脓毒症和多器官功能障碍
综合征的发病机制及治疗
盛 志 勇
全军烧伤研究所
解放军三零四医院
脓毒症是由于
微生物侵入人体而引致的具有
损伤性的激烈全身反应
的一组临床症状
严重脓毒症
脓毒性休克 MODS
MSOF
美国统计
每年计有约 750,000例脓毒症（每 1000
人有 3例） ;死亡率为 28.6%。占 1995年的
全部死亡率的 9.3%；每例治疗费用为＄
21000，年治疗费为 167亿美元。
每年估计 200,000人死于脓毒症
欧洲
每年估计 150,000死于脓毒症
脓毒症与其它严重病症的比较
?National Center for Health Statistics,2001,§ American Cancer Society,2001,*American Heart Association,
2000.?Angus DC et al,Crit Care Med,2001 (In Press),
0
50
100
150
200
250
300
AIDS* Colon Breast
Cancer§
CHF? Severe
Sepsis?
Ca
se
s/1
00
,00
0
脓毒症的发生率 Mortality of Severe Sepsis
0
5 0,0 0 0
1 0 0,0 0 0
1 5 0,0 0 0
2 0 0,0 0 0
2 5 0,0 0 0
D
e
a
t
h
s
/
Y
e
a
r
AIDS* Severe
Sepsis?
AMI?Breast
Cancer§
17 50
110
130
300
211000 215000
我国缺乏统计
由于人口较美国高 5倍
推算每年可能有 300万例脓毒症
病死率 39%~50%
严重脓毒症, MODS
是人类健康和经济的重大挑战
已成为非心脏病死亡的主要原因
2002年巴塞罗那会议呼吁
全社会要象当年重视急性心
肌梗死和中风那样，重视对脓毒
症的研究和治疗，争取把脓毒症
的发生率和死亡率降低到可接受
的水平。
由于 1991年所商订的诊断指标过于
“敏感”，特异性太差。 2001年在华盛顿
召开一次会议重订脓毒症的定义，共有代
表欧美各学会 29名代表参加。目标为：
1、商讨当时脓毒症及有关病情定义
的不足之处
2、商讨如何改进脓毒症的诊断指标
3、寻讨促进脓毒症诊断的准确性、
可靠性以及临床实用性
脓毒症的临床表现
* 一般指标：体温升高或低体温、心率增快、呼
吸增快,白细胞数异常
* 炎症指标：血清 C反应蛋白或前降钙素升高 >正常值 2SD
* 血流动力学指标：高心排量、低末梢阻力、氧
摄取率低下
* 代谢指标：胰岛素需要量提高
* 组织灌流变化：皮肤灌流差；尿量降低
* 器官功能障碍：例如尿素氮和肌酐升高、血小
板数减少或其他凝血异常，高
胆红素血症
“诊断标准, 不是, 金标准,
仅是临床医生在作出治疗
决心时作为参考
革兰阴性杆菌产生的脂
多糖（内毒素）被认为是导
致脓毒症的主要媒介。
金黄色葡萄球菌感染发生率
正在逐年增高，耐甲氧苯青霉素
金黄色葡萄球菌（ MRSA）已占
50%~90%。
烧伤病区革兰阳性、阴性病原菌构成比的变迁
烧伤病区革兰阳性、阴性病原菌构成比的变迁
0
10
20
30
40
50
60
70
80
1995 1996 1997 1998 1999 2000 2001 2002 2003
年度
构成比（％）
G+ G-
革兰阳性球菌的毒性
产物也能导致脓毒症
金黄色葡萄球菌产的致病组分
?中毒性休克综合征毒素（ TSST－ 1）
?肠毒素 B（ SEB）－超抗原
?细胞壁成分－磷壁酸、肽聚糖,A蛋白
?胞外酶－血浆凝固酶、透明质酸酶、溶
脂酶
链球菌致病的组分
链球菌化脓性外毒素 A(SPEA)
链球菌促丝裂外毒素 Z(SMEZ)
脂多糖结合蛋白
(LBP)
CD14 脂多糖 (LPS)
Toll样
受体 (TLR2/4)
细胞外
细胞内
炎症介质和细胞因子转录激活
JAK激酶
信号转导和转录激活子
(STAT)
细胞因子信号转录抑制因子
(SOCS)
酪氨酸激酶
三磷酸肌醇、二酰基甘油（
IP3+DAG）
蛋白激酶 C
P65 P50
Iκ B
反馈调节
NF-κ B
复合物
磷脂酶
丝裂原活化蛋白激酶
(MAPK)
LPS
TNFα IL-1β
IL-6
IL-8
IL-18
SEB
IFN-?,TNF-?,NO等
炎症反应失控
休克,MODS
死亡
T细胞 Mon/M?
IFN-?
