第一部分 设计任务 一．产品名称及产量 （一）产品名称：XXX病毒注射液 （二）规 格：1×1012VP/支 （三）产 量：150万支/年 二．生产制度及日操作班次 (一)年工作日：250天 (二)生产班次：一天三班、8小时/班。 (三)生产方式：间歇式生产 第二部分 生产工艺选择和工艺流程设计 一、生产工艺选择 本项目产品采用甲方提供的生产工艺。 二、生产工艺介绍 （一） XXX病毒原液生产方法： 生产细胞株复苏后，经种子扩大培养、生物反应器培养后收集培养液，通过膜过滤、层析、除盐除菌等纯化处理，最终得到XXX病毒原液。 （二）XXX病毒注射剂生产方法 将配制好的药液除菌过滤，灌入已经过清洗灭菌处理的西林瓶内并加塞，然后去轧盖、灯检、贴签、包装，制成相应规格的小容量注射剂产品。 （三）工艺过程及工序划分 详见“XXX病毒原液生产工艺方框流程图”（图14.1-1） 详见“XXX病毒注射剂生产工艺方框流程图”（图14.1-2） 三、工艺流程简述 （一） XXX病毒原液 培养基和缓冲液按规定配比称量、配制后除菌过滤，分别在细胞区和病毒区收集无菌培养基和缓冲液备用。   在细胞区，将冻存的工作细胞株迅速解冻，在无菌条件下用培养液稀释、离心收集细胞，即可用于培养。经灭菌的培养皿经过无菌操作装入上述培养基并接入细胞种子，培养至规定时间收集生产细胞。生产细胞通过传递窗传至病毒区。 在病毒区，经灭菌处理好的生物培养罐在无菌条件下加入培养基，并按规定的接种量接入生产细胞，培养至规定时间取病毒母液感染生产细胞，继续培养至终点，收获培养液冷藏备用。将培养液通过粗纯处理系统超滤，收集的浓缩液即为含XXX病毒的粗提物。将浓缩液经过柱层析系统精制纯化，根据紫外监测收集含目的产物的洗脱液。洗脱液再经过超滤除盐、除菌过滤后收集滤液，滤液经检测合格即为XXX病毒原液，冷藏作为XXX病毒注射液的生产原料备用。 （二） XXX病毒注射剂 合格的XXX病毒原液和辅料经过称量、配制后除菌过滤，药液经检验合格后待灌装。 胶塞经清洗、烘干灭菌后备用。西林瓶经过洗、烘、灌联动线清洗、烘干灭菌处理后，在无菌条件下装入药液并加塞，然后轧上经清洗烘干的铝盖。轧盖后的半成品经过甲醛熏蒸和外清后送至灯检工序，最后到包装区完成注射剂成品生产，经检验合格后送入成品冷库。 第三部分 设备选择 一、工艺设备概况 本工程所需工艺设备由年产150万支的小容量注射剂生产线和XXX病毒原液生产线及其辅助设施组成。 上述工艺设备大部分为定型设备，其中主要生产设备系引进国外先进设备，同时采用了部分国内先进、成熟、自控水平较高、符合GMP要求的设备配套；部分非定型设备由建设单位选定具有相应资质的加工企业专门制造。 二、工艺设备选型与设备选材的原则 选用设备能满足生产工艺要求。 选用设备能满足《药品生产质量管理规范》的要求。 选用设备先进、可靠、节能、安全、对环境污染小、操作维修方便，主要生产设备引进。 设备与药物直接接触部分均为不锈钢材料。 三、设备选型与计算 （一）XXX病毒原液生产线 依据工艺要求及设计规模，年生产制品量为： 1x1012×150×105=1.5×1019VP 所有XXX病毒原液的生产设备均按此能力配备。根据企业的技术保密要求考虑，根据已有的生产经验，其主要的生产设备选型如下： 细胞扩增装置 16台 生物培养系统 24套 粗纯处理系统 4套 精纯处理系统 2套 超滤除盐系统 1套 （二）洗烘灌联动线 XXX病毒注射液的批产量为2万支。