第二章 脂蛋白
在动脉粥样硬化众多的发病因素
中，血浆脂蛋白代谢异常与它的
关系最为密切
血浆脂蛋白的研究为当今的研究
热点之一
我校载脂蛋白研究室在脂蛋白研究
方面的重要成果
主要内容
血脂
血浆脂蛋白
载脂蛋白
脂蛋白受体（以 LDL受体为例）
脂蛋白（ a）
血脂
组成：
甘油三酯 (triglyceride,TG)
磷脂 (phospholipid,PL )
胆固醇 (cholesterol,Ch)
游离脂肪酸 (free fatty acid,FFA)
来源：
a,外源性, 从食物中摄取的脂类
b,内源性, 机体自身合成
在血浆中的存在形式, 脂蛋白
(lipoprotein,Lp)
脂蛋白的蛋白质部分 — 载脂蛋白
（ apolipoprotein,apo）
特殊：
从脂肪组织中动员入血的脂肪酸，常与清蛋
白结合，不列入血浆脂蛋白
血浆脂蛋白
分类
按电泳法：
CM → β→ 前 β→ α
按 超速离心法,
CM→VLDL→LDL→HDL
其余,IDL
Lp (a)
电泳法
— 利用各种血浆脂蛋白在电场中迁移速率不同而
进行分离的方法
影响因素：
颗粒及电荷大小
密度梯度超速离心法
— 根据脂蛋白在一定密度的介质中进行超速
离心时漂浮速率不同而进行分离的方法
关键步骤：
形成密度梯度
组成
CM,含 TG最多，蛋白质含量最少，主要为 apo
B48
VLDL,含 TG也多，但蛋白质含量高于 CM，主要
为 apo B100,CI,CII,CIII0~2
LDL,含胆固醇及其酯最多，几乎只含 apo B100
HDL,蛋白质含量最多，主要为 apoAI及 apoAII
Lp(a),脂质成分类似于 LDL,但多含一分子 apo(a)
结构
1.特点
甘油三酯及胆固醇酯构成内核；
载脂蛋白、磷脂及胆固醇等 兼性分子 以单分子层
借助其非极性的疏水基团与内核相连，而极性的亲
水基团位于表面
2,举例,LDL的结构
功能：
a,CM,参与转运外源性甘油三酯及胆固醇
酯；
b,VLDL,转运内源性甘油三酯；
c,LDL,将肝合成的内源性胆固醇转运至肝
外组织；
d,HDL,参与 胆固醇的逆向转运
载脂蛋白
分类：
A （ AI,AII,AIV及 AⅤ ）
B （ B100及 B48 ）
C （ CI,CII,CIII0~2 及 CIV）
D
E
结构
1,研究方法
一级结构,蛋白质序列分析法
cDNA序列分析法
高级结构,核磁共振
X射线晶体衍射等
2,结构共性, 双性 α-螺旋结构
（ amphipathic α-helix）
功能,
见 P74
载脂蛋白合成的特点
1.载脂蛋白 (apo)均以具有信号肽的前载脂蛋白
（ pre-apo）或前载脂蛋白原 (pre-pro-apo)的形式
被合成
信号肽的结构特征
2.载脂蛋白合成后的修饰
异构体产生的原因
载脂蛋白的基因结构
1,基因定位
2,基因结构特点
共同特征,
特殊, apoB100及 apoD
脂蛋白受体
定义
功能
a.参与脂蛋白代谢
b.参与视黄酸和类固醇的内吞性摄取,如 Megalin
c.参与体内细胞信号的传递，如 LRP,VLDL-R及
apoE-R2
已发现的脂蛋白受体
LDL受体家族
清道夫受体家族
脂解刺激受体
LDL受体 (apoB/E受体 )
LDL受体的发现,
Goldstein 和 Brown等
LDL受体的发现揭示了胆固醇代谢的调节机
理，被誉为脂代谢研究的 里程碑
LDL受体的结构
人 LDL受体,由 839个氨基酸残基组
成的单链多肽
包括, 蛋白部分 (分子量约为 93kD)
18个 O-连接糖链
2个 N-连接糖链
总分子量, 约 115 kD
受体包括 5个结构域
域 I：配体结合域
1.位于 N末端 (约 300个 a.a.,其中有 47个 cys)
2.含 7个重复序列 (各含 6个 cys)，所有 42个 cys均
形成二硫键，使结合域的结构牢固、稳定
3,重复序列的羧基末端序列：
Asp-Cys-X-Asp-Gly-Ser-Asp-Glu
带负电荷的酸性氨基酸形成的负电荷簇为 LDL受体的结合
位点,与配体 apoE和 apoB100中带正电荷的 Arg或 Lys结合
4,各重复序列有不同的结合特性，可以结合不同的
配体
域 II,EGF前体同源域
1,约含 350个 a.a.,该序列与小鼠 EGF前体有同源性
2,有 5个重复序列 (每个含 25个 a.a.，其中 11个高度
保守 )
3,与 LDL受体的再循环途径有密切关系
域 III：含 O-连接糖链的结构域
1,含 48个 a.a.