肽聚糖
磷壁酸
细菌 内毒素 与 外毒素
有很强的协同作用
可使各自的致死量降低
100倍
动物实验：
严重烫伤、腹腔感染后 6-24小时
肝、肺小肠组织 HMGB-1表达 ↑
持续至伤后 72小时
局部组织 HMGB-1诱生与 LPS介导器
官功能损害关系密切
小鼠腹腔注射重组
HMGB-1→ 脓毒症 表现
大剂量攻击 → 死亡
严重腹腔感染后给予正丁酸钠
（ HMGB-1抑制剂）
降低动物 脓毒症 1-6天的死亡率
由于发现众多促炎细胞因子，
兴起寻觅和合成中和或消除细胞
因子拮抗剂的研究。
但是动物实验有效，临床试
用均告失败。
已试用的治疗方法大致分类
★ 细菌产物调节剂
— 抗内毒素，杀菌／通透性增强蛋白 (BPI)
★ 抗细胞因子
— IL-1ra，抗 TNF,sTNFr等
★ 抗炎症药物
— 糖皮质激素，非甾类抗炎药、粘附分子抑制剂
★ 抗凝血剂
— 重组人活化蛋白 C,ATⅢ,尿激酶，肝素
重组人组织型纤维溶酶原激活剂
★ 其他
— NO合成酶抑制剂，抗氧化剂，血栓烷拮抗剂，缓激酶
受体拮抗剂等等。
虽然已投入了巨量的基础
和临床研究，但其发病机制仍
未完全阐明治疗仍感棘手。
临床试用失败可能原因
* 单个拮抗剂不足以消除级联反应形成的更多的因子
* 治疗同时消除了炎症反应的有益效应
* 动物模型与人脓毒症真实情况不符
* 疾病不统一性；病人背景不一
* 治疗是在症状出现之后，脓毒症已形成
* 治疗结果终点不统一；治疗时间参差不一
* 人体反应不可能划一
*不能纠正免疫功能紊乱及凝血紊乱
* 发现晚期因子，如 HMGB-1
上世纪 90年代初后陆续发现
抗炎症细胞因子
IL－４,IL－ 10,IL－ 13，
TGFβ
可溶性受体
Bone假说示意图
促炎机制 抗炎机制
脓毒症
正常状态
SIRS状态
CARS状态
MARS状态
代偿性抗炎反应综合征
COMPENSATORY ANTI-INFLAMMATORY RESPONSE SYNDROME
（ CARS ）
强烈的抗炎性介质释放所造成
的全身反应
混合性抗炎反应综合征
MIXED ANTI-INFLAMMATORY RESPONSE SYNDROME
(MARS)
促炎和抗炎介质二者均大量地
释放而引发的全身反应，但二者之
间不能取得平衡。
免疫失协调
IMMUNOLOGIC DISSONANCE
?促炎与抗炎介质之间失去平衡
?持续的剧烈的炎症反应
?免疫抑制，继发感染
?炎症与免疫抑制反复交叉表现
最近研究认为对治疗脓毒症
具有重大影响的病生变化
?先天性免疫系统功能紊乱
?血管内皮细胞反应失常
先天性免疫系统
中性粒细胞
巨噬单核细胞
淋巴细胞
功能紊乱的证据
中性粒细胞凋亡降低
↓
持续炎症
C5a大量产生
↓
中性粒细胞功能 ↓
A,35%～ 96%TBSA（ N=11）
B,7%～ 30%TBSA（ N=22）
C：正常对照（ N=22）
烧伤病人与正常人 PMN化学发光强度比较
时间 ( 分 )时间（分）
脓毒症 无脓毒症无脓毒症
发生和不发生脓毒症病人 PMN化学发光强度比较
机体在感染和创伤刺激下，不仅
释放促炎介质，同时也反馈性释放内
源性抗炎介质（ IL-4,IL-10,TGF?）
,免疫抑制,
IL-10
CD14+ 单核细胞 HLA-DR
Thierry Fumeaux,2002
免疫功能 感染易感性
单核细胞 HLA-DR的意义
THC
细
菌
吞噬 抗原处理
抗原提呈
HLA-DR
TCR
抗原多肽
单核细胞 /巨噬细胞
B细胞
T细胞
单核 /巨噬细胞
活
化
CD14+单核细胞 HLA-DR < 30%
CD14+单核细胞 HLA-DR<30% 死亡率
持续时间 >5天 81%
持续 2天 58%
无或短时间存在 19%
Volk HD,1996
,Immune Suppression,
?组别 烧伤面积 病例数
特重烧伤组 51%－ 95%(IIIo>20%) 16
重度烧伤组 31%－ 50%(11%<IIIo<20%) 13
中度烧伤组 11%－ 30%( IIIo<10%) 10
轻度烧伤组 ＜ 10% (IIIo=0) 15
正常对照组 0 10
?烧伤分度按 1970年全国烧伤会议标准
观察病例分组
0
20
40
60
80
100
3 7 14 28 49
伤后时间（d ）
H
L
A
-
D
R
表达率（%
）
特重烧伤 重度烧伤
中度烧伤 轻度烧伤
烧伤后外周血单核细胞 HLA-DR表达率
3 7 14 28 49
0
100
200
300
400
浓度(pg/ml)
3 7 14 28 49
伤后时间(d)
Il-6 IL-10
特重烧伤后外周血 IL-6,IL-10水平变化
0
50
100
150
200
250
300
浓度（p
g
/
m
l
）
3 7 14
伤后时间( d )
IL-6 Il-10
重度烧伤后外周血 IL-6,IL-10水平变化
0
100
200
300
400
500
600
3 7 18 21 28
伤后时间（d）
IL-6,IL-10浓度
（pg/ml）
0
5
10
15
20
25
30
35
HLA-DR表达
率（%）
IL-6 IL-10 HLA-DR
烧伤脓毒症病人 IL-6,IL-10,HLA-DR的变化
淋巴细胞凋亡
? 近年的研究证明，导致免疫麻痹的根本原因是由于
行使特异性免疫功能的免疫细胞，如 B淋巴细胞、
CD4细胞、树突状细胞加速凋亡所致。因此，免疫
麻痹是特异性免疫功能抑制。
? 目前认为，导致免疫细胞加速凋亡的重要物质有：
TNFα,FasL、颗粒酶和糖皮质激素。
? 高水平的促炎细胞因子是导致免疫麻痹的主要原因，
所谓,促炎 / 抗炎介质平衡” 假说迄今并没有充
分的证据支持。
免疫麻痹形成示意图
淋巴细胞广泛凋亡
免疫功能低下
烧伤 MOF病例脾脏
淋巴细胞 ↓↓↓ 脾小体消失 白髓萎缩
MOF病例脾脏
