动物药品制剂的稳定性第一节 概 述一、动物药品制剂稳定性的含义动物药品制剂稳定性是指药物在体外的稳定性，包括化学稳定性、物理稳定性和生物学稳定性。
化学稳定性,药物由于水解、氧化、还原化学降解反应，使药物含量（效价）、
色泽产生变化。
物理稳定性,药物制剂的物理性状的改变
生物学稳定性,药物制剂由于受到微生物的污染而使产品变质、腐败。
二、化学动力学简介反应速度与反应级数,
根据质量作用定律,反应速度与反应物浓度之间有下列关系,– dc/dt=kCn
1,零级反应,反应速度与反应物的浓度无关
– dc/dt=k C=-kt+C0
2,一级反应,反应速度与反应物浓度的一次方程成正比 –dc/dt=kc
logc=-kt/2.303+logc0
第三节 制剂中药物的化学降解途径
降解反应水解氧化其他异构化聚 合脱 羧一、水 解
水解是药物降解的主要途径，属于这类降解的药物主要有酯类（包括内酯）、酰胺类（包括内酯类）。
1,酯类药物的水解
含有酯键药物的水溶液,在 H+或 OH-或广义酸碱的催化下,水解反应加速 。 特别在碱性溶液中,
由于酯分子中氧的负电性比碳大,故酰基被极化,
亲核性试剂 OH-易于进攻酰基上的碳原子,而使酰 -氧键断裂,生成醇和酸,酸与 OH-反应,使反应进行完全 。
盐酸普鲁卡因的水解：水解生成对氨基苯甲酸与二乙胺基乙醇。还有盐酸可卡因、普鲁本辛、硫酸阿托品、氢溴酸后马托品等。羟苯甲酯类也有水解的可能。
酯类水解，往往使溶液的 pH下降，有些酯类药物灭菌后 pH下降，即提示有水解可能。
内酯与酯一样，在碱性条件下易水解开环。
硝酸毛果芸香碱、华法林钠均有内酯结构，
可以产生水解。
酰胺类药物水解以后生成酸与胺 。 属这类的药物有氯霉素,青霉素类,头孢菌素类,巴比妥类等药物 。 此外如利多卡因,对乙酰氨基酚 （ 扑热息痛 ） 等也属此类药物 。
2,酰胺类药物的水解
（ 1）氯霉素
+ C H C l2 C O O HC C
O H
H
H
N H 2
C H 2 O HO 2 N C C
O H
H
H
N H C O C H C l2
C H 2 O H O 2 N
氯霉素水溶液在 pH7以下，主要是酰胺水解，
生成氨基物与二氯乙酸。
pH的影响：
pH2~7,pH对水解速度影响不大；
pH 6,最稳定；
pH<2 or pH>8，水解加速 。
脱氯的水解作用温度的影响
氯霉素水溶液 120?C加热，氨基物可能进一步发生分解生成对硝基苯甲醇。
光的影响
水溶液对光敏感，在 pH 5.4暴露于日光下，变成黄色沉淀。
（ 1）氯霉素氯霉素的有些分解产物可能使发生氧化、
还原和缩合反应产生的。
青霉素类药物的分子中存在着不稳定的
-内酰胺环，在 H+或 OH-影响下，很易裂环失效。如氨苄青霉素在酸、碱性溶液中，水解产物为?氨苄青霉酰胺酸。
头孢菌素类药物由于分子中同样含有?-
内酰胺环，易于水解。如头孢唑啉在酸与碱中都易水解失效。
（ 2）青霉素和头孢菌素类
也属于 酰胺类 药物，在碱性溶液中容易水解。
有些酰胺类药物，如利多卡因，临近酰胺基有较大的基团，由于空间效应，
故不易水解。
（ 3）巴比妥类
阿糖胞苷在酸性溶液中，脱氨水解为阿糖脲苷。在碱性溶液中，嘧啶环破裂，
水解速度加快。
另外，如维生素 B、地西泮、碘苷等药物的降解，主要也是水解作用 。
3,其他药物的水解
O
O H
O
N H 2
N
N
C H 2 O H
O
H O
O
O
N
H N
C H 2 O H
H
+
氧化也是药物变质最常见的反应。失去电子为氧化，在有机化学中常把脱氢称氧化。药物氧化分解常是自动氧化。即在大气中氧的影响下进行缓慢的氧化过程。
药物的氧化作用与化学结构有关，许多酚类、烯醇类、芳胺类、吡唑酮类、噻嗪类药物较易氧化。
药物氧化后，不仅效价损失，而且可能产生颜色或沉淀。有些药物即使被氧化极少量，亦会色泽变深或产生不良气味，严重影响药品的质量，甚至成为废品。
氧化过程一般都比较复杂，有时一个药物，氧化、
光化分解、水解等过程同时存在。
二,氧 化
这类药物分子中具有 酚羟基,如肾上腺素、左旋多巴、
吗啡、去水吗啡、水杨酸钠等。
1.酚类药物
2.烯醇类
代表药维生素 C，分子中含有 烯醇基,极易氧化。
在有氧条件下，先氧化成去氢抗坏血酸，然后经水解为 2,3二酮古罗糖酸，再进一步氧化为草酸与 L-丁糖酸。
在无氧条件下，发生脱水作用和水解作用生成呋喃甲醛和二氧化碳，由于 H+的催化作用，在酸性介质中脱水作用比碱性介质快，实验中证实有二氧化碳气体产生。
芳胺类 如磺胺嘧啶钠。吡唑酮类如氨基比林、安乃近。噻嗪类如盐酸氯丙嗪、
盐酸异丙嗪等。这些药物都易氧化，其中有些药物氧化过程极为复杂，常生成有色物质。含有碳 -碳双键的药物如维生素 A或 D的氧化，是典型的游离基链式反应。
易氧化药物要特别注意光、氧、金属离子对他们的影响，以保证产品质量。
3.其他类药物
1.异构化
异 构 化 一 般 分 光 学 异 构 (optical
isomerization) 和几何异构 (geometric
isomerization)二种 。
通常药物异构化后,生理活性降低甚至没有活性 。
三、其他反应
光学异构化可分为外消旋化作用
(racemization)和差向异构 (epimerization)。
左旋肾上腺素具有生理活性，本品水溶液在 pH 4左右产生外消旋化作用，外消旋以后，只有 50%的活性。因此，应选择适宜的 pH。左旋莨菪碱也可能外消旋化。外消旋化反应经动力学研究系一级反应。
