缓控释给药系统
概述
1.1定义缓释和控释给药系统(sustained-release and controlled-release drug delivery systems)是近年来发展最快的新型给药系统,但亦今为止,对缓、控释给药系统的定义尚未统一,很多文献对缓、控释给药系统及缓、控释制剂未加以严格区分,统称缓控释制剂。
《中国药典》2000年版(二)部定义为:缓释制剂指口服药物在规定溶剂中,按要求缓慢地非恒速释放,每日用药次数与相应普通制剂比较至少减少一次或用药的间隔时间有所延长的制剂。控释制剂指口服药物在规定溶剂中,按要求缓慢地恒速或接近恒速释放,且每日用药次数与相应的普通制剂比较至少减少一次或用药的间隔时间有所延长的制剂。[1]该定义有其不完善的地方。第一:限制了给药途径,现在研究的缓控释给药系统还包括注射给药,经皮给药,植入给药等;第二:在体外的缓、控释特性并不一定能代表体内是否具有缓、控释的作用。
《中药药剂学》将缓释制剂[2]定义为长效制剂或延效制剂,系指通过适当的方法,延缓药物在体内的释放、吸收、分布、代谢和排泄过程,从而达到延长药物作用的一类制剂。控释制剂[3]系指从制剂中以受控形式恒速(以零级或接近零级速度)释放至作用器官或特定靶器官而发挥治疗作用的一类制剂,又称控释给药系统或控释剂型。该控释给药系统只定义了控制药物释放的速度,目前发展起来的还有控制药物释放时间和释放部位的制剂也应归为控释给药系统。
国外缓控释制剂的名称也不统一,有时也不严格区分,常用名有extended-release preparations、prolonged action preparations、repeat-action preparations、retard preparations、sustained-release preparations。[4]
药物剂型分类由直接供用的药剂形式如丸剂、片剂、胶囊剂、膜剂等发展到按制剂作用特点分为给药系统的新阶段,这种系统是药剂制备的新技术、新工艺、新方法的产物,是一种给药体系,对于具体的某一品种可称为制剂。缓控释给药系统即根据药物释放的特点进行的分类。缓释给药系统(Sustained Release Drug Delivery System SRDDS )是指药物在体内非恒速地从制剂中缓慢地释放,从而延长药物作用的一类给药体系,对一个具体的品种可称为缓释制剂。控释给药系统[5](Controlled Release Drug Delivery System CRDDS)是指药物以受控形式恒速(零级或近似零级)从制剂中释放到作用部位而发挥疗效的一类给药体系,对一个具体的品种可称为控释制剂。由于缓控释给药系统有许多相似之处,为方便起见,本章将缓释与控释给药系统一起讨论。
1.2特点缓控释给药系统与普通给药系统相比,具有以下优点:①减少给药次数,对半衰期短或需频繁给药的药物,可改善了病人的顺应性;②血药浓度平稳,减少“峰谷”现象,降低毒副作用,提高疗效;③增加药物治疗的稳定性;④避免某些药物对胃肠道的刺激性。缓控释给药系统较普通给药系统有更多的优点,但也存在其局限性:①价格昂贵;②易产生体内药物蓄积;③降低了随机调节剂量的可行性;④受胃肠转运时间的限制,在体内吸收不完全,生物利用度低。
1.3分类目前缓、控释制剂有多种不同的分类标准,按释药方式可分为一级释药制剂、零级释药制剂、自调式控释给药系统、脉冲式释放系统;按直接供用的药剂形式可分为胶囊剂、片剂、丸剂、乳剂、注射剂等;按给药途径分为口服缓控释给药系统、透皮缓控释给药系统、植入缓控释给药系统、注射缓控释给药系统等。还可以按释药机理分为骨架型缓、控释制剂、膜控型缓、控释制剂、渗透泵型缓、控释制剂等。
1.3.1骨架型缓释、控释制剂
1.3.1.1亲水凝胶骨架型 这类骨架型制剂是骨架遇水膨胀形成凝胶,水溶性药物的释放主要通过凝胶层进行扩散,而在水中溶解度小的药物释放速度由凝胶层的溶蚀速度决定,不管其释放是扩散还是溶蚀机制,凝胶最后完全溶解,药物全部释放,故生物利用度高。常用的HPMC为k4M(4000cpa·s)和k15M(15000cpa·s)。
1.3.1.2生物溶蚀性骨架型 这类制剂由不溶解但可溶蚀的蜡质材料制成,通过孔道扩散与蚀解控制释放,如巴西棕榈蜡、硬脂醇、硬脂酸、聚乙二醇、氢化蓖麻油、聚乙二醇单硬脂酯、甘油三酯等,通常将巴西棕榈蜡与硬脂醇或便脂酸结合使用。
1.3.1.3不溶性骨架型 这类制剂由既不溶解也不溶蚀的材料制成,是液体穿透骨架,将药物溶解,然后从骨架的沟槽中扩散出来,骨架在胃肠中不崩解,药物释放后整体从粪便排出,不溶性骨架制剂的材料有聚乙烯、聚氯乙烯、甲基丙烯酸——丙烯酸甲脂共聚物、乙基纤维素等。
1.3.2膜控型缓、控释制剂
1.3.2.1 大孔膜缓控释制剂 这类制剂是用孔径在0.05-1.0μm的大孔膜为膜材,绝大多数药物分子,包括生物大分子均能自由通过。这类制剂一般不需添加致孔剂。
1.3.2.2 微孔膜缓控释制剂 微孔膜的孔径在0.01-0.05μm之间,中药分子大多能自由通过,但生物大分子的直径略小于孔径,此类制剂通常是以在胃肠道中不溶解的聚合物作为衣膜材料,在其中加入少量致孔剂的物质调节药物的释放速度,如醋酸纤维素、乙烯—醋酸乙烯共聚物、聚丙烯酸树脂等。
1.3.2.3 肠溶膜缓控释制剂 这类制剂是以肠不溶性聚合物与肠溶性聚合物作为混合包衣材料制成的,在肠道内,肠溶性聚合物溶解,肠不溶性聚合物作为微孔膜,控制药物的释放。
1.3.3渗透泵控释制剂渗透泵片是由药物、半透膜材料、渗透压活性物质和推动剂等组成,以半渗透性聚合膜材料将片芯包衣后,膜内的水易溶颗粒和药液使水渗入片芯(膜内外存在着渗透压差),由于容积限制,膜的张力使药液通过膜上的一释药小孔将药液释出膜外。
1.4缓控释给药系统研究现状及发展趋势口服缓控择给药系统是国内外医药工业发展的一个十分重要的方向。国外在20世纪50年代未开始研制口服缓控释制剂,70年代批准上市的药物品种不断增多,到90年代末,上市的该类制剂品种已达19类,200余种,500多个规格,销售额约占全部制剂的10—15%,产生了极大的经济效益和社会效益。[6]我国在20世纪70年代末,80年代初开始研制缓控释制剂,1993年由国家医药管理局科技教育司主编的“国家级药物制剂新产品开发指南(第一辑)”中共列出了待开发的缓释、控释制剂为:片剂、颗粒剂66个;胶囊、胶丸5个;透皮贴剂8个。随着科学技术的发展及多学科知识交叉综合应用,近年来缓控释制剂品种和类型逐年增多,到90年代,经卫生部批准的该类制剂达30余种,有的品种已产生明显的效益,如中美史克的康泰克缓释胶囊,1991年其销售额进入第十三位。[7]
到2003年4月,经国家药品食品监督管理局(SFDA)批准的缓控释新药有55个,其中缓释剂51个,控释制剂4个。从剂型来分析,其中胶囊剂有29个、片剂21个、微粒1个、小丸1个、微丸1个,植入型2个。批准临床研究的缓控释新药有201个,其中缓释剂189个(片剂110个、胶囊剂60个、混悬剂1个、微粒3个、小丸5个、其它剂型有8个),控释剂12种(片剂8个、胶囊剂4个)。
从发表的文章来看,用维普中文科技数据库统计,从1989年到2003年4月,关于缓释剂发表的论文达1351篇,控释剂为673篇,其中只有6篇是关于中药缓释剂的。
从品种分布来看,国外现行实用的口服缓控释制剂中,以心血管系统药物、利尿药、神经系统药物和呼吸系统药物为主。我国缓控释品种主要以心血管类、呼吸系统类、解热镇痛类药物为主,与世界上缓控释品种的分布基本—致。[6]
从制剂类型来看,主要有①水凝胶型、②骨架型、③膜控型、④胃内滞留漂浮型、④渗透泵型、⑤离于交换控释型等。20世纪90年代,缓控释制剂在工艺技术上正发展成各具特点又相互结合的三种类型,即定速释放、定位释放和定时释放技术。近年来,随着高分子科学和现代医学、药学、生物学以及工程学的迅速发展,缓控释给药系统的理论与技术不断完善和发展,口服液体控释系统(Oral Liquid Controlled Release System)、脉冲式给药系统 (pulsed regulated drug delivery system)、自动反溃释药系统(self- regulated drug delivery system)成为缓控释给药系统研究的热点领域。[8]
中医药历史悠久,有独特的中医药理论体系,疗效确切。但目前大多数制剂还停留在“粗、大、黑”的阶段,采用先进的制药技术研究开发高效、长效的中药缓控释制剂是十分必要的,是中药制药工业发展和社会需求发展的必然趋势,也是中药现代化的必然。目前总的来说中药缓释、控释制剂研究比较多,但批准上市的制剂品还很少。中药缓控释制剂中研究较多的是外用剂型,如青藤碱贴片、复方养阴生肌膜等。
近年来,随着研究水平的不断提高,中药缓控释制剂从外用制剂(贴剂、膜剂、)向口服缓控释给药系统(胶囊剂、片剂、微囊、微球等)发展;从单方(如:雷公藤缓释片、青藤碱缓释片)向复方(复方丹参缓释片)发展。在中医药理论指导下,随着新型辅料的开发与应用,借助西药的缓控释制剂的理论与制备技术,中药缓控释给药系统的理论和技术体系逐渐形成和完善。
2 中药缓控释给药系统的总体设计思路
从理论上讲,中药缓控释给药系统的研制与西药缓控释制剂没有本质上的区别,然而,由于中药及其复方具有多成分、多作用、多途径、多靶点整合调节的作用,它不同于结构清楚、成分单一、作用靶点明确的化学药品,加之中药缓控释制剂的发展相对较晚,还未形成自己的理论与技术体系,其理论与技术的应用大多是从西药的缓控释制剂中照搬过来,由于中药固有的特性,西药缓控释理论及技术往往并不完全适用于中药。目前,中药缓控释给药系统的理论及技术体系尚处于研究与完善阶段,制备中药缓释、控释制剂还存在许多困难,在制剂过程及质量评价中还存在很大的难度。
中药缓控释给药系统的研究常分为以下几个步骤:①药材的前处理,②有效成分的确定及其药代动力学研究,③缓控释制剂处方设计(辅料、制备方法),④缓控释制剂的质量综合评价(体外释放度、有效成分的药代动力学、药效动力学、生物利用度、),⑤缓控释制剂的释药机理研究
2.1药材的前处理研制中药及复方缓控释制剂的前提是,明确其药效作用的物质基础,最起码要明确中药及复方中每一中药起药效作用的有效部位或有效成分群及其主要的有效成分。这样才能明确中药提取分离的对象,为中药制剂制备过程的前处理及缓释制剂的设计、制备与评价打下坚实的基础。
中药成分复杂,即使是单味中药,往往含有数类、几十种甚至于上百种化学成分,其活性成分往往不明确,杂质含量较高,服用量大,使得中药缓释制剂的研究很难进行。在中医药理论指导下,根据处方的功能主治,结合药效学试验,对中药进行提取、分离、纯化,这是中药缓释制剂与西药缓释制剂最大区别之处,也是中药缓释制剂制备的关键技术之一,是中药制剂成型工艺的基础。
近年来,超临界流体萃取法、超声提取法、加压逆流提取法、酶法、旋转提取法等新提取方法的广泛应用,大大地提高了提取效率,降低了有效成分的损耗。同时,新的分离与纯化方法如絮凝法、大孔树脂吸附法、超滤法、高速离心法、分子蒸馏技术等的应用,使中药提取物“去粗存精”更加完善。不仅使分离纯化的操作易于进行,杂质去除比较完全,而且能很好地保存有效成分。
2.2 主要有效成分的确定及其药代动力学研究中药及其复方成分复杂,包括有效成分、无效成分、毒性成分,如何确定中药或中药复方中的有效成分呢?首先必须选择适宜的溶媒,将药材进行提取,应用化学分离手段,按化学性质将复杂的化学成分或组分进行分类,然后在中医药理论的指导下,根据处方的功能主治选择合适的药理模型和指标,对分离的各部分进行体内外的药效学试验,确定有效组分或有效成分,最后对有效成分进行结构分析与鉴定。
有效成分必须被机体吸收进入血液循环,传输到靶器官、靶组织才能发挥疗效,也就是说方剂中的有效成分必须是能被机体吸收利用并在体内产生与方剂治疗作用相关的药效作用的化学成分。在有效成分确定的基础上,对有效成分进行体内药代动学试验及药效动力学试验,获取吸收速度常数(Ka)、表观分布容积(V)、消除速度常数(K)、绝对生物利用度(F)等药动学参数,并依据各主要有效成分在制剂的地位或权重,通过获得的药动学参数设计缓释给药系统的剂量与用量,为理想中药缓释制剂研究奠定基础。
2.3缓控释制剂处方设计首先应根据处方中主要有效成分的药动学及药效学参数,如有效血药浓度、生物半衰期等确定处方剂量及给药途径,选择满足于临床需要的剂型。再根据各种剂型的制备特点,选择相应的制备方法及辅料。
如果是以中药中提取分离的单体成分作为中药缓控释制剂的中间体,由于其纯度高、结晶性好,物理化学性质比较清楚,易于筛选出适宜的缓释辅料和设计出合理的制剂处方制成理想的缓控释制剂,其制备成型工艺与化学药品缓控释制剂研究无本质上的区别。然而,大多数中药及其复方很难以一个或几个单体成分作为中间体原料,一般为有效部位或有效成分群,是由许多成分组成的混合体,其形式一般为膏状物或无定形粉末,物理化学性质也比较复杂,给缓控释辅料的筛选及制剂处方的设计加大了难度。因此,大多数中药缓控释制剂的研究不能完全照搬化学药品缓控释制剂的方法,必须根据中间体的性质,借鉴化学药品缓控释制剂的理论与技术,通过大量的试验研究,筛选适宜的缓释制剂的的辅料,并对制剂处方及成型工艺进行优化,是中药缓释制剂研究的关键之一。
2.4缓控释制剂的质量综合评价长期以来,中药制剂的质量控制一直制约着中药的现代化,其主要原因是中药化学成分复杂、影响因素多、有效成分不清楚、并且含量低,难以使中药制剂的质量达到稳定可控的要求。
并非所有的中药有效成分都能作为指标成分来对制剂的质量进行监控,因为目前中药中的很多有效成分结构并不清楚,没有相应的对照品及检测方法。如何选择中药制剂的指标成分呢?首先,指标成分应该是中药中的特征成分,并能反映该中药在制剂中的存在及程度;其次,该成分应具有稳定、可行的检测手段和方法;再次,该成分应是活性成分,最好是有效成分。
指标成分确定后,才能有效地监控中药制剂的质量,建立相应的质量评价体系(检测项目、方法、标准)。中药缓释制剂的质量评价体系,应该包括以下5个方面的内容。(1)制剂学常规项目的检查,如片剂的外观、片重差异等,小丸的水分、圆整度、重量差异等,微球的外观特性、粒度分布、流动性等。(2)定性检查,包括化学特征反应检识、薄层色谱检识等 (3)指标成分的定量测定。(4)制剂体外释药特性与体内药物代谢动力学过程,及体内外释药的相关性测定。(5)建立中药缓释制剂色谱的指纹图谱。对中药缓释制剂的质量进行综合评价,保证制剂临床的有效性及质量的可控性。[9]
2.5中药缓控释制剂释药机理的研究[10]
中药缓控释制剂的释药机理与化学药品缓控释制剂的释药机理是相同的,只是由于中药本身固有的复杂性,其影响因素多,使得其释药机理的研究有相当的难度,目前关于中药缓控释制剂的释药机理的研究还处于探索阶段,这方面的研究也逐渐增多。缓控释系统按结构及聚合物的性质不同,可以分为贮库型或膜控型、渗透泵型、骨架型和生物降解型。
贮库型或膜控型释药系统的释药机理是扩散控释,主要是通过大孔膜、微孔膜和无孔膜的途径进行扩散,释药速率主要取决于聚合物膜的性质、形状、厚度、面积以及系统存在的形式。
渗透泵型是靠系统中水溶性物质或固体盐产生的高渗压将系统中的药物泵出,其释药速率与半透膜的厚度、孔径、孔率、片芯的处方以及释药小孔的直径有关,而与胃肠道的PH值无关。