巨噬细胞增生 淋巴细胞减少
胸 腺
? 光镜：皮质淋巴细胞明显减少，巨噬细胞明
显增多，而髓质淋巴细胞无明显减少，形成
髓质淋巴细胞比皮质淋巴细胞数量多的现象，
即所谓“皮髓倒置”；
? 电镜：皮质淋巴细胞大量凋亡，形成较多的
凋亡小体。
? TUNEL标记：显示凋亡细胞数目明显增多。
大鼠 酵母多糖模型 胸腺
皮质淋巴细胞凋亡，数减少。
小鼠 酵母多糖模型 胸腺
淋巴细胞凋亡，数 ↓
大鼠 MOF早期胸腺 TUNEL
大鼠酵母多糖模型胸腺
电镜：巨噬细胞吞噬凋亡小体
脾 脏
? 光镜：脾窦充血、巨噬细胞增生、中性白细
胞浸润；白髓淋巴细胞减少，脾小体萎缩；
? 电镜：见白髓淋巴细胞变性凋亡，多见凋亡
小体，同时见增生的巨噬细胞吞噬大量凋亡
的淋巴细胞。
? TUNEL,示白髓及脾窦内有较多着棕黄色
的凋亡细胞。
大鼠酵母多糖模型脾脏
淋巴细胞减少，巨噬细胞增多，溢出现象。 ∴ 功能 ↓
大鼠酵母多糖脾脏 TUNEL
小鼠酵母多糖模型脾脏
吞噬凋亡小体
小鼠烧伤脓毒症脾脏
巨噬细胞吞噬凋亡小体 淋巴细胞凋亡
兔肠部分缺血再灌注损伤
外周血淋巴细胞凋亡
F il e, L y m Z -d, 0 0 2 A c q u i s i t io n D a t e, 1 9 - J u n - 0 3
G a t e d E v e n t s, 9 8 5 5 T o t a l E v e n t s, 1 1 9 2 3
Q u a d E v e n t s % G a t e d % T o t a l X M e a n Y M e a n
UL 7 0, 0 7 0, 0 6 4, 0 8 1 3, 6 4
UR 2 0 4 2, 0 7 1, 7 1 8 2 8, 3 6 4 8 4, 8 2
LL 8 0 8 1 8 2, 0 0 6 7, 7 8 4, 1 8 2, 2 3
LR 1 5 6 3 1 5, 8 6 1 3, 1 1 7 0, 7 9 2, 2 7
F il e, L y m I a - 2 h -d, 0 0 4 A c q u i s i t io n D a t e, 1 9 - J u n - 0 3
G a t e d E v e n t s, 9 8 7 5 T o t a l E v e n t s, 2 8 9 2 0
Q u a d E v e n t s % G a t e d % T o t a l X M e a n Y M e a n
UL 32 0, 3 2 0, 1 1 7, 4 5 7 5, 9 4
UR 4 5 9 4, 6 5 1, 5 9 5 7 3, 4 5 4 2 0, 2 2
LL 6 5 6 9 6 6, 5 2 2 2, 7 1 4, 0 5 2, 2 9
LR 2 8 1 5 2 8, 5 1 9, 7 3 1 1 7, 7 9 2, 4 4
大面积重度烧伤经常发生
低血容量休克
68例 MODS病例中
30.8%发生临床休克
低容量性休克时血液重新分布
肠道血供应显著减少
烧伤休克经复苏
内脏血供恢复滞后于
身体其他各部分
利用 CO2张力计监测
胃 (肠 )粘膜 pHi
表达肠粘膜 DO2
8例烧伤病人的一般资料
年龄,27~46岁 (中位 34.6± 7.9)
烧伤面积,50~90%TBSA
(中位 65.3± 17.4%)
Ⅲ 0烧伤面积,25~75%TBSA
(中位 3.5~18.9%)
★ γ干扰素可以提高 CD+
单核细胞 HLA－ DR
★ 胸腺肽也具有同样治疗作用
Th1
IFN-?
LT
巨噬细胞 (增强杀菌能力 )+
+
嗜中性细胞 (增强杀菌能力 )
IL-2 +
调节 CD4+/CD8+比例
(增强机体免疫水平 )
胸腺肽 →
α胸腺肽具有直接抑制
caspase的作用
遏制淋巴细胞凋亡
血管内皮细胞
?人体约有 1013
?全重 1千克
?覆盖面积 4000～ 7000㎡
血管内皮细胞的功能
?覆盖血管内壁
?调节血管舒缩紧张度
?调节细胞间和营养交换
?维持血液流体性
?参与局部促炎和抗炎介质的平衡
?参与新血管的形成
?经历细胞凋亡
病原体侵入组织时,血管内皮细胞
?释放炎性介质
?动员白细胞，促进粘附
?促进凝血以局限感染
?提高渗透性
?改变血管舒缩紧张度
LPS，外毒素等↓
MФ↓
TNF?,IL-1,IL-6↓
组织因子
选择蛋白
ICAM－１
VCAM－１↓
内皮细胞 血小板 WBC聚集 因子 VIII?
↓ ↓ ↓
蛋白酶 因子 V?
血栓调节 ↓ ↓
蛋白 内皮细胞损伤 凝血酶
↓ ↓
APC 纤维蛋白
PAI-1 ↓
微血栓
_
人, 腹部外伤 -腹腔脓肿 -MODS 肺泡隔血管微血栓 (纤维蛋白染色 )
大鼠, 酵母多糖腹腔注射 致 MODS 肺泡隔小血管微血栓
家兔, 失血休克 +饲菌致 MODS 肺泡隔小血管微血栓
当前抗凝研究状况
肝素,经典方法，多数持肯定态度，缺乏严格对照
AT-Ⅲ, 有效，缺乏统计学，新近三期研究持否定
重组人类活化蛋白 C（ APC））, 11个国家 1690例研
究显示能使脓毒症 28天死亡率降低 6%。
血小板活化因子乙酰水解酶（ pafase),TFPI、重组
线虫抗凝蛋白（ rNAPc2),在研究中，无确切结果
严重脓毒症时可用
活化 C蛋白 (Activated protein c)
(Drotrecogin alfa﹤ activated﹥ )
24/μg/kg/h 96h
低分子肝素 (可赛 ) 40~80mg/d
尿激酶
组织型纤维蛋白溶酶原激活剂 (tPH)
活化蛋白Ｃ（ APC）
?抑制凝血因子 Va和 Ⅷa 的功能
?抑制单核细胞产生 TNF-a,IL-1,IL-6
?减少中性粒细胞与内皮细胞粘附
?增强纤维蛋白溶解活性
用药后
D－二聚体降低
IL-6降低
脓毒症
细胞因子 细胞凋亡
促炎细胞因子
IL-1β,IL-6,TNF?
