霍建民
COPD是什么?
Chronic obstructive pulmonary disease,COPD
不同的国家、不同的时间对其定义不同
COPD的组成成分描述不同
这些差异影响到我们对 COPD在流行病学上的认识
3
六版教材,COPD是一种具有气流受限特征的肺部疾病，气流受限不完全可逆，呈进行性发展。确切的病因不十分清楚，但认为与肺部对有害气体或有害颗粒的异常炎症反应有关。
Definition of COPD
ATS - 1995
COPD is a disease state characterised by the
presence of airflow obstruction due to chronic
bronchit is or emphy sema; t he airf low
obstruction is generally progressive,may be
accompanied by airway hyperreactivity,and
may be partially reversible,
COPD是具有 气流阻塞 特征的慢性支气管炎或肺气肿,
气流阻塞呈进行性发展,可能伴有气道高反应,部分有可逆性,。,
三环理论 - ATS
慢支炎 肺气肿哮喘气流阻塞
COPD
Adapted from Snider 1995
慢支炎 肺气肿哮喘气流阻塞三环更紧密的联系 - GOLD
COPD
Fiel adapted from Snider 1995
为什么关注 COPD？
发病率高
发病率不断增加
社会经济负担重
COPD的严峻形势与病因
WHO
COPD占所有死因的第 4位
大约 50%的吸烟者会患 COPD
COPD的患病率与年龄和吸烟密切相关
45岁后的患病率随年龄迅速增长
中国
农村慢性病死亡率的首位
9
病因与发病机制
吸烟
职业性粉尘和化学物质
空气污染
感染：流感、鼻、腺、呼吸道合胞病毒，肺炎链球、流感嗜血杆、卡他莫拉、葡萄球菌。
蛋白酶 -抗蛋白酶失衡
机体的内在因素
COPD是当前全球第 4位死亡原因
2000年 WHO估计全世界有 274万 人死于 COPD
每年 COPD可能影响多达 6亿 人据世界银行、世界卫生组织估计,1990年 COPD
在疾病造成的负担中位居第 12位，预计到 2020年将达到疾病负担第 五 位，并成为第 三 大死亡原因我国 COPD现状
2000年中国主要死亡原因死因 构成比
1）恶性肿瘤 27.23
2）脑血管病 20.81
3）心脏病 16.49
4）呼吸系统疾病 12.77
5）损伤和中毒 6.69
6）消化系统疾病 3.37
死因 构成比
1）呼吸系统疾病 21.46
2）恶性肿瘤 20
3）脑血管病 18.57
4）损伤和中毒 11.77
5）心脏病 10.78
6）消化系统疾病 4.20
2000年中国农村主要死亡原因国外 COPD现状在美国,COPD是 第四位 的死亡原因 (仅次于心脏疾病、癌症和脑血管疾病 )。
1985-1995年间，美国因 COPD就医的人数从 930万上升到 1600万。
1995年因 COPD住院的人数估计为 50万医疗费用估计达到 147亿美元 。
COPD 的病理改变
GSK
COPD病理生理气流受限粘液纤毛功能异常气道炎症结构改变全身性影响
COPD的病理生理气道炎症分泌物增加平滑肌功能异常肺泡含气量增多肺泡壁结构破坏弥散功能下降气流受限
(不完全可逆 )
通气功能下降
(阻塞性 )
肺容量改变气道反应性增高激发试验
( + / - )
扩张试验
( + / - )
气体分布异常
COPD的病理生理及肺功能特点
气流阻塞
FEV1 FEV1/VC PEF MMEF
气道阻力增加
部分可逆性改变
肺内含气量增加
TLC RV FRC FVC
弥散能量下降（肺气肿病人）
DLCO DLCO/VA
气道反应性轻度增加
运动耐量减少
气体分布不均
N2／ L > 2.5 ％
血气分析（ II型呼衰）
COPD的症状慢性咳嗽咳痰气短或呼吸困难：标志性症状喘息和胸闷晚期常有体重下降、食欲减退、精神抑郁和 /或焦虑生活质量下降，
甚至丧失劳动能力
19
COPD的体征肺气肿征望：桶状胸触：语颤减弱叩：过清音、肺肝界下移、心界缩小听：呼吸音减弱，呼气延长，干湿罗音
COPD呼吸困难情况调查何时有呼吸困难?