（ 1）光学异构化
差向异构化指具有多个不对称碳原子上的基团发生异构化的现象。四环素在酸性条件下，在 4位上碳原子出现差向异构形成 4
差向四环素，治疗活性比四环素低。毛果芸香碱在碱性 pH时,?-碳原子也存在差向异构化作用，生成异毛果芸香碱，为伪一级反应。麦角新碱也能差向异构化，生成活性较低的麦角袂春宁。
（ 1）光学异构化
有些有机药物，反式异构体与顺式几何异构体的生理活性有差别。维生素 A的活性形式是全反式 (all-trans)。在多种维生素制剂中，维生素 A除了氧化外，还可异构化，在 2,6位形成顺式异构化，此种异构体的活性比全反式低。
（ 2）几何异构化
聚合是两个或多个分子结合在一起形成的复杂分子 。
已经证明氨苄青霉素浓的水溶液在贮存过程中能发生聚合反应,一个分子的?-内酰胺环裂开与另一个分子反应形成二聚物 。 此过程可继续下去形成高聚物 。 据报告这类聚合物能诱发氨苄青霉素产生过敏反应 。
噻替派在水溶液中易聚合失效,以聚乙醇 400为溶剂制成注射液,可避免聚合,使本品在一定时间内稳定 。
2.聚合 (polymerization)
对氨基水杨酸钠在光,热,水分存在的条件下很易脱羧,生成间氨基酚,后者还可进一步氧化变色 。
普鲁卡因水解产物对氨基苯甲酸,也可慢慢脱羧生成苯胺,苯胺在光线影响下氧化生成有色物质,这就是盐酸普鲁卡因注射液变黄的原因 。
碳酸氢钠注射液热压灭菌时产生二氧化碳，
故溶液及安瓿空间均应通以二氧化碳。
3.脱羧第四节 影响药物制剂降解的因素及稳定化方法
pH、广义的酸碱催化、溶剂、离子强度、
表面活性剂、某些辅料等因素，均可影响易于水解药物的稳定性。
一、处方因素对药物制剂稳定性的影响及解决方法
许多酯类,酰胺类药物常受 H+或 OH-催化水解,
这种催化作用也叫专属酸碱催化 (specific acid-
base catalysis)或特殊酸碱催化,此类药物的水解速度,主要由 pH决定 。 pH对速度常数 K的影响可用下式表示：
k = k0 + kH+ [H+] + kOH- [OH-]
式中,k0——参与反应的水分子的催化速度常数； kH+,kOH-——H+和 OH-离子的催化速度常数 。 在 pH很低时,主要是酸催化,则上式可表示为：
lgk = lgkH+? pH
（一） pH的影响 (专属酸碱催化的影响 )
在 pH很低时,主要是酸催化,则上式可表示为：
在 pH较高时：主要是碱催化
根据动力学方程可以得到反应速度常数与 pH关系的图形,这样图形叫 pH-速度图 。
在 pH-速度曲线图最低点所对应的横座标,即为最稳定 pH,以 pHm表示 。
pH速度图
lgk
pH-速度图有各种形状，一种是 V型图，
药物水解，典型的 V型图是不多见的。硫酸阿托品、青霉素 G在一定 pH范围内的
pH-速度图与 V型相似。
某些药物的 pH-速度图呈 S型，如乙酰水杨酸水解 pH-速度图，盐酸普鲁卡因 pH
速度图有一部分呈 S型。这是因为 pH不同，普鲁卡因以不同的形式（即质子型和游离碱型）存在。
pHm值是溶液型制剂的处方设计中首先要解决的问题。
计算公式,pHm=1/2pKw-1/2lgkOH-/kH+
实验测定方法,保持处方中其他成分不变，
配制一系列不同 pH值的溶液，在较高温度下
（恒温，例如 60℃ ）下进行加速实验。求出各种 pH溶液的速度常数 (k)，然后以 lgk对 pH
值作图，就可求出最稳定的 pH值。
在较高恒温下所得到的 pHm一般可适用于室温，不致产生很大误差。
pHm的确定：
一般药物的氧化作用，也受 H+或 OH-的催化，这是因为一些反应的氧化 -还原电位依赖于 pH值。
对此可用醌与氢醌的例子说明,
pH调节要同时考虑 稳定性、溶解度和疗效 三个方面。如大部分生物碱在偏酸性溶液中比较稳定，故注射剂常调节在偏酸范围。但将它们制成滴眼剂，就应调节在偏中性范围，以减少刺激性，提高疗效。
药物 最稳定 pH 药物 最稳定 pH
盐酸丁卡因盐酸可卡因溴本辛溴化内胺太林三磷酸腺苷对羟基苯甲酸甲酯对羟基苯甲酸乙酯对羟基苯甲酸丙酯乙酰水杨酸头孢噻吩钠甲氧苯青霉素
3.8
3.5~4.0
3.38
3.3
9.0
4.0
4.0~5.0
4.0~5.0
2.5
3.0~8.0
6.5~7.0
苯氧乙基青霉素毛果芸香碱氯洁霉素地西泮氢氯噻嗪维生素 B1
吗啡维生素 C
对乙酰氨基酚
（ 扑热息痛 ）
6
5.12
2.0~3.5
4.0
5.0
2.5
2.0
4.0
6.0~6.5
5.0~7.0
一些药物的最稳定 pH
（二）广义酸碱催化的影响广义的酸碱：
酸,给 出质子的物质，
碱：接受质子的物质。
有些药物也可被广义的酸碱催化水解。
这种催化作用叫广义的酸碱催化或一般酸碱催化。
许多药物处方中，往往需要加入缓冲剂。
常用的缓冲剂如醋酸盐、磷酸盐、枸橼酸盐、硼酸盐均为广义的酸碱。
考察方法,增加缓冲剂的浓度但保持盐与酸的比例不变（使 pH恒定）的方法，配制一系列不同浓度的缓冲溶液，然后观察药物在这一系列缓冲溶液中的分解情况，如果分解速度随缓冲剂浓度的增加而增加，则可确定该缓冲剂对药物有广义的酸碱催化作用。
解决方法,缓冲剂采用尽可能低的浓度或选用没有催化作用的缓冲系统。
对于水解的药物，有时采用非水溶剂如乙醇、
丙二醇、甘油等而使其稳定。含有非水溶剂的注射液如苯巴比妥注射液、安定注射液等。