抗炎细胞因子
IL-10,TNF-R1,
淋巴细胞
胸腺、脾、骨髓
肠 组 织
粒细胞
休克
细胞凋亡
免 疫 抑 制
继 发 感 染
氧自由基
实质性器官坏死
肺、肝
细菌内毒素移位
MODS
MOF恢复
恢复 死亡
依赖于脓毒症打击
的严重程度
内毒素、外毒素、其他细菌组分
内皮细胞 中性白细胞 单核细胞
细胞因子
氧自由基 脂质介质 生物喋呤
补体组织因子 PAI-1
↑
促凝血效应
脓毒症与多器官功能障碍
凝血紊乱 体温升高 血管扩张 毛细血管渗透
微循环梗阻 循环不稳定
趋化溶酶体酶
iNOS↑
如已有中毒性休克表现,
１, 液体复苏。指标：
中心静脉压,8～ 12㎜ Hg
平均动脉压 ≥ 65 ㎜ Hg
尿量 ≥ 0.5ml〃kg － 1〃hr － 1
中心静脉或混合静脉氧饱和度 ≥ 70%
２、如 6小时未能达到以上指标
输红细胞使血球压积 ≥ 30%
和／或输去甲肾上腺素
严重脓毒症一旦形成，
治疗仍甚棘手，因此预防重
于治疗。
严重烧伤诱发一系
列剧烈的病理生理过程，
极易并发脓毒症
MODS发病机制中二次打击现象
第一次打击 SIRS或
脓毒症
★ 烧伤
★ 组织缺血
重灌流 炎性细胞
★ 内毒素移位 激活
MODS发病机制中二次打击现象
第二次打击
感染 MODS
内毒素血症
坏死组织存留
全身炎症反应
预激的炎性细胞 加剧、失控
进一步激活 免疫失协调
首先是妥善防治休克
※ 及时、快速、充分纠正
低血容量
※ 尽快恢复肠道血供应
※ 减轻氧自由基损伤
肠道是脓毒症发病机制中的重要环
节，既是易损器官，又是始动器官
? 肠道屏障功能紊乱 →内毒素血症
? 肠道缺血 →末梢循环淋巴细胞凋亡
? 动力障碍、慢性炎症 → 内毒素移位、胃
内容物误吸 → 脓毒症、肺损伤
恢复肠血供应
?目前应用山莨菪碱
?可用氯化氨甲酰胆碱（卡巴胆碱
carbachol）
?血管紧张素肽拮抗剂
代谢支持
总热量计算公式
＊ KJ/ d =4184× 体表面积 (㎡ )＋ 104.6× 烧伤面积 (％ )
＊ [Kcal／ d＝ 1000× 体表面积 (㎡ )＋ 25 × 烧伤面积 (％ )]
（体表面积㎡＝［身高 (m) － 0.6］ × 1.5）
（第三军医大学全军烧伤研究所）
代谢支持
?及早开始经口营养
有助于恢复肠道血供（ sNOS活性 ↑ ）
减轻肠粘膜再灌流损伤
降低血内毒素水平
促进肠粘膜生长、更新、分泌
降低高代谢率
削弱、阻滞内毒素－炎性介质－肠粘膜损伤
代谢支持
?补充谷氨酰胺
是肠粘膜细胞、淋巴细胞的能源物质
维护分泌 sIgA的功能
增加肝脏和其他组织的谷胱甘肽含量，
减轻氧自由基损伤
代谢支持
?补充精氨酸
防止烧伤后Ｔ h／Ｔ s比值下降
使 CD4细胞增加，提高 CD4 ／ CD8比值
提高Ｔ淋巴细胞对 PHA和 ConA的反应性
★ 及早切除三度伤面
消除烧伤毒素的有害作用
去除感染发源地
降低粘附分子上调
★ 保护支持内脏功能
心脏 — 西地兰 0.4mg(第一 24小时内给 1.2mg
达到饱和量后每日 0.4mg )
低血压可给予多巴胺 25μg/kg min
肺 — 既是靶器官又是始动器官
及时气管切开、及时机械通气
保护性通气策略：
潮气量,6～ 7ml/kg
PEEP,10～ 15cmH2O
气道峰压,35cmH2O↓
PaCO2,70mmHg↓
尽早撤机
机械通气的肺损伤
? 压力伤, 正压通气导致肺组织承受超过生理呼
吸的压力而造成肺组织损伤
? 容量伤, 过高的容量通气导致肺过度膨胀造成
肺组织损伤
? 压力伤与容量伤的损伤病理学, 肺间隔破裂、
肺泡融合、纵隔及皮下气肿、肺破裂
? 生物伤, 压力伤和容量伤均可导致肺组织释放
炎性介质，加重局部和全身炎症性损害
撤机的指证
1、神智 — 可唤醒
2、血流动力学指标平衡（无升压药）
3、无新的可能发生严重情况
4、只需低流量、低呼气末压
5、只需低 FIO2，可用面罩供应
血糖控制在
<150mg／ dl(8.3mmol/L)
开始时每 30～ 60分钟测量一次
达到要求水平后每 4h测定一次
★ 抗生素的应用
预防和控制侵袭性感染
不容忽视
但应审慎合理
?使用抗生素时注意保护肠内厌氧杆菌
(定植抗力 )
?经验用药应根据本病室细菌检测的结果
?围手术期合理应用抗生素
?尽可能避免应用与 PBP3结合的抗生素
（如氨曲南、头孢噻肟、头孢他啶）或
喹诺酮类
无感染迹象的体温升高
并非是使用抗生素的 指标
★ 高钠血症的治疗
血仿膜肝素吸附无肝素
血液透析
★ 连续肾替代治疗（ CRRT）
?连续清除水和溶质
?血流动力学稳定
高流量的 CRRT
?流量 >300ml/min,
?滤液 >70～ 80L/d
?滤膜面积 1.6m2
大剂量 地塞米松、山莨菪碱、
潘生丁 iv
控制脓毒症休克，
改善全身情况，
改善出血倾向，
糖皮质激素
?相对的糖皮质激素缺少
?恢复小动脉对升压药的反应性
?抑制 NFκB的活化
双嘧达莫 (潘生丁 )
COX-2的抑制剂
抑制血栓烷产生
驱散聚集的血小板
山莨菪碱
改善微循环
不失时机切除侵袭性
感染的创面
综合征的发病机制及治疗
盛 志 勇
全军烧伤研究所
解放军三零四医院
脓毒症是由于
微生物侵入人体而引致的具有
损伤性的激烈全身反应
的一组临床症状
严重脓毒症
脓毒性休克 MODS
MSOF
美国统计
每年计有约 750,000例脓毒症（每 1000
人有 3例） ;死亡率为 28.6%。占 1995年的
全部死亡率的 9.3%；每例治疗费用为＄
21000，年治疗费为 167亿美元。
每年估计 200,000人死于脓毒症
欧洲
每年估计 150,000死于脓毒症
脓毒症与其它严重病症的比较
?National Center for Health Statistics,2001,§ American Cancer Society,2001,*American Heart Association,
2000.?Angus DC et al,Crit Care Med,2001 (In Press),
0
50
100
150
200
250
300
AIDS* Colon Breast
Cancer§
CHF? Severe
Sepsis?