n = 3265
静坐或躺下上 楼说话
0 20 80
是 (%)
少许家务
40 60
洗澡、穿衣
20
24
33
34
68
Rennard et al,ERJ 2002
我们看到的只是冰山上的一角
COPD是“沉默的疾病”
COPD的发病初期患者常无明显不适当患者求医时，常常疾病已经进展到中度以上肺功能检查有助于早期诊断 COPD
肺功能,正常和 COPD
0
5
1
4
2
3
L
i
te
r
1 65432
F VC
F VC
F EV
1
F EV
1
N o r m a l
C O PD
3.900
5.200
2.350
4.150 8 0 %
6 0 %
N o r m a l
C O PD
F VCF EV
1
F VCF EV
1
/
Se c o n d s
肺功能损害与气促的关系
0 25 50
气促
FEV1%
(占预计值 )75 100
阈值
“沉默的疾病”诊断金标准
高血压,测量血压
糖尿病：血、尿糖测定
COPD,肺功能检查
COPD诊断不足
日本的流行病学调查
2,700 名患者
从 20,000个家庭中随机抽取
年龄 >40岁,吸烟史 > 15年,肺功能检查筛选
校正后发病率为 9.1% = 530万患者
而，日本健康和福利部之前的发病率数据仅为 0.2% = 22万患者
Yoshinosuke Fukuchi
COPD诊断不足
2002年 8月美国疾病控制和预防中心 (CDC)在最近进行的全国健康调查中使用的问卷中，同时询问受访者肺功能检查的结果受访者之前是否被诊断为 COPD
结果发现：
根据肺功能检查结果，美国大约有 2470万 COPD患者而此前基于受访者对医生诊断 COPD的报告得到的发病人数仅为 980万前者是后者 2.5倍
10
COPD 哮喘 未诊断的气流阻塞
15
0
COPD诊断不足
Coultas et al,AJRCCM 2001
5
病人 %
指南与现实
Int J Qual in Health Care 1998,10:27
按照指南进行肺功能检查的医生只有 33%
Thorax 2000,55,789-94
在欧洲只有 25%的 COPD病例得到诊断肺功能对 COPD评价的临床意义
肺功能与诊断 —— 金标准
肺功能与致残和寿命
肺功能与疾病严重程度
肺功能与急性发作
肺功能与咳痰
肺功能与生活质量
肺功能与治疗被广泛接受的 FEV1
简单
流行病学中广泛采用
治疗结果评估广泛采用
用于疾病严重程度的划分（症状）
与健康状况相关（特别是活动能力）
预计死亡率
预计发生癌症的发病指南 轻 中 重
ATS 1995? 50 35 - 49? 35
ERS 1995? 70 50 - 69? 50
BTS 1997 60 - 79 40 - 59? 40
GOLD 2001? 80 30 - 80? 30
COPD严重程度的判定标准
FEV1％ 预计值
COPD严重程度分级（ GOLD）
分级 特征
0,危险期
正常肺功能
慢性咳嗽、咳痰
I,轻度 C O P D
F EV 1 / F V C < 7 0 %
F EV 1? 80% 预计值
有或无慢性咳嗽、咳痰
II,中度 C O P D
F EV 1 / F V C < 7 0 % 预计值
30%? F EV 1 < 8 0 % 预计值
有或无慢性咳嗽、咳痰、气促
III,重度 C O P D
F EV 1 / F V C < 7 0 % 预计值
F EV 1 < 3 0 % 预计值或 < 5 0 % 预计值加上呼吸衰竭的临床征象根据 FEV1对 COPD严重性分级标准分级
0级,（高危） 肺功正常，有症状和危险因素
I级 (轻度 ) ≥ 80%
II级 (中度 ) 50 – 79%
III级 (重度 ) 30 – 49%
Ⅳ 级 （极重度） ＜ 30%或＜ 50%伴慢呼衰
FEV1％预计值急性加重期稳定期据病情可分为,
COPD严重程度分级（中国）
COPD急性发作
并非短期影响，可需 6周才能恢复到基线
并非局部影响，可引起显著的身体状况的下降
并非费用不高，常是医疗消费的主要部分
并非安全，占医院死亡率的 10%-30%
COPD患者急性发作次数和肺功能下降的关系研究
患者基线特征
N=109，男性 81名
平均年龄 68.1 (63-74)
PaO2 9.00kPa
FEV1 1.00 (0.7 -1.3) L
FVC 2.51 (1.9 - 3.0) L
急性发作频繁程度的定义
>2.92 / 年 频繁
<2.92 / 年 不频繁
随访 4年
Thorax 2002;57:847-852
研究结果
频繁急性发作的 COPD患者较非频繁急性发作的患者,肺功能的下降更快,两者有统计学显著性差异
频繁急性发作的 COPD患者较非频繁急性发作的患者,更经常住院治疗 (p=0.0001),并且住院时间更长 (p=0.0032)
COPD患者的肺功能恶化
FEV1
加速进展急性发作
FEV1
急性发作加速进展
39
COPD的鉴别诊断支气管哮喘支气管扩张肺结核肺癌其他原因所致呼吸气腔扩大
40