骨架型按系统在释药过程中完整性可分为溶蚀型骨架系统、溶胀型骨架系统、整块系统。溶蚀型骨架系统在释药过程中骨架被溶解或降解,其释药机理与生物降解型相似;溶胀型系统在整个释药过程中系统不被液体介质溶蚀,但能吸收大量的液体介质(约30%-90%)而体积胀大,形状可能改变,系统的释药速率与药物本身的扩散性质及水分子摄入速率有关;整块系统是药物溶解或分散于不溶蚀型聚合物材料中,在释药过程中保持系统的完整性,按药物在系统中的存在形式,整块系统又分为整块溶解系统和整块分散系统,整块溶解系统是药物溶解在非溶蚀性聚合物的骨架系统,其释药机理较复杂,完整地计算释药过程比较困难。整块分散系统是药物分散在非溶蚀性聚合物的骨架系统,其释药过程受到聚合物材料、药物溶解度、几何形状、载药量以及药物粒子在释药时溶解扩散的动态过程等因素的影响。
生物降解型系统是药物被包裹、溶解或分散于聚合物中,主要通过聚合物的降解释药,按聚合物降解的方式可分为非均匀降解(又称表面降解)和均匀降解(又称本体降解),系统的释药过程与聚合物的降解方式和药物在聚合物中的扩散行为有关,表面降解的释药速率与系统的表面积/体积比以及系统的形状有关,面本体降解的释药过程与聚合物的降解方式和药物在聚合物中的扩散行为无关,随着聚合物的降解,其释药速率增加。
中药缓控释系统的各种释药模式较为复杂,往往是多种释药模式同时共存。中药缓控释机理的研究还需要作大量的工作和努力。
2.6中药缓控释给药系统研究总体思路流程图
3中药缓控释给药系统的常用辅料
在进行缓控释制剂处方设计时,为达到理想的治疗效果,应先根据药物动力学原理,调节速释和缓释部分的剂量,然后根据处方中缓释材料延效的药剂学原理,借助缓释材料的特殊性质,选择合适的材料,使药物按设计的要求释放,以达到延效的目的。控释材料与缓释材料有许多相同之处,通过改变药物结合或混合的方式或工艺,可表现出不同的释药特性。不同给药途径,所需缓控释材料的种类和特性也不相同。
为满足缓控释制剂的释药特性,应充分考虑缓控释制剂的适用范围及影响药物释放的因素,还应根据不同的给药途径和不同的形式要求,合理地选择缓控释材料。
按照辅料的性质将其分为三类:水凝胶、生物降解聚合物、离子交换树脂
3.1水凝胶水凝胶(hydrogel)是一些高聚物或共聚物吸收大量水分形成的溶胀交联状的半固体,其交联方式有共价键、离子键、范德华力和氢键。这些聚合物可以是水溶性的,也可以是水不溶性的。水溶性凝胶在有限溶胀条件下保持凝胶状态,过量水存在时,发生溶解。而水不溶性凝胶只能吸收有限的水分,溶胀而不溶解。
水凝胶对低分子溶质具有较好的透过性,有优良的生物相容性及较好的重现性,具有缓控释性能,很容易合成,近年来已广泛用于各类缓控释给药系统。水凝胶主要通过发生水化作用形成起屏障效应的凝胶控制药物的释放速度,调节不同性能的材料与药物用量间的比例可以得到不同释药速率的制剂。水凝胶还可以用于生物粘附制剂中,因其有较好的生物相容性,通过生物粘附作用长时间粘附于粘膜,从而延长药物的作用时间和控制药物的释放速率。
水凝胶可分为以下五类:①天然胶:明胶、果胶、海藻酸盐、角叉菜胶、瓜耳豆胶、西黄蓍胶等;②纤维素衍生物:甲基纤维素(MC)、乙基纤维素(EC)、羟乙基纤维素(HEC)、羟丙甲基纤维素(HPMC)、羟丙基纤维素(HPC)、羧甲基纤维素(CMC)等;③非纤维素多糖:甲壳素、脱乙酰壳多糖、半乳糖甘露聚糖等;④合成聚合物:聚乙烯醇、卡波姆(Carbomer);⑤改性淀粉:预凝胶淀粉等。
3.1.1天然胶明胶(Glatin) 明胶又名白明胶,药用明胶,为浅黄色或琥珀色半透明的薄片、条状、碎片或粗细不等的粉末,微带光泽,易碎,无臭。不溶于冷水,可吸收本身重量5~10倍的水而膨胀,变软,能溶于热水,形成澄明溶液,冷后成为凝胶,溶于醋酸、甘油和水的热混合液,不溶于乙醇、氯仿、乙醚、不挥发油和挥发油中。利用明胶的独特的理化性能:①能形成凝胶,易于成型;②能与甲醛等发生交联反应,形成缓释层:③能被酶降解,易彼人体吸收等。 目前医药市场上以明胶作为缓释材料的药物并不多见,但资料显示,已有不少此类制剂正处在研制开发之中,如肠溶胶囊、明胶包衣缓释胶丸、可吸收性缓释药膜、伤口控释抗生素、缓释微胶囊、缓释透皮剂等。[11]
果胶(Pectin) 果胶为无色或淡黄色粉末,分子量为5万-30万,无毒,对皮肤和粘膜无刺激性,耐热性强。溶于水(1:20)形成乳白色粘稠胶液,不溶于乙醇和其它有机溶剂。以果胶为骨架材料制成的片剂遇消化液发生水化作用生成凝胶,控制药物的释放。
海藻酸盐 海藻酸及海藻酸盐是来源于褐藻的亲水性胶态多聚糖,具有与多价阳离子形成凝胶的特性,如海藻酸钠与钙离子形成海藻酸钙凝胶,电镜扫描为三维网状结构,被称为“鸡蛋箱”[12]结构,海藻酸及海藻酸盐广泛应用于药学、食品、生物技术领域。海藻酸钠可溶于水中,不溶于乙醇、乙醚及其它有机溶剂。
蒋新国等[13]以盐酸普罗帕酮为模型药物,比较海藻酸钠、脱乙酰壳多糖以及两者混合物骨架的缓释作用和释药特性。结果海藻酸钠与脱乙酰壳多糖混合物的缓释作用最好。又以盐酸普罗帕酮、盐酸地尔硫卓和硝酸异山梨酯为模型药物,研究不同分子量的海藻酸钠骨架片剂中释药规律。结果表明,海藻酸钠的分子量与释药速度间有良好的线性关系。
海藻酸钙不溶于水,故海藻酸钠可与CaCl2固化成囊,与其它辅料合用,可制备缓释微囊。海藻酸钙凝胶小球具有以下特点:①溶胀特性,可作为缓控释给药的载体。②其溶胀特性受pH值的影响,故可防止酸敏感性药物在胃中被降解。③小球大小适宜(一般约为1mm),可防止药物局部突释。④口服无毒性。基于以上特点,海藻酸钙凝胶小球作为口服药物的缓控释载体已得到了广泛的关注,适合以下模型药物缓控释制剂的研究:①酸敏感性药物 海藻酸钙凝胶小球的溶胀对pH值有依赖性,在pH 6.8的介质中溶胀,在pHl.2的介质中不溶胀,故可将酸敏感性药物制成海藻酸盐凝胶小球,该制剂在胃中不溶胀,不崩解,可防止酸敏感性药物被降解。②疏水性药物 以硫水性药物为模型研究的凝胶小球报道很多,如硝苯地平、茶碱等。③阳离子药物 海藻酸及海藻酸盐中羧基的存在使其具有离子交换的能力。Naoki[14]以阳离子药物普萘洛尔为模型药制备了海藻酸钙凝胶小球制剂;Hisao[15]以阳离子药物丙米嗪为模型药,制备了海藻酸钙凝胶小球缓释制剂。④大分子药物 海藻酸钙凝胶小球作为大分子药物缓释载体的可能性曾进行过探讨。以海藻酸盐凝胶小球作为大分子药物右旋糖苷(分子量约为2x105道尔顿)的缓释载体的研究是成功的,故可进一步探讨其作为疫苗、多肽类等其它大分子药物缓释载体的可能性。⑤酸性药物 Sumihiso[16]制备了吲哚美辛海藻酸盐凝胶小球制剂。用贝克狗作了体内实验,在健康志愿者中考察了该制剂的生物利用度。给药后2小时达最大血药浓度,有效血药浓度可维持12小时。表明海藻酸钙凝胶小球不失为一种有前途的酸性药物缓释载体。
角叉菜胶(Carrageenan) 角叉菜胶又称爱兰苔胶、卡拉胶,本品为淡黄棕色至白色的粉末,分子量约为100万以上,无臭。在冷水中逐渐水合,胶凝后加热至80℃完全溶解,形成粘稠澄明的或略具乳光的溶液。 可用作缓释材料、控释材料等,本品为硫酸多糖与碱性药物络合成盐,尤其适用于制备碱性药物的长效制剂。如阿片生物碱类长效制剂,扑热息痛控释剂等。
瓜耳豆胶(Guar flour) 瓜耳豆胶又名愈创木胶,分子量约为22万,白色或淡黄色,无臭,有特殊味。能分散于冷、热水中,形成粘稠的胶体溶液,1%水溶液的粘度为4~5Pa.s,为天然胶中粘度最高者。不溶于醇,丙酮、乙醇、强酸、强碱、硼酸盐等,能阻止本品的水合作用。本品具有较好的胶凝作用,可作为缓释剂的缓释材料。
西黄芪胶(Tragacanth) 西黄芪胶又名西黄芪树胶、黄芪树胶、托辣甘树胶,本品为白色或黄白色的半透明扁平而弯曲的带状薄片,质硬而脆,无臭,味淡。难溶于水,但易吸水饱胀成凝胶状,1g在50ml水中溶胀成光滑、稠厚、乳白色无粘附性的凝胶物,2%水溶胶的PH为5~6,PH5时粘度最大,不溶于乙醇,在60%乙醇中不溶胀。本品具有成膜性、胶凝作用,能用作缓控释制剂的阻滞剂,调节药物的释放。
3.1.2纤维素衍生物甲基纤维素(Methyl Cellulose,MC) 甲基纤维素又名纤维素甲醚,分子量为2万~38万,白色或近白色粉末或颗粒,无臭,无味。有吸湿性,不溶于热水、醇、醚、氯仿和饱和的盐溶液,可溶于冰乙酸及等量混合的醇和氯仿的溶液中,在冷水中膨胀成澄明至乳白色粘稠的胶体悬浮液,溶液在室温时,PH2~12范围内对碱和弱酸稳定,加热和冷却会导致不可逆的粘度下降,55℃左右时,溶液凝胶化。可用作微囊的囊材,用量为10~30g/L,亦可与明胶、羧甲基纤维素盐(SCMC)、聚乙烯吡咯烷酮(PVP)等配合作复合囊材。
乙基纤维素(Ethylcellulose EC) 乙基纤维素又名纤维素乙醚,白色至浅灰色的流动性粉末,无臭,无味,化学性质稳定,耐碱、耐盐溶液,遇强酸易水解,故对强酸性药物不适用。在较高温度、阳光或紫外光下易氧化降解。不溶于水、甘油、丙二醇,能溶于乙醇、苯、丙酮、CCl4等多种有机溶剂,可与树脂、腊、油等混溶。本品广泛地应用于缓释固体分散体,EC为载体的分散体释药速率受扩散控制,粘度和用量均有较大的影响,单独使用时药物溶出速度不理想,可与HPC、PEG、PVP等水溶性物质合用调节释药速率,以达到缓控释目的。如长效盐酸新福林即用EC与HPC合用来调节释药速率。
羟乙基纤维素(Hydroxyethylcellulose,HEC) 本品为白色至黄色或褐色易流动的粉末,无臭,无味。在135~140℃软化,溶于冷水和热水中成为均一的澄清液,在大多数有机溶媒中不溶,但在乙二醇可部分溶解或溶胀。在低PH时发生水解,在高PH时被氧化。可作为缓控释材料,如长效三硝基甘油片、双氢可待因控释片、普鲁卡因胺缓释片剂等中均用羟乙基纤维素作为缓控释材料。
羟丙甲基纤维素(Hydroxypropyl Methylcelllulose,HPMC)本品为白色至乳白色纤维状或颗粒状易流动的粉末,无臭,无味,分子量约8.6万。在水中溶解成澄明至乳白色的粘性胶体溶液,不溶于乙醇、氯仿和乙醚,可溶于甲醇与氯甲烷的混合溶剂中,有部分型号的产品可溶于70%乙醇、丙酮、氯甲烷和异丙醇的混合溶剂中。HPMC具有优良的物理、化学性质,对多种不同类型的药物具有优良的缓释、控释能力,可用作阻滞剂、控释剂。高粘度型号用作制备混合材料骨架缓释片、亲水凝胶骨架缓释片的阻滞剂和控释剂,低粘度型号的用于缓释或控释制剂的致孔剂,使这类制剂迅速获得治疗作用的首剂量,然后再缓释和控释,维持血中的有效浓度。如美沙芬控释片、硝苯地平缓释颗粒、盐酸普萘洛尔缓释胶囊、盐酸萘普洛尔骨架片、乙胺嗪衍生物混合材料骨架片、醋氨酚缓释胶囊、茶碱亲水凝胶骨架片等。影响HPMC缓控释制剂释药速率的因素有HPMC等级、粘度、用量,一般粘度越大,释药越慢,用量越大,释药越慢。[17]
羟丙基纤维素(Hydroxypropylcellulose HPC) 羟丙基纤维素又名羟丙纤维素,纤维素羟丙基醚,分子量为5万~125万,白色或类白色粉末,无臭,无味。本品有较强的亲水性,微溶于冷水,在水中膨胀度大,溶胀成胶体溶液,不溶于乙醇、丙酮、乙醚,本品也有良好的成膜性。低取代基者主要作片剂崩解剂和粘合剂,高取代基者主要用作包衣材料、成膜材料、缓释材料等。本品不能与其它高浓度电解质配伍,会引起“盐析”。
羧甲基纤维素(Carboxymethyl cellulose,CMC)羧甲基纤维素又名纤维胶,羧甲基纤维素钠,分子量为9万~71万,白色至乳白色纤维状粉末或颗粒,无臭,无味。本品易于分散于水中形成澄明的胶状液,不溶于乙醇、乙醚等大多数有机溶剂,分为低粘度、中粘度、高粘度、特高粘度四个级别,对热较稳定,20℃以下粘度迅速上升,80℃以上较长时间加热可使胶体变性而粘度下降。可用作缓释胶囊,如硝苯吡啶缓释胶囊。
3.1.3非纤维素多糖甲壳素(Chitin) 甲壳素又名几丁质、壳多糖、甲壳质、聚N-乙酰葡萄糖胺,为白色无定型固体,具纤维素结构。本品不溶于水、稀酸、碱、醇及其它有机溶剂,可溶于浓盐酸、硫酸、冰乙酸和78%~97%的磷酸。可作为缓释材料用于制备缓释制剂,如:阿斯匹林缓释片、消炎痛缓释颗粒、心得安缓释片、复合膜材料包衣缓释制剂。
3.1.4合成聚合物聚乙烯醇(Polyvinyl Alcohol,PVP) 本品为白色至奶油色粉末或颗粒,分子量(平均) 高粘度为20万、中粘度为13万、低粘度为3万,无臭。易溶于水,在较高温度下溶解更快。与大多数无机盐有配伍禁忌,特别是硫酸盐与磷酸盐,磷酸盐能使5%聚乙烯醇沉淀。本品具有极强的亲水性和极好的成膜性,可用作缓释材料,用于制备缓释骨架片,在低浓度时,与乙基纤维素合用,可作为缓释剂的致孔剂,调节药物的释放速率。
卡波姆(Carbomer) 卡波姆又名丙烯酸聚合物、聚羧乙烯、羧乙烯聚合物、卡波普耳,为白色、疏松、酸性粉末,微有特臭,可溶于乙醇、水、甘油,吸湿性强。卡波姆具有内在特有的交联结构,其良好的粘滞性和亲水凝胶性使其具有较好的控、缓释作用,主要通过以下两方面起缓释作用,一是可与碱性药物生成可溶性凝胶性内盐,使药物缓慢释放,用于制备缓释滴眼剂、滴鼻剂,能耐高温、高压灭菌面不影响释药速率,且外观不改变,用于制备缓释片、缓释颗粒、缓释膜起到亲水性骨架材料的作用,使药物缓慢释放达到长效的目的,二是起阻滞剂的作用而使药物缓慢释放。
Sastry等[18]制备了阿替洛尔双层渗透控释系统,一层为药层,由卡波姆934P等组成,一层为渗透层,由卡波姆974P等组成,然后对双层片进行包衣。结果该渗透片控制释药可达24小时。由于卡波姆遇水后变粘性,制备时不易控制处理,以氯化钠、氯化钙、氯化铝等强电解质水溶液代替水作为润湿刘,则显著减少了卡波姆974P与微晶纤维素混合物的粘着性,成功地制备了含卡波姆和微晶纤维素的扑尔敏小球。
使用卡波姆制备的缓释制剂,药物释放受卡波姆的种类、用量、药物的物理化学性质及释放介质pH的影响。药物的溶解度、pka和离子化程度也会影响药物的扩散及释放。卡波姆在中性或偏碱性环境中可形成强凝胶,因此药物在肠液中从卡波姆骨架中的释放一般比在胃液中释放得要慢。
目前,卡波普作为缓释材料已应用于多种药物的缓控释制剂,已有产品上市。如:抗坏血酸、异烟阱、阿司匹林等。 卡波姆作为一种新型的高分子亲水性材科,其良好的缓释性能及其特殊的pH依赖型释药性质,具有广阔的应用前景。
3.1.5改性淀粉预凝胶淀粉(Pregelatinized Starch) 预凝胶淀粉又名α-淀粉,为白色的物理变性的粉末,具有一定的冷水可溶性和较好的流动性与粘合性。
3.2生物降解聚合物(biodegradable polymers)
生物降解聚合物含有对水和酶敏感的化学键,可以自动降解;在机体生理环境下能化学降解或酶解为可被机体吸收或代谢的小分子;与机体有良好的相容性,降解产物或代谢产物安全无毒。生物降解聚合物在药剂学领域主要用于缓控释给药系统,目前生物降解聚合物正广泛用于血管内给药的控释微囊、微球以及长期给药的埋置剂型。如:聚乳酸、聚氨基酸类、聚羧乙酸、聚丙烯酸类等。
聚乳酸 (Polylactic Acid) 聚乳酸又名乳酸低聚物、聚丙交酯,分子量为1万~15万,白色粉末,无臭,微酸。溶于二氯甲烷、三氯甲烷、二氯乙烯、丙酮,不溶于乙醇、水。本品可用于缓释材料,微囊囊膜材料,可用熔融法、直接压片法制备缓释制剂。如:Acularubicin Hydrochloride(一种抗癌药)颗粒剂,其释放可持续半个月,从而降低了抗癌药物的毒副作用;醋酸强的松龙微球释药可达64小时;聚肌胞微囊释药可达118小时。
3.3离子交换树脂
