1
肿瘤的侵袭与转移
（ Tumor Invasion and Metastasis）
2
肿瘤侵袭 又称肿瘤浸润, 是指恶性肿
瘤细胞从其起源部位出发, 沿组织间隙向周
围组织浸润的过程, 在癌瘤其标志是癌细胞
突破基底膜 。 肿瘤侵袭是癌细胞和周围间质
相互作用的结果, 是肿瘤扩散的第一步 。
3
肿瘤转移 恶性肿瘤细胞从原发部
位侵入淋巴管，血管或体腔，迁徙至靶
组织或靶器官，长出与原发瘤不相连续
而组织学类型相同的肿瘤，这个过程称
为转移。前者称为原发瘤，后者称为转
移瘤或继发瘤。
4
肿瘤侵袭过程
5
6
肿瘤转移过程及其途径
※ 淋巴路转移
※ 血路转移
※ 种植性转移
7
8
9
肿瘤的演进与肿瘤异质性
恶性肿瘤在生长过程中会变得越来越富有侵袭性
的现象（包括生长加快、侵犯周围组织和远处转
移等），称为肿瘤的演进（ progression）。肿瘤
的演进与肿瘤异质性（ heterogeneity）有关。肿瘤
异质性是指单克隆起源的肿瘤细胞在生长过程中，
由于肿瘤细胞遗传性状的不稳定性（来自基因突
变）而不断地变异，造成瘤细胞亚群表型的多样
性，诸如瘤细胞的侵袭性、生长速率和转移能力
等，这些瘤细胞亚群具有各自不同的特性即所谓
异质性。
10
肿瘤微转移 （ Tumor micro-metastasis）
又称隐性转移（ Occult metastasis），是
指区域淋巴结或骨髓中检出直径 ≤ 1mm
(约含瘤细胞 106个 )的微小转移灶，通常
须经病理组织学检查方能诊断。有时文
献中指血循环中出现单个瘤细胞
（ Isolated tumor cells,ITC）亦称微转移，
但严格说来两者是有区别的。
11
肿瘤细胞淋巴播散
12
13
14
Prostate cancer,
Micrometastasis of BM
ITC和微转移灶的检测方
法 Immunohistochemistry
15
16
淋巴结微转移
17
※ 免疫细胞化学（ Immunocytochemistry）
Immunohistochemistry stain for cytokeratin showing
micrometastasis in the sentinel lymph node
18
micrometastasis of melanoma cells in a sentinel node
immunostaining with HMB-45)
19
※ 免疫荧光技术
（ Immunofluorescence technique）
20
※ 流式细胞术（ Flow cytometry）
※ 逆转录 -多聚酶链反应（ RT-PCR）
单个瘤细胞（ ITC）和微转移的 临床意义
不伴有远处转移的肿瘤患者，其骨髓中约有
20~50%病例可检出 ITC；常规染色检查区域
淋巴结无转移的肿瘤患者约有 15~90%病例淋
巴结中可检出 ITC。因肿瘤部位不同,ITC检
出率有相当大的差异，见附表。
21
附表 骨髓和区域淋巴结中 ITC的检测与
原发性肿瘤部位的关系
原发性肿瘤 骨髓检出率 区域淋巴结
检出率
肾 癌 ~20%
乳腺癌 ~30% ~15%
胃 癌 ~30% ~90%
结 -直肠癌 ~30% ~50%
前列腺癌 ~35% ~45%
非小细胞肺癌 ~50% ~15%
胰腺导管癌 ~50% ~75%
食管癌 ~40% ~50%
引自 Hermenek(1999)
22
肿瘤侵袭和转移的机制
（ 一 ） 压力的作用
原发瘤中瘤细胞不断增殖 → 肿瘤体积增大
→ 瘤体内压力增加
23
（ 二 ） 瘤细胞粘着性降低
1.瘤细胞表面电荷密度增加 → 静电排斥力增
大
2.EM显示瘤细胞间缝隙连接和紧密连接减少
→ 细胞间粘着力降低
3.瘤细胞表面 E-cadherin表达减少 → 细胞间粘
着力降低 。
24
（三）瘤细胞的迁移
实验证明瘤细胞具运动性。
※ 随意运动 （ random movement）
※ 定向移动 （ directional migration）
有关因子
来自宿主：扩散因子, 生长因子和 ECM
来自肿瘤,※ 自分泌运动因子 autocrine motility factor,AMF)
※ Autotaxin(ATX)
25
(四 )细胞粘附分子与肿瘤的侵袭和转移
细胞粘附分子（ cell adhesion molecules,
CAMs）是一类介导细胞 -细胞、细胞 -细胞外基
质粘附的糖蛋白。其主要功能为细胞表面的受