下式可以说明非水溶剂对易水解药物的稳定化作用。
式中,k—速度常数；?—介电常数； k?—溶剂?=?时的速度常数。 ZAZB为离子或药物所带的电荷，对于一个给定系统在固定温度下 k′是常数。因此，以 lgk对 1/?作图得一 直线。
（三）溶剂的影响
lgk = lgk∞ - k′ZAZBε
如果药物离子与攻击的离子的电荷相同，
则 lgk对 1/?作图所得直线的斜率将是负的。
在处方中采用介电常数低的溶剂将降低药物分解的速度。
相反，若药物离子与进攻离子的电荷相反，
如专属碱对带正电荷的药物的催化。则采取介电常数低的溶剂，就不能达到稳定药物制剂的目的。
在制剂处方中,往往加入电解质调节等渗,或加入盐 （ 如一些抗氧剂 ） 防止氧化,加入缓冲剂调接 pH。 因而存在离子强度对降解速度的影响 。
解决方法,控制离子强度
（四）离子强度的影响
（五）表面活性剂的影响
一些容易水解的药物,加入表面活性剂可使稳定性的增加,（ 如苯佐卡因易受碱催化水解,在 5%的十二烷基硫酸钠溶液中,30?C时的 t1/2
增加到 1150分钟 （ 不加十二烷基硫酸钠时则为 64分钟 ） 。 这是因为表面活性剂在溶液中形成胶束 （ 胶团 ）,苯佐卡因增溶在胶束周围形成一层所谓,屏障,,阻止 OH—进入胶束,而减少其对酯键的攻击,
因而增加苯佐卡因的稳定性 ) 。
注意,表面活性剂有时使某些药物分解速度反而加快,如吐温 80（ 聚山梨酯 80） 可使维生素 D稳定性下降 。
（六）处方中基质或赋形剂的影响
一些半固体剂型如软膏,霜剂,药物的稳定性与制剂处方的基质有关 。
例,一些片剂的润滑剂对乙酰水杨酸的稳定性有一定影响。硬酯酸钙、镁可能与乙酰水杨酸反应形成相应的乙酰水杨酸钙及乙酰水杨酸镁，提高了系统的 pH，使乙酰水杨酸溶解度增加，分解速度加快。因此生产乙酰水杨酸片时不应使用硬脂酸镁这类润滑剂，而须用影响较小的滑石粉或硬脂酸。
外界因素二、外界因素对药物制剂稳定性的影响及解决方法温度光线空气（氧）
金属离子湿度和水分包装材料各种降解途径（如水解、氧化等）
易氧化物固体药物稳定性各种产品
（一）温度的影响
一般规律,温度升高,反应速度加快 。
Van’t Hoff规则,温度每升高 10?C，
反应速度约增加 2~4倍 。
1、考虑温度对药物稳定性的影响，制订合理的工艺条件。
2、有些产品在保证完全灭菌的前提下，可降低灭菌温度，缩短灭菌时间。
3、对热特别敏感的药物，如某些抗生素、生物制品，要根据药物性质,设计合适的剂型 （ 如固体剂型），生产中 采取特殊的工艺,如冷冻干燥，无菌操作等，同时产品要低温贮存。
解决方法：
光能激发氧化反应,加速药物的分解 。 光子的能量与波长成反比,因此,紫外线更易激发化学反应,加速药物的分解 。
有些药物分子受辐射 （ 光线 ） 作用使分子活化而产生分解的反应叫光化降解,其速度与系统的温度无关 。 这种易被光降解的物质叫 光敏感物质 。
（二）光线的影响
酚类和分子中有双键的药物，易发生光降解,氯丙嗪、异丙嗪、核黄素、
氢化可的松、强的松、叶酸、维生素
A,B、辅酶 Q10、硝苯吡啶等。
解决方法,避光操作，选择采用棕色玻璃瓶包装或容器内衬垫黑纸，避光贮存。
大气中的氧是引起药物制剂氧化的重要因素 。 大气中的氧进入制剂的主要途径：
① 氧在水中有一定的溶解度,在平衡时,
0?C 为 10.19ml/L,25?C 为 5.75ml/L,
50?C为 3.85ml/L。 100?C水中几乎就没有氧存在 。
② 在药物容器空间的空气中,也存在着一定量的氧,各种药物制剂几乎都有与氧接触的机会 。
（三）空气（ 氧 ）的影响
对于液体制剂：在溶液中和容器空间通入惰性气体如二氧化碳或氮气，置换其中的空气，但一定要充分通气。
对于固体药物，除通惰性气体外，也可采取真空包装。
药物的氧化降解常为自动氧化，在制剂中只要有少量氧存在，就能引起这类反应，
因此还必须加入抗氧剂 (antioxidants)。
一些抗氧剂本身为强还原剂，它首先被氧化而保护主药免遭氧化，在此过程中抗氧剂逐渐被消耗（如亚硫酸盐类）。
另一些抗氧剂是链反应的阻化剂，能与游离基结合，中断链反应的进行，在此过程中其本身不被消耗。
抗氧剂
抗氧剂可分为 水溶性抗氧剂 与 油溶性抗氧剂 两大类。
协同剂：有一些药物能显著增强抗氧剂的效果，通常称为协同剂，如枸橼酸、
酒石酸、磷酸等。
使用抗氧剂（包括协同剂）时，还应注意主药是否彼此发生相互作用。
抗氧剂抗氧剂 分子式（结构式） 常用浓度 /%
水溶性抗氧剂亚硫酸钠 Na2SO3 0.1~0.2
亚硫酸氢钠 NaHSO3 0.1~0.2
焦亚硫酸钠 Na2S2O5 0.1~0.2
甲醛合亚硫酸氢钠 HCHONaHSO3 0.1
硫代硫酸钠 Na2S2O3 0.1
硫脲 0.05~0.1
维生素 C 0.2
半胱氨酸 HSCH2-CH(NH2)COOH 0.00015~0.05
蛋氨酸 CH3-S-(CH2)-CH(NH
2)COOH
0.05~0.1
硫代乙酸 HS-CH2-COOH 0.005
硫代甘油 HS-CH-CHOH-CH2OH 0.005
油溶性抗氧剂叔丁基对羟基茴香醚 (BHA)
0.005~0.02
来源,主要来自原辅料、溶剂、容器以及操作过程中使用的工具等。
作用,微量金属离子（如铜、铁、钴、镍、
锌、铅等）对自动氧化反应有显著的催化作用。
解决办法,选用纯度较高的原辅料，
操作过程中不要使用金属器具；