离子交换树脂是含有与离子结合的活性基团且能与溶液中其它离子物质进行交换或吸附的高分子聚合物,由三部分构成:①三维立体结构的网状骨架;②与网状骨架载体以共价键结合不能移动的功能基团;③与功能基团以离子键结合而电荷与其相反的活性离子(如:H+、OH-)。离子交换树脂不溶于一般的酸、碱溶液及有机溶剂,可以再生,反复使用,离子交换树脂按活性基团可分为阳离子交换树脂、阴离子交换树脂、两性树脂等。树脂分子结构中的解离酸性或碱性基团可以通过离子键与荷正电或荷负电的药物形成聚合物盐,达到延长药物作用时间,稳定释药速度,离子交换树脂的控释作用逐渐应用于口服缓控释释放系统中。
常用的离子交换树脂有微孔型离子交换树脂、大孔型离子交换树脂、均孔型离子交换树脂和大孔网状吸附树脂。
3.3.1微孔型树脂微孔型树脂在水中溶胀状态下,孔径一般为2-4nm,是在凝胶载体骨架上引入活性基团而成的,其交联度、孔隙率和表面积较低,只能在水中溶胀后使用,交换速度随交联度的增加而显著地减慢,吸附能力降低,容易污染老化
3.3.2大孔型树脂大孔型树脂是在聚合物原料中加入不参加反应的填充剂或致孔剂,聚合物成形后再将其除去,在树脂内形成“永久孔”,孔径可达100nm甚至1000nm以上。其交联度高、溶胀度小,有较好的稳定性及机械强度;可在非水溶胀状态下使用;表面积大,吸附能力强,交换容量大。
3.3.3均孔型树脂均孔型树脂主要是阴离子交换树脂,交联度均匀、孔径大小一致、重量和体积交换容量都较大、密度及膨胀度适中、有较强的抗机械强度及抗污染的能力、再生性较好。
3.3.4大孔网状吸附树脂
大孔网状吸附树脂是一种非离子型、具有大孔结构的球形聚合物,表面积大、易解吸、机械强度高、流体阻力小、可重复使用。按极性大小可分为非极性大孔网状吸附树脂,如苯乙烯二乙烯共聚物;中等极性大孔网状吸附树脂,如聚丙烯酸酯型聚合物;极性大孔网状吸附树脂,如丙烯酰胺共聚物;强极性大孔网状吸附树脂,如氧化氮类聚合物等。
4中药缓释释药技术及设备
缓控释制剂是药物与缓控释辅料,通过一定的方法制备来达到缓控释作用,
4.1中药缓释固体分散技术固体分散技术是将药物高度分散于载体中,形成一种以固体形式存在的分散系统的方法,得到的药物-载体固体分散物称为固体分散体。以水不溶性聚合物、肠溶性材料、脂质材料为载体制备的固体分散体,不但具有提高生物利用度的作用,而且具有延缓药物释放和延长药效的作用。水溶性药物及难溶性药物均可用固体分散技术制得缓控释制剂,选择适宜的载体及用量配比,可获得理想的缓控释释药系统。缓控释固体分散体常用的载体有乙基纤维素、蜡脂、Eudragit等。常用的制备方法有熔融法、溶解法、熔融-溶解法。
4.1.1熔融法熔融法是将载体加热熔融后,加入药物搅溶,或者将药物与载体混匀后,用水浴或油浴加热至熔融,然后将熔融物在剧烈搅拌下,迅速冷却成固体或直接灌注胶囊后冷却。本法简单,但不适用于不耐热的载体及药物。如:炔诺酮固体分散体,即将药物与胆固醇混合加热熔融,熔融物与乳糖混合填入明胶囊,脂质载体降低了药物的溶出速率,从而延缓药物的释放,达到缓释作用。唐翠[1]等采用熔融法制备对乙酰氨基酚缓释微丸,将药物与固体石蜡、单硬脂酸甘油混合,加热至熔融,剧烈搅拌,冷却,过筛,得到体外具有较理想释药行为的缓释微丸。[1]唐翠等,熔融法制备对乙酰氨基酚缓释微丸.中国医药工业杂志.2000,31(1):12
尔艳[2]等用熔融高速搅拌法制备氢氯噻嗪缓释微丸,通过对处方和工艺进行优化和筛选,结果以固体石蜡和单硬脂酸甘油酯为粘合剂,在64℃、700r/min条件下操作,成粒子后再加入少量固体石蜡和钙盐,继续搅拌,降温整粒8min可得圆整的缓释微丸,12小时释药达70%以上,有较好的缓释作用。[2]尔艳等,熔融高速搅拌法制备氢氯噻嗪缓释微丸.沈阳药科大学学报.2001,18(4):247
4.1.2溶解法
溶解法又称共沉淀法或共蒸发法,是将药物与载体同时溶于有机溶剂中或药物与载体分别溶于有机溶剂中后混合均匀,然后蒸发除去溶剂或采用喷雾干燥法而得到固体分散体的方法。本法适用于热不稳定或易挥发的药物,但成本高,往往有有机溶剂残留。如:李国栋[3]等用溶解法制备青蒿素固体分散物,选择III号丙烯酸树脂作为载体,先将载体和药物分别按一定比例溶于无水乙醇,再将药物溶液与载体溶液在不断搅拌下充分混合均匀。用旋转蒸发仪蒸去部分溶剂,待混合物呈粘稠状态后,将其转人真空干燥箱内真空干燥观,取出粉碎过筛,即得。体外溶出实验表明,青蒿素缓释固体分散体的体外溶出时间明显延长,溶出度明显提高,为原料药的5倍以上。[3]李国栋等,青蒿素缓释固体分散物的制备及体外溶出研究,解放军药学学报.2000,16(1):15
毛磊[4]等用喷雾干燥法制备吡哌酸缓释微囊,用乙基纤维素作囊材,硬脂酸作阻滞剂,制备的微囊能明显延缓药物的释放。家兔体内药物动力学研究结果表明,与片剂相比,吡哌酸微囊口服后,血药浓度维持时间较长。[4]毛磊等,喷雾干燥法制备吡哌酸缓释微囊,中国医药工业杂志,1993,24(9):394
4.1.3熔融-溶解法熔融-溶解法是将药物用少量的有机溶剂溶解后与熔融的载体混合均匀,蒸去有机溶剂,冷却固化制得固体分散体的方法。本法受热时间短,适用于热稳定性差的药物。例:
4.2中药缓释包衣技术制备缓控释制剂可采用多种方法,而包衣技术是最古老、最常用、最有效的方法之一。随着高分子材料科学的发展,新的具有各种性能的聚合物材料不断被引用到药剂学领域,新的包衣设备与技术推动了新剂型的研究与发展。包衣技术逐渐从一种工艺技术发展到定量化控制的过程,从而确保缓控释制剂的释药特性及批间的稳定性。缓释包衣材料多为高分子聚合物,大多难溶于水或不溶于水,水分子可以通过,有较好的成膜性和机械性能。如:醋酸纤维素、乙基纤维素、聚丙烯酸树脂、交联海藻酸盐、肠溶材料等。目前,水性包衣技术正在口服缓控释制剂中推广应用,该技术以水为分散介质,消除了有机溶剂所带来的有毒性、安全性等问题。缓释包衣与薄膜包衣实质上是相同的,可用包衣锅滚转包衣法、空气悬浮流化床包衣、压制法包衣等。
4.2.1滚转包衣法滚转包衣法是药物粉末、颗粒、小丸或片芯在包衣锅中,借助包衣锅转动产生的离心力不断翻转,将包衣液喷在翻转的药物上,使之在其表面形成一层均匀的薄膜。
包衣法可在传统的常规包衣锅进行,近年来,锅包衣设备有了许多改进,如:Freund 档板式,在包衣锅内部装上特殊档板,增加药物在锅内的翻动;高效包衣锅,在锅壁上开有数千个孔径约1.5mm的小孔,热空气通过小孔吹入锅内,使热量充分利用,缩短包衣时间,高效包衣锅仅适用于片剂包衣;埋管式喷雾包衣锅,是在普通包衣锅底部装有通入包衣溶液、压缩空气和热空气的埋管,仅适用于以水为分散介质的包衣液,可用于小粒子的包衣,为连续操作,可提高包衣效率;最近全自动包衣锅已问世,由程序控制包衣全过程。
徐惠南[5]等滚动包衣法制备磷酸丙吡胺缓释片,以淀粉、糖粉等常规辅料将磷酸丙吡胺压成直径为11mm的片芯,将片芯置于包衣锅内,用乙基纤维素及附加剂配成的包衣液进行包衣,所得包衣片有较好的缓释作用,释药时间达12小时。[5]徐惠南等,中国医药工业杂志.1991(查文章名及刊号)
4.2.2流化床包衣法流化床包衣法又称悬浮包衣法,是借助急速上升的空气流使药物粉末、颗粒、小丸、片芯在包衣室内悬浮流动,上下翻动,同时将包衣液喷入流化床并雾化,在药物表面形成一定厚度的膜,同时通入热空气迅速干燥的包衣方法。目前常用的缓释包衣流化床有:①顶喷造粒和包衣两用的流化床;②底喷包衣流化床;③旋转式流化床。悬浮包衣具有以下特点:①可以自动化,连续操作,进料和出料不需要停止操作,速度快;②在密闭容器中进行,劳动条件好;③操作时流化床温度易于控制并能快速达到等温条件。
货芬[6]等用挤出造粒、气流包衣法制备头孢氨苄缓释胶囊,将淀粉、糊精过80目筛后用2%HPMC制粒,过18目筛制得软材,置挤出装置中,制得柱状颗粒,于600C干燥4h。所得微粒经磨圆机将切口棱角磨圆。筛去细粉,得到的微粒置包衣装置中,用5%丙烯酸树脂的乙醇液包衣即得。货芬[6]等 挤出造粒、气流包衣法制备头孢氨苄缓释胶囊
4.2.3干压包衣法
干压包衣法是用特殊的包衣机,将缓释包衣材料的干颗粒压在片心的外面,形成一层干燥衣的方法。干压包衣机的设备有两种类型:一种是分离式干压包衣机,压片与包衣在不同机器中进行;另一种是联合式干压包衣机,压片与包衣在同一机器中完成。干压包衣法可以避免水分和温度对药物的影响,缓释剂可以压成多层片,生产流程短,劳动条件好,但对设备要求较高,目前应用较少。例:双层片
4.3中药缓释微丸成型技术
[7]陆彬 药物新剂型与新技术P294 平其能
微丸(pellet)是一种剂量分散型、直径一般为0.5-1.5mm的球形或类球形的口服制剂,添加缓控释辅料可制得缓释微丸,可装入空胶囊中或压成片剂使用。如“康泰克”缓释胶囊即是微丸制剂。缓控释微丸有以下优点:①服用后广泛、均匀地分布在胃肠道,在胃肠表面分布面积大,从而提高生物利用度、减小或消除药物对胃肠道的刺激;②微丸剂在胃肠道的转运不受食物输送节律、胃排空的影响;③缓控释微丸的释药规律较片剂重现性好,个别微丸对整个制剂的释药行为不严重影响;④可将不同释药速率的微丸按比例装成胶囊,以满足不同的需要;⑤由不同微丸组成的复方胶囊,有较好的稳定性,减少药物之间的相互作用;⑥微丸流动性较好,有利于制剂进一步成型。
缓控释微丸按释药机制的不同可分为膜控型微丸和骨架型微丸,微丸成型技术可分为旋转式制丸、压缩式制丸、层积式制丸、球形化制丸及液体介质中制丸五大类。
4.3.1旋转式制丸旋转式制丸(agitation procedure)技术分为成核、聚结和层结三个过程,第一阶段为药物细粉或药物与辅料的混合细粉在旋转式金属容器随机碰撞形成较大粒子(成核)和随后的聚结,形成较好的丸核;第二阶段粒子磨损或相互碰撞产生的细粉粘在丸核上,随着丸核的转动及核间的相互磨擦,丸核表面棱角消除而形成球状微丸。
旋转制丸是研究最多最充分的制丸过程,能实现微丸的工业化生产。由于丸核形成的随机性,使得所得微丸粒径大小分布区域较宽,易形成不规则形状的微丸。例:
4.3.2压缩式制丸压缩式制丸(compaction procedure)是用机械力将药物细粉或药物与辅料的混合细粉压制成一定大小微丸的过程,分为加压式制丸和挤压式制丸。
4.3.2.1加压式制丸加压式制丸是将药物干粉末、药物与辅料混合的干粉末或干颗粒在一定大小孔径的模具上压制成微丸的方法。与普通压片工艺相似,加压制丸主要是依靠微细粒子之间的范德华力、静电力以及吸附双电层的作用。例:
4.3.2.2挤压式制丸挤压式制丸又称为挤压-滚圆制丸,是目前制备小丸剂最广泛应用的方法,是用挤压机与滚圆机联合完成的,分为三个操作单元:①造粒 用粘合剂将药物细粉或药物与辅料的混合细粉制成具有一定可塑性的湿润物料或湿颗粒。②挤压 将可塑性湿料或湿颗粒经螺旋推进或辗滚等挤压方式挤压成高密度的条状物。③滚圆 条状物在离心式球形化机械中打碎成颗粒并搓圆,制得微丸。货芬[6]等用挤出造粒、气流包衣法制备头孢氨苄缓释胶囊,将淀粉、糊精过80目筛后用2%HPMC制粒,过18目筛制得软材,置挤出装置中,制得柱状颗粒,于600C干燥4h。所得微粒经磨圆机将切口棱角磨圆。筛去细粉,得到的微粒置包衣装置中,用5%丙烯酸树脂的乙醇液包衣即得。由挤出法制得的微粒呈圆柱形,质地致密、均匀,细粉少。挤出造粒过程中粘合剂的用量甚为重要,因其除粘合作用外,还在软材经筛孔板挤出时起润滑作用。粘合剂用量过多,则颗粒难成形或互相粘结;过少则难以挤出且颗粒粗糙。 货芬[6]等 挤出造粒、气流包衣法制备头孢氨苄缓释胶囊
4.3.3层积式制丸层积式制丸(layering procedure)是药物以溶液、混悬液或干燥粉末的形式沉积在预制成形的丸核表面的过程。分为液相层积法与粉末层积法。
4.3.3.1液相层积法
液相层积法是将药物溶解或混悬在溶液中,连续层积在空白丸芯或含药丸核上,直至得到合适的微丸。例:
4.3.3.2粉末层积法粉末层积法与传统的泛丸法相似,是用粘合剂将空白丸芯或含药丸核润湿,再将药物干燥粉末或药物与赋形剂的混合干燥粉末加在不断滚动的丸核上,利用液体毛细管力形成沉积层,直至得到大小适宜的微丸。流化床制备微丸的方法即属于粉末层积法,该法具有以下特点:①粒径均匀,形状较好;②同时可完成混合、起母、成丸、干燥、包衣的全过程,原辅料损失少,生产周期短,成品率高;③产品质量易于控制,易于自动化生产。例:(平其能425)
4.3.4球形化制丸
球形化制丸(globulation procedure)技术是将药物溶液或混悬液、热熔物喷雾成小雾滴,通过蒸发或冷却作用,形成球形微丸的过程。分为喷雾冻凝法和喷雾干燥法。
4.3.4.1喷雾冻凝法喷雾冻凝法是将药物与熔化的脂肪类或蜡类混合物从冷却塔顶部喷出,熔融液滴受冷硬化而形成小丸的制备方法。例:
4.3.4.2喷雾干燥法
喷雾干燥法是将药物溶液或混悬液进行喷雾干燥,因液相的蒸发而形成小丸的制丸方法。例:
4.3.5液中介质中制备小丸
液中介质中制备小丸是将药物与辅料制成的颗粒置于液体介质中高速搅拌而形成小丸的制备方法。此法成球性好,粒度分布比较集中。分为液中干燥法、球型结晶技术、水中分散法。
4.3.5.1液中干燥法液中干燥法是以高沸点的惰性液体为外相(如液体石蜡、甲基硅油等),以含一定药物与高分子材料的低沸点、且与外相不相溶的有机溶剂为内相,加入适量的W/O型表面活性剂,在搅拌状态下,缓缓将内相加入外相,在常压或减压条件下,挥干内相有机溶剂,形成固化微丸,滤出微丸,以环己烷洗涤,减压干燥即得。影响液中干燥法的主要因素有:①乳化剂的种类和用量;②内外相溶剂;③内相高分子材料;④搅拌速度;⑤投药量;⑥温度;⑦压力。
翟光喜等[1] 采用液中干燥法制备盐酸丁咯地尔微囊 将乙基纤维京溶于丙酮中,再加入B粉末(过160日筛),在10℃以300r/min搅拌20min,所得混悬液加入到含有表面活性剂的液体石蜡个,将体系温度逐渐升至35℃,保温搅拌一定时间,升温至57℃,搅拌1h,减压干燥,过滤,所得例:(平其能427)
4.3.5.2水中分散法
水中分散法是先将药物细粉分散在熔融的高级脂肪醇、高级脂肪酸和蜡质材料中,再将其分散在热水中,乳化成O/W型乳剂,经冷却,形成固体微丸的过程,适于水不溶性或难溶性药物微丸的制备。其主要影响因素有:①药物的性质;②载体的性质;③表面活性剂;④搅拌速度;⑤温度。
例:(平其能430)
4.3.5.2球形结聚技术
球形结聚法(spherical agglomerates)是将药物与高分子材料用有机溶剂溶解,在搅拌条件下,倒入蒸馏水中,再滴加架桥剂,在一定温度下,搅拌一定时间,待药物结聚完全后,过滤,干燥制得微丸。分为准乳液-溶剂扩散法(quasi-emulsion solvent diffusion,QESD)和溶剂变换法。该法主要用于结晶性化合物制剂的制备,对于成分复杂的中药,该法应用较少,对于从中药中分得的有效单体,可选用此法制备微丸,其制备方法与机理与化学药品相同,可参照有关专著。再此不再累述。
4.4 中药缓释微囊成型技术微型成球技术
微囊(microcapsules)是利用天然或合成的高分子材料将固体或液体药物包裹成粒径为5-250μm的微型胶囊,简称微囊。制备微囊的过程为微型包囊技术(microcapsulation),简称微囊化。添加缓控释辅料使微囊长效化,可制得缓控释微囊。中药微型包囊技术开始于20世纪70年代,北京中医药大学率先将牡荆油制成微囊后,压制成微囊片,临床试用效果较好。中药缓控释微囊的研制是近年来开始的,其理论与技术体系的应用与完善还处于不断探索阶段。中药缓释微囊的制备方法分为化学法(界面缩聚法、辐射化学法)、物理化学法(凝聚法、溶媒-非溶媒法、复乳包囊法)、物理机械法(喷雾干燥法、喷雾冻凝法、空气悬浮法、锅包法等)。
4.4.1化学法
化学法是指在液相中发生化学反应成囊的方法。目前常采用的有界面缩聚法、乳化缩聚法及辐射化学法三种。