体（ receptors）,有时则为互为受体（ counter-
receptors）。
26
CAMs的五大类别,
1.整合素家族 （ Integrin family）
2,免 疫 球 蛋 白 超 家 族 (Immunoglobulin
superfamily)
3.选择素家族 (Selectin family)
4.钙依赖粘附素家族 (Cadherin family)
5.未分类：如 CD44
27
28
29
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1
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1
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2
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1
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3
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1
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6
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1
VL A - 1
VL A - 2
VL A - 3
VL A - 4
VL A - 5
VL A - 6
LM ?? CO
CO ?? LM
FN ?? LM ?? CO
FN
FN
LM
β 1整合素及其配体
VLA,very late activation； FN,fibronectin；
LM,laminin； CO,collagen
30
CAMs以表达的上调（ up-regulation）
或下调（ down-regulation）以及它们在
细胞上分布极性的改变影响着癌细胞
的侵袭表型。
31
几种 CAMs在肿瘤表达的改变
1.整合素 α2β1（ VLA-2）, α3β1（ VLA-3）,
α5β1（ VLA-5） 和 α6β1（ VLA-6） 在癌细胞
表达的改变 （ 增加或减少 ）, 视具体
的癌瘤而定 。
2.E-cadherin在癌细胞的表达程度与癌
细胞的侵袭转移潜能呈负相关 。
3.CD44 在多种高转移性癌细胞上呈
高表达。
32
CAMs 肿瘤类型 表达情况
※ 整合素家族
α2β1（ VLA-2） 乳腺癌、肺癌 增加
α4β1（ VLA-4） 黑色素瘤 增加
α5β1（ VLA-5） 乳腺癌 减少
α6β1（ VLA-6） 结肠癌 增加
※ 免疫球蛋白超家族
ICAM-1 黑色素瘤 增加
附表 CAMs表达改变在肿瘤中的作用
33
CAMs 肿瘤类型 表达情况
※ 钙粘附素族
E-cadherin 乳腺癌 减少
头颈部癌 减少
※ CD44
恶性淋巴瘤 增加
乳腺癌 增加
胃癌 增加
肝癌 增加
小细胞肺癌 减少
非小细胞肺癌 增加
34
（ 五 ） 细胞外基质的降解
细胞外基质 （ extracellular matrix,ECM） 的组
成成份：各型胶原纤维, 弹性纤维, 糖蛋白
和蛋白聚糖 。
ECM降解酶系统包括五类降解酶, 其中以基质
金 属 蛋 白 酶 （ matrix metallo-
proteinases,MMPs） 最为重要 。
35
MMPs是一组锌离子 （ Zn2+） 依赖性内肽酶, 目前已
发现有 17种 。 MMPs可分为,
（ 1） 胶原酶 （ collagenases,包括 MMP-1,MMP-8
和 MMP-13）
（ 2） 明胶酶 （ gelatinases,包括 MMP-2和 MMP-9）
（ 3） 间质溶解素 （ stromelysins,包括 MMP-3,
MMP-7,MMP-10和 MMP-12）
（ 4） 膜型 -MMPs(MT-MMPs,包括 MMP-14,
MMP-15,MMP-16和 MMP-17)。
36
MMPs-与肿瘤
研究表明, MMPs在肿瘤的侵袭和演进中起
重要作用 。
1.胶原酶：如 MMP-1在肺癌, 头颈部鳞癌和
结 -直肠癌表达增强 。
2.明胶酶 A（ MMP-2） 在乳腺癌, 胃腺癌和
结肠腺癌均呈高表达 。
3.间质溶解素 1,2表达于头颈部癌。
37