COPD的并发症慢性呼吸衰竭自发性气胸慢性肺心病
COPD的治疗
42
稳定期治疗戒烟支气管扩张剂,β2受体激动剂、抗胆碱药、茶碱,LABA
祛痰药长期家庭氧疗（ LTOT）：指征：①
PaO2≤55mmHg② PaO255~60mmHg，
并有肺动脉高压、心衰水肿或红细胞增多。
吸氧时间＞ 15h/d
目的：达到 PaO2≥60mmHg和（或）使
SaO2升至 90%
目前的认识
FEV1 仍是比较好的指标
但除 FEV1外,COPD的治疗管理中尚有其他指标，
且它们也是非常重要的
这些观察指标能反映疾病治疗的过程
肺功能、急性加重、健康状态等及其相互的联系是治疗患者有效的中心环节
重点是生活质量的提高和预防急性发作健康状态与 FEV1
r = - 0.23
p < 0.0001 Jones,Thorax 2001
90
100
0
SGRQ score
FEV1 (% predicted)
3010 50 60 70 80
20
40
60
80
4020
Upper limit of normal
Worse
Better
健康状态与活动能力
r = - 0.51 Wedzicha et al,ERJ 1998
500
90
20
SGRQ score
Shuttle distance (m)
1000 200 250 300 350
50
60
70
80
15050 400 450
30
40
Worse
Better
一年中健康状态的改变与急性发作的频率
0 1 >22
-2
2
-6
8
6
0
-4
4
SGRQ score change
over 1 year
Number of exacerbations/year
Jones et al,AJRCCM 2001
Worse
Better
30
SGRQ score
Baseline
(at presentation with
acute exacerbation)
26 weeks
35
40
45
50
55
12 weeks4 weeks
Spencer,Jones,AJRCCM 2001
COPD急性加重后恢复
COPD的健康状态与死亡率
Domingo-Salvany et al,ERJ 2001
存活 死亡
Age 63 70
BMI 27 25
FEV1 49 36
SGRQ 40 50
303 例患者，追踪随访 6年步行距离与健康状态
100
0
80
60
20
40
0 200 400 600 800 1000
Incremental shuttle walk distance (m)
SGRQ total
n = 25
r = -0.55
p = 0.002 Dowson et al,AJRCCM 2001
高分辨 CT密度分析 (DMA)
Stockley,Data on file 2002
HRCT 与步行距离
80
0
40
20
0 200 400 600 800
Distance (m)
DMA
60
1000
Dowson et al,AJRCCM 2001
n = 25
r = -0.63
p < 0.001
-0.8 -0.7 -0.6 -0.5 -0.4 -0.3 -0.2 -0.1 -0.1 -0.2 More
2
14
16
0
2年中 FEV1的改变
Patients
4
6
8
10
12
Change in FEV1 (L)
0
Dowson et al,AJRCCM 2001
长效 B2受体激动剂 (LABAs)
对 COPD的作用
Salmeterol 减轻 COPD 急性发作的频率
1.0
0
0.8
0.6
0.2
0 2 4 6 8 10 12
Weeks of treatment
Mahler et al,Chest 1999
Probability
PlaceboSALM
0.4
Salmeterol 治疗 1年急性加重的下降率
* p < 0.001
1.5
0
1.0
Placebo
(n = 678)
Median exacerbation rate year
Salmeterol
50 μg bd (n = 682)
0.5
19% *
GSK Data on file
气促指数 (Borg scale)
Salmeterol 减轻活动后气促
* p < 0.0005 O'Donnell et al,AJRCCM 2002
SALM
Placebo6
0
5
3
1
2
0 1 2 4 5 6 8
运动时间 (min)
4
*
73
吸入激素在 COPD中的作用
BDP 减少 COPD 的 NO呼出量
0
20
40
-40
Ferreira et al,AJRCCM 2001
Treatment,500 μg bd x 2 weeks
* p = 0.003
-20
Placebo BDP Washout
*
Changes in NO (ppb)
Placebo
FP
FP 减少 COPD痰中的中性粒细胞数量
20
40
Run in 8 weeks 6 week washout
80
0