4.4.1.1界面缩聚法
界面缩聚法(interface polycondensation method)又称界面聚合法,是先使连续相中的聚合物单体聚集在囊心物与连续相的界面上,然后单体再聚合成膜,或通过交联剂进行缩合反应在界面成膜的方法。界面缩聚法根据缩聚反应的不同可分为二胺或亚胺缩聚法、蛋白质缩聚法、异氰酸酯缩聚法、淀粉衍生物缩聚法、界面薄膜缩聚法和界面中和法六种。界面缩聚法制备微囊一般分三个步骤进行:①将药物溶于水相中;②在乳化剂存在下加入有机相乳化,形成W/O乳剂;③加入连续相,发生缩聚反应生成微囊。例:
4.4.1.2乳化缩聚法乳化缩聚法(emulsion polycondensation method )是不需要加凝聚剂,先制成W/O型乳剂,再加化学交联剂固化成囊的方法。唐辉等[1]采用乳化缩聚法以生物可降解材料明胶为囊材制备缓释阿维菌素明胶微球(AVM—GMS),通过均匀实验设计法综合考察3因素(明胶浓度X1、乳化剂用量X 2、搅拌速度X3)和5水平(拟10水平)对工艺的影响。使用均匀表U11(U1110),去掉最后一行,按照使用表构成试验设计表。将10种条件下制得的微球的包封率(Y1)、平均粒径(Y2)、圆整光滑度(Y3)数据归一化后,以不同权重比得综合评价指标Y,得到优化的处方和制备工艺。采用乳化缩聚法将含药明胶溶液在搅拌下,加入到含有乳化剂的30mL液体石蜡中,置50℃恒温水浴下,搅拌,乳化10min。将体系降温至5℃以下,加入6mL甲醛继续搅拌固化60min,以异丙醇30mL脱水搅拌10min,抽滤,用异丙醇、乙醚洗涤,干燥过筛,得类白色微球粉末。按优选处方和工艺制备的AVM—GMS,粒径在10—200um之间,包封率为68.6%一74.1%。体外释药规律符合Higuchi方程,AVM—GMS的t1/2是AVM原料药的6.6倍;体外释药研究表明AVM—GMS具有明显的缓释作用。
[1]缓释阿维菌素明胶微球的研制及其体外释放特性
4.4.1.3辐射化学法
辐射化学法(chemical radiation method)是利用60Co产生的γ射线去照射用聚乙烯醇、明胶等聚合物为材料制成的乳状液,使乳滴交联或固化成微球,再将微球浸泡于含药水溶液中,使其吸收药物,干燥后即可得到含药微囊。该法工艺简单,成型容易,因囊材为水溶性材料,仅适用于水溶性药物,其应用受到了一定的限制。例:天门冬酰胺酶微囊的制备。
4.4.2物理化学法
物理化学法又可称为相分离法,该法是在液相中成囊,在囊材和囊心物的混合物中加入另一种物质或不良溶剂,使囊材的溶解度降低,自溶液中产生一个新相,而凝聚在囊心物的周围。相分离法的基本工艺可归纳为三步:①将药物溶解或分散在高分子材料溶液中,使成混悬液或乳状液;②脱水或脱溶剂产生凝聚相;③固化成微囊或微球。根据形成新相的方法可将其分为凝聚法、溶媒-非溶媒法、复乳包囊法。
4.4.2.1凝聚法
凝聚法(Coacervation)是水不溶性固体或液体微囊化常采用的方法,所用介质为水,为避免凝聚过程中水中离子的干扰,一般用去离子水或蒸馏水。可分为单凝聚法和复凝聚法。
4.4.2.1.1单凝聚法单凝聚法(Simple Coacervation)是将囊心物(药物)分散在高分子化合物囊材中,加入强亲水性非电解质(乙醇、丙醇等)、强亲水性电解质(硫酸钠溶液、硫酸铵溶液等)、其它酚类(雷锁辛)和鞣质等,使囊材的溶解度降低,凝聚在囊心物的表面发生相分离而形成微囊的方法。
单凝聚过程是可逆的,当形成凝聚的一些条件一旦解除,就会出现解凝聚现象,即已形成的囊膜消失。可以利用单凝聚法的可逆性使凝聚过程多次反复,直到获得满意的微囊,再使其固化为不可逆的微囊。
单凝聚法制备微囊的四要素是:①囊心物:囊心物可以是固体,也可以是液体,亲水性必须适当,亲水性太强,只存在于水相中,被水包裹,不能成囊,疏水性太强,囊心物既不能混悬于水相中,也不能混悬于凝聚相中,同样不能形成微囊;②囊材:单凝聚法常用的囊材有明胶、CAP、卵白蛋白、EC、苯乙烯-马来酸共聚物、海藻酸盐、CMC、PVA等;③凝聚剂:强亲水性非电解质如乙醇、丙酮、丙醇等,强亲水性电解质如硫酸钠、硫酸铵、硫酸铝等,其中阴离子起主要作用,常用的阴离子胶凝作用强弱次序为SO42->C6H5O73-(枸椽酸根)>C4H4O62-(酒石酸根)>CH3CHOO->Cl-;阳离子胶凝作用顺序为Na+>K+>Pb2+>Cs+>NH4>+>Li+;④固化剂:固化剂随囊的不同而不同,以CAP为囊材时,当凝聚囊形成后,利用CAP不溶于强酸性溶液的性质,立即将其倾入强酸性介质中固化。当以明胶为囊材时,用甲醛作固化剂,进行胺缩醛反应,使明胶分子相互交联,甲醛的浓度、介质的PH、固化时间对交联度有较大的影响,浓度大、交联时间长、介质PH8-9时交联较完全,如果囊心物在碱性介质中不稳定,可用25%戊二醛、丙酮或戊二醇代替甲醛在中性介质中即可完成交联作用。
影响单凝聚法的主要因素有:①浓度:浓度越高越易胶凝,当浓度降低到一定程度就不能胶凝;②温度:温度降低有利于胶凝,微囊易形成,浓度越高,可胶凝的温度上限越高;③电解质:阴离子促进胶联的作用较强,其中硫酸根离子最强,而SCN-则阻止胶凝。例:
4.4.2.1.2复凝聚法复凝聚法(Complex Coacervation)是将囊心物(药物)分散在两种具有相反电荷的高分子材料水溶液中,在一定条件下,相反电荷的高分子材料相互交联形成复合物(囊材),溶解度降低,从溶液中凝聚析出制备微囊的方法。
构成复凝聚法制备微囊的三要素是,①囊心物:复凝聚法一般适用于不溶于水的药物的微囊化,但药物的表面易被凝聚物所润湿,能混悬于凝聚物中;②囊材:最常用的囊材是明胶-阿拉伯胶,另外还有明胶-桃胶、明胶-车前子胶、明胶-CAP、明胶-CMC、明胶-海藻酸盐、明胶-邻苯二甲基化明胶、明胶-乙酰甲基醚马来酐共聚物、明胶-乙酰马来酐共聚物、脱乙酰壳多糖-海藻酸盐、海藻酸盐-聚赖氨酸等。③固化剂:多采用甲醛、明矾作固化剂。
复凝聚法成囊的机理,以明胶-阿拉伯胶作囊材为例,明胶为两面性蛋白质,在水中可离解为—NH3+和—COO-,当—NH3+的数目等于—COO-的数目时的PH为等电点,PH大于等电点时,明胶分子带负电荷,PH小于等电点时,明胶分子带正电荷。而阿拉伯胶在水溶液中仅电离出—COO-,带负电荷。明胶与阿拉伯胶混合后,调PH4.0-4.5,明胶正电荷与阿拉伯胶负电荷相等,两者结合成不溶性复合物,凝聚成微囊,明胶分子中的—NH2与—COOH与固化剂胶联固化为不溶性固体,使囊形得以固定。
复凝聚法工艺流程如下:
影响复凝聚法的主要因素有:①PH:PH4.0-4.5时,明胶所带正电荷最大,PH值较低时,阿拉伯胶中—COOH水解成—COO-受到限制,不利于微凝聚囊的形成;②囊材的浓度:囊材浓度的影响可用三元相图加以说明。
明胶-阿拉伯胶在PH4.5水溶液中的复凝聚三元相图(见平其能P630)
例:
4.4.2.2溶媒-非溶媒法溶媒-非溶媒法是将药物分散在某一聚合物溶液中,再加入一种对该聚合物不溶的液体(非溶剂),囊材在溶媒中的溶解度降低而产生凝聚现象,引起相分离,凝聚物沉积于囊心物的周围而将其包成微囊或形成微球的方法,称为溶媒-非溶媒法。溶媒-非溶媒法制备微囊的要素有:①囊心物:可以是水溶性、亲水性固体或液体药物,但不能溶解于体系中囊材的溶剂与非溶剂中,且不发生反应;②囊材:乙基纤维素(EC)、聚乙二醇(PEG6000)、聚乙烯(PE)、聚氯乙烯、聚乳酸(PLA)、醋酸丁基纤维素等;③溶媒-非溶媒:一些聚合物的溶媒-非溶媒见表?。
表?一些囊材的溶媒及非溶媒囊材
溶媒
非溶媒
囊材
溶媒
非溶媒
乙基纤维素
四氯化碳或苯
石油醚
聚乙二醇
液状石蜡
石油醚
聚乙烯
二甲苯
正己烷
聚氯乙烯
环己烷或四氢呋喃
乙二醇或水
聚醋酸乙烯酯
氯仿
乙醇
聚乳酸
二氯甲烷
正庚烷
苯乙烯马来酸共聚物
乙醇
醋酸乙酯
苄基纤维素
三氯乙烯
丙醇
橡胶
苯
丙醇
醋酸纤维素丁酯
丁酮
异丙醚
影响溶媒-非溶媒法的主要因素有:①聚合物与溶媒、非溶媒的组成:微囊处方的组成对微囊的形成起决定作用,囊材、溶媒和非溶媒应根据囊心物的性质来选择。囊材应对囊心物有较好的亲和性且稳定性好。②温度:宜采用自然降温法,降温过快、过低均易使囊材过快凝聚,囊心物难于被包裹。③搅拌速度:搅拌速度太慢,胶凝过程中微囊发生交联,太快,离心力使囊心物附于容器壁。④囊心物用量和加入顺序:囊心物用量较少时,囊心物加入顺序对微囊的形成影响不大,用量较大时,囊心物先和囊材混匀后再溶于溶媒中成囊性较好。
5附加剂:为避免成囊过程中微囊之间的粘连,常加入附加剂加以克服,一种是粘附剂,可在微囊过程中大量间歇加入,使其粘附在囊壁上形成硬膜,如滑石粉、高岭土或其它硅酸盐等,但不能作为注射剂用,也不能精确控制药物的释放。另一种是修饰剂及稳定剂,通常在开始时加入3-7%,有利于形成单核微囊,也能减少粘连,如聚异丁酯(PIB)、聚乙烯、丁基橡胶等。
例:(方言P241)
4.4.2.3复乳包囊法复乳包囊法又称液中干燥法、溶剂挥发法,按包囊介质的不同可分为水中干燥法与油中干燥法,目前常用的为中干燥法;按操作方法的不同又可分为连续干燥法、间歇干燥法和复乳法。其中水中干燥法中的复乳法应用较多。即将一种囊材的水溶液的液滴分散于另一种囊材有机相溶液中,形式W/O乳剂,此乳剂再与水相进行第二次乳化制成W/O/W复乳,经常压或减压加热透析除去乳滴中的有机溶剂,即可得到干燥流动的粉末状微囊。
复乳包囊法制备微囊的要素有:①囊心物:此法适用于稳定的水溶性药物的微囊化,溶解度不宜太大,否则药物会由内水相向外水相扩散;②囊材:应为疏水性物质,如乙基纤维素、氯乙烯、苯乙烯等;③挥发性溶剂:在水中微溶,溶解度〈10%,沸点低于100℃,能溶解囊材,如二氯甲烷、丙酮、乙醚等;④连续相:一般为水,为防止初乳转相,有时可加入增稠剂,常用的增稠剂为0.5-5%的明胶、PVA及HPC等水溶液。
复乳法的工艺流程如下:
复乳法(W/O/W)法微囊示意图(平其能P632)
影响复乳法成囊的主要因素有:
影响因素
控 制 条 件
囊心物
在连续相及分散相中的溶解度、结构、用量,与囊材及挥发性溶剂作用的强弱
囊材
用量、在分散相及连续相中的溶解度、与囊心物及挥发性溶剂作用的强弱,结晶度的高低
挥发性溶剂
用量、在连续相中的溶解度、与囊心物及囊材相互作用的强弱
连续相
用量及组成(成分及浓度)
连续相的乳化剂
浓度、类型及组成
例:(方言P243、272)
4.4.3物理机械法
物理机械法是指药物在气相中微囊化,即借助流化技术,使囊心物与囊材的混合液同时分散成雾滴并迅速蒸发或冻结成微囊,或使囊心物单独分散、悬浮,用囊材包被而成。常用的物理机械法有喷雾干燥法(spray dying)、喷雾冻凝法(spray congealing)、空气悬浮法(air suspension)等。以上方法均可用于制备水溶性微囊和脂溶性微囊,其中以喷雾干燥法应用较为普遍。
4.4.3.1喷雾干燥法喷雾干燥法(spray dying)系将囊心物分散于囊材的溶液中,借助热气流雾化,溶解囊材的溶媒迅速蒸发而使凝固在囊心物的表面,形成微囊的方法。构成喷雾干燥法的要素有:①囊心物:以球形、规则的立方体、柱状体组成的光滑晶体,有利于确定囊心物的比界面,从而控制囊膜厚度,得到满意的微囊;脆性适中,避免在流态化过程中因碰撞、磨损而产生粉尘或包囊不全;密度适中,通常囊心物堆密度在0.8-1.0g/ml,真密度在1.0-2.0g/ml之间,可避免密度大时所造成的雾化困难、微囊粘连及密度小时所得微囊堆密度小,单服剂量体积大等问题。②囊材:常用的囊材有纤维素衍生物、乙基纤维素、羟丙甲基纤维素、聚丙烯酸树脂等;③溶解囊材的溶媒:溶剂对聚合物应有适中的溶解度,溶解度太大,在干燥过程中易发粘,溶解度太小,蒸发时聚合物产生沉淀,致使囊膜不均;同时还应考虑溶媒的安全性、毒性、回收性等。
喷雾干燥的工艺流程如下:
影响喷雾干燥法的主要因素有:①混合液的粘度:;②均匀性;③药物及材料的浓度;④喷雾速率;⑤喷雾方法 ;⑥干燥速率。
例:(方言P246)
4.4.3.2喷雾冻凝法喷雾冻凝法(spray congealing)系将囊心物(药物)分散于熔融的囊材中,然后将此混合物在冷空气流中喷雾冷凝,使囊材冻凝积聚于囊心物表面而形成微囊的方法。常用的囊材有蜡类、脂肪酸和脂肪醇等,在室温为固体,在较高温度能熔融的囊材,一般都可以用喷雾冻凝法制备微囊。
例:(平其能P634)
4.4.3.3空气悬浮法空气悬浮法(air suspension)又称流化床包衣法(fluidized bed coating),系使囊心物悬浮于强气流的包衣室中,囊材溶液经喷雾附于囊心物表面并迅速挥干,沉积于囊心物表面形成 微囊的方法。常用的囊材有明胶、树脂、蜡、多聚糖、纤维素衍生物等。
例:(平其能P634)
4.4.3.4锅包法
4.5缓控释骨架成型技术缓控释骨架制剂是将药物和一种或多种惰性固体骨架材料制成的片状、颗粒状或小丸状等其它形式的缓控释制剂。一般可通过压制或融合技术制备。按给药途径可分为口服骨架型制剂、腔道用骨架制剂、口腔用骨架制剂、眼用骨架制剂、透皮用骨架制剂和植入型骨架制剂。按剂型可分为片剂、胶囊剂、膜剂、混悬剂、小丸剂等。按骨架材料的性质可分为亲水凝胶(水溶性)骨架制剂、不溶性骨架制剂、生物溶蚀性骨架制剂和离子交换骨架制剂。
4.5.1压制技术
4.5.2融合技术
4.6脉冲式释药技术
脉冲式释药技术是根据时辰生理学(chronobiology)的规律及人体生理节奏(circadian)的变化,通过改变体外的因素如热、电、超声、磁性和化学的变化,使对刺激敏感的聚合物因外界的信号改变其结构和性质,从而改变药物的释放速率,设计符合临床需要的给药系统。按照外界刺激因素的不同可将脉冲释药技术分为温度控制释药、电控制释药、超声控制释药、磁性控制释药和化学电解质控制释药。
4.6.1温度控制释药温度控制释药是利用某些热敏性凝胶随外界温度的变化发生可逆的膨胀和收缩,当人体有病原体或热原存在时,体温会发生改变,热敏水凝胶膜产生热敏性透过,这类聚合物用于控制药物释放的关键在于其膨胀的程度、转变点温度和转变速率。
4.6.2电控制释药
电控制释药是利用电场的改变来控制聚合物的膨胀和转运
4.6.3超声控制释药超声控制释药主要是通过超声波的空穴作用引起聚合物降解和药物释放分子的扩散作用,从而控制药物的释放。Miyazaki[1] 对糖尿病大鼠皮下植入含胰岛素的乙烯-乙烯醇贮库型系统,用1MHz,1W/cm,距离3cm的超声波超声30min,超声后血糖水平显著下降,而植入空白系统的大鼠,同样条件下超声,血糖水平不变。[1]Miyazaki C,et al.J Pharmacol,1988,40:716
常用的骨架材料有可生物降解型聚合物如聚乙交酯、聚丙交酯以及它们与脂肪酸的共聚物;非生物降解物有乙烯醋酸乙烯共聚物。制备
4.6.4磁性控制释药
磁性控制释药系统由分散于聚合物骨架的药物和磁粒组成,释放速率由外界磁场振荡控制。
4.6.5化学电解质控制释药
4.7自调式释药技术自调式释药不同于脉冲式释药系统,不需要任何外界干涉,是根据体内信息反馈机制如酶底物反应、PH敏感型、竞争性结合等来控制药物的释放。根据反馈机制的不同可以分为酶-底物反应自调式释药、PH-敏感型自调式释药和竞争性结合自调式释药。
4.7.1 酶-底物反应自调式释药
4.7.2 PH-敏感型自调式释药
4.7.3 竞争性结合自调式释药
4.8乳化技术
[1]《中国药典》2000年版(二)部()
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概述