Ca
se
s/1
00
,00
0
脓毒症的发生率 Mortality of Severe Sepsis
0
5 0,0 0 0
1 0 0,0 0 0
1 5 0,0 0 0
2 0 0,0 0 0
2 5 0,0 0 0
D
e
a
t
h
s
/
Y
e
a
r
AIDS* Severe
Sepsis?
AMI?Breast
Cancer§
17 50
110
130
300
211000 215000
我国缺乏统计
由于人口较美国高 5倍
推算每年可能有 300万例脓毒症
病死率 39%~50%
严重脓毒症, MODS
是人类健康和经济的重大挑战
已成为非心脏病死亡的主要原因
2002年巴塞罗那会议呼吁
全社会要象当年重视急性心
肌梗死和中风那样，重视对脓毒
症的研究和治疗，争取把脓毒症
的发生率和死亡率降低到可接受
的水平。
由于 1991年所商订的诊断指标过于
“敏感”，特异性太差。 2001年在华盛顿
召开一次会议重订脓毒症的定义，共有代
表欧美各学会 29名代表参加。目标为：
1、商讨当时脓毒症及有关病情定义
的不足之处
2、商讨如何改进脓毒症的诊断指标
3、寻讨促进脓毒症诊断的准确性、
可靠性以及临床实用性
脓毒症的临床表现
* 一般指标：体温升高或低体温、心率增快、呼
吸增快,白细胞数异常
* 炎症指标：血清 C反应蛋白或前降钙素升高 >正常值 2SD
* 血流动力学指标：高心排量、低末梢阻力、氧
摄取率低下
* 代谢指标：胰岛素需要量提高
* 组织灌流变化：皮肤灌流差；尿量降低
* 器官功能障碍：例如尿素氮和肌酐升高、血小
板数减少或其他凝血异常，高
胆红素血症
“诊断标准, 不是, 金标准,
仅是临床医生在作出治疗
决心时作为参考
革兰阴性杆菌产生的脂
多糖（内毒素）被认为是导
致脓毒症的主要媒介。
金黄色葡萄球菌感染发生率
正在逐年增高，耐甲氧苯青霉素
金黄色葡萄球菌（ MRSA）已占
50%~90%。
烧伤病区革兰阳性、阴性病原菌构成比的变迁
烧伤病区革兰阳性、阴性病原菌构成比的变迁
0
10
20
30
40
50
60
70
80
1995 1996 1997 1998 1999 2000 2001 2002 2003
年度
构成比（％）
G+ G-
革兰阳性球菌的毒性
产物也能导致脓毒症
金黄色葡萄球菌产的致病组分
?中毒性休克综合征毒素（ TSST－ 1）
?肠毒素 B（ SEB）－超抗原
?细胞壁成分－磷壁酸、肽聚糖,A蛋白
?胞外酶－血浆凝固酶、透明质酸酶、溶
脂酶
链球菌致病的组分
链球菌化脓性外毒素 A(SPEA)
链球菌促丝裂外毒素 Z(SMEZ)
脂多糖结合蛋白
(LBP)
CD14 脂多糖 (LPS)
Toll样
受体 (TLR2/4)
细胞外
细胞内
炎症介质和细胞因子转录激活
JAK激酶
信号转导和转录激活子
(STAT)
细胞因子信号转录抑制因子
(SOCS)
酪氨酸激酶
三磷酸肌醇、二酰基甘油（
IP3+DAG）
蛋白激酶 C
P65 P50
Iκ B
反馈调节
NF-κ B
复合物
磷脂酶
丝裂原活化蛋白激酶
(MAPK)
LPS
TNFα IL-1β
IL-6
IL-8
IL-18
SEB
IFN-?,TNF-?,NO等
炎症反应失控
休克,MODS
死亡
T细胞 Mon/M?
IFN-?