2,富含有羟基侧链的 Ser或 Thr (共有 18个 )，并与糖
分子连接构成 O-连接糖链，成簇的糖链对 LDL受
体可能起支撑作用
域 IV：跨膜域
含 22个疏水 a.a.，依赖其疏水基团与膜脂双层的疏
水部分相互作用
域 V：胞浆域
1,含 50个 a.a
2,序列 Asn-Pro-X-Tyr是受体定位于被覆陷窝
（ coated pit）所必需
LDL受体基因
LDL受体的功能
1,结合 LDL或其它含 apoB100或 apoE的脂蛋白，内
吞入细胞以获得脂类，主要为胆固醇
LDL受体途径
2.影响 LDL的生成速率以及 VLDL代谢，并能在 CM代
谢中发挥作用
LDL受体途径 — 揭示了机体胆固醇
代谢的调节机理
LDL受体在细胞膜上以 单体 形式
存在，当其与血浆中的 LDL结合
后，受体聚集成簇，并随被覆陷
窝内陷，形成被覆小泡，被覆小
泡脱去衣被后与内小体融合
LDL在内小体的酸性环境中与 LDL
受体分离
1,含受体部分的小泡成再循环小泡，又
回到细胞表面 —— LDL受体的再循环途径
2,LDL被运送到溶酶体，并被溶酶体内的
酶类分解，载脂蛋白（主要为 apoB100）
降解成氨基酸，胆固醇酯则被酸性酯酶
水解为游离胆固醇
游离胆固醇的作用,
a,抑制内质网羟甲基戊二酸单酰 CoA 还原酶
(HMG-CoA还原酶 )以减少细胞内自身合成胆固
醇
b,抑制 LDL受体基因的表达，减少新合成的 LDL受
体
c,激活胞浆中的脂酰 CoA胆固醇酯转移酶 (ACAT)，
使游离胆固醇酯化为胆固醇酯而储存于胞浆中
d,用以构成细胞膜的重要成分
LDL受体基因突变
典型病例：家族性高胆固醇血症
功能缺陷：
1,用抗体或其他方法无法检得 LDL受体
2,LDL受体不能或迟缓地转移到细胞表
面
3,LDL受体不能结合 LDL
4,受体结合 LDL后不能内移
脂蛋白（ a）Lp(a)的组成
1,脂质
成分, 与 LDL相似
含量, TG高于 LDL,Ch低于 LDL
2.蛋白质
apoB100和 apo(a) 以二硫键相连
注,Lp(a-) — 不含 apo(a)仅含 apoB100的 Lp(a)颗
粒
Lp(a)的性质
密度, 1.03~1.10kg/L
分子量, 4.6~5.6× 106
电泳位置, 前 β
Lp(a)的结构
核心, 疏水性脂质
外周, 包绕蛋白质和磷脂复合物
apo(a)的分子结构
N-末端疏水信号序列
Kringle-4拷贝 ( 15~37个 )
Kringle-5拷贝 ( 1个 )
胰蛋白酶样区 ( 1个 )
Kringle,约由 80个氨基酸残基组成，富含 Cys，并含有 3
个内部二硫键，形成一种形状颇似丹麦蛋糕结构
注意：
第 36个 Kringle-4含有一个额外的 没有配对
的 Cys，此处可能是 apo(a)以二硫键与 apoB
结合的部位
Kringle-4的数目可在 15~37之间变 化，造
成 apo(a)有多种不同的异构体
纤溶酶原 (plasminogen,PG )的分子结
构
丝氨酸蛋白酶原 (含 791 个 a.a.)