加入螯合剂如依地酸盐或枸橼酸、
酒石酸、磷酸、二巯乙基甘氨酸等。
（四）金属离子的影响
来源,原辅料、空气、容器、用具等。
作用,水分是化学反应的必要媒介，微量水可加速药物的水解、氧化。
解决方法,控制生产环境的湿度、控制制剂的含水量，采用防潮包装，加入吸湿剂等。
（五）湿度和水分的影响包装设计的目的：
排除药物在贮藏（室温）环境中热、光、
水汽及空气（氧）等因素的干扰；
防止包装材料与药物制剂的相互作用。
（六）包装材料的影响包装容器材料通常使用的有玻璃、塑料、
橡胶及一些金属。
玻璃材料,理化性能稳定，不易与药物作用，不能使气体透过，为目前应用最多的一类容器。但它有二个缺点：释放碱性物质和脱落不溶性玻璃碎片。
棕色玻璃能阻挡波长小于 470nm的光线透过，故光敏感的药物可用棕色玻璃包装。
包装材料
塑料,是聚氯乙烯、聚苯乙烯、聚乙烯、
聚丙烯、聚酯、聚碳酸酯等一类高分子聚合物的总称。
药用包装塑料应选用无毒塑料制品。
塑料容器存在 三个问题,透气性、透湿性、吸着性。
金属材料,阻隔性较强，适用于化学稳定性差的药品。
橡胶,塞子、垫圈等。丁基橡胶目前较常用。
1.制成固体剂型凡是在水溶液中证明是不稳定的药物,一般可制成固体制剂 。
供口服的做成片剂,胶囊剂,颗粒剂,
干糖浆等 。 供注射的则做成注射用无菌粉末,可使稳定性大大提高 。
三、药物制剂稳定化的其他方法
（一）改进药物剂型或生产工艺
2,制成微囊或包合物某些药物制成微囊可增加药物的稳定性 。 如维生素 A制成微囊稳定性有很大提高 。 也有将维生素 C,硫酸亚铁制成微囊,防止氧化 。 有些药物可以用环糊精制成包合物 。
3,采用粉末直接压片或包衣工艺一些对湿热不稳定的药物，可以采用直接压片或干法制粒。包衣是解决片剂稳定性的常规方法之一，如氯丙嗪、非那根、对氨基水杨酸钠等，
均做成包衣片。个别对光、热、水很敏感的药物如酒石麦角胺，采用联合式干压包衣机制成包衣片，收到良好效果。
将容易水解的药物制成难溶性盐或难溶性酯类衍生物，可增加其稳定性。水溶性越低，
稳定性越好。
例如,青霉素钾盐，可制成溶解度小的普鲁卡因青霉素 G（水中溶解度为 1:250），稳定性显着提高。青霉素还可与 N,N-双苄乙二胺生成青霉素 G（长效西林），其溶解度进一步减小
（ 1:6000），故稳定性更佳，可以口服。
（二）制成难溶性盐第六节 药物稳定性试验方法一、稳定性试验的目的
考察原料药或药物制剂在温度、湿度、
光线的影响下随时间变化的规律，为药品的生产、包装、贮存、运输条件提供科学依据，同时通过试验建立药品的有效期 。
① 稳定性试验包括影响因素试验（一批原料药）、加速试验和长期试验（三批原料或制剂）
② 供试品是一定规模生产的，工艺和处方与大生产相一致。
③ 供试品的质量标准与前期及后期一致
④ 加速试验和长期试验的容器和包装与上市产品一致二、稳定性试验的基本要求三、稳定性重点考查项目剂型 稳定性重点考察项目原料药 性状,熔点,含量,有色物质,吸湿性以及根据品种性质选定的考察项目 。
片 剂 性状,如为包衣片应同时考察片芯,含量,有关物质,
崩解时限或溶出度 。
胶 囊 性状,内容物色泽,含量,有关物质,崩解时限或溶出度,水分,软胶囊需要检查内容物有无沉淀 。
注射液 外观色泽,含量,pH值,澄明度,有关物质 。
栓剂性状,含量,软化,融变时限,有关物质 。
软 膏 性状,含量,均匀性,粒度,有关物质,如乳膏还应检查有分层现象 。
眼 膏 性状,含量,均匀性,粒度,有关物质 。
滴眼剂 如为澄清液,应考察：
性状,澄明度,含量,pH值,有关物质,
如为混悬液,不检查澄明度,检查再悬浮性,
颗粒细度 。
丸剂 性状,含量,色泽,有关物质,溶散时限 。
糖浆剂 性状,含量,澄清度,相对密度,有关物质,
PH值口服溶液剂性状,含量,色泽,澄清度,有关物质 。
乳 剂 性状,含量,分层速度,有关物质 。
混悬剂 性状,含量,再悬性,颗粒细度,有关物质 。
酊 剂 性状,含量,有关物质,含醇量 。
散 剂 性状,含量,粒度,外观均匀度,有关物质 。
计量吸入气雾剂容器严密性,含量,有关物质,每揿动一次的释放剂量,有效部位药物沉积量 。
膜 剂 性状,含量,溶化时限,有关物质 。
颗粒剂 性状,含量,粒度,有关物质,溶化性 。
透皮贴片性状,含量,有关物质,释放度 。
搽 剂 性状,含量,有关物质 。
（一）留样观察法（长期试验）
在接近药品的实际贮存条件下进行，目的是为制订药物有效期提供依据。
方法,供试品三批，市售包装，在温度
25℃ ± 2℃,相对湿度 60%± 10%的条件下放置
12个月。 每 3个月取样一次,分别于 0个月,3个月,6个月,9个月,12个月，按稳定性重点考察项目进行检测。 12个月以后，仍需继续考察，
分别于 18个月,24个月,36个月取样进行检测。
将结果与 0月比较以确定药品的有效期。
6个月的数据可用于新药申报临床研究,12个月的数据用于申报生产四、稳定性试验方法二、加速实验法加速试验是在超常的条件下进行。其目的是通过加速药物的化学或物理变化，为药品审评、包装、运输及贮存提供必要的资料。
温度加速试验湿度加速试验光加速试验
（一）温度加速试验
1、常规实验法
2、经典恒温法
3、活化能估算法
（二）湿度加速试验
1、带包装湿度加速试验
2、去包装湿度加速试验
3、平衡吸湿量与临界相对湿度的测定
（三）光加速试验
