使其成熟分化。致癌基因产生正信号，促使体内细胞不发生分化而不断增殖，破坏周围组织，终于毁坏整个机体。抗癌基因拮抗癌基因的激活，抑制致癌基因的表达以及细胞的增殖，从而抑制细胞的非正常增生。抗癌基因一方面促使细胞分化，使癌细胞分化成熟而变为无害的细胞，另方面稳定染色体不使畸变。 10.5 致癌因素 射线、病毒、霉菌、化学物质都能引起癌变，可能都作用在共同的途径，都损伤细胞的DNA，使细胞致癌基因激活，引起细胞恶性转化。 射线包括X射线、宇宙线、紫外线等能诱使动物或人体几乎任何组织产生癌症。射线对于生物大分子，包括蛋白质、RNA、DNA都可产生破坏作用，或造成断裂。对于核酸说来，辐射损伤可能发生在双股DNA的一股或二股上。许多细胞拥有酶系能修复所受损伤。酶利用双股DNA的互补特性，当一股受到损害时，就将另一股作为模板进行修复，如果双股同时受到损伤，修复就更困难，甚至修复也会造成错误。 癌症多数由环境中的致癌物质引起。在过去，扫烟囱的工友接触煤烟较多，易患阴囊癌，用大鼠进行试验，已发现有3000多种化学物质足以致癌，不过试验用的剂量较高，人在环境中接触到较低剂量是否也会诱发癌症，还难下结论。亚硝基化合物有较强致癌作用，亚硝基尿在生活中广泛分布，城市大气、水、污物中都有存在，鱼、肉、菜等卤咸制时，也有亚硝基化合物生成、粮食发霉时，黄曲霉菌产生代谢产物黄曲霉素以及若干植物产物也有致癌作用。一些金属如铍、镉、铬、镍、铅、砷等化合物可使人生癌。治疗癌症药物大多也有致癌作用。化学工作者癌症发病率比一般人高。很多化学物质的致癌作用往往要10～40年后才发作。致癌物质与细胞内的核酸作用，干扰了DNA或RNA的正常遗传功能，使遗传信息的传递造成错误或障碍。 致癌作用实际是个复杂的过程，至少可分为两个阶段。第一阶段为始动(Initiation)， 将细胞内的DNA诱变，进行难以逆转的变化；第二阶段为进展(Promotion)，促进肿瘤的产生。在始动以后，如不经常接触助剂剂， 还不致发作为肿瘤，已经发现许多物质有助长作用。糖精、甜精、胆酸等本身不是直接致癌物质，但有助长作用。如果不接触致癌剂，动物虽食糖精或甜精，也很少发生膀胱癌；但如先给单剂量的致癌剂。然后再食糖精或甜精，膀胱癌的发病率便很高。给高脂食物的大鼠，发生结肠癌要比给低脂食物的大鼠多得多，因为消化高脂食物要分泌更多胆酸。