设计选用引进意大利IMA公司的抗生素瓶洗烘灌塞联动机组一套，其生产能力为200瓶/分，完成2万支的生产任务需耗时： 20000/200×60=1.7h 其每批药液灌装时间能满足不大于2小时的生产工艺要求。 第四部分 车间平面布置 一、车间组成及工艺过程工序划分 本GMP厂房为四层建筑，一层为仓库、质检及公用辅助区，二层为生产区，三层为技术层，四层为预留生产区。其中一层包括仓库区（含原辅料、包装材料库及成品冷库）、质检区、门厅总更衣区以及气瓶存放、变配电、冷冻 循环水 空压等公用系统辅助区；二层为XXX病毒原液车间和XXX病毒注射剂生产车间，同时布置了一般工衣清洗、监控、维修等辅助设施；三层主要布置了为二、四层的生产区配套的空调机房、冷库机房、配电室以及纯化水和注射用水制备、生产和质保部门办公区等辅助设施。各区功能明确，分区明显。 二、车间区域和工艺设备布置原则 严格按GMP要求划分一般生产区和洁净生产区、有菌（毒）操作区和无菌（毒）操作区。严格执行《建筑设计防火规范》（GBJ16-87，2001年修订版）的要求。 车间区域布置按生产工艺流程顺序遵循流程短、少折返原则，合理布置；同时考虑到病毒产品的特性，将清洁物和污物分流，避免或减少交叉污染。 工艺设备布置遵循操作方便、生产安全、维修便利、布局美观的原则。 三、车间区域布置及其环境设计级别的确定 本GMP厂房为丙类生产厂房，其中气瓶存放区属局部甲类，卫生等级为3、4级。依据GMP要求和工艺生产特点，XXX病毒原液车间划分为1万级细胞操作区、1万级病毒操作区、10万级病毒操作区、10万级洁净区和一般生产区；XXX病毒注射剂车间划分为1万级病毒操作区、1万级无菌作业区、10万级洁净区和一般生产区；其它区域均为一般生产区。 四、区域布置和工艺设备布置的合理性论证 根据厂区的总体布置，本GMP厂房的人流入口设置在建筑物的东面，物流入口设置在建筑物的南面，人、物分流明显。将仓库、质检及公用辅助区集中设置在一层，主要生产区设置在二、四层，将三层设置成为二、四层的生产区配套的技术层，分区合理。同时二层北侧通过一条连廊与办公研发大楼相连，方便了厂区内部的管理和联系。 二层的人、物流通道设置在南面，与车间的人、物流进口紧密相连；同时人流通过电梯与建筑物的人流入口相一致，物流通过货梯与建筑物的物流出入口相一致，并且使车间与仓库间的物料运输便捷。生产区包括原液生产和制剂生产两个车间。其中原液车间又划分为配液清洗区、细胞操作区、病毒操作区三个生产区域。制剂车间分为有毒操作区和无毒操作区。各车间和生产区域相对独立，便于生产管理；同时其内部按照生产工艺要求合理分区、布局。根据产品的特性和企业要求，在原液车间的细胞操作区、病毒操作区和制剂车间的有毒操作 区分别设置了清洁走道和工作走道，实现了人和物的单向流动，以确保产品质量。洁净区内均设置了技术夹层，方便各专业管线的布置，同时保证了洁净区的洁净度，并在一定意义上降低了能耗。洁净区还设置了疏散门供紧急疏散之用。 工艺设备安装布置平面图见图14.2。 第五部分 车间主管设计和配管设计 车间管道系统的敷设遵循安全、节能、美观、实用、能符合GMP要求的原则。工艺管道系统包括蒸汽、纯蒸汽、冷凝水、城市自来水、纯化水、注射用水、循环给水、循环回水、压缩空气、CO2、N2、O2等管道系统。主管道一般敷设在技术夹层内，纯化水和注射用水主管路为循环管路系统。