方法：将样品脱去包装，直接放入 2000~4000Lx光强度的光加速实验橱内，光照 10d，检测稳定性试验检查项目。
化学稳定性,药物由于水解、氧化、还原化学降解反应，使药物含量（效价）、
色泽产生变化。
物理稳定性,药物制剂的物理性状的改变
生物学稳定性,药物制剂由于受到微生物的污染而使产品变质、腐败。
二、化学动力学简介反应速度与反应级数,
根据质量作用定律,反应速度与反应物浓度之间有下列关系,– dc/dt=kCn
1,零级反应,反应速度与反应物的浓度无关
– dc/dt=k C=-kt+C0
2,一级反应,反应速度与反应物浓度的一次方程成正比 –dc/dt=kc
logc=-kt/2.303+logc0
第三节 制剂中药物的化学降解途径
降解反应水解氧化其他异构化聚 合脱 羧一、水 解
水解是药物降解的主要途径，属于这类降解的药物主要有酯类（包括内酯）、酰胺类（包括内酯类）。
1,酯类药物的水解
含有酯键药物的水溶液,在 H+或 OH-或广义酸碱的催化下,水解反应加速 。 特别在碱性溶液中,
由于酯分子中氧的负电性比碳大,故酰基被极化,
亲核性试剂 OH-易于进攻酰基上的碳原子,而使酰 -氧键断裂,生成醇和酸,酸与 OH-反应,使反应进行完全 。
盐酸普鲁卡因的水解：水解生成对氨基苯甲酸与二乙胺基乙醇。还有盐酸可卡因、普鲁本辛、硫酸阿托品、氢溴酸后马托品等。羟苯甲酯类也有水解的可能。
酯类水解，往往使溶液的 pH下降，有些酯类药物灭菌后 pH下降，即提示有水解可能。
内酯与酯一样，在碱性条件下易水解开环。
硝酸毛果芸香碱、华法林钠均有内酯结构，
可以产生水解。
酰胺类药物水解以后生成酸与胺 。 属这类的药物有氯霉素,青霉素类,头孢菌素类,巴比妥类等药物 。 此外如利多卡因,对乙酰氨基酚 （ 扑热息痛 ） 等也属此类药物 。
2,酰胺类药物的水解
（ 1）氯霉素
+ C H C l2 C O O HC C
O H
H
H
N H 2
C H 2 O HO 2 N C C
O H
H
H
N H C O C H C l2
C H 2 O H O 2 N
氯霉素水溶液在 pH7以下，主要是酰胺水解，
生成氨基物与二氯乙酸。
pH的影响：
pH2~7,pH对水解速度影响不大；
pH 6,最稳定；
pH<2 or pH>8，水解加速 。
脱氯的水解作用温度的影响
氯霉素水溶液 120?C加热，氨基物可能进一步发生分解生成对硝基苯甲醇。
光的影响
水溶液对光敏感，在 pH 5.4暴露于日光下，变成黄色沉淀。
（ 1）氯霉素氯霉素的有些分解产物可能使发生氧化、
还原和缩合反应产生的。
青霉素类药物的分子中存在着不稳定的
-内酰胺环，在 H+或 OH-影响下，很易裂环失效。如氨苄青霉素在酸、碱性溶液中，水解产物为?氨苄青霉酰胺酸。
头孢菌素类药物由于分子中同样含有?-
内酰胺环，易于水解。如头孢唑啉在酸与碱中都易水解失效。
（ 2）青霉素和头孢菌素类
也属于 酰胺类 药物，在碱性溶液中容易水解。
有些酰胺类药物，如利多卡因，临近酰胺基有较大的基团，由于空间效应，
故不易水解。
（ 3）巴比妥类
阿糖胞苷在酸性溶液中，脱氨水解为阿糖脲苷。在碱性溶液中，嘧啶环破裂，
水解速度加快。
另外，如维生素 B、地西泮、碘苷等药物的降解，主要也是水解作用 。
3,其他药物的水解
O
O H
O
N H 2
N
N
C H 2 O H
O
H O
O
O
N
H N
C H 2 O H
H
+
氧化也是药物变质最常见的反应。失去电子为氧化，在有机化学中常把脱氢称氧化。药物氧化分解常是自动氧化。即在大气中氧的影响下进行缓慢的氧化过程。
药物的氧化作用与化学结构有关，许多酚类、烯醇类、芳胺类、吡唑酮类、噻嗪类药物较易氧化。
药物氧化后，不仅效价损失，而且可能产生颜色或沉淀。有些药物即使被氧化极少量，亦会色泽变深或产生不良气味，严重影响药品的质量，甚至成为废品。
氧化过程一般都比较复杂，有时一个药物，氧化、
光化分解、水解等过程同时存在。
二,氧 化
这类药物分子中具有 酚羟基,如肾上腺素、左旋多巴、
吗啡、去水吗啡、水杨酸钠等。
1.酚类药物
2.烯醇类
代表药维生素 C，分子中含有 烯醇基,极易氧化。
在有氧条件下，先氧化成去氢抗坏血酸，然后经水解为 2,3二酮古罗糖酸，再进一步氧化为草酸与 L-丁糖酸。
在无氧条件下，发生脱水作用和水解作用生成呋喃甲醛和二氧化碳，由于 H+的催化作用，在酸性介质中脱水作用比碱性介质快，实验中证实有二氧化碳气体产生。
芳胺类 如磺胺嘧啶钠。吡唑酮类如氨基比林、安乃近。噻嗪类如盐酸氯丙嗪、
盐酸异丙嗪等。这些药物都易氧化，其中有些药物氧化过程极为复杂，常生成有色物质。含有碳 -碳双键的药物如维生素 A或 D的氧化，是典型的游离基链式反应。
易氧化药物要特别注意光、氧、金属离子对他们的影响，以保证产品质量。
3.其他类药物
1.异构化
异 构 化 一 般 分 光 学 异 构 (optical
isomerization) 和几何异构 (geometric
isomerization)二种 。
通常药物异构化后,生理活性降低甚至没有活性 。
三、其他反应
光学异构化可分为外消旋化作用
(racemization)和差向异构 (epimerization)。
左旋肾上腺素具有生理活性，本品水溶液在 pH 4左右产生外消旋化作用，外消旋以后，只有 50%的活性。因此，应选择适宜的 pH。左旋莨菪碱也可能外消旋化。外消旋化反应经动力学研究系一级反应。
（ 1）光学异构化