Neutrophils (%)
Yildiz et al,Respir 2000
60
Treatment,1500 μg/day
* p < 0.05
*
BDP 减少 COPD患者 BALF中 IL-8水平
500
1000
2000
0
1500
Before After
*
Treatment,BDP 1500 μg/day x 6 weeks
* p = 0.01 Balbi et al,Chest 2000
IL-8 pg/mL
Pre
Post
1.0
2.0
3.0
0
FP 减少 COPD患者气道巨嗜细胞数量
Treatment,1000 μg/day x 6 months
* p < 0.05
Ratio of CD68+ cells/total area
Placebo FP Placebo FP
* *
Verhoeven et al,Thorax 2002
Epithelium Lamina Propria
BDP减轻粘膜血管通透性
0
20
Pre
40
-40
Thompson et al,ARRD 1992
-20
Post
ELF albumin concentration (μg/ml)
Pre Post
BDP
Placebo
Bronchial Alveolar
Treatment,500 μg/day x 6 weeks
* p = 0.018 ** p = 0.003
* **
FP 减轻 COPD的咳嗽症状
None
0
Paggiaro et al,Lancet 1998
Mild
% of patients
Moderate Severe
20
40
70
50
10
30
60
Placebo
FP
Treatment,500 μg bd x 24 weeks
p = 0.004 (FP vs placebo)
FP 减少 COPD严重的急性加重
Treatment,500 μg bd x 24 weeks
* p < 0.001
50
0
40
20
10
Paggiaro et al,Lancet 1998
病例数 Placebo
FP
轻度 中、重度
30 *
吸入糖皮质激素可以减少 COPD的急性加重治疗药物 疗程 急性加重
FP 1000 μg 24 周?急性加重的程度
FP 1000 μg 3 年?次数 25%
TAA 1200 μg 3 年?次数 53%
FP 1000 μg 1 年?次数 35%
研究项目
Paggiaro
ISOLDE
LHS II
TRISTAN
联合治疗的依据
Response Drug A + BDrug BDrug A
Dose
Additive
药物治疗作用的叠加药物治疗的协同作用
Response Drug A + BDrug B
Synergistic
Drug A
Dose
BDP 增加呼吸道粘膜受体 β2 数目
Baseline BDP
Treatment,100 μg / day x 3 day
* p < 0.04
0.5
0
0.4
0.3
0.1
0.2
β2-receptor/actin ratio
Baraniuk et al,AJRCCM 1997
*
*
NS
Salmeterol
增加体外 GR核转移（痰巨嗜细胞）
Baseline SALM 50 μg
80
0
60
20
40
GR translocation (%)
at 60 min
Usmani et al,AJRCCM 2002
FP 100 μg FP 500 μg SALM/FP
50/100 μg
* p < 0.05 vs FP 100 μg
Salmeterol 增加 GR 核转移
Placebo
胞桨 GR
胞核 GR
SALM/FP
50/100 μg
FP
500 μg
FP
100 μg
Usmani et al,AJRCCM 2002
SALM/FP
协同抑制 COPD肺泡巨嗜细胞的 IL-8
Seeto et al,AJRCCM 2002
SALM + FP
* p < 0.05
** p < 0.01
300
0
100
200
Control LPS
SALM FP
*
**
IL-8 (ng/ml)
300
-50
200
0
100
0 2 4 6 8 10 EP
改善 FEV1
Mahler et al,AJRCCM 2002
Time (weeks)
SALM 50 μg
PlaceboFP 500 μg
FEV1 (mL)
12 14 16 18 20 22 24
***
***
* p < 0.05 vs placebo
** p < 0.05 vs SALM
*** p < 0.05 vs FP
*
*
SALM/FP 50/500 μg
减少重度患者的急性加重
（ FEV1 < 33%预计值 ）
2.0
0
1.0
Exacerbation rate
0.5
GSK Data on file
1.5
FP 500 μg
SALM/FP 50/500 μg
Placebo
SALM 50 μg
*?