肽聚糖
磷壁酸
细菌 内毒素 与 外毒素
有很强的协同作用
可使各自的致死量降低
100倍
动物实验：
严重烫伤、腹腔感染后 6-24小时
肝、肺小肠组织 HMGB-1表达 ↑
持续至伤后 72小时
局部组织 HMGB-1诱生与 LPS介导器
官功能损害关系密切
小鼠腹腔注射重组
HMGB-1→ 脓毒症 表现
大剂量攻击 → 死亡
严重腹腔感染后给予正丁酸钠
（ HMGB-1抑制剂）
降低动物 脓毒症 1-6天的死亡率
由于发现众多促炎细胞因子，
兴起寻觅和合成中和或消除细胞
因子拮抗剂的研究。
但是动物实验有效，临床试
用均告失败。
已试用的治疗方法大致分类
★ 细菌产物调节剂
— 抗内毒素，杀菌／通透性增强蛋白 (BPI)
★ 抗细胞因子
— IL-1ra，抗 TNF,sTNFr等
★ 抗炎症药物
— 糖皮质激素，非甾类抗炎药、粘附分子抑制剂
★ 抗凝血剂
— 重组人活化蛋白 C,ATⅢ,尿激酶，肝素
重组人组织型纤维溶酶原激活剂
★ 其他
— NO合成酶抑制剂，抗氧化剂，血栓烷拮抗剂，缓激酶
受体拮抗剂等等。
虽然已投入了巨量的基础
和临床研究，但其发病机制仍
未完全阐明治疗仍感棘手。
临床试用失败可能原因
* 单个拮抗剂不足以消除级联反应形成的更多的因子
* 治疗同时消除了炎症反应的有益效应
* 动物模型与人脓毒症真实情况不符
* 疾病不统一性；病人背景不一
* 治疗是在症状出现之后，脓毒症已形成
* 治疗结果终点不统一；治疗时间参差不一
* 人体反应不可能划一
*不能纠正免疫功能紊乱及凝血紊乱
* 发现晚期因子，如 HMGB-1
上世纪 90年代初后陆续发现
抗炎症细胞因子
IL－４,IL－ 10,IL－ 13，
TGFβ
可溶性受体
Bone假说示意图
促炎机制 抗炎机制
脓毒症
正常状态
SIRS状态
CARS状态
MARS状态
代偿性抗炎反应综合征
COMPENSATORY ANTI-INFLAMMATORY RESPONSE SYNDROME
（ CARS ）
强烈的抗炎性介质释放所造成
的全身反应
混合性抗炎反应综合征
MIXED ANTI-INFLAMMATORY RESPONSE SYNDROME
(MARS)
促炎和抗炎介质二者均大量地
释放而引发的全身反应，但二者之
间不能取得平衡。
免疫失协调
IMMUNOLOGIC DISSONANCE
?促炎与抗炎介质之间失去平衡
?持续的剧烈的炎症反应
?免疫抑制，继发感染
?炎症与免疫抑制反复交叉表现
最近研究认为对治疗脓毒症
具有重大影响的病生变化
?先天性免疫系统功能紊乱
?血管内皮细胞反应失常
先天性免疫系统
中性粒细胞
巨噬单核细胞
淋巴细胞
功能紊乱的证据
中性粒细胞凋亡降低
↓
持续炎症
C5a大量产生
↓
中性粒细胞功能 ↓
A,35%～ 96%TBSA（ N=11）
B,7%～ 30%TBSA（ N=22）
C：正常对照（ N=22）
烧伤病人与正常人 PMN化学发光强度比较
时间 ( 分 )时间（分）
脓毒症 无脓毒症无脓毒症
发生和不发生脓毒症病人 PMN化学发光强度比较
机体在感染和创伤刺激下，不仅
释放促炎介质，同时也反馈性释放内
源性抗炎介质（ IL-4,IL-10,TGF?）
,免疫抑制,
IL-10
CD14+ 单核细胞 HLA-DR
Thierry Fumeaux,2002
免疫功能 感染易感性
单核细胞 HLA-DR的意义
THC
细
菌
吞噬 抗原处理
抗原提呈
HLA-DR
TCR
抗原多肽
单核细胞 /巨噬细胞
B细胞
T细胞
单核 /巨噬细胞
活
化
CD14+单核细胞 HLA-DR < 30%
CD14+单核细胞 HLA-DR<30% 死亡率
持续时间 >5天 81%
持续 2天 58%
无或短时间存在 19%
Volk HD,1996
,Immune Suppression,
?组别 烧伤面积 病例数
特重烧伤组 51%－ 95%(IIIo>20%) 16
重度烧伤组 31%－ 50%(11%<IIIo<20%) 13
中度烧伤组 11%－ 30%( IIIo<10%) 10
轻度烧伤组 ＜ 10% (IIIo=0) 15
正常对照组 0 10
?烧伤分度按 1970年全国烧伤会议标准
观察病例分组
0
20
40
60
80
100
3 7 14 28 49
伤后时间（d ）
H
L
A
-
D
R
表达率（%
）
特重烧伤 重度烧伤
中度烧伤 轻度烧伤
烧伤后外周血单核细胞 HLA-DR表达率
3 7 14 28 49
0
100
200
300
400
浓度(pg/ml)
3 7 14 28 49
伤后时间(d)
Il-6 IL-10
特重烧伤后外周血 IL-6,IL-10水平变化
0
50
100
150
200
250
300
浓度（p
g
/
m
l
）
3 7 14
伤后时间( d )
IL-6 Il-10
重度烧伤后外周血 IL-6,IL-10水平变化
0
100
200
300
400
500
600
3 7 18 21 28
伤后时间（d）
IL-6,IL-10浓度
（pg/ml）
0
5
10
15
20
25
30
35
HLA-DR表达
率（%）
IL-6 IL-10 HLA-DR
烧伤脓毒症病人 IL-6,IL-10,HLA-DR的变化
淋巴细胞凋亡
? 近年的研究证明，导致免疫麻痹的根本原因是由于
行使特异性免疫功能的免疫细胞，如 B淋巴细胞、
CD4细胞、树突状细胞加速凋亡所致。因此，免疫
麻痹是特异性免疫功能抑制。
? 目前认为，导致免疫细胞加速凋亡的重要物质有：
TNFα,FasL、颗粒酶和糖皮质激素。
? 高水平的促炎细胞因子是导致免疫麻痹的主要原因，
所谓,促炎 / 抗炎介质平衡” 假说迄今并没有充
分的证据支持。
免疫麻痹形成示意图
淋巴细胞广泛凋亡
免疫功能低下
烧伤 MOF病例脾脏
淋巴细胞 ↓↓↓ 脾小体消失 白髓萎缩
MOF病例脾脏