差向异构化指具有多个不对称碳原子上的基团发生异构化的现象。四环素在酸性条件下，在 4位上碳原子出现差向异构形成 4
差向四环素，治疗活性比四环素低。毛果芸香碱在碱性 pH时,?-碳原子也存在差向异构化作用，生成异毛果芸香碱，为伪一级反应。麦角新碱也能差向异构化，生成活性较低的麦角袂春宁。
（ 1）光学异构化
有些有机药物，反式异构体与顺式几何异构体的生理活性有差别。维生素 A的活性形式是全反式 (all-trans)。在多种维生素制剂中，维生素 A除了氧化外，还可异构化，在 2,6位形成顺式异构化，此种异构体的活性比全反式低。
（ 2）几何异构化
聚合是两个或多个分子结合在一起形成的复杂分子 。
已经证明氨苄青霉素浓的水溶液在贮存过程中能发生聚合反应,一个分子的?-内酰胺环裂开与另一个分子反应形成二聚物 。 此过程可继续下去形成高聚物 。 据报告这类聚合物能诱发氨苄青霉素产生过敏反应 。
噻替派在水溶液中易聚合失效,以聚乙醇 400为溶剂制成注射液,可避免聚合,使本品在一定时间内稳定 。
2.聚合 (polymerization)
对氨基水杨酸钠在光,热,水分存在的条件下很易脱羧,生成间氨基酚,后者还可进一步氧化变色 。
普鲁卡因水解产物对氨基苯甲酸,也可慢慢脱羧生成苯胺,苯胺在光线影响下氧化生成有色物质,这就是盐酸普鲁卡因注射液变黄的原因 。
碳酸氢钠注射液热压灭菌时产生二氧化碳，
故溶液及安瓿空间均应通以二氧化碳。
3.脱羧第四节 影响药物制剂降解的因素及稳定化方法
pH、广义的酸碱催化、溶剂、离子强度、
表面活性剂、某些辅料等因素，均可影响易于水解药物的稳定性。
一、处方因素对药物制剂稳定性的影响及解决方法
许多酯类,酰胺类药物常受 H+或 OH-催化水解,
这种催化作用也叫专属酸碱催化 (specific acid-
base catalysis)或特殊酸碱催化,此类药物的水解速度,主要由 pH决定 。 pH对速度常数 K的影响可用下式表示：
k = k0 + kH+ [H+] + kOH- [OH-]
式中,k0——参与反应的水分子的催化速度常数； kH+,kOH-——H+和 OH-离子的催化速度常数 。 在 pH很低时,主要是酸催化,则上式可表示为：
lgk = lgkH+? pH
（一） pH的影响 (专属酸碱催化的影响 )
在 pH很低时,主要是酸催化,则上式可表示为：
在 pH较高时：主要是碱催化
根据动力学方程可以得到反应速度常数与 pH关系的图形,这样图形叫 pH-速度图 。
在 pH-速度曲线图最低点所对应的横座标,即为最稳定 pH,以 pHm表示 。
pH速度图
lgk
pH-速度图有各种形状，一种是 V型图，
药物水解，典型的 V型图是不多见的。硫酸阿托品、青霉素 G在一定 pH范围内的
pH-速度图与 V型相似。
某些药物的 pH-速度图呈 S型，如乙酰水杨酸水解 pH-速度图，盐酸普鲁卡因 pH
速度图有一部分呈 S型。这是因为 pH不同，普鲁卡因以不同的形式（即质子型和游离碱型）存在。
pHm值是溶液型制剂的处方设计中首先要解决的问题。
计算公式,pHm=1/2pKw-1/2lgkOH-/kH+
实验测定方法,保持处方中其他成分不变，
配制一系列不同 pH值的溶液，在较高温度下
（恒温，例如 60℃ ）下进行加速实验。求出各种 pH溶液的速度常数 (k)，然后以 lgk对 pH
值作图，就可求出最稳定的 pH值。
在较高恒温下所得到的 pHm一般可适用于室温，不致产生很大误差。
pHm的确定：
一般药物的氧化作用，也受 H+或 OH-的催化，这是因为一些反应的氧化 -还原电位依赖于 pH值。
对此可用醌与氢醌的例子说明,
pH调节要同时考虑 稳定性、溶解度和疗效 三个方面。如大部分生物碱在偏酸性溶液中比较稳定，故注射剂常调节在偏酸范围。但将它们制成滴眼剂，就应调节在偏中性范围，以减少刺激性，提高疗效。
药物 最稳定 pH 药物 最稳定 pH
盐酸丁卡因盐酸可卡因溴本辛溴化内胺太林三磷酸腺苷对羟基苯甲酸甲酯对羟基苯甲酸乙酯对羟基苯甲酸丙酯乙酰水杨酸头孢噻吩钠甲氧苯青霉素
3.8
3.5~4.0
3.38
3.3
9.0
4.0
4.0~5.0
4.0~5.0
2.5
3.0~8.0
6.5~7.0
苯氧乙基青霉素毛果芸香碱氯洁霉素地西泮氢氯噻嗪维生素 B1
吗啡维生素 C
对乙酰氨基酚
（ 扑热息痛 ）
6
5.12
2.0~3.5
4.0
5.0
2.5
2.0
4.0
6.0~6.5
5.0~7.0
一些药物的最稳定 pH
（二）广义酸碱催化的影响广义的酸碱：
酸,给 出质子的物质，
碱：接受质子的物质。
有些药物也可被广义的酸碱催化水解。
这种催化作用叫广义的酸碱催化或一般酸碱催化。
许多药物处方中，往往需要加入缓冲剂。
常用的缓冲剂如醋酸盐、磷酸盐、枸橼酸盐、硼酸盐均为广义的酸碱。
考察方法,增加缓冲剂的浓度但保持盐与酸的比例不变（使 pH恒定）的方法，配制一系列不同浓度的缓冲溶液，然后观察药物在这一系列缓冲溶液中的分解情况，如果分解速度随缓冲剂浓度的增加而增加，则可确定该缓冲剂对药物有广义的酸碱催化作用。
解决方法,缓冲剂采用尽可能低的浓度或选用没有催化作用的缓冲系统。
对于水解的药物，有时采用非水溶剂如乙醇、
丙二醇、甘油等而使其稳定。含有非水溶剂的注射液如苯巴比妥注射液、安定注射液等。
下式可以说明非水溶剂对易水解药物的稳定化作用。