含 5个富含 Cys的, Kringle样, 结构，
即 Kringle-1,2,3,4,5
Kringle-5的后面为 Ser蛋白酶区
apo(a)和 PG的比较
共性,
apo(a) 的 Kringle-4中有 61~75% 的
氨基酸与纤溶酶原的 Kringle-4相同,两者有共
同的抗原簇和交叉免疫反应
差异,
apo(a)分子胰蛋白酶样区中相当于 PG丝
氨酸蛋白酶区的 Ser被 Arg代替,使其丧
失了酶的功能
apo(a)的基因
1.染色体定位,6q27附近
2,基因区域有几个特殊的等位基
因，代表大小不同的 apo(a)异
构体
Lp(a)与动脉粥样硬化
（ Atherosclerosis,As）
1,Lp(a)是动脉粥样硬化的独立危险
因素之一
2,Lp(a)在血液中的含量分布差别极
大 (0~100mg/dL) ;当 Lp(a) ＞ 30 mg/dL
时，表明 As危险性增高
Lp(a)致 As的机制
(从 Lp(a)与纤溶酶原结构同源的角度 )
1,Lp(a)与纤溶酶原竞争底物的结合部位
Lp(a)中的 apo(a) 与纤溶酶原竞争同一底物
纤维蛋白或纤维蛋白原，但由于 apo(a)不具
备酶的活性，导致其不能溶解或分解与其结
合的纤维蛋白，相反它还促进纤维蛋白沉着
于血管壁，参与血栓形成，继而启动 As的发
生和发展。
2,Lp(a)竞争性抑制纤溶酶原与细胞纤溶酶原受体的
结合
纤溶酶原受体的主要作用是加速纤溶酶原的活化，促进血
栓的溶解，保护纤溶酶不被抑制。但由于 Lp(a)的分子结
构与纤溶酶原极为相似，因此它能与纤溶酶原竞争纤溶酶
原受体，从而抑制血栓的溶解，促进血栓的形成。
富含甘油三酯脂蛋白
（ triglyceride-rich lipoprotein,TRL）
脂蛋白受体相关蛋白
（ lipoprotein receptor associate protein,
LRP）
Ⅰ 型 B类清道夫受体
(Class B Type Ⅰ scavenger receptor,SR-
BⅠ )
在动脉粥样硬化众多的发病因素
中，血浆脂蛋白代谢异常与它的
关系最为密切
血浆脂蛋白的研究为当今的研究
热点之一
我校载脂蛋白研究室在脂蛋白研究
方面的重要成果
主要内容
血脂
血浆脂蛋白
载脂蛋白
脂蛋白受体（以 LDL受体为例）
脂蛋白（ a）
血脂
组成：
甘油三酯 (triglyceride,TG)
磷脂 (phospholipid,PL )
胆固醇 (cholesterol,Ch)
游离脂肪酸 (free fatty acid,FFA)
来源：
a,外源性, 从食物中摄取的脂类
b,内源性, 机体自身合成
在血浆中的存在形式, 脂蛋白
(lipoprotein,Lp)
脂蛋白的蛋白质部分 — 载脂蛋白
（ apolipoprotein,apo）
特殊：
从脂肪组织中动员入血的脂肪酸，常与清蛋
白结合，不列入血浆脂蛋白
血浆脂蛋白
分类
按电泳法：
CM → β→ 前 β→ α
按 超速离心法,
CM→VLDL→LDL→HDL
其余,IDL
Lp (a)
电泳法
— 利用各种血浆脂蛋白在电场中迁移速率不同而
进行分离的方法
影响因素：
颗粒及电荷大小
密度梯度超速离心法
— 根据脂蛋白在一定密度的介质中进行超速
离心时漂浮速率不同而进行分离的方法
关键步骤：
形成密度梯度
组成
CM,含 TG最多，蛋白质含量最少，主要为 apo
B48
VLDL,含 TG也多，但蛋白质含量高于 CM，主要
为 apo B100,CI,CII,CIII0~2
LDL,含胆固醇及其酯最多，几乎只含 apo B100
HDL,蛋白质含量最多，主要为 apoAI及 apoAII
Lp(a),脂质成分类似于 LDL,但多含一分子 apo(a)
结构
1.特点
甘油三酯及胆固醇酯构成内核；
载脂蛋白、磷脂及胆固醇等 兼性分子 以单分子层
借助其非极性的疏水基团与内核相连，而极性的亲