实验研究 表明，当癌细胞与基底膜（ BM）接
触 4~8h,BM成份包括 Ⅳ 型胶原,LN和蛋白
聚糖可被明胶酶溶解，使 BM产生局部缺损。
由此说明胶酶涉及癌细胞的侵袭表型。
38
肿瘤侵袭和转移的基因调控
一、肿瘤转移相关基因
Stromelysin
在肿瘤转移细胞表达增强
Osteopontin
二、肿瘤转移抑制基因
nm23-H1
nm23
nm23-H2
nm23-H1的表达与人体各种肿瘤的转移潜能相关,
特别是乳腺癌。
KAI-1表达下调或丧失与人类多种恶性肿瘤的演进有关。
如乳腺癌、肝细胞癌和膀胱癌等。
肿瘤的侵袭与转移
（ Tumor Invasion and Metastasis）
2
肿瘤侵袭 又称肿瘤浸润, 是指恶性肿
瘤细胞从其起源部位出发, 沿组织间隙向周
围组织浸润的过程, 在癌瘤其标志是癌细胞
突破基底膜 。 肿瘤侵袭是癌细胞和周围间质
相互作用的结果, 是肿瘤扩散的第一步 。
3
肿瘤转移 恶性肿瘤细胞从原发部
位侵入淋巴管，血管或体腔，迁徙至靶
组织或靶器官，长出与原发瘤不相连续
而组织学类型相同的肿瘤，这个过程称
为转移。前者称为原发瘤，后者称为转
移瘤或继发瘤。
4
肿瘤侵袭过程
5
6
肿瘤转移过程及其途径
※ 淋巴路转移
※ 血路转移
※ 种植性转移
7
8
9
肿瘤的演进与肿瘤异质性
恶性肿瘤在生长过程中会变得越来越富有侵袭性
的现象（包括生长加快、侵犯周围组织和远处转
移等），称为肿瘤的演进（ progression）。肿瘤
的演进与肿瘤异质性（ heterogeneity）有关。肿瘤
异质性是指单克隆起源的肿瘤细胞在生长过程中，
由于肿瘤细胞遗传性状的不稳定性（来自基因突
变）而不断地变异，造成瘤细胞亚群表型的多样
性，诸如瘤细胞的侵袭性、生长速率和转移能力
等，这些瘤细胞亚群具有各自不同的特性即所谓
异质性。
10
肿瘤微转移 （ Tumor micro-metastasis）
又称隐性转移（ Occult metastasis），是
指区域淋巴结或骨髓中检出直径 ≤ 1mm
(约含瘤细胞 106个 )的微小转移灶，通常
须经病理组织学检查方能诊断。有时文
献中指血循环中出现单个瘤细胞
（ Isolated tumor cells,ITC）亦称微转移，
但严格说来两者是有区别的。
11
肿瘤细胞淋巴播散
12
13
14
Prostate cancer,
Micrometastasis of BM
ITC和微转移灶的检测方
法 Immunohistochemistry
15
16
淋巴结微转移
17
※ 免疫细胞化学（ Immunocytochemistry）
Immunohistochemistry stain for cytokeratin showing
micrometastasis in the sentinel lymph node
18
micrometastasis of melanoma cells in a sentinel node
immunostaining with HMB-45)
19
※ 免疫荧光技术
（ Immunofluorescence technique）
20
※ 流式细胞术（ Flow cytometry）
※ 逆转录 -多聚酶链反应（ RT-PCR）
单个瘤细胞（ ITC）和微转移的 临床意义
不伴有远处转移的肿瘤患者，其骨髓中约有
20~50%病例可检出 ITC；常规染色检查区域
淋巴结无转移的肿瘤患者约有 15~90%病例淋
巴结中可检出 ITC。因肿瘤部位不同,ITC检
出率有相当大的差异，见附表。
21
附表 骨髓和区域淋巴结中 ITC的检测与
原发性肿瘤部位的关系
原发性肿瘤 骨髓检出率 区域淋巴结
检出率
肾 癌 ~20%
乳腺癌 ~30% ~15%
胃 癌 ~30% ~90%
结 -直肠癌 ~30% ~50%
前列腺癌 ~35% ~45%
非小细胞肺癌 ~50% ~15%
胰腺导管癌 ~50% ~75%
食管癌 ~40% ~50%
引自 Hermenek(1999)
22
肿瘤侵袭和转移的机制
（ 一 ） 压力的作用
原发瘤中瘤细胞不断增殖 → 肿瘤体积增大
→ 瘤体内压力增加
23
（ 二 ） 瘤细胞粘着性降低
1.瘤细胞表面电荷密度增加 → 静电排斥力增
大
2.EM显示瘤细胞间缝隙连接和紧密连接减少
→ 细胞间粘着力降低
3.瘤细胞表面 E-cadherin表达减少 → 细胞间粘
着力降低 。
24
（三）瘤细胞的迁移
实验证明瘤细胞具运动性。