式中,k—速度常数；?—介电常数； k?—溶剂?=?时的速度常数。 ZAZB为离子或药物所带的电荷，对于一个给定系统在固定温度下 k′是常数。因此，以 lgk对 1/?作图得一 直线。
（三）溶剂的影响
lgk = lgk∞ - k′ZAZBε
如果药物离子与攻击的离子的电荷相同，
则 lgk对 1/?作图所得直线的斜率将是负的。
在处方中采用介电常数低的溶剂将降低药物分解的速度。
相反，若药物离子与进攻离子的电荷相反，
如专属碱对带正电荷的药物的催化。则采取介电常数低的溶剂，就不能达到稳定药物制剂的目的。
在制剂处方中,往往加入电解质调节等渗,或加入盐 （ 如一些抗氧剂 ） 防止氧化,加入缓冲剂调接 pH。 因而存在离子强度对降解速度的影响 。
解决方法,控制离子强度
（四）离子强度的影响
（五）表面活性剂的影响
一些容易水解的药物,加入表面活性剂可使稳定性的增加,（ 如苯佐卡因易受碱催化水解,在 5%的十二烷基硫酸钠溶液中,30?C时的 t1/2
增加到 1150分钟 （ 不加十二烷基硫酸钠时则为 64分钟 ） 。 这是因为表面活性剂在溶液中形成胶束 （ 胶团 ）,苯佐卡因增溶在胶束周围形成一层所谓,屏障,,阻止 OH—进入胶束,而减少其对酯键的攻击,
因而增加苯佐卡因的稳定性 ) 。
注意,表面活性剂有时使某些药物分解速度反而加快,如吐温 80（ 聚山梨酯 80） 可使维生素 D稳定性下降 。
（六）处方中基质或赋形剂的影响
一些半固体剂型如软膏,霜剂,药物的稳定性与制剂处方的基质有关 。
例,一些片剂的润滑剂对乙酰水杨酸的稳定性有一定影响。硬酯酸钙、镁可能与乙酰水杨酸反应形成相应的乙酰水杨酸钙及乙酰水杨酸镁，提高了系统的 pH，使乙酰水杨酸溶解度增加，分解速度加快。因此生产乙酰水杨酸片时不应使用硬脂酸镁这类润滑剂，而须用影响较小的滑石粉或硬脂酸。
外界因素二、外界因素对药物制剂稳定性的影响及解决方法温度光线空气（氧）
金属离子湿度和水分包装材料各种降解途径（如水解、氧化等）
易氧化物固体药物稳定性各种产品
（一）温度的影响
一般规律,温度升高,反应速度加快 。
Van’t Hoff规则,温度每升高 10?C，
反应速度约增加 2~4倍 。
1、考虑温度对药物稳定性的影响，制订合理的工艺条件。
2、有些产品在保证完全灭菌的前提下，可降低灭菌温度，缩短灭菌时间。
3、对热特别敏感的药物，如某些抗生素、生物制品，要根据药物性质,设计合适的剂型 （ 如固体剂型），生产中 采取特殊的工艺,如冷冻干燥，无菌操作等，同时产品要低温贮存。
解决方法：
光能激发氧化反应,加速药物的分解 。 光子的能量与波长成反比,因此,紫外线更易激发化学反应,加速药物的分解 。
有些药物分子受辐射 （ 光线 ） 作用使分子活化而产生分解的反应叫光化降解,其速度与系统的温度无关 。 这种易被光降解的物质叫 光敏感物质 。
（二）光线的影响
酚类和分子中有双键的药物，易发生光降解,氯丙嗪、异丙嗪、核黄素、
氢化可的松、强的松、叶酸、维生素
A,B、辅酶 Q10、硝苯吡啶等。
解决方法,避光操作，选择采用棕色玻璃瓶包装或容器内衬垫黑纸，避光贮存。
大气中的氧是引起药物制剂氧化的重要因素 。 大气中的氧进入制剂的主要途径：
① 氧在水中有一定的溶解度,在平衡时,
0?C 为 10.19ml/L,25?C 为 5.75ml/L,
50?C为 3.85ml/L。 100?C水中几乎就没有氧存在 。
② 在药物容器空间的空气中,也存在着一定量的氧,各种药物制剂几乎都有与氧接触的机会 。
（三）空气（ 氧 ）的影响
对于液体制剂：在溶液中和容器空间通入惰性气体如二氧化碳或氮气，置换其中的空气，但一定要充分通气。
对于固体药物，除通惰性气体外，也可采取真空包装。
药物的氧化降解常为自动氧化，在制剂中只要有少量氧存在，就能引起这类反应，
因此还必须加入抗氧剂 (antioxidants)。
一些抗氧剂本身为强还原剂，它首先被氧化而保护主药免遭氧化，在此过程中抗氧剂逐渐被消耗（如亚硫酸盐类）。
另一些抗氧剂是链反应的阻化剂，能与游离基结合，中断链反应的进行，在此过程中其本身不被消耗。
抗氧剂
抗氧剂可分为 水溶性抗氧剂 与 油溶性抗氧剂 两大类。
协同剂：有一些药物能显著增强抗氧剂的效果，通常称为协同剂，如枸橼酸、
酒石酸、磷酸等。
使用抗氧剂（包括协同剂）时，还应注意主药是否彼此发生相互作用。
抗氧剂抗氧剂 分子式（结构式） 常用浓度 /%
水溶性抗氧剂亚硫酸钠 Na2SO3 0.1~0.2
亚硫酸氢钠 NaHSO3 0.1~0.2
焦亚硫酸钠 Na2S2O5 0.1~0.2
甲醛合亚硫酸氢钠 HCHONaHSO3 0.1
硫代硫酸钠 Na2S2O3 0.1
硫脲 0.05~0.1
维生素 C 0.2
半胱氨酸 HSCH2-CH(NH2)COOH 0.00015~0.05
蛋氨酸 CH3-S-(CH2)-CH(NH
2)COOH
0.05~0.1
硫代乙酸 HS-CH2-COOH 0.005
硫代甘油 HS-CH-CHOH-CH2OH 0.005
油溶性抗氧剂叔丁基对羟基茴香醚 (BHA)
0.005~0.02
来源,主要来自原辅料、溶剂、容器以及操作过程中使用的工具等。
作用,微量金属离子（如铜、铁、钴、镍、
锌、铅等）对自动氧化反应有显著的催化作用。
解决办法,选用纯度较高的原辅料，
操作过程中不要使用金属器具；
加入螯合剂如依地酸盐或枸橼酸、
酒石酸、磷酸、二巯乙基甘氨酸等。