水基团位于表面
2,举例,LDL的结构
功能：
a,CM,参与转运外源性甘油三酯及胆固醇
酯；
b,VLDL,转运内源性甘油三酯；
c,LDL,将肝合成的内源性胆固醇转运至肝
外组织；
d,HDL,参与 胆固醇的逆向转运
载脂蛋白
分类：
A （ AI,AII,AIV及 AⅤ ）
B （ B100及 B48 ）
C （ CI,CII,CIII0~2 及 CIV）
D
E
结构
1,研究方法
一级结构,蛋白质序列分析法
cDNA序列分析法
高级结构,核磁共振
X射线晶体衍射等
2,结构共性, 双性 α-螺旋结构
（ amphipathic α-helix）
功能,
见 P74
载脂蛋白合成的特点
1.载脂蛋白 (apo)均以具有信号肽的前载脂蛋白
（ pre-apo）或前载脂蛋白原 (pre-pro-apo)的形式
被合成
信号肽的结构特征
2.载脂蛋白合成后的修饰
异构体产生的原因
载脂蛋白的基因结构
1,基因定位
2,基因结构特点
共同特征,
特殊, apoB100及 apoD
脂蛋白受体
定义
功能
a.参与脂蛋白代谢
b.参与视黄酸和类固醇的内吞性摄取,如 Megalin
c.参与体内细胞信号的传递，如 LRP,VLDL-R及
apoE-R2
已发现的脂蛋白受体
LDL受体家族
清道夫受体家族
脂解刺激受体
LDL受体 (apoB/E受体 )
LDL受体的发现,
Goldstein 和 Brown等
LDL受体的发现揭示了胆固醇代谢的调节机
理，被誉为脂代谢研究的 里程碑
LDL受体的结构
人 LDL受体,由 839个氨基酸残基组
成的单链多肽
包括, 蛋白部分 (分子量约为 93kD)
18个 O-连接糖链
2个 N-连接糖链
总分子量, 约 115 kD
受体包括 5个结构域
域 I：配体结合域
1.位于 N末端 (约 300个 a.a.,其中有 47个 cys)
2.含 7个重复序列 (各含 6个 cys)，所有 42个 cys均
形成二硫键，使结合域的结构牢固、稳定
3,重复序列的羧基末端序列：
Asp-Cys-X-Asp-Gly-Ser-Asp-Glu
带负电荷的酸性氨基酸形成的负电荷簇为 LDL受体的结合
位点,与配体 apoE和 apoB100中带正电荷的 Arg或 Lys结合
4,各重复序列有不同的结合特性，可以结合不同的
配体
域 II,EGF前体同源域
1,约含 350个 a.a.,该序列与小鼠 EGF前体有同源性
2,有 5个重复序列 (每个含 25个 a.a.，其中 11个高度
保守 )
3,与 LDL受体的再循环途径有密切关系
域 III：含 O-连接糖链的结构域
1,含 48个 a.a.
2,富含有羟基侧链的 Ser或 Thr (共有 18个 )，并与糖
分子连接构成 O-连接糖链，成簇的糖链对 LDL受
体可能起支撑作用
域 IV：跨膜域
含 22个疏水 a.a.，依赖其疏水基团与膜脂双层的疏
水部分相互作用
域 V：胞浆域
1,含 50个 a.a
2,序列 Asn-Pro-X-Tyr是受体定位于被覆陷窝
（ coated pit）所必需
LDL受体基因
LDL受体的功能
1,结合 LDL或其它含 apoB100或 apoE的脂蛋白，内
吞入细胞以获得脂类，主要为胆固醇
LDL受体途径
2.影响 LDL的生成速率以及 VLDL代谢，并能在 CM代
谢中发挥作用
LDL受体途径 — 揭示了机体胆固醇
代谢的调节机理
LDL受体在细胞膜上以 单体 形式
存在，当其与血浆中的 LDL结合
后，受体聚集成簇，并随被覆陷
窝内陷，形成被覆小泡，被覆小
泡脱去衣被后与内小体融合
LDL在内小体的酸性环境中与 LDL
受体分离
1,含受体部分的小泡成再循环小泡，又
回到细胞表面 —— LDL受体的再循环途径
2,LDL被运送到溶酶体，并被溶酶体内的
酶类分解，载脂蛋白（主要为 apoB100）
降解成氨基酸，胆固醇酯则被酸性酯酶