1.1定义缓释和控释给药系统(sustained-release and controlled-release drug delivery systems)是近年来发展最快的新型给药系统,但亦今为止,对缓、控释给药系统的定义尚未统一,很多文献对缓、控释给药系统及缓、控释制剂未加以严格区分,统称缓控释制剂。
《中国药典》2000年版(二)部定义为:缓释制剂指口服药物在规定溶剂中,按要求缓慢地非恒速释放,每日用药次数与相应普通制剂比较至少减少一次或用药的间隔时间有所延长的制剂。控释制剂指口服药物在规定溶剂中,按要求缓慢地恒速或接近恒速释放,且每日用药次数与相应的普通制剂比较至少减少一次或用药的间隔时间有所延长的制剂。[1]该定义有其不完善的地方。第一:限制了给药途径,现在研究的缓控释给药系统还包括注射给药,经皮给药,植入给药等;第二:在体外的缓、控释特性并不一定能代表体内是否具有缓、控释的作用。
《中药药剂学》将缓释制剂[2]定义为长效制剂或延效制剂,系指通过适当的方法,延缓药物在体内的释放、吸收、分布、代谢和排泄过程,从而达到延长药物作用的一类制剂。控释制剂[3]系指从制剂中以受控形式恒速(以零级或接近零级速度)释放至作用器官或特定靶器官而发挥治疗作用的一类制剂,又称控释给药系统或控释剂型。该控释给药系统只定义了控制药物释放的速度,目前发展起来的还有控制药物释放时间和释放部位的制剂也应归为控释给药系统。
国外缓控释制剂的名称也不统一,有时也不严格区分,常用名有extended-release preparations、prolonged action preparations、repeat-action preparations、retard preparations、sustained-release preparations。[4]
药物剂型分类由直接供用的药剂形式如丸剂、片剂、胶囊剂、膜剂等发展到按制剂作用特点分为给药系统的新阶段,这种系统是药剂制备的新技术、新工艺、新方法的产物,是一种给药体系,对于具体的某一品种可称为制剂。缓控释给药系统即根据药物释放的特点进行的分类。缓释给药系统(Sustained Release Drug Delivery System SRDDS )是指药物在体内非恒速地从制剂中缓慢地释放,从而延长药物作用的一类给药体系,对一个具体的品种可称为缓释制剂。控释给药系统[5](Controlled Release Drug Delivery System CRDDS)是指药物以受控形式恒速(零级或近似零级)从制剂中释放到作用部位而发挥疗效的一类给药体系,对一个具体的品种可称为控释制剂。由于缓控释给药系统有许多相似之处,为方便起见,本章将缓释与控释给药系统一起讨论。
1.2特点缓控释给药系统与普通给药系统相比,具有以下优点:①减少给药次数,对半衰期短或需频繁给药的药物,可改善了病人的顺应性;②血药浓度平稳,减少“峰谷”现象,降低毒副作用,提高疗效;③增加药物治疗的稳定性;④避免某些药物对胃肠道的刺激性。缓控释给药系统较普通给药系统有更多的优点,但也存在其局限性:①价格昂贵;②易产生体内药物蓄积;③降低了随机调节剂量的可行性;④受胃肠转运时间的限制,在体内吸收不完全,生物利用度低。
1.3分类目前缓、控释制剂有多种不同的分类标准,按释药方式可分为一级释药制剂、零级释药制剂、自调式控释给药系统、脉冲式释放系统;按直接供用的药剂形式可分为胶囊剂、片剂、丸剂、乳剂、注射剂等;按给药途径分为口服缓控释给药系统、透皮缓控释给药系统、植入缓控释给药系统、注射缓控释给药系统等。还可以按释药机理分为骨架型缓、控释制剂、膜控型缓、控释制剂、渗透泵型缓、控释制剂等。
1.3.1骨架型缓释、控释制剂
1.3.1.1亲水凝胶骨架型 这类骨架型制剂是骨架遇水膨胀形成凝胶,水溶性药物的释放主要通过凝胶层进行扩散,而在水中溶解度小的药物释放速度由凝胶层的溶蚀速度决定,不管其释放是扩散还是溶蚀机制,凝胶最后完全溶解,药物全部释放,故生物利用度高。常用的HPMC为k4M(4000cpa·s)和k15M(15000cpa·s)。
1.3.1.2生物溶蚀性骨架型 这类制剂由不溶解但可溶蚀的蜡质材料制成,通过孔道扩散与蚀解控制释放,如巴西棕榈蜡、硬脂醇、硬脂酸、聚乙二醇、氢化蓖麻油、聚乙二醇单硬脂酯、甘油三酯等,通常将巴西棕榈蜡与硬脂醇或便脂酸结合使用。
1.3.1.3不溶性骨架型 这类制剂由既不溶解也不溶蚀的材料制成,是液体穿透骨架,将药物溶解,然后从骨架的沟槽中扩散出来,骨架在胃肠中不崩解,药物释放后整体从粪便排出,不溶性骨架制剂的材料有聚乙烯、聚氯乙烯、甲基丙烯酸——丙烯酸甲脂共聚物、乙基纤维素等。
1.3.2膜控型缓、控释制剂
1.3.2.1 大孔膜缓控释制剂 这类制剂是用孔径在0.05-1.0μm的大孔膜为膜材,绝大多数药物分子,包括生物大分子均能自由通过。这类制剂一般不需添加致孔剂。
1.3.2.2 微孔膜缓控释制剂 微孔膜的孔径在0.01-0.05μm之间,中药分子大多能自由通过,但生物大分子的直径略小于孔径,此类制剂通常是以在胃肠道中不溶解的聚合物作为衣膜材料,在其中加入少量致孔剂的物质调节药物的释放速度,如醋酸纤维素、乙烯—醋酸乙烯共聚物、聚丙烯酸树脂等。
1.3.2.3 肠溶膜缓控释制剂 这类制剂是以肠不溶性聚合物与肠溶性聚合物作为混合包衣材料制成的,在肠道内,肠溶性聚合物溶解,肠不溶性聚合物作为微孔膜,控制药物的释放。
1.3.3渗透泵控释制剂渗透泵片是由药物、半透膜材料、渗透压活性物质和推动剂等组成,以半渗透性聚合膜材料将片芯包衣后,膜内的水易溶颗粒和药液使水渗入片芯(膜内外存在着渗透压差),由于容积限制,膜的张力使药液通过膜上的一释药小孔将药液释出膜外。
1.4缓控释给药系统研究现状及发展趋势口服缓控择给药系统是国内外医药工业发展的一个十分重要的方向。国外在20世纪50年代未开始研制口服缓控释制剂,70年代批准上市的药物品种不断增多,到90年代末,上市的该类制剂品种已达19类,200余种,500多个规格,销售额约占全部制剂的10—15%,产生了极大的经济效益和社会效益。[6]我国在20世纪70年代末,80年代初开始研制缓控释制剂,1993年由国家医药管理局科技教育司主编的“国家级药物制剂新产品开发指南(第一辑)”中共列出了待开发的缓释、控释制剂为:片剂、颗粒剂66个;胶囊、胶丸5个;透皮贴剂8个。随着科学技术的发展及多学科知识交叉综合应用,近年来缓控释制剂品种和类型逐年增多,到90年代,经卫生部批准的该类制剂达30余种,有的品种已产生明显的效益,如中美史克的康泰克缓释胶囊,1991年其销售额进入第十三位。[7]
到2003年4月,经国家药品食品监督管理局(SFDA)批准的缓控释新药有55个,其中缓释剂51个,控释制剂4个。从剂型来分析,其中胶囊剂有29个、片剂21个、微粒1个、小丸1个、微丸1个,植入型2个。批准临床研究的缓控释新药有201个,其中缓释剂189个(片剂110个、胶囊剂60个、混悬剂1个、微粒3个、小丸5个、其它剂型有8个),控释剂12种(片剂8个、胶囊剂4个)。
从发表的文章来看,用维普中文科技数据库统计,从1989年到2003年4月,关于缓释剂发表的论文达1351篇,控释剂为673篇,其中只有6篇是关于中药缓释剂的。
从品种分布来看,国外现行实用的口服缓控释制剂中,以心血管系统药物、利尿药、神经系统药物和呼吸系统药物为主。我国缓控释品种主要以心血管类、呼吸系统类、解热镇痛类药物为主,与世界上缓控释品种的分布基本—致。[6]
从制剂类型来看,主要有①水凝胶型、②骨架型、③膜控型、④胃内滞留漂浮型、④渗透泵型、⑤离于交换控释型等。20世纪90年代,缓控释制剂在工艺技术上正发展成各具特点又相互结合的三种类型,即定速释放、定位释放和定时释放技术。近年来,随着高分子科学和现代医学、药学、生物学以及工程学的迅速发展,缓控释给药系统的理论与技术不断完善和发展,口服液体控释系统(Oral Liquid Controlled Release System)、脉冲式给药系统 (pulsed regulated drug delivery system)、自动反溃释药系统(self- regulated drug delivery system)成为缓控释给药系统研究的热点领域。[8]
中医药历史悠久,有独特的中医药理论体系,疗效确切。但目前大多数制剂还停留在“粗、大、黑”的阶段,采用先进的制药技术研究开发高效、长效的中药缓控释制剂是十分必要的,是中药制药工业发展和社会需求发展的必然趋势,也是中药现代化的必然。目前总的来说中药缓释、控释制剂研究比较多,但批准上市的制剂品还很少。中药缓控释制剂中研究较多的是外用剂型,如青藤碱贴片、复方养阴生肌膜等。
近年来,随着研究水平的不断提高,中药缓控释制剂从外用制剂(贴剂、膜剂、)向口服缓控释给药系统(胶囊剂、片剂、微囊、微球等)发展;从单方(如:雷公藤缓释片、青藤碱缓释片)向复方(复方丹参缓释片)发展。在中医药理论指导下,随着新型辅料的开发与应用,借助西药的缓控释制剂的理论与制备技术,中药缓控释给药系统的理论和技术体系逐渐形成和完善。
2 中药缓控释给药系统的总体设计思路
从理论上讲,中药缓控释给药系统的研制与西药缓控释制剂没有本质上的区别,然而,由于中药及其复方具有多成分、多作用、多途径、多靶点整合调节的作用,它不同于结构清楚、成分单一、作用靶点明确的化学药品,加之中药缓控释制剂的发展相对较晚,还未形成自己的理论与技术体系,其理论与技术的应用大多是从西药的缓控释制剂中照搬过来,由于中药固有的特性,西药缓控释理论及技术往往并不完全适用于中药。目前,中药缓控释给药系统的理论及技术体系尚处于研究与完善阶段,制备中药缓释、控释制剂还存在许多困难,在制剂过程及质量评价中还存在很大的难度。
中药缓控释给药系统的研究常分为以下几个步骤:①药材的前处理,②有效成分的确定及其药代动力学研究,③缓控释制剂处方设计(辅料、制备方法),④缓控释制剂的质量综合评价(体外释放度、有效成分的药代动力学、药效动力学、生物利用度、),⑤缓控释制剂的释药机理研究
2.1药材的前处理研制中药及复方缓控释制剂的前提是,明确其药效作用的物质基础,最起码要明确中药及复方中每一中药起药效作用的有效部位或有效成分群及其主要的有效成分。这样才能明确中药提取分离的对象,为中药制剂制备过程的前处理及缓释制剂的设计、制备与评价打下坚实的基础。
中药成分复杂,即使是单味中药,往往含有数类、几十种甚至于上百种化学成分,其活性成分往往不明确,杂质含量较高,服用量大,使得中药缓释制剂的研究很难进行。在中医药理论指导下,根据处方的功能主治,结合药效学试验,对中药进行提取、分离、纯化,这是中药缓释制剂与西药缓释制剂最大区别之处,也是中药缓释制剂制备的关键技术之一,是中药制剂成型工艺的基础。
近年来,超临界流体萃取法、超声提取法、加压逆流提取法、酶法、旋转提取法等新提取方法的广泛应用,大大地提高了提取效率,降低了有效成分的损耗。同时,新的分离与纯化方法如絮凝法、大孔树脂吸附法、超滤法、高速离心法、分子蒸馏技术等的应用,使中药提取物“去粗存精”更加完善。不仅使分离纯化的操作易于进行,杂质去除比较完全,而且能很好地保存有效成分。
2.2 主要有效成分的确定及其药代动力学研究中药及其复方成分复杂,包括有效成分、无效成分、毒性成分,如何确定中药或中药复方中的有效成分呢?首先必须选择适宜的溶媒,将药材进行提取,应用化学分离手段,按化学性质将复杂的化学成分或组分进行分类,然后在中医药理论的指导下,根据处方的功能主治选择合适的药理模型和指标,对分离的各部分进行体内外的药效学试验,确定有效组分或有效成分,最后对有效成分进行结构分析与鉴定。
有效成分必须被机体吸收进入血液循环,传输到靶器官、靶组织才能发挥疗效,也就是说方剂中的有效成分必须是能被机体吸收利用并在体内产生与方剂治疗作用相关的药效作用的化学成分。在有效成分确定的基础上,对有效成分进行体内药代动学试验及药效动力学试验,获取吸收速度常数(Ka)、表观分布容积(V)、消除速度常数(K)、绝对生物利用度(F)等药动学参数,并依据各主要有效成分在制剂的地位或权重,通过获得的药动学参数设计缓释给药系统的剂量与用量,为理想中药缓释制剂研究奠定基础。
2.3缓控释制剂处方设计首先应根据处方中主要有效成分的药动学及药效学参数,如有效血药浓度、生物半衰期等确定处方剂量及给药途径,选择满足于临床需要的剂型。再根据各种剂型的制备特点,选择相应的制备方法及辅料。
如果是以中药中提取分离的单体成分作为中药缓控释制剂的中间体,由于其纯度高、结晶性好,物理化学性质比较清楚,易于筛选出适宜的缓释辅料和设计出合理的制剂处方制成理想的缓控释制剂,其制备成型工艺与化学药品缓控释制剂研究无本质上的区别。然而,大多数中药及其复方很难以一个或几个单体成分作为中间体原料,一般为有效部位或有效成分群,是由许多成分组成的混合体,其形式一般为膏状物或无定形粉末,物理化学性质也比较复杂,给缓控释辅料的筛选及制剂处方的设计加大了难度。因此,大多数中药缓控释制剂的研究不能完全照搬化学药品缓控释制剂的方法,必须根据中间体的性质,借鉴化学药品缓控释制剂的理论与技术,通过大量的试验研究,筛选适宜的缓释制剂的的辅料,并对制剂处方及成型工艺进行优化,是中药缓释制剂研究的关键之一。
2.4缓控释制剂的质量综合评价长期以来,中药制剂的质量控制一直制约着中药的现代化,其主要原因是中药化学成分复杂、影响因素多、有效成分不清楚、并且含量低,难以使中药制剂的质量达到稳定可控的要求。
并非所有的中药有效成分都能作为指标成分来对制剂的质量进行监控,因为目前中药中的很多有效成分结构并不清楚,没有相应的对照品及检测方法。如何选择中药制剂的指标成分呢?首先,指标成分应该是中药中的特征成分,并能反映该中药在制剂中的存在及程度;其次,该成分应具有稳定、可行的检测手段和方法;再次,该成分应是活性成分,最好是有效成分。
指标成分确定后,才能有效地监控中药制剂的质量,建立相应的质量评价体系(检测项目、方法、标准)。中药缓释制剂的质量评价体系,应该包括以下5个方面的内容。(1)制剂学常规项目的检查,如片剂的外观、片重差异等,小丸的水分、圆整度、重量差异等,微球的外观特性、粒度分布、流动性等。(2)定性检查,包括化学特征反应检识、薄层色谱检识等 (3)指标成分的定量测定。(4)制剂体外释药特性与体内药物代谢动力学过程,及体内外释药的相关性测定。(5)建立中药缓释制剂色谱的指纹图谱。对中药缓释制剂的质量进行综合评价,保证制剂临床的有效性及质量的可控性。[9]
2.5中药缓控释制剂释药机理的研究[10]
中药缓控释制剂的释药机理与化学药品缓控释制剂的释药机理是相同的,只是由于中药本身固有的复杂性,其影响因素多,使得其释药机理的研究有相当的难度,目前关于中药缓控释制剂的释药机理的研究还处于探索阶段,这方面的研究也逐渐增多。缓控释系统按结构及聚合物的性质不同,可以分为贮库型或膜控型、渗透泵型、骨架型和生物降解型。
贮库型或膜控型释药系统的释药机理是扩散控释,主要是通过大孔膜、微孔膜和无孔膜的途径进行扩散,释药速率主要取决于聚合物膜的性质、形状、厚度、面积以及系统存在的形式。
渗透泵型是靠系统中水溶性物质或固体盐产生的高渗压将系统中的药物泵出,其释药速率与半透膜的厚度、孔径、孔率、片芯的处方以及释药小孔的直径有关,而与胃肠道的PH值无关。