（四）金属离子的影响
来源,原辅料、空气、容器、用具等。
作用,水分是化学反应的必要媒介，微量水可加速药物的水解、氧化。
解决方法,控制生产环境的湿度、控制制剂的含水量，采用防潮包装，加入吸湿剂等。
（五）湿度和水分的影响包装设计的目的：
排除药物在贮藏（室温）环境中热、光、
水汽及空气（氧）等因素的干扰；
防止包装材料与药物制剂的相互作用。
（六）包装材料的影响包装容器材料通常使用的有玻璃、塑料、
橡胶及一些金属。
玻璃材料,理化性能稳定，不易与药物作用，不能使气体透过，为目前应用最多的一类容器。但它有二个缺点：释放碱性物质和脱落不溶性玻璃碎片。
棕色玻璃能阻挡波长小于 470nm的光线透过，故光敏感的药物可用棕色玻璃包装。
包装材料
塑料,是聚氯乙烯、聚苯乙烯、聚乙烯、
聚丙烯、聚酯、聚碳酸酯等一类高分子聚合物的总称。
药用包装塑料应选用无毒塑料制品。
塑料容器存在 三个问题,透气性、透湿性、吸着性。
金属材料,阻隔性较强，适用于化学稳定性差的药品。
橡胶,塞子、垫圈等。丁基橡胶目前较常用。
1.制成固体剂型凡是在水溶液中证明是不稳定的药物,一般可制成固体制剂 。
供口服的做成片剂,胶囊剂,颗粒剂,
干糖浆等 。 供注射的则做成注射用无菌粉末,可使稳定性大大提高 。
三、药物制剂稳定化的其他方法
（一）改进药物剂型或生产工艺
2,制成微囊或包合物某些药物制成微囊可增加药物的稳定性 。 如维生素 A制成微囊稳定性有很大提高 。 也有将维生素 C,硫酸亚铁制成微囊,防止氧化 。 有些药物可以用环糊精制成包合物 。
3,采用粉末直接压片或包衣工艺一些对湿热不稳定的药物，可以采用直接压片或干法制粒。包衣是解决片剂稳定性的常规方法之一，如氯丙嗪、非那根、对氨基水杨酸钠等，
均做成包衣片。个别对光、热、水很敏感的药物如酒石麦角胺，采用联合式干压包衣机制成包衣片，收到良好效果。
将容易水解的药物制成难溶性盐或难溶性酯类衍生物，可增加其稳定性。水溶性越低，
稳定性越好。
例如,青霉素钾盐，可制成溶解度小的普鲁卡因青霉素 G（水中溶解度为 1:250），稳定性显着提高。青霉素还可与 N,N-双苄乙二胺生成青霉素 G（长效西林），其溶解度进一步减小
（ 1:6000），故稳定性更佳，可以口服。
（二）制成难溶性盐第六节 药物稳定性试验方法一、稳定性试验的目的
考察原料药或药物制剂在温度、湿度、
光线的影响下随时间变化的规律，为药品的生产、包装、贮存、运输条件提供科学依据，同时通过试验建立药品的有效期 。
① 稳定性试验包括影响因素试验（一批原料药）、加速试验和长期试验（三批原料或制剂）
② 供试品是一定规模生产的，工艺和处方与大生产相一致。
③ 供试品的质量标准与前期及后期一致
④ 加速试验和长期试验的容器和包装与上市产品一致二、稳定性试验的基本要求三、稳定性重点考查项目剂型 稳定性重点考察项目原料药 性状,熔点,含量,有色物质,吸湿性以及根据品种性质选定的考察项目 。
片 剂 性状,如为包衣片应同时考察片芯,含量,有关物质,
崩解时限或溶出度 。
胶 囊 性状,内容物色泽,含量,有关物质,崩解时限或溶出度,水分,软胶囊需要检查内容物有无沉淀 。
注射液 外观色泽,含量,pH值,澄明度,有关物质 。
栓剂性状,含量,软化,融变时限,有关物质 。
软 膏 性状,含量,均匀性,粒度,有关物质,如乳膏还应检查有分层现象 。
眼 膏 性状,含量,均匀性,粒度,有关物质 。
滴眼剂 如为澄清液,应考察：
性状,澄明度,含量,pH值,有关物质,
如为混悬液,不检查澄明度,检查再悬浮性,
颗粒细度 。
丸剂 性状,含量,色泽,有关物质,溶散时限 。
糖浆剂 性状,含量,澄清度,相对密度,有关物质,
PH值口服溶液剂性状,含量,色泽,澄清度,有关物质 。
乳 剂 性状,含量,分层速度,有关物质 。
混悬剂 性状,含量,再悬性,颗粒细度,有关物质 。
酊 剂 性状,含量,有关物质,含醇量 。
散 剂 性状,含量,粒度,外观均匀度,有关物质 。
计量吸入气雾剂容器严密性,含量,有关物质,每揿动一次的释放剂量,有效部位药物沉积量 。
膜 剂 性状,含量,溶化时限,有关物质 。
颗粒剂 性状,含量,粒度,有关物质,溶化性 。
透皮贴片性状,含量,有关物质,释放度 。
搽 剂 性状,含量,有关物质 。
（一）留样观察法（长期试验）
在接近药品的实际贮存条件下进行，目的是为制订药物有效期提供依据。
方法,供试品三批，市售包装，在温度
25℃ ± 2℃,相对湿度 60%± 10%的条件下放置
12个月。 每 3个月取样一次,分别于 0个月,3个月,6个月,9个月,12个月，按稳定性重点考察项目进行检测。 12个月以后，仍需继续考察，
分别于 18个月,24个月,36个月取样进行检测。
将结果与 0月比较以确定药品的有效期。
6个月的数据可用于新药申报临床研究,12个月的数据用于申报生产四、稳定性试验方法二、加速实验法加速试验是在超常的条件下进行。其目的是通过加速药物的化学或物理变化，为药品审评、包装、运输及贮存提供必要的资料。
温度加速试验湿度加速试验光加速试验
（一）温度加速试验
1、常规实验法
2、经典恒温法
3、活化能估算法
（二）湿度加速试验
1、带包装湿度加速试验
2、去包装湿度加速试验
3、平衡吸湿量与临界相对湿度的测定
（三）光加速试验
方法：将样品脱去包装，直接放入 2000~4000Lx光强度的光加速实验橱内，光照 10d，检测稳定性试验检查项目。