水解为游离胆固醇
游离胆固醇的作用,
a,抑制内质网羟甲基戊二酸单酰 CoA 还原酶
(HMG-CoA还原酶 )以减少细胞内自身合成胆固
醇
b,抑制 LDL受体基因的表达，减少新合成的 LDL受
体
c,激活胞浆中的脂酰 CoA胆固醇酯转移酶 (ACAT)，
使游离胆固醇酯化为胆固醇酯而储存于胞浆中
d,用以构成细胞膜的重要成分
LDL受体基因突变
典型病例：家族性高胆固醇血症
功能缺陷：
1,用抗体或其他方法无法检得 LDL受体
2,LDL受体不能或迟缓地转移到细胞表
面
3,LDL受体不能结合 LDL
4,受体结合 LDL后不能内移
脂蛋白（ a）Lp(a)的组成
1,脂质
成分, 与 LDL相似
含量, TG高于 LDL,Ch低于 LDL
2.蛋白质
apoB100和 apo(a) 以二硫键相连
注,Lp(a-) — 不含 apo(a)仅含 apoB100的 Lp(a)颗
粒
Lp(a)的性质
密度, 1.03~1.10kg/L
分子量, 4.6~5.6× 106
电泳位置, 前 β
Lp(a)的结构
核心, 疏水性脂质
外周, 包绕蛋白质和磷脂复合物
apo(a)的分子结构
N-末端疏水信号序列
Kringle-4拷贝 ( 15~37个 )
Kringle-5拷贝 ( 1个 )
胰蛋白酶样区 ( 1个 )
Kringle,约由 80个氨基酸残基组成，富含 Cys，并含有 3
个内部二硫键，形成一种形状颇似丹麦蛋糕结构
注意：
第 36个 Kringle-4含有一个额外的 没有配对
的 Cys，此处可能是 apo(a)以二硫键与 apoB
结合的部位
Kringle-4的数目可在 15~37之间变 化，造
成 apo(a)有多种不同的异构体
纤溶酶原 (plasminogen,PG )的分子结
构
丝氨酸蛋白酶原 (含 791 个 a.a.)
含 5个富含 Cys的, Kringle样, 结构，
即 Kringle-1,2,3,4,5
Kringle-5的后面为 Ser蛋白酶区
apo(a)和 PG的比较
共性,
apo(a) 的 Kringle-4中有 61~75% 的
氨基酸与纤溶酶原的 Kringle-4相同,两者有共
同的抗原簇和交叉免疫反应
差异,
apo(a)分子胰蛋白酶样区中相当于 PG丝
氨酸蛋白酶区的 Ser被 Arg代替,使其丧
失了酶的功能
apo(a)的基因
1.染色体定位,6q27附近
2,基因区域有几个特殊的等位基
因，代表大小不同的 apo(a)异
构体
Lp(a)与动脉粥样硬化
（ Atherosclerosis,As）
1,Lp(a)是动脉粥样硬化的独立危险
因素之一
2,Lp(a)在血液中的含量分布差别极
大 (0~100mg/dL) ;当 Lp(a) ＞ 30 mg/dL
时，表明 As危险性增高
Lp(a)致 As的机制
(从 Lp(a)与纤溶酶原结构同源的角度 )
1,Lp(a)与纤溶酶原竞争底物的结合部位
Lp(a)中的 apo(a) 与纤溶酶原竞争同一底物
纤维蛋白或纤维蛋白原，但由于 apo(a)不具
备酶的活性，导致其不能溶解或分解与其结
合的纤维蛋白，相反它还促进纤维蛋白沉着
于血管壁，参与血栓形成，继而启动 As的发
生和发展。
2,Lp(a)竞争性抑制纤溶酶原与细胞纤溶酶原受体的
结合
纤溶酶原受体的主要作用是加速纤溶酶原的活化，促进血
栓的溶解，保护纤溶酶不被抑制。但由于 Lp(a)的分子结
构与纤溶酶原极为相似，因此它能与纤溶酶原竞争纤溶酶
原受体，从而抑制血栓的溶解，促进血栓的形成。
富含甘油三酯脂蛋白
（ triglyceride-rich lipoprotein,TRL）
脂蛋白受体相关蛋白
（ lipoprotein receptor associate protein,
LRP）
Ⅰ 型 B类清道夫受体
(Class B Type Ⅰ scavenger receptor,SR-
BⅠ )