骨架型按系统在释药过程中完整性可分为溶蚀型骨架系统、溶胀型骨架系统、整块系统。溶蚀型骨架系统在释药过程中骨架被溶解或降解,其释药机理与生物降解型相似;溶胀型系统在整个释药过程中系统不被液体介质溶蚀,但能吸收大量的液体介质(约30%-90%)而体积胀大,形状可能改变,系统的释药速率与药物本身的扩散性质及水分子摄入速率有关;整块系统是药物溶解或分散于不溶蚀型聚合物材料中,在释药过程中保持系统的完整性,按药物在系统中的存在形式,整块系统又分为整块溶解系统和整块分散系统,整块溶解系统是药物溶解在非溶蚀性聚合物的骨架系统,其释药机理较复杂,完整地计算释药过程比较困难。整块分散系统是药物分散在非溶蚀性聚合物的骨架系统,其释药过程受到聚合物材料、药物溶解度、几何形状、载药量以及药物粒子在释药时溶解扩散的动态过程等因素的影响。
生物降解型系统是药物被包裹、溶解或分散于聚合物中,主要通过聚合物的降解释药,按聚合物降解的方式可分为非均匀降解(又称表面降解)和均匀降解(又称本体降解),系统的释药过程与聚合物的降解方式和药物在聚合物中的扩散行为有关,表面降解的释药速率与系统的表面积/体积比以及系统的形状有关,面本体降解的释药过程与聚合物的降解方式和药物在聚合物中的扩散行为无关,随着聚合物的降解,其释药速率增加。
中药缓控释系统的各种释药模式较为复杂,往往是多种释药模式同时共存。中药缓控释机理的研究还需要作大量的工作和努力。
2.6中药缓控释给药系统研究总体思路流程图
3中药缓控释给药系统的常用辅料
在进行缓控释制剂处方设计时,为达到理想的治疗效果,应先根据药物动力学原理,调节速释和缓释部分的剂量,然后根据处方中缓释材料延效的药剂学原理,借助缓释材料的特殊性质,选择合适的材料,使药物按设计的要求释放,以达到延效的目的。控释材料与缓释材料有许多相同之处,通过改变药物结合或混合的方式或工艺,可表现出不同的释药特性。不同给药途径,所需缓控释材料的种类和特性也不相同。
为满足缓控释制剂的释药特性,应充分考虑缓控释制剂的适用范围及影响药物释放的因素,还应根据不同的给药途径和不同的形式要求,合理地选择缓控释材料。
按照辅料的性质将其分为三类:水凝胶、生物降解聚合物、离子交换树脂
3.1水凝胶水凝胶(hydrogel)是一些高聚物或共聚物吸收大量水分形成的溶胀交联状的半固体,其交联方式有共价键、离子键、范德华力和氢键。这些聚合物可以是水溶性的,也可以是水不溶性的。水溶性凝胶在有限溶胀条件下保持凝胶状态,过量水存在时,发生溶解。而水不溶性凝胶只能吸收有限的水分,溶胀而不溶解。
水凝胶对低分子溶质具有较好的透过性,有优良的生物相容性及较好的重现性,具有缓控释性能,很容易合成,近年来已广泛用于各类缓控释给药系统。水凝胶主要通过发生水化作用形成起屏障效应的凝胶控制药物的释放速度,调节不同性能的材料与药物用量间的比例可以得到不同释药速率的制剂。水凝胶还可以用于生物粘附制剂中,因其有较好的生物相容性,通过生物粘附作用长时间粘附于粘膜,从而延长药物的作用时间和控制药物的释放速率。
水凝胶可分为以下五类:①天然胶:明胶、果胶、海藻酸盐、角叉菜胶、瓜耳豆胶、西黄蓍胶等;②纤维素衍生物:甲基纤维素(MC)、乙基纤维素(EC)、羟乙基纤维素(HEC)、羟丙甲基纤维素(HPMC)、羟丙基纤维素(HPC)、羧甲基纤维素(CMC)等;③非纤维素多糖:甲壳素、脱乙酰壳多糖、半乳糖甘露聚糖等;④合成聚合物:聚乙烯醇、卡波姆(Carbomer);⑤改性淀粉:预凝胶淀粉等。
3.1.1天然胶明胶(Glatin) 明胶又名白明胶,药用明胶,为浅黄色或琥珀色半透明的薄片、条状、碎片或粗细不等的粉末,微带光泽,易碎,无臭。不溶于冷水,可吸收本身重量5~10倍的水而膨胀,变软,能溶于热水,形成澄明溶液,冷后成为凝胶,溶于醋酸、甘油和水的热混合液,不溶于乙醇、氯仿、乙醚、不挥发油和挥发油中。利用明胶的独特的理化性能:①能形成凝胶,易于成型;②能与甲醛等发生交联反应,形成缓释层:③能被酶降解,易彼人体吸收等。 目前医药市场上以明胶作为缓释材料的药物并不多见,但资料显示,已有不少此类制剂正处在研制开发之中,如肠溶胶囊、明胶包衣缓释胶丸、可吸收性缓释药膜、伤口控释抗生素、缓释微胶囊、缓释透皮剂等。[11]
果胶(Pectin) 果胶为无色或淡黄色粉末,分子量为5万-30万,无毒,对皮肤和粘膜无刺激性,耐热性强。溶于水(1:20)形成乳白色粘稠胶液,不溶于乙醇和其它有机溶剂。以果胶为骨架材料制成的片剂遇消化液发生水化作用生成凝胶,控制药物的释放。
海藻酸盐 海藻酸及海藻酸盐是来源于褐藻的亲水性胶态多聚糖,具有与多价阳离子形成凝胶的特性,如海藻酸钠与钙离子形成海藻酸钙凝胶,电镜扫描为三维网状结构,被称为“鸡蛋箱”[12]结构,海藻酸及海藻酸盐广泛应用于药学、食品、生物技术领域。海藻酸钠可溶于水中,不溶于乙醇、乙醚及其它有机溶剂。
蒋新国等[13]以盐酸普罗帕酮为模型药物,比较海藻酸钠、脱乙酰壳多糖以及两者混合物骨架的缓释作用和释药特性。结果海藻酸钠与脱乙酰壳多糖混合物的缓释作用最好。又以盐酸普罗帕酮、盐酸地尔硫卓和硝酸异山梨酯为模型药物,研究不同分子量的海藻酸钠骨架片剂中释药规律。结果表明,海藻酸钠的分子量与释药速度间有良好的线性关系。
海藻酸钙不溶于水,故海藻酸钠可与CaCl2固化成囊,与其它辅料合用,可制备缓释微囊。海藻酸钙凝胶小球具有以下特点:①溶胀特性,可作为缓控释给药的载体。②其溶胀特性受pH值的影响,故可防止酸敏感性药物在胃中被降解。③小球大小适宜(一般约为1mm),可防止药物局部突释。④口服无毒性。基于以上特点,海藻酸钙凝胶小球作为口服药物的缓控释载体已得到了广泛的关注,适合以下模型药物缓控释制剂的研究:①酸敏感性药物 海藻酸钙凝胶小球的溶胀对pH值有依赖性,在pH 6.8的介质中溶胀,在pHl.2的介质中不溶胀,故可将酸敏感性药物制成海藻酸盐凝胶小球,该制剂在胃中不溶胀,不崩解,可防止酸敏感性药物被降解。②疏水性药物 以硫水性药物为模型研究的凝胶小球报道很多,如硝苯地平、茶碱等。③阳离子药物 海藻酸及海藻酸盐中羧基的存在使其具有离子交换的能力。Naoki[14]以阳离子药物普萘洛尔为模型药制备了海藻酸钙凝胶小球制剂;Hisao[15]以阳离子药物丙米嗪为模型药,制备了海藻酸钙凝胶小球缓释制剂。④大分子药物 海藻酸钙凝胶小球作为大分子药物缓释载体的可能性曾进行过探讨。以海藻酸盐凝胶小球作为大分子药物右旋糖苷(分子量约为2x105道尔顿)的缓释载体的研究是成功的,故可进一步探讨其作为疫苗、多肽类等其它大分子药物缓释载体的可能性。⑤酸性药物 Sumihiso[16]制备了吲哚美辛海藻酸盐凝胶小球制剂。用贝克狗作了体内实验,在健康志愿者中考察了该制剂的生物利用度。给药后2小时达最大血药浓度,有效血药浓度可维持12小时。表明海藻酸钙凝胶小球不失为一种有前途的酸性药物缓释载体。
角叉菜胶(Carrageenan) 角叉菜胶又称爱兰苔胶、卡拉胶,本品为淡黄棕色至白色的粉末,分子量约为100万以上,无臭。在冷水中逐渐水合,胶凝后加热至80℃完全溶解,形成粘稠澄明的或略具乳光的溶液。 可用作缓释材料、控释材料等,本品为硫酸多糖与碱性药物络合成盐,尤其适用于制备碱性药物的长效制剂。如阿片生物碱类长效制剂,扑热息痛控释剂等。
瓜耳豆胶(Guar flour) 瓜耳豆胶又名愈创木胶,分子量约为22万,白色或淡黄色,无臭,有特殊味。能分散于冷、热水中,形成粘稠的胶体溶液,1%水溶液的粘度为4~5Pa.s,为天然胶中粘度最高者。不溶于醇,丙酮、乙醇、强酸、强碱、硼酸盐等,能阻止本品的水合作用。本品具有较好的胶凝作用,可作为缓释剂的缓释材料。
西黄芪胶(Tragacanth) 西黄芪胶又名西黄芪树胶、黄芪树胶、托辣甘树胶,本品为白色或黄白色的半透明扁平而弯曲的带状薄片,质硬而脆,无臭,味淡。难溶于水,但易吸水饱胀成凝胶状,1g在50ml水中溶胀成光滑、稠厚、乳白色无粘附性的凝胶物,2%水溶胶的PH为5~6,PH5时粘度最大,不溶于乙醇,在60%乙醇中不溶胀。本品具有成膜性、胶凝作用,能用作缓控释制剂的阻滞剂,调节药物的释放。
3.1.2纤维素衍生物甲基纤维素(Methyl Cellulose,MC) 甲基纤维素又名纤维素甲醚,分子量为2万~38万,白色或近白色粉末或颗粒,无臭,无味。有吸湿性,不溶于热水、醇、醚、氯仿和饱和的盐溶液,可溶于冰乙酸及等量混合的醇和氯仿的溶液中,在冷水中膨胀成澄明至乳白色粘稠的胶体悬浮液,溶液在室温时,PH2~12范围内对碱和弱酸稳定,加热和冷却会导致不可逆的粘度下降,55℃左右时,溶液凝胶化。可用作微囊的囊材,用量为10~30g/L,亦可与明胶、羧甲基纤维素盐(SCMC)、聚乙烯吡咯烷酮(PVP)等配合作复合囊材。
乙基纤维素(Ethylcellulose EC) 乙基纤维素又名纤维素乙醚,白色至浅灰色的流动性粉末,无臭,无味,化学性质稳定,耐碱、耐盐溶液,遇强酸易水解,故对强酸性药物不适用。在较高温度、阳光或紫外光下易氧化降解。不溶于水、甘油、丙二醇,能溶于乙醇、苯、丙酮、CCl4等多种有机溶剂,可与树脂、腊、油等混溶。本品广泛地应用于缓释固体分散体,EC为载体的分散体释药速率受扩散控制,粘度和用量均有较大的影响,单独使用时药物溶出速度不理想,可与HPC、PEG、PVP等水溶性物质合用调节释药速率,以达到缓控释目的。如长效盐酸新福林即用EC与HPC合用来调节释药速率。
羟乙基纤维素(Hydroxyethylcellulose,HEC) 本品为白色至黄色或褐色易流动的粉末,无臭,无味。在135~140℃软化,溶于冷水和热水中成为均一的澄清液,在大多数有机溶媒中不溶,但在乙二醇可部分溶解或溶胀。在低PH时发生水解,在高PH时被氧化。可作为缓控释材料,如长效三硝基甘油片、双氢可待因控释片、普鲁卡因胺缓释片剂等中均用羟乙基纤维素作为缓控释材料。
羟丙甲基纤维素(Hydroxypropyl Methylcelllulose,HPMC)本品为白色至乳白色纤维状或颗粒状易流动的粉末,无臭,无味,分子量约8.6万。在水中溶解成澄明至乳白色的粘性胶体溶液,不溶于乙醇、氯仿和乙醚,可溶于甲醇与氯甲烷的混合溶剂中,有部分型号的产品可溶于70%乙醇、丙酮、氯甲烷和异丙醇的混合溶剂中。HPMC具有优良的物理、化学性质,对多种不同类型的药物具有优良的缓释、控释能力,可用作阻滞剂、控释剂。高粘度型号用作制备混合材料骨架缓释片、亲水凝胶骨架缓释片的阻滞剂和控释剂,低粘度型号的用于缓释或控释制剂的致孔剂,使这类制剂迅速获得治疗作用的首剂量,然后再缓释和控释,维持血中的有效浓度。如美沙芬控释片、硝苯地平缓释颗粒、盐酸普萘洛尔缓释胶囊、盐酸萘普洛尔骨架片、乙胺嗪衍生物混合材料骨架片、醋氨酚缓释胶囊、茶碱亲水凝胶骨架片等。影响HPMC缓控释制剂释药速率的因素有HPMC等级、粘度、用量,一般粘度越大,释药越慢,用量越大,释药越慢。[17]
羟丙基纤维素(Hydroxypropylcellulose HPC) 羟丙基纤维素又名羟丙纤维素,纤维素羟丙基醚,分子量为5万~125万,白色或类白色粉末,无臭,无味。本品有较强的亲水性,微溶于冷水,在水中膨胀度大,溶胀成胶体溶液,不溶于乙醇、丙酮、乙醚,本品也有良好的成膜性。低取代基者主要作片剂崩解剂和粘合剂,高取代基者主要用作包衣材料、成膜材料、缓释材料等。本品不能与其它高浓度电解质配伍,会引起“盐析”。
羧甲基纤维素(Carboxymethyl cellulose,CMC)羧甲基纤维素又名纤维胶,羧甲基纤维素钠,分子量为9万~71万,白色至乳白色纤维状粉末或颗粒,无臭,无味。本品易于分散于水中形成澄明的胶状液,不溶于乙醇、乙醚等大多数有机溶剂,分为低粘度、中粘度、高粘度、特高粘度四个级别,对热较稳定,20℃以下粘度迅速上升,80℃以上较长时间加热可使胶体变性而粘度下降。可用作缓释胶囊,如硝苯吡啶缓释胶囊。
3.1.3非纤维素多糖甲壳素(Chitin) 甲壳素又名几丁质、壳多糖、甲壳质、聚N-乙酰葡萄糖胺,为白色无定型固体,具纤维素结构。本品不溶于水、稀酸、碱、醇及其它有机溶剂,可溶于浓盐酸、硫酸、冰乙酸和78%~97%的磷酸。可作为缓释材料用于制备缓释制剂,如:阿斯匹林缓释片、消炎痛缓释颗粒、心得安缓释片、复合膜材料包衣缓释制剂。
3.1.4合成聚合物聚乙烯醇(Polyvinyl Alcohol,PVP) 本品为白色至奶油色粉末或颗粒,分子量(平均) 高粘度为20万、中粘度为13万、低粘度为3万,无臭。易溶于水,在较高温度下溶解更快。与大多数无机盐有配伍禁忌,特别是硫酸盐与磷酸盐,磷酸盐能使5%聚乙烯醇沉淀。本品具有极强的亲水性和极好的成膜性,可用作缓释材料,用于制备缓释骨架片,在低浓度时,与乙基纤维素合用,可作为缓释剂的致孔剂,调节药物的释放速率。
卡波姆(Carbomer) 卡波姆又名丙烯酸聚合物、聚羧乙烯、羧乙烯聚合物、卡波普耳,为白色、疏松、酸性粉末,微有特臭,可溶于乙醇、水、甘油,吸湿性强。卡波姆具有内在特有的交联结构,其良好的粘滞性和亲水凝胶性使其具有较好的控、缓释作用,主要通过以下两方面起缓释作用,一是可与碱性药物生成可溶性凝胶性内盐,使药物缓慢释放,用于制备缓释滴眼剂、滴鼻剂,能耐高温、高压灭菌面不影响释药速率,且外观不改变,用于制备缓释片、缓释颗粒、缓释膜起到亲水性骨架材料的作用,使药物缓慢释放达到长效的目的,二是起阻滞剂的作用而使药物缓慢释放。
Sastry等[18]制备了阿替洛尔双层渗透控释系统,一层为药层,由卡波姆934P等组成,一层为渗透层,由卡波姆974P等组成,然后对双层片进行包衣。结果该渗透片控制释药可达24小时。由于卡波姆遇水后变粘性,制备时不易控制处理,以氯化钠、氯化钙、氯化铝等强电解质水溶液代替水作为润湿刘,则显著减少了卡波姆974P与微晶纤维素混合物的粘着性,成功地制备了含卡波姆和微晶纤维素的扑尔敏小球。
使用卡波姆制备的缓释制剂,药物释放受卡波姆的种类、用量、药物的物理化学性质及释放介质pH的影响。药物的溶解度、pka和离子化程度也会影响药物的扩散及释放。卡波姆在中性或偏碱性环境中可形成强凝胶,因此药物在肠液中从卡波姆骨架中的释放一般比在胃液中释放得要慢。
目前,卡波普作为缓释材料已应用于多种药物的缓控释制剂,已有产品上市。如:抗坏血酸、异烟阱、阿司匹林等。 卡波姆作为一种新型的高分子亲水性材科,其良好的缓释性能及其特殊的pH依赖型释药性质,具有广阔的应用前景。
3.1.5改性淀粉预凝胶淀粉(Pregelatinized Starch) 预凝胶淀粉又名α-淀粉,为白色的物理变性的粉末,具有一定的冷水可溶性和较好的流动性与粘合性。
3.2生物降解聚合物(biodegradable polymers)
生物降解聚合物含有对水和酶敏感的化学键,可以自动降解;在机体生理环境下能化学降解或酶解为可被机体吸收或代谢的小分子;与机体有良好的相容性,降解产物或代谢产物安全无毒。生物降解聚合物在药剂学领域主要用于缓控释给药系统,目前生物降解聚合物正广泛用于血管内给药的控释微囊、微球以及长期给药的埋置剂型。如:聚乳酸、聚氨基酸类、聚羧乙酸、聚丙烯酸类等。
聚乳酸 (Polylactic Acid) 聚乳酸又名乳酸低聚物、聚丙交酯,分子量为1万~15万,白色粉末,无臭,微酸。溶于二氯甲烷、三氯甲烷、二氯乙烯、丙酮,不溶于乙醇、水。本品可用于缓释材料,微囊囊膜材料,可用熔融法、直接压片法制备缓释制剂。如:Acularubicin Hydrochloride(一种抗癌药)颗粒剂,其释放可持续半个月,从而降低了抗癌药物的毒副作用;醋酸强的松龙微球释药可达64小时;聚肌胞微囊释药可达118小时。
3.3离子交换树脂