* p < 0.001 vs placebo
p = 0.004 vs placebo
p < 0.043 vs SALM
减少重度患者需要口服激素的急性加重率
（ FEV1 < 33%预计值 ）
* p < 0.001 vs placebo
p = 0.011 vs SALM
p < 0.02 vs placebo
1.00
0
0.50
Exacerbation rate
0.25
GSK Data on file
0.75
FP 500 μg
SALM/FP 50/500 μg
Placebo
SALM 50 μg
*?
*
减少解痉剂的使用
-0.5
0.5
1.0
-1.5
Placebo SALM 50 μg SALM/FP 50/500 μg
Mean No,Salbutamol (puffs)
FP 500 μg
Mahler et al,AJRCCM 2002
0.6
-0.9
-0.4
-1.2-1.0
0
* p < 0.05 vs placebo
** p < 0.05 vs FP
*
*
***
减少急性加重的发生率
* p < 0.0001
# p = 0.003
60
0
40
% reduction in exacerbation rate
vs placebo
SALM 50 μg
20
Calverley et al,Lancet 2003 (in press)
SALM/FP 50/500 μg FP 500 μg
20
25
19
#
*
#
Difference from placebo
(ml)
治疗后 FEV1
（ FEV1<50%预计值组）
*
Calverley et al,Lancet 2003
80
SALM 50 μg bd
60
40
20
0
100
120
FP 500 μg bd SALM/FP 50/500 μg bd
* p < 0.001 vs salmeterol
vs FP
减少需要口服激素的急性加重发生率
* p < 0.0001
# p = 0.0003
60
0
40
% reduction in exacerbation rate
vs placebo
SALM 50 μg
20
Calverley et al,Lancet 2003 (in press)
SALM/FP 50/500 μg FP 500 μg
29
39
34 #
*
#
减少需要口服激素的急性加重发生率
(<50% 预计值组）
60
0
40
% reduction in exacerbation rate
SALM 50 μg
20
Pauwels et al,ERJ 2002
GSK data on file
SALM/FP 50/500 μg FP 500 μg
29
43
35
NS
*
* p < 0.001 vs placebo
NS
再次入院或死亡的发生率
1.0
0.5
0.9
0.8
0.6
0.7
0 30 90 150 210 240 360
出院后天数
60 120 180 270 300 330
Soriano et al,Am J Respir Med 2003 (in press)
Soriano et al,AJRCCM 2002
Reference
LABA only
ICS/LABA combination
ICS only
n = 4,263
经调整后的 COPD再次入院或死亡的发生率
1.0
0.5
0.9
0.8
0.6
0.7
0 24 36
Months
Probability of survival Comparison
SALM
6 12 18 30
SALM/FP
FP
Soriano et al,ERJ 2002n = 4,665
治疗 COPD,从悲观到乐观
肺功能
症状
急性加重
健康状态
降低发病率
降低死亡率?
加深对发病机理的认识
警觉性提高
COPD是什么?
Chronic obstructive pulmonary disease,COPD
不同的国家、不同的时间对其定义不同
COPD的组成成分描述不同
这些差异影响到我们对 COPD在流行病学上的认识
3
六版教材,COPD是一种具有气流受限特征的肺部疾病，气流受限不完全可逆，呈进行性发展。确切的病因不十分清楚，但认为与肺部对有害气体或有害颗粒的异常炎症反应有关。
Definition of COPD
ATS - 1995
COPD is a disease state characterised by the
presence of airflow obstruction due to chronic
bronchit is or emphy sema; t he airf low
obstruction is generally progressive,may be
accompanied by airway hyperreactivity,and
may be partially reversible,