巨噬细胞增生 淋巴细胞减少
胸 腺
? 光镜：皮质淋巴细胞明显减少，巨噬细胞明
显增多，而髓质淋巴细胞无明显减少，形成
髓质淋巴细胞比皮质淋巴细胞数量多的现象，
即所谓“皮髓倒置”；
? 电镜：皮质淋巴细胞大量凋亡，形成较多的
凋亡小体。
? TUNEL标记：显示凋亡细胞数目明显增多。
大鼠 酵母多糖模型 胸腺
皮质淋巴细胞凋亡，数减少。
小鼠 酵母多糖模型 胸腺
淋巴细胞凋亡，数 ↓
大鼠 MOF早期胸腺 TUNEL
大鼠酵母多糖模型胸腺
电镜：巨噬细胞吞噬凋亡小体
脾 脏
? 光镜：脾窦充血、巨噬细胞增生、中性白细
胞浸润；白髓淋巴细胞减少，脾小体萎缩；
? 电镜：见白髓淋巴细胞变性凋亡，多见凋亡
小体，同时见增生的巨噬细胞吞噬大量凋亡
的淋巴细胞。
? TUNEL,示白髓及脾窦内有较多着棕黄色
的凋亡细胞。
大鼠酵母多糖模型脾脏
淋巴细胞减少，巨噬细胞增多，溢出现象。 ∴ 功能 ↓
大鼠酵母多糖脾脏 TUNEL
小鼠酵母多糖模型脾脏
吞噬凋亡小体
小鼠烧伤脓毒症脾脏
巨噬细胞吞噬凋亡小体 淋巴细胞凋亡
兔肠部分缺血再灌注损伤
外周血淋巴细胞凋亡
F il e, L y m Z -d, 0 0 2 A c q u i s i t io n D a t e, 1 9 - J u n - 0 3
G a t e d E v e n t s, 9 8 5 5 T o t a l E v e n t s, 1 1 9 2 3
Q u a d E v e n t s % G a t e d % T o t a l X M e a n Y M e a n
UL 7 0, 0 7 0, 0 6 4, 0 8 1 3, 6 4
UR 2 0 4 2, 0 7 1, 7 1 8 2 8, 3 6 4 8 4, 8 2
LL 8 0 8 1 8 2, 0 0 6 7, 7 8 4, 1 8 2, 2 3
LR 1 5 6 3 1 5, 8 6 1 3, 1 1 7 0, 7 9 2, 2 7
F il e, L y m I a - 2 h -d, 0 0 4 A c q u i s i t io n D a t e, 1 9 - J u n - 0 3
G a t e d E v e n t s, 9 8 7 5 T o t a l E v e n t s, 2 8 9 2 0
Q u a d E v e n t s % G a t e d % T o t a l X M e a n Y M e a n
UL 32 0, 3 2 0, 1 1 7, 4 5 7 5, 9 4
UR 4 5 9 4, 6 5 1, 5 9 5 7 3, 4 5 4 2 0, 2 2
LL 6 5 6 9 6 6, 5 2 2 2, 7 1 4, 0 5 2, 2 9
LR 2 8 1 5 2 8, 5 1 9, 7 3 1 1 7, 7 9 2, 4 4
大面积重度烧伤经常发生
低血容量休克
68例 MODS病例中
30.8%发生临床休克
低容量性休克时血液重新分布
肠道血供应显著减少
烧伤休克经复苏
内脏血供恢复滞后于
身体其他各部分
利用 CO2张力计监测
胃 (肠 )粘膜 pHi
表达肠粘膜 DO2
8例烧伤病人的一般资料
年龄,27~46岁 (中位 34.6± 7.9)
烧伤面积,50~90%TBSA
(中位 65.3± 17.4%)
Ⅲ 0烧伤面积,25~75%TBSA
(中位 3.5~18.9%)
★ γ干扰素可以提高 CD+
单核细胞 HLA－ DR
★ 胸腺肽也具有同样治疗作用
Th1
IFN-?
LT
巨噬细胞 (增强杀菌能力 )+
+
嗜中性细胞 (增强杀菌能力 )
IL-2 +
调节 CD4+/CD8+比例
(增强机体免疫水平 )
胸腺肽 →
α胸腺肽具有直接抑制
caspase的作用
遏制淋巴细胞凋亡
血管内皮细胞
?人体约有 1013
?全重 1千克
?覆盖面积 4000～ 7000㎡
血管内皮细胞的功能
?覆盖血管内壁
?调节血管舒缩紧张度
?调节细胞间和营养交换
?维持血液流体性
?参与局部促炎和抗炎介质的平衡
?参与新血管的形成
?经历细胞凋亡
病原体侵入组织时,血管内皮细胞
?释放炎性介质
?动员白细胞，促进粘附
?促进凝血以局限感染
?提高渗透性
?改变血管舒缩紧张度
LPS，外毒素等↓
MФ↓
TNF?,IL-1,IL-6↓
组织因子
选择蛋白
ICAM－１
VCAM－１↓
内皮细胞 血小板 WBC聚集 因子 VIII?
↓ ↓ ↓
蛋白酶 因子 V?
血栓调节 ↓ ↓
蛋白 内皮细胞损伤 凝血酶
↓ ↓
APC 纤维蛋白
PAI-1 ↓
微血栓
_
人, 腹部外伤 -腹腔脓肿 -MODS 肺泡隔血管微血栓 (纤维蛋白染色 )
大鼠, 酵母多糖腹腔注射 致 MODS 肺泡隔小血管微血栓
家兔, 失血休克 +饲菌致 MODS 肺泡隔小血管微血栓
当前抗凝研究状况
肝素,经典方法，多数持肯定态度，缺乏严格对照
AT-Ⅲ, 有效，缺乏统计学，新近三期研究持否定
重组人类活化蛋白 C（ APC））, 11个国家 1690例研
究显示能使脓毒症 28天死亡率降低 6%。
血小板活化因子乙酰水解酶（ pafase),TFPI、重组
线虫抗凝蛋白（ rNAPc2),在研究中，无确切结果
严重脓毒症时可用
活化 C蛋白 (Activated protein c)
(Drotrecogin alfa﹤ activated﹥ )
24/μg/kg/h 96h
低分子肝素 (可赛 ) 40~80mg/d
尿激酶
组织型纤维蛋白溶酶原激活剂 (tPH)
活化蛋白Ｃ（ APC）
?抑制凝血因子 Va和 Ⅷa 的功能
?抑制单核细胞产生 TNF-a,IL-1,IL-6
?减少中性粒细胞与内皮细胞粘附
?增强纤维蛋白溶解活性
用药后
D－二聚体降低
IL-6降低
脓毒症
细胞因子 细胞凋亡
促炎细胞因子
IL-1β,IL-6,TNF?