离子交换树脂是含有与离子结合的活性基团且能与溶液中其它离子物质进行交换或吸附的高分子聚合物,由三部分构成:①三维立体结构的网状骨架;②与网状骨架载体以共价键结合不能移动的功能基团;③与功能基团以离子键结合而电荷与其相反的活性离子(如:H+、OH-)。离子交换树脂不溶于一般的酸、碱溶液及有机溶剂,可以再生,反复使用,离子交换树脂按活性基团可分为阳离子交换树脂、阴离子交换树脂、两性树脂等。树脂分子结构中的解离酸性或碱性基团可以通过离子键与荷正电或荷负电的药物形成聚合物盐,达到延长药物作用时间,稳定释药速度,离子交换树脂的控释作用逐渐应用于口服缓控释释放系统中。
常用的离子交换树脂有微孔型离子交换树脂、大孔型离子交换树脂、均孔型离子交换树脂和大孔网状吸附树脂。
3.3.1微孔型树脂微孔型树脂在水中溶胀状态下,孔径一般为2-4nm,是在凝胶载体骨架上引入活性基团而成的,其交联度、孔隙率和表面积较低,只能在水中溶胀后使用,交换速度随交联度的增加而显著地减慢,吸附能力降低,容易污染老化
3.3.2大孔型树脂大孔型树脂是在聚合物原料中加入不参加反应的填充剂或致孔剂,聚合物成形后再将其除去,在树脂内形成“永久孔”,孔径可达100nm甚至1000nm以上。其交联度高、溶胀度小,有较好的稳定性及机械强度;可在非水溶胀状态下使用;表面积大,吸附能力强,交换容量大。
3.3.3均孔型树脂均孔型树脂主要是阴离子交换树脂,交联度均匀、孔径大小一致、重量和体积交换容量都较大、密度及膨胀度适中、有较强的抗机械强度及抗污染的能力、再生性较好。
3.3.4大孔网状吸附树脂
大孔网状吸附树脂是一种非离子型、具有大孔结构的球形聚合物,表面积大、易解吸、机械强度高、流体阻力小、可重复使用。按极性大小可分为非极性大孔网状吸附树脂,如苯乙烯二乙烯共聚物;中等极性大孔网状吸附树脂,如聚丙烯酸酯型聚合物;极性大孔网状吸附树脂,如丙烯酰胺共聚物;强极性大孔网状吸附树脂,如氧化氮类聚合物等。
4中药缓释释药技术及设备
缓控释制剂是药物与缓控释辅料,通过一定的方法制备来达到缓控释作用,
4.1中药缓释固体分散技术固体分散技术是将药物高度分散于载体中,形成一种以固体形式存在的分散系统的方法,得到的药物-载体固体分散物称为固体分散体。以水不溶性聚合物、肠溶性材料、脂质材料为载体制备的固体分散体,不但具有提高生物利用度的作用,而且具有延缓药物释放和延长药效的作用。水溶性药物及难溶性药物均可用固体分散技术制得缓控释制剂,选择适宜的载体及用量配比,可获得理想的缓控释释药系统。缓控释固体分散体常用的载体有乙基纤维素、蜡脂、Eudragit等。常用的制备方法有熔融法、溶解法、熔融-溶解法。
4.1.1熔融法熔融法是将载体加热熔融后,加入药物搅溶,或者将药物与载体混匀后,用水浴或油浴加热至熔融,然后将熔融物在剧烈搅拌下,迅速冷却成固体或直接灌注胶囊后冷却。本法简单,但不适用于不耐热的载体及药物。如:炔诺酮固体分散体,即将药物与胆固醇混合加热熔融,熔融物与乳糖混合填入明胶囊,脂质载体降低了药物的溶出速率,从而延缓药物的释放,达到缓释作用。唐翠[1]等采用熔融法制备对乙酰氨基酚缓释微丸,将药物与固体石蜡、单硬脂酸甘油混合,加热至熔融,剧烈搅拌,冷却,过筛,得到体外具有较理想释药行为的缓释微丸。[1]唐翠等,熔融法制备对乙酰氨基酚缓释微丸.中国医药工业杂志.2000,31(1):12
尔艳[2]等用熔融高速搅拌法制备氢氯噻嗪缓释微丸,通过对处方和工艺进行优化和筛选,结果以固体石蜡和单硬脂酸甘油酯为粘合剂,在64℃、700r/min条件下操作,成粒子后再加入少量固体石蜡和钙盐,继续搅拌,降温整粒8min可得圆整的缓释微丸,12小时释药达70%以上,有较好的缓释作用。[2]尔艳等,熔融高速搅拌法制备氢氯噻嗪缓释微丸.沈阳药科大学学报.2001,18(4):247
4.1.2溶解法
溶解法又称共沉淀法或共蒸发法,是将药物与载体同时溶于有机溶剂中或药物与载体分别溶于有机溶剂中后混合均匀,然后蒸发除去溶剂或采用喷雾干燥法而得到固体分散体的方法。本法适用于热不稳定或易挥发的药物,但成本高,往往有有机溶剂残留。如:李国栋[3]等用溶解法制备青蒿素固体分散物,选择III号丙烯酸树脂作为载体,先将载体和药物分别按一定比例溶于无水乙醇,再将药物溶液与载体溶液在不断搅拌下充分混合均匀。用旋转蒸发仪蒸去部分溶剂,待混合物呈粘稠状态后,将其转人真空干燥箱内真空干燥观,取出粉碎过筛,即得。体外溶出实验表明,青蒿素缓释固体分散体的体外溶出时间明显延长,溶出度明显提高,为原料药的5倍以上。[3]李国栋等,青蒿素缓释固体分散物的制备及体外溶出研究,解放军药学学报.2000,16(1):15
毛磊[4]等用喷雾干燥法制备吡哌酸缓释微囊,用乙基纤维素作囊材,硬脂酸作阻滞剂,制备的微囊能明显延缓药物的释放。家兔体内药物动力学研究结果表明,与片剂相比,吡哌酸微囊口服后,血药浓度维持时间较长。[4]毛磊等,喷雾干燥法制备吡哌酸缓释微囊,中国医药工业杂志,1993,24(9):394
4.1.3熔融-溶解法熔融-溶解法是将药物用少量的有机溶剂溶解后与熔融的载体混合均匀,蒸去有机溶剂,冷却固化制得固体分散体的方法。本法受热时间短,适用于热稳定性差的药物。例:
4.2中药缓释包衣技术制备缓控释制剂可采用多种方法,而包衣技术是最古老、最常用、最有效的方法之一。随着高分子材料科学的发展,新的具有各种性能的聚合物材料不断被引用到药剂学领域,新的包衣设备与技术推动了新剂型的研究与发展。包衣技术逐渐从一种工艺技术发展到定量化控制的过程,从而确保缓控释制剂的释药特性及批间的稳定性。缓释包衣材料多为高分子聚合物,大多难溶于水或不溶于水,水分子可以通过,有较好的成膜性和机械性能。如:醋酸纤维素、乙基纤维素、聚丙烯酸树脂、交联海藻酸盐、肠溶材料等。目前,水性包衣技术正在口服缓控释制剂中推广应用,该技术以水为分散介质,消除了有机溶剂所带来的有毒性、安全性等问题。缓释包衣与薄膜包衣实质上是相同的,可用包衣锅滚转包衣法、空气悬浮流化床包衣、压制法包衣等。
4.2.1滚转包衣法滚转包衣法是药物粉末、颗粒、小丸或片芯在包衣锅中,借助包衣锅转动产生的离心力不断翻转,将包衣液喷在翻转的药物上,使之在其表面形成一层均匀的薄膜。
包衣法可在传统的常规包衣锅进行,近年来,锅包衣设备有了许多改进,如:Freund 档板式,在包衣锅内部装上特殊档板,增加药物在锅内的翻动;高效包衣锅,在锅壁上开有数千个孔径约1.5mm的小孔,热空气通过小孔吹入锅内,使热量充分利用,缩短包衣时间,高效包衣锅仅适用于片剂包衣;埋管式喷雾包衣锅,是在普通包衣锅底部装有通入包衣溶液、压缩空气和热空气的埋管,仅适用于以水为分散介质的包衣液,可用于小粒子的包衣,为连续操作,可提高包衣效率;最近全自动包衣锅已问世,由程序控制包衣全过程。
徐惠南[5]等滚动包衣法制备磷酸丙吡胺缓释片,以淀粉、糖粉等常规辅料将磷酸丙吡胺压成直径为11mm的片芯,将片芯置于包衣锅内,用乙基纤维素及附加剂配成的包衣液进行包衣,所得包衣片有较好的缓释作用,释药时间达12小时。[5]徐惠南等,中国医药工业杂志.1991(查文章名及刊号)
4.2.2流化床包衣法流化床包衣法又称悬浮包衣法,是借助急速上升的空气流使药物粉末、颗粒、小丸、片芯在包衣室内悬浮流动,上下翻动,同时将包衣液喷入流化床并雾化,在药物表面形成一定厚度的膜,同时通入热空气迅速干燥的包衣方法。目前常用的缓释包衣流化床有:①顶喷造粒和包衣两用的流化床;②底喷包衣流化床;③旋转式流化床。悬浮包衣具有以下特点:①可以自动化,连续操作,进料和出料不需要停止操作,速度快;②在密闭容器中进行,劳动条件好;③操作时流化床温度易于控制并能快速达到等温条件。
货芬[6]等用挤出造粒、气流包衣法制备头孢氨苄缓释胶囊,将淀粉、糊精过80目筛后用2%HPMC制粒,过18目筛制得软材,置挤出装置中,制得柱状颗粒,于600C干燥4h。所得微粒经磨圆机将切口棱角磨圆。筛去细粉,得到的微粒置包衣装置中,用5%丙烯酸树脂的乙醇液包衣即得。货芬[6]等 挤出造粒、气流包衣法制备头孢氨苄缓释胶囊
4.2.3干压包衣法
干压包衣法是用特殊的包衣机,将缓释包衣材料的干颗粒压在片心的外面,形成一层干燥衣的方法。干压包衣机的设备有两种类型:一种是分离式干压包衣机,压片与包衣在不同机器中进行;另一种是联合式干压包衣机,压片与包衣在同一机器中完成。干压包衣法可以避免水分和温度对药物的影响,缓释剂可以压成多层片,生产流程短,劳动条件好,但对设备要求较高,目前应用较少。例:双层片
4.3中药缓释微丸成型技术
[7]陆彬 药物新剂型与新技术P294 平其能
微丸(pellet)是一种剂量分散型、直径一般为0.5-1.5mm的球形或类球形的口服制剂,添加缓控释辅料可制得缓释微丸,可装入空胶囊中或压成片剂使用。如“康泰克”缓释胶囊即是微丸制剂。缓控释微丸有以下优点:①服用后广泛、均匀地分布在胃肠道,在胃肠表面分布面积大,从而提高生物利用度、减小或消除药物对胃肠道的刺激;②微丸剂在胃肠道的转运不受食物输送节律、胃排空的影响;③缓控释微丸的释药规律较片剂重现性好,个别微丸对整个制剂的释药行为不严重影响;④可将不同释药速率的微丸按比例装成胶囊,以满足不同的需要;⑤由不同微丸组成的复方胶囊,有较好的稳定性,减少药物之间的相互作用;⑥微丸流动性较好,有利于制剂进一步成型。
缓控释微丸按释药机制的不同可分为膜控型微丸和骨架型微丸,微丸成型技术可分为旋转式制丸、压缩式制丸、层积式制丸、球形化制丸及液体介质中制丸五大类。
4.3.1旋转式制丸旋转式制丸(agitation procedure)技术分为成核、聚结和层结三个过程,第一阶段为药物细粉或药物与辅料的混合细粉在旋转式金属容器随机碰撞形成较大粒子(成核)和随后的聚结,形成较好的丸核;第二阶段粒子磨损或相互碰撞产生的细粉粘在丸核上,随着丸核的转动及核间的相互磨擦,丸核表面棱角消除而形成球状微丸。
旋转制丸是研究最多最充分的制丸过程,能实现微丸的工业化生产。由于丸核形成的随机性,使得所得微丸粒径大小分布区域较宽,易形成不规则形状的微丸。例:
4.3.2压缩式制丸压缩式制丸(compaction procedure)是用机械力将药物细粉或药物与辅料的混合细粉压制成一定大小微丸的过程,分为加压式制丸和挤压式制丸。
4.3.2.1加压式制丸加压式制丸是将药物干粉末、药物与辅料混合的干粉末或干颗粒在一定大小孔径的模具上压制成微丸的方法。与普通压片工艺相似,加压制丸主要是依靠微细粒子之间的范德华力、静电力以及吸附双电层的作用。例:
4.3.2.2挤压式制丸挤压式制丸又称为挤压-滚圆制丸,是目前制备小丸剂最广泛应用的方法,是用挤压机与滚圆机联合完成的,分为三个操作单元:①造粒 用粘合剂将药物细粉或药物与辅料的混合细粉制成具有一定可塑性的湿润物料或湿颗粒。②挤压 将可塑性湿料或湿颗粒经螺旋推进或辗滚等挤压方式挤压成高密度的条状物。③滚圆 条状物在离心式球形化机械中打碎成颗粒并搓圆,制得微丸。货芬[6]等用挤出造粒、气流包衣法制备头孢氨苄缓释胶囊,将淀粉、糊精过80目筛后用2%HPMC制粒,过18目筛制得软材,置挤出装置中,制得柱状颗粒,于600C干燥4h。所得微粒经磨圆机将切口棱角磨圆。筛去细粉,得到的微粒置包衣装置中,用5%丙烯酸树脂的乙醇液包衣即得。由挤出法制得的微粒呈圆柱形,质地致密、均匀,细粉少。挤出造粒过程中粘合剂的用量甚为重要,因其除粘合作用外,还在软材经筛孔板挤出时起润滑作用。粘合剂用量过多,则颗粒难成形或互相粘结;过少则难以挤出且颗粒粗糙。 货芬[6]等 挤出造粒、气流包衣法制备头孢氨苄缓释胶囊
4.3.3层积式制丸层积式制丸(layering procedure)是药物以溶液、混悬液或干燥粉末的形式沉积在预制成形的丸核表面的过程。分为液相层积法与粉末层积法。
4.3.3.1液相层积法
液相层积法是将药物溶解或混悬在溶液中,连续层积在空白丸芯或含药丸核上,直至得到合适的微丸。例:
4.3.3.2粉末层积法粉末层积法与传统的泛丸法相似,是用粘合剂将空白丸芯或含药丸核润湿,再将药物干燥粉末或药物与赋形剂的混合干燥粉末加在不断滚动的丸核上,利用液体毛细管力形成沉积层,直至得到大小适宜的微丸。流化床制备微丸的方法即属于粉末层积法,该法具有以下特点:①粒径均匀,形状较好;②同时可完成混合、起母、成丸、干燥、包衣的全过程,原辅料损失少,生产周期短,成品率高;③产品质量易于控制,易于自动化生产。例:(平其能425)
4.3.4球形化制丸
球形化制丸(globulation procedure)技术是将药物溶液或混悬液、热熔物喷雾成小雾滴,通过蒸发或冷却作用,形成球形微丸的过程。分为喷雾冻凝法和喷雾干燥法。
4.3.4.1喷雾冻凝法喷雾冻凝法是将药物与熔化的脂肪类或蜡类混合物从冷却塔顶部喷出,熔融液滴受冷硬化而形成小丸的制备方法。例:
4.3.4.2喷雾干燥法
喷雾干燥法是将药物溶液或混悬液进行喷雾干燥,因液相的蒸发而形成小丸的制丸方法。例:
4.3.5液中介质中制备小丸
液中介质中制备小丸是将药物与辅料制成的颗粒置于液体介质中高速搅拌而形成小丸的制备方法。此法成球性好,粒度分布比较集中。分为液中干燥法、球型结晶技术、水中分散法。
4.3.5.1液中干燥法液中干燥法是以高沸点的惰性液体为外相(如液体石蜡、甲基硅油等),以含一定药物与高分子材料的低沸点、且与外相不相溶的有机溶剂为内相,加入适量的W/O型表面活性剂,在搅拌状态下,缓缓将内相加入外相,在常压或减压条件下,挥干内相有机溶剂,形成固化微丸,滤出微丸,以环己烷洗涤,减压干燥即得。影响液中干燥法的主要因素有:①乳化剂的种类和用量;②内外相溶剂;③内相高分子材料;④搅拌速度;⑤投药量;⑥温度;⑦压力。
翟光喜等[1] 采用液中干燥法制备盐酸丁咯地尔微囊 将乙基纤维京溶于丙酮中,再加入B粉末(过160日筛),在10℃以300r/min搅拌20min,所得混悬液加入到含有表面活性剂的液体石蜡个,将体系温度逐渐升至35℃,保温搅拌一定时间,升温至57℃,搅拌1h,减压干燥,过滤,所得例:(平其能427)
4.3.5.2水中分散法
水中分散法是先将药物细粉分散在熔融的高级脂肪醇、高级脂肪酸和蜡质材料中,再将其分散在热水中,乳化成O/W型乳剂,经冷却,形成固体微丸的过程,适于水不溶性或难溶性药物微丸的制备。其主要影响因素有:①药物的性质;②载体的性质;③表面活性剂;④搅拌速度;⑤温度。
例:(平其能430)
4.3.5.2球形结聚技术
球形结聚法(spherical agglomerates)是将药物与高分子材料用有机溶剂溶解,在搅拌条件下,倒入蒸馏水中,再滴加架桥剂,在一定温度下,搅拌一定时间,待药物结聚完全后,过滤,干燥制得微丸。分为准乳液-溶剂扩散法(quasi-emulsion solvent diffusion,QESD)和溶剂变换法。该法主要用于结晶性化合物制剂的制备,对于成分复杂的中药,该法应用较少,对于从中药中分得的有效单体,可选用此法制备微丸,其制备方法与机理与化学药品相同,可参照有关专著。再此不再累述。
4.4 中药缓释微囊成型技术微型成球技术
微囊(microcapsules)是利用天然或合成的高分子材料将固体或液体药物包裹成粒径为5-250μm的微型胶囊,简称微囊。制备微囊的过程为微型包囊技术(microcapsulation),简称微囊化。添加缓控释辅料使微囊长效化,可制得缓控释微囊。中药微型包囊技术开始于20世纪70年代,北京中医药大学率先将牡荆油制成微囊后,压制成微囊片,临床试用效果较好。中药缓控释微囊的研制是近年来开始的,其理论与技术体系的应用与完善还处于不断探索阶段。中药缓释微囊的制备方法分为化学法(界面缩聚法、辐射化学法)、物理化学法(凝聚法、溶媒-非溶媒法、复乳包囊法)、物理机械法(喷雾干燥法、喷雾冻凝法、空气悬浮法、锅包法等)。
4.4.1化学法
化学法是指在液相中发生化学反应成囊的方法。目前常采用的有界面缩聚法、乳化缩聚法及辐射化学法三种。