※ 随意运动 （ random movement）
※ 定向移动 （ directional migration）
有关因子
来自宿主：扩散因子, 生长因子和 ECM
来自肿瘤,※ 自分泌运动因子 autocrine motility factor,AMF)
※ Autotaxin(ATX)
25
(四 )细胞粘附分子与肿瘤的侵袭和转移
细胞粘附分子（ cell adhesion molecules,
CAMs）是一类介导细胞 -细胞、细胞 -细胞外基
质粘附的糖蛋白。其主要功能为细胞表面的受
体（ receptors）,有时则为互为受体（ counter-
receptors）。
26
CAMs的五大类别,
1.整合素家族 （ Integrin family）
2,免 疫 球 蛋 白 超 家 族 (Immunoglobulin
superfamily)
3.选择素家族 (Selectin family)
4.钙依赖粘附素家族 (Cadherin family)
5.未分类：如 CD44
27
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VLA,very late activation； FN,fibronectin；
LM,laminin； CO,collagen
30
CAMs以表达的上调（ up-regulation）
或下调（ down-regulation）以及它们在
细胞上分布极性的改变影响着癌细胞
的侵袭表型。
31
几种 CAMs在肿瘤表达的改变
1.整合素 α2β1（ VLA-2）, α3β1（ VLA-3）,
α5β1（ VLA-5） 和 α6β1（ VLA-6） 在癌细胞
表达的改变 （ 增加或减少 ）, 视具体
的癌瘤而定 。
2.E-cadherin在癌细胞的表达程度与癌
细胞的侵袭转移潜能呈负相关 。
3.CD44 在多种高转移性癌细胞上呈
高表达。
32
CAMs 肿瘤类型 表达情况
※ 整合素家族
α2β1（ VLA-2） 乳腺癌、肺癌 增加
α4β1（ VLA-4） 黑色素瘤 增加
α5β1（ VLA-5） 乳腺癌 减少
α6β1（ VLA-6） 结肠癌 增加
※ 免疫球蛋白超家族
ICAM-1 黑色素瘤 增加
附表 CAMs表达改变在肿瘤中的作用
33
CAMs 肿瘤类型 表达情况
※ 钙粘附素族
E-cadherin 乳腺癌 减少
头颈部癌 减少
※ CD44
恶性淋巴瘤 增加
乳腺癌 增加
胃癌 增加
肝癌 增加
小细胞肺癌 减少
非小细胞肺癌 增加
34
（ 五 ） 细胞外基质的降解
细胞外基质 （ extracellular matrix,ECM） 的组
成成份：各型胶原纤维, 弹性纤维, 糖蛋白
和蛋白聚糖 。
ECM降解酶系统包括五类降解酶, 其中以基质
金 属 蛋 白 酶 （ matrix metallo-
proteinases,MMPs） 最为重要 。
35
MMPs是一组锌离子 （ Zn2+） 依赖性内肽酶, 目前已
发现有 17种 。 MMPs可分为,
（ 1） 胶原酶 （ collagenases,包括 MMP-1,MMP-8
和 MMP-13）
（ 2） 明胶酶 （ gelatinases,包括 MMP-2和 MMP-9）
（ 3） 间质溶解素 （ stromelysins,包括 MMP-3,
MMP-7,MMP-10和 MMP-12）
（ 4） 膜型 -MMPs(MT-MMPs,包括 MMP-14,
MMP-15,MMP-16和 MMP-17)。
36
MMPs-与肿瘤
研究表明, MMPs在肿瘤的侵袭和演进中起
重要作用 。
1.胶原酶：如 MMP-1在肺癌, 头颈部鳞癌和
结 -直肠癌表达增强 。
2.明胶酶 A（ MMP-2） 在乳腺癌, 胃腺癌和
结肠腺癌均呈高表达 。
3.间质溶解素 1,2表达于头颈部癌。
37
实验研究 表明，当癌细胞与基底膜（ BM）接
触 4~8h,BM成份包括 Ⅳ 型胶原,LN和蛋白
聚糖可被明胶酶溶解，使 BM产生局部缺损。
由此说明胶酶涉及癌细胞的侵袭表型。
38
肿瘤侵袭和转移的基因调控
一、肿瘤转移相关基因
Stromelysin
在肿瘤转移细胞表达增强
Osteopontin
二、肿瘤转移抑制基因
nm23-H1
nm23
nm23-H2
nm23-H1的表达与人体各种肿瘤的转移潜能相关,
特别是乳腺癌。
KAI-1表达下调或丧失与人类多种恶性肿瘤的演进有关。
如乳腺癌、肝细胞癌和膀胱癌等。