抗炎细胞因子
IL-10,TNF-R1,
淋巴细胞
胸腺、脾、骨髓
肠 组 织
粒细胞
休克
细胞凋亡
免 疫 抑 制
继 发 感 染
氧自由基
实质性器官坏死
肺、肝
细菌内毒素移位
MODS
MOF恢复
恢复 死亡
依赖于脓毒症打击
的严重程度
内毒素、外毒素、其他细菌组分
内皮细胞 中性白细胞 单核细胞
细胞因子
氧自由基 脂质介质 生物喋呤
补体组织因子 PAI-1
↑
促凝血效应
脓毒症与多器官功能障碍
凝血紊乱 体温升高 血管扩张 毛细血管渗透
微循环梗阻 循环不稳定
趋化溶酶体酶
iNOS↑
如已有中毒性休克表现,
１, 液体复苏。指标：
中心静脉压,8～ 12㎜ Hg
平均动脉压 ≥ 65 ㎜ Hg
尿量 ≥ 0.5ml〃kg － 1〃hr － 1
中心静脉或混合静脉氧饱和度 ≥ 70%
２、如 6小时未能达到以上指标
输红细胞使血球压积 ≥ 30%
和／或输去甲肾上腺素
严重脓毒症一旦形成，
治疗仍甚棘手，因此预防重
于治疗。
严重烧伤诱发一系
列剧烈的病理生理过程，
极易并发脓毒症
MODS发病机制中二次打击现象
第一次打击 SIRS或
脓毒症
★ 烧伤
★ 组织缺血
重灌流 炎性细胞
★ 内毒素移位 激活
MODS发病机制中二次打击现象
第二次打击
感染 MODS
内毒素血症
坏死组织存留
全身炎症反应
预激的炎性细胞 加剧、失控
进一步激活 免疫失协调
首先是妥善防治休克
※ 及时、快速、充分纠正
低血容量
※ 尽快恢复肠道血供应
※ 减轻氧自由基损伤
肠道是脓毒症发病机制中的重要环
节，既是易损器官，又是始动器官
? 肠道屏障功能紊乱 →内毒素血症
? 肠道缺血 →末梢循环淋巴细胞凋亡
? 动力障碍、慢性炎症 → 内毒素移位、胃
内容物误吸 → 脓毒症、肺损伤
恢复肠血供应
?目前应用山莨菪碱
?可用氯化氨甲酰胆碱（卡巴胆碱
carbachol）
?血管紧张素肽拮抗剂
代谢支持
总热量计算公式
＊ KJ/ d =4184× 体表面积 (㎡ )＋ 104.6× 烧伤面积 (％ )
＊ [Kcal／ d＝ 1000× 体表面积 (㎡ )＋ 25 × 烧伤面积 (％ )]
（体表面积㎡＝［身高 (m) － 0.6］ × 1.5）
（第三军医大学全军烧伤研究所）
代谢支持
?及早开始经口营养
有助于恢复肠道血供（ sNOS活性 ↑ ）
减轻肠粘膜再灌流损伤
降低血内毒素水平
促进肠粘膜生长、更新、分泌
降低高代谢率
削弱、阻滞内毒素－炎性介质－肠粘膜损伤
代谢支持
?补充谷氨酰胺
是肠粘膜细胞、淋巴细胞的能源物质
维护分泌 sIgA的功能
增加肝脏和其他组织的谷胱甘肽含量，
减轻氧自由基损伤
代谢支持
?补充精氨酸
防止烧伤后Ｔ h／Ｔ s比值下降
使 CD4细胞增加，提高 CD4 ／ CD8比值
提高Ｔ淋巴细胞对 PHA和 ConA的反应性
★ 及早切除三度伤面
消除烧伤毒素的有害作用
去除感染发源地
降低粘附分子上调
★ 保护支持内脏功能
心脏 — 西地兰 0.4mg(第一 24小时内给 1.2mg
达到饱和量后每日 0.4mg )
低血压可给予多巴胺 25μg/kg min
肺 — 既是靶器官又是始动器官
及时气管切开、及时机械通气
保护性通气策略：
潮气量,6～ 7ml/kg
PEEP,10～ 15cmH2O
气道峰压,35cmH2O↓
PaCO2,70mmHg↓
尽早撤机
机械通气的肺损伤
? 压力伤, 正压通气导致肺组织承受超过生理呼
吸的压力而造成肺组织损伤
? 容量伤, 过高的容量通气导致肺过度膨胀造成
肺组织损伤
? 压力伤与容量伤的损伤病理学, 肺间隔破裂、
肺泡融合、纵隔及皮下气肿、肺破裂
? 生物伤, 压力伤和容量伤均可导致肺组织释放
炎性介质，加重局部和全身炎症性损害
撤机的指证
1、神智 — 可唤醒
2、血流动力学指标平衡（无升压药）
3、无新的可能发生严重情况
4、只需低流量、低呼气末压
5、只需低 FIO2，可用面罩供应
血糖控制在
<150mg／ dl(8.3mmol/L)
开始时每 30～ 60分钟测量一次
达到要求水平后每 4h测定一次
★ 抗生素的应用
预防和控制侵袭性感染
不容忽视
但应审慎合理
?使用抗生素时注意保护肠内厌氧杆菌
(定植抗力 )
?经验用药应根据本病室细菌检测的结果
?围手术期合理应用抗生素
?尽可能避免应用与 PBP3结合的抗生素
（如氨曲南、头孢噻肟、头孢他啶）或
喹诺酮类
无感染迹象的体温升高
并非是使用抗生素的 指标
★ 高钠血症的治疗
血仿膜肝素吸附无肝素
血液透析
★ 连续肾替代治疗（ CRRT）
?连续清除水和溶质
?血流动力学稳定
高流量的 CRRT
?流量 >300ml/min,
?滤液 >70～ 80L/d
?滤膜面积 1.6m2
大剂量 地塞米松、山莨菪碱、
潘生丁 iv
控制脓毒症休克，
改善全身情况，
改善出血倾向，
糖皮质激素
?相对的糖皮质激素缺少
?恢复小动脉对升压药的反应性
?抑制 NFκB的活化
双嘧达莫 (潘生丁 )
COX-2的抑制剂
抑制血栓烷产生
驱散聚集的血小板
山莨菪碱
改善微循环
不失时机切除侵袭性
感染的创面