4.4.1.1界面缩聚法
界面缩聚法(interface polycondensation method)又称界面聚合法,是先使连续相中的聚合物单体聚集在囊心物与连续相的界面上,然后单体再聚合成膜,或通过交联剂进行缩合反应在界面成膜的方法。界面缩聚法根据缩聚反应的不同可分为二胺或亚胺缩聚法、蛋白质缩聚法、异氰酸酯缩聚法、淀粉衍生物缩聚法、界面薄膜缩聚法和界面中和法六种。界面缩聚法制备微囊一般分三个步骤进行:①将药物溶于水相中;②在乳化剂存在下加入有机相乳化,形成W/O乳剂;③加入连续相,发生缩聚反应生成微囊。例:
4.4.1.2乳化缩聚法乳化缩聚法(emulsion polycondensation method )是不需要加凝聚剂,先制成W/O型乳剂,再加化学交联剂固化成囊的方法。唐辉等[1]采用乳化缩聚法以生物可降解材料明胶为囊材制备缓释阿维菌素明胶微球(AVM—GMS),通过均匀实验设计法综合考察3因素(明胶浓度X1、乳化剂用量X 2、搅拌速度X3)和5水平(拟10水平)对工艺的影响。使用均匀表U11(U1110),去掉最后一行,按照使用表构成试验设计表。将10种条件下制得的微球的包封率(Y1)、平均粒径(Y2)、圆整光滑度(Y3)数据归一化后,以不同权重比得综合评价指标Y,得到优化的处方和制备工艺。采用乳化缩聚法将含药明胶溶液在搅拌下,加入到含有乳化剂的30mL液体石蜡中,置50℃恒温水浴下,搅拌,乳化10min。将体系降温至5℃以下,加入6mL甲醛继续搅拌固化60min,以异丙醇30mL脱水搅拌10min,抽滤,用异丙醇、乙醚洗涤,干燥过筛,得类白色微球粉末。按优选处方和工艺制备的AVM—GMS,粒径在10—200um之间,包封率为68.6%一74.1%。体外释药规律符合Higuchi方程,AVM—GMS的t1/2是AVM原料药的6.6倍;体外释药研究表明AVM—GMS具有明显的缓释作用。
[1]缓释阿维菌素明胶微球的研制及其体外释放特性
4.4.1.3辐射化学法
辐射化学法(chemical radiation method)是利用60Co产生的γ射线去照射用聚乙烯醇、明胶等聚合物为材料制成的乳状液,使乳滴交联或固化成微球,再将微球浸泡于含药水溶液中,使其吸收药物,干燥后即可得到含药微囊。该法工艺简单,成型容易,因囊材为水溶性材料,仅适用于水溶性药物,其应用受到了一定的限制。例:天门冬酰胺酶微囊的制备。
4.4.2物理化学法
物理化学法又可称为相分离法,该法是在液相中成囊,在囊材和囊心物的混合物中加入另一种物质或不良溶剂,使囊材的溶解度降低,自溶液中产生一个新相,而凝聚在囊心物的周围。相分离法的基本工艺可归纳为三步:①将药物溶解或分散在高分子材料溶液中,使成混悬液或乳状液;②脱水或脱溶剂产生凝聚相;③固化成微囊或微球。根据形成新相的方法可将其分为凝聚法、溶媒-非溶媒法、复乳包囊法。
4.4.2.1凝聚法
凝聚法(Coacervation)是水不溶性固体或液体微囊化常采用的方法,所用介质为水,为避免凝聚过程中水中离子的干扰,一般用去离子水或蒸馏水。可分为单凝聚法和复凝聚法。
4.4.2.1.1单凝聚法单凝聚法(Simple Coacervation)是将囊心物(药物)分散在高分子化合物囊材中,加入强亲水性非电解质(乙醇、丙醇等)、强亲水性电解质(硫酸钠溶液、硫酸铵溶液等)、其它酚类(雷锁辛)和鞣质等,使囊材的溶解度降低,凝聚在囊心物的表面发生相分离而形成微囊的方法。
单凝聚过程是可逆的,当形成凝聚的一些条件一旦解除,就会出现解凝聚现象,即已形成的囊膜消失。可以利用单凝聚法的可逆性使凝聚过程多次反复,直到获得满意的微囊,再使其固化为不可逆的微囊。
单凝聚法制备微囊的四要素是:①囊心物:囊心物可以是固体,也可以是液体,亲水性必须适当,亲水性太强,只存在于水相中,被水包裹,不能成囊,疏水性太强,囊心物既不能混悬于水相中,也不能混悬于凝聚相中,同样不能形成微囊;②囊材:单凝聚法常用的囊材有明胶、CAP、卵白蛋白、EC、苯乙烯-马来酸共聚物、海藻酸盐、CMC、PVA等;③凝聚剂:强亲水性非电解质如乙醇、丙酮、丙醇等,强亲水性电解质如硫酸钠、硫酸铵、硫酸铝等,其中阴离子起主要作用,常用的阴离子胶凝作用强弱次序为SO42->C6H5O73-(枸椽酸根)>C4H4O62-(酒石酸根)>CH3CHOO->Cl-;阳离子胶凝作用顺序为Na+>K+>Pb2+>Cs+>NH4>+>Li+;④固化剂:固化剂随囊的不同而不同,以CAP为囊材时,当凝聚囊形成后,利用CAP不溶于强酸性溶液的性质,立即将其倾入强酸性介质中固化。当以明胶为囊材时,用甲醛作固化剂,进行胺缩醛反应,使明胶分子相互交联,甲醛的浓度、介质的PH、固化时间对交联度有较大的影响,浓度大、交联时间长、介质PH8-9时交联较完全,如果囊心物在碱性介质中不稳定,可用25%戊二醛、丙酮或戊二醇代替甲醛在中性介质中即可完成交联作用。
影响单凝聚法的主要因素有:①浓度:浓度越高越易胶凝,当浓度降低到一定程度就不能胶凝;②温度:温度降低有利于胶凝,微囊易形成,浓度越高,可胶凝的温度上限越高;③电解质:阴离子促进胶联的作用较强,其中硫酸根离子最强,而SCN-则阻止胶凝。例:
4.4.2.1.2复凝聚法复凝聚法(Complex Coacervation)是将囊心物(药物)分散在两种具有相反电荷的高分子材料水溶液中,在一定条件下,相反电荷的高分子材料相互交联形成复合物(囊材),溶解度降低,从溶液中凝聚析出制备微囊的方法。
构成复凝聚法制备微囊的三要素是,①囊心物:复凝聚法一般适用于不溶于水的药物的微囊化,但药物的表面易被凝聚物所润湿,能混悬于凝聚物中;②囊材:最常用的囊材是明胶-阿拉伯胶,另外还有明胶-桃胶、明胶-车前子胶、明胶-CAP、明胶-CMC、明胶-海藻酸盐、明胶-邻苯二甲基化明胶、明胶-乙酰甲基醚马来酐共聚物、明胶-乙酰马来酐共聚物、脱乙酰壳多糖-海藻酸盐、海藻酸盐-聚赖氨酸等。③固化剂:多采用甲醛、明矾作固化剂。
复凝聚法成囊的机理,以明胶-阿拉伯胶作囊材为例,明胶为两面性蛋白质,在水中可离解为—NH3+和—COO-,当—NH3+的数目等于—COO-的数目时的PH为等电点,PH大于等电点时,明胶分子带负电荷,PH小于等电点时,明胶分子带正电荷。而阿拉伯胶在水溶液中仅电离出—COO-,带负电荷。明胶与阿拉伯胶混合后,调PH4.0-4.5,明胶正电荷与阿拉伯胶负电荷相等,两者结合成不溶性复合物,凝聚成微囊,明胶分子中的—NH2与—COOH与固化剂胶联固化为不溶性固体,使囊形得以固定。
复凝聚法工艺流程如下:
影响复凝聚法的主要因素有:①PH:PH4.0-4.5时,明胶所带正电荷最大,PH值较低时,阿拉伯胶中—COOH水解成—COO-受到限制,不利于微凝聚囊的形成;②囊材的浓度:囊材浓度的影响可用三元相图加以说明。
明胶-阿拉伯胶在PH4.5水溶液中的复凝聚三元相图(见平其能P630)
例:
4.4.2.2溶媒-非溶媒法溶媒-非溶媒法是将药物分散在某一聚合物溶液中,再加入一种对该聚合物不溶的液体(非溶剂),囊材在溶媒中的溶解度降低而产生凝聚现象,引起相分离,凝聚物沉积于囊心物的周围而将其包成微囊或形成微球的方法,称为溶媒-非溶媒法。溶媒-非溶媒法制备微囊的要素有:①囊心物:可以是水溶性、亲水性固体或液体药物,但不能溶解于体系中囊材的溶剂与非溶剂中,且不发生反应;②囊材:乙基纤维素(EC)、聚乙二醇(PEG6000)、聚乙烯(PE)、聚氯乙烯、聚乳酸(PLA)、醋酸丁基纤维素等;③溶媒-非溶媒:一些聚合物的溶媒-非溶媒见表?。
表?一些囊材的溶媒及非溶媒囊材
溶媒
非溶媒
囊材
溶媒
非溶媒
乙基纤维素
四氯化碳或苯
石油醚
聚乙二醇
液状石蜡
石油醚
聚乙烯
二甲苯
正己烷
聚氯乙烯
环己烷或四氢呋喃
乙二醇或水
聚醋酸乙烯酯
氯仿
乙醇
聚乳酸
二氯甲烷
正庚烷
苯乙烯马来酸共聚物
乙醇
醋酸乙酯
苄基纤维素
三氯乙烯
丙醇
橡胶
苯
丙醇
醋酸纤维素丁酯
丁酮
异丙醚
影响溶媒-非溶媒法的主要因素有:①聚合物与溶媒、非溶媒的组成:微囊处方的组成对微囊的形成起决定作用,囊材、溶媒和非溶媒应根据囊心物的性质来选择。囊材应对囊心物有较好的亲和性且稳定性好。②温度:宜采用自然降温法,降温过快、过低均易使囊材过快凝聚,囊心物难于被包裹。③搅拌速度:搅拌速度太慢,胶凝过程中微囊发生交联,太快,离心力使囊心物附于容器壁。④囊心物用量和加入顺序:囊心物用量较少时,囊心物加入顺序对微囊的形成影响不大,用量较大时,囊心物先和囊材混匀后再溶于溶媒中成囊性较好。
5附加剂:为避免成囊过程中微囊之间的粘连,常加入附加剂加以克服,一种是粘附剂,可在微囊过程中大量间歇加入,使其粘附在囊壁上形成硬膜,如滑石粉、高岭土或其它硅酸盐等,但不能作为注射剂用,也不能精确控制药物的释放。另一种是修饰剂及稳定剂,通常在开始时加入3-7%,有利于形成单核微囊,也能减少粘连,如聚异丁酯(PIB)、聚乙烯、丁基橡胶等。
例:(方言P241)
4.4.2.3复乳包囊法复乳包囊法又称液中干燥法、溶剂挥发法,按包囊介质的不同可分为水中干燥法与油中干燥法,目前常用的为中干燥法;按操作方法的不同又可分为连续干燥法、间歇干燥法和复乳法。其中水中干燥法中的复乳法应用较多。即将一种囊材的水溶液的液滴分散于另一种囊材有机相溶液中,形式W/O乳剂,此乳剂再与水相进行第二次乳化制成W/O/W复乳,经常压或减压加热透析除去乳滴中的有机溶剂,即可得到干燥流动的粉末状微囊。
复乳包囊法制备微囊的要素有:①囊心物:此法适用于稳定的水溶性药物的微囊化,溶解度不宜太大,否则药物会由内水相向外水相扩散;②囊材:应为疏水性物质,如乙基纤维素、氯乙烯、苯乙烯等;③挥发性溶剂:在水中微溶,溶解度〈10%,沸点低于100℃,能溶解囊材,如二氯甲烷、丙酮、乙醚等;④连续相:一般为水,为防止初乳转相,有时可加入增稠剂,常用的增稠剂为0.5-5%的明胶、PVA及HPC等水溶液。
复乳法的工艺流程如下:
复乳法(W/O/W)法微囊示意图(平其能P632)
影响复乳法成囊的主要因素有:
影响因素
控 制 条 件
囊心物
在连续相及分散相中的溶解度、结构、用量,与囊材及挥发性溶剂作用的强弱
囊材
用量、在分散相及连续相中的溶解度、与囊心物及挥发性溶剂作用的强弱,结晶度的高低
挥发性溶剂
用量、在连续相中的溶解度、与囊心物及囊材相互作用的强弱
连续相
用量及组成(成分及浓度)
连续相的乳化剂
浓度、类型及组成
例:(方言P243、272)
4.4.3物理机械法
物理机械法是指药物在气相中微囊化,即借助流化技术,使囊心物与囊材的混合液同时分散成雾滴并迅速蒸发或冻结成微囊,或使囊心物单独分散、悬浮,用囊材包被而成。常用的物理机械法有喷雾干燥法(spray dying)、喷雾冻凝法(spray congealing)、空气悬浮法(air suspension)等。以上方法均可用于制备水溶性微囊和脂溶性微囊,其中以喷雾干燥法应用较为普遍。
4.4.3.1喷雾干燥法喷雾干燥法(spray dying)系将囊心物分散于囊材的溶液中,借助热气流雾化,溶解囊材的溶媒迅速蒸发而使凝固在囊心物的表面,形成微囊的方法。构成喷雾干燥法的要素有:①囊心物:以球形、规则的立方体、柱状体组成的光滑晶体,有利于确定囊心物的比界面,从而控制囊膜厚度,得到满意的微囊;脆性适中,避免在流态化过程中因碰撞、磨损而产生粉尘或包囊不全;密度适中,通常囊心物堆密度在0.8-1.0g/ml,真密度在1.0-2.0g/ml之间,可避免密度大时所造成的雾化困难、微囊粘连及密度小时所得微囊堆密度小,单服剂量体积大等问题。②囊材:常用的囊材有纤维素衍生物、乙基纤维素、羟丙甲基纤维素、聚丙烯酸树脂等;③溶解囊材的溶媒:溶剂对聚合物应有适中的溶解度,溶解度太大,在干燥过程中易发粘,溶解度太小,蒸发时聚合物产生沉淀,致使囊膜不均;同时还应考虑溶媒的安全性、毒性、回收性等。
喷雾干燥的工艺流程如下:
影响喷雾干燥法的主要因素有:①混合液的粘度:;②均匀性;③药物及材料的浓度;④喷雾速率;⑤喷雾方法 ;⑥干燥速率。
例:(方言P246)
4.4.3.2喷雾冻凝法喷雾冻凝法(spray congealing)系将囊心物(药物)分散于熔融的囊材中,然后将此混合物在冷空气流中喷雾冷凝,使囊材冻凝积聚于囊心物表面而形成微囊的方法。常用的囊材有蜡类、脂肪酸和脂肪醇等,在室温为固体,在较高温度能熔融的囊材,一般都可以用喷雾冻凝法制备微囊。
例:(平其能P634)
4.4.3.3空气悬浮法空气悬浮法(air suspension)又称流化床包衣法(fluidized bed coating),系使囊心物悬浮于强气流的包衣室中,囊材溶液经喷雾附于囊心物表面并迅速挥干,沉积于囊心物表面形成 微囊的方法。常用的囊材有明胶、树脂、蜡、多聚糖、纤维素衍生物等。
例:(平其能P634)
4.4.3.4锅包法
4.5缓控释骨架成型技术缓控释骨架制剂是将药物和一种或多种惰性固体骨架材料制成的片状、颗粒状或小丸状等其它形式的缓控释制剂。一般可通过压制或融合技术制备。按给药途径可分为口服骨架型制剂、腔道用骨架制剂、口腔用骨架制剂、眼用骨架制剂、透皮用骨架制剂和植入型骨架制剂。按剂型可分为片剂、胶囊剂、膜剂、混悬剂、小丸剂等。按骨架材料的性质可分为亲水凝胶(水溶性)骨架制剂、不溶性骨架制剂、生物溶蚀性骨架制剂和离子交换骨架制剂。
4.5.1压制技术
4.5.2融合技术
4.6脉冲式释药技术
脉冲式释药技术是根据时辰生理学(chronobiology)的规律及人体生理节奏(circadian)的变化,通过改变体外的因素如热、电、超声、磁性和化学的变化,使对刺激敏感的聚合物因外界的信号改变其结构和性质,从而改变药物的释放速率,设计符合临床需要的给药系统。按照外界刺激因素的不同可将脉冲释药技术分为温度控制释药、电控制释药、超声控制释药、磁性控制释药和化学电解质控制释药。
4.6.1温度控制释药温度控制释药是利用某些热敏性凝胶随外界温度的变化发生可逆的膨胀和收缩,当人体有病原体或热原存在时,体温会发生改变,热敏水凝胶膜产生热敏性透过,这类聚合物用于控制药物释放的关键在于其膨胀的程度、转变点温度和转变速率。
4.6.2电控制释药
电控制释药是利用电场的改变来控制聚合物的膨胀和转运
4.6.3超声控制释药超声控制释药主要是通过超声波的空穴作用引起聚合物降解和药物释放分子的扩散作用,从而控制药物的释放。Miyazaki[1] 对糖尿病大鼠皮下植入含胰岛素的乙烯-乙烯醇贮库型系统,用1MHz,1W/cm,距离3cm的超声波超声30min,超声后血糖水平显著下降,而植入空白系统的大鼠,同样条件下超声,血糖水平不变。[1]Miyazaki C,et al.J Pharmacol,1988,40:716
常用的骨架材料有可生物降解型聚合物如聚乙交酯、聚丙交酯以及它们与脂肪酸的共聚物;非生物降解物有乙烯醋酸乙烯共聚物。制备
4.6.4磁性控制释药
磁性控制释药系统由分散于聚合物骨架的药物和磁粒组成,释放速率由外界磁场振荡控制。
4.6.5化学电解质控制释药
4.7自调式释药技术自调式释药不同于脉冲式释药系统,不需要任何外界干涉,是根据体内信息反馈机制如酶底物反应、PH敏感型、竞争性结合等来控制药物的释放。根据反馈机制的不同可以分为酶-底物反应自调式释药、PH-敏感型自调式释药和竞争性结合自调式释药。
4.7.1 酶-底物反应自调式释药
4.7.2 PH-敏感型自调式释药
4.7.3 竞争性结合自调式释药
4.8乳化技术
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