COPD是具有 气流阻塞 特征的慢性支气管炎或肺气肿,
气流阻塞呈进行性发展,可能伴有气道高反应,部分有可逆性,。,
三环理论 - ATS
慢支炎 肺气肿哮喘气流阻塞
COPD
Adapted from Snider 1995
慢支炎 肺气肿哮喘气流阻塞三环更紧密的联系 - GOLD
COPD
Fiel adapted from Snider 1995
为什么关注 COPD？
发病率高
发病率不断增加
社会经济负担重
COPD的严峻形势与病因
WHO
COPD占所有死因的第 4位
大约 50%的吸烟者会患 COPD
COPD的患病率与年龄和吸烟密切相关
45岁后的患病率随年龄迅速增长
中国
农村慢性病死亡率的首位
9
病因与发病机制
吸烟
职业性粉尘和化学物质
空气污染
感染：流感、鼻、腺、呼吸道合胞病毒，肺炎链球、流感嗜血杆、卡他莫拉、葡萄球菌。
蛋白酶 -抗蛋白酶失衡
机体的内在因素
COPD是当前全球第 4位死亡原因
2000年 WHO估计全世界有 274万 人死于 COPD
每年 COPD可能影响多达 6亿 人据世界银行、世界卫生组织估计,1990年 COPD
在疾病造成的负担中位居第 12位，预计到 2020年将达到疾病负担第 五 位，并成为第 三 大死亡原因我国 COPD现状
2000年中国主要死亡原因死因 构成比
1）恶性肿瘤 27.23
2）脑血管病 20.81
3）心脏病 16.49
4）呼吸系统疾病 12.77
5）损伤和中毒 6.69
6）消化系统疾病 3.37
死因 构成比
1）呼吸系统疾病 21.46
2）恶性肿瘤 20
3）脑血管病 18.57
4）损伤和中毒 11.77
5）心脏病 10.78
6）消化系统疾病 4.20
2000年中国农村主要死亡原因国外 COPD现状在美国,COPD是 第四位 的死亡原因 (仅次于心脏疾病、癌症和脑血管疾病 )。
1985-1995年间，美国因 COPD就医的人数从 930万上升到 1600万。
1995年因 COPD住院的人数估计为 50万医疗费用估计达到 147亿美元 。
COPD 的病理改变
GSK
COPD病理生理气流受限粘液纤毛功能异常气道炎症结构改变全身性影响
COPD的病理生理气道炎症分泌物增加平滑肌功能异常肺泡含气量增多肺泡壁结构破坏弥散功能下降气流受限
(不完全可逆 )
通气功能下降
(阻塞性 )
肺容量改变气道反应性增高激发试验
( + / - )
扩张试验
( + / - )
气体分布异常
COPD的病理生理及肺功能特点
气流阻塞
FEV1 FEV1/VC PEF MMEF
气道阻力增加
部分可逆性改变
肺内含气量增加
TLC RV FRC FVC
弥散能量下降（肺气肿病人）
DLCO DLCO/VA
气道反应性轻度增加
运动耐量减少
气体分布不均
N2／ L > 2.5 ％
血气分析（ II型呼衰）
COPD的症状慢性咳嗽咳痰气短或呼吸困难：标志性症状喘息和胸闷晚期常有体重下降、食欲减退、精神抑郁和 /或焦虑生活质量下降，
甚至丧失劳动能力
19
COPD的体征肺气肿征望：桶状胸触：语颤减弱叩：过清音、肺肝界下移、心界缩小听：呼吸音减弱，呼气延长，干湿罗音
COPD呼吸困难情况调查何时有呼吸困难?
n = 3265
静坐或躺下上 楼说话
0 20 80
是 (%)
少许家务
40 60
洗澡、穿衣
20
24
33
34
68
Rennard et al,ERJ 2002
我们看到的只是冰山上的一角
COPD是“沉默的疾病”
COPD的发病初期患者常无明显不适当患者求医时，常常疾病已经进展到中度以上肺功能检查有助于早期诊断 COPD
肺功能,正常和 COPD
0
5
1
4
2
3
L
i
te
r
1 65432
F VC
F VC
F EV
1
F EV
1
N o r m a l
C O PD
3.900
5.200
2.350
4.150 8 0 %
6 0 %
N o r m a l
C O PD
F VCF EV
1
F VCF EV
1
/
Se c o n d s
肺功能损害与气促的关系
0 25 50
气促
FEV1%
(占预计值 )75 100
阈值
“沉默的疾病”诊断金标准
高血压,测量血压
糖尿病：血、尿糖测定
COPD,肺功能检查
COPD诊断不足
日本的流行病学调查
2,700 名患者
从 20,000个家庭中随机抽取
年龄 >40岁,吸烟史 > 15年,肺功能检查筛选
校正后发病率为 9.1% = 530万患者
而，日本健康和福利部之前的发病率数据仅为 0.2% = 22万患者
Yoshinosuke Fukuchi
COPD诊断不足
2002年 8月美国疾病控制和预防中心 (CDC)在最近进行的全国健康调查中使用的问卷中，同时询问受访者肺功能检查的结果受访者之前是否被诊断为 COPD
结果发现：
根据肺功能检查结果，美国大约有 2470万 COPD患者而此前基于受访者对医生诊断 COPD的报告得到的发病人数仅为 980万前者是后者 2.5倍
10
COPD 哮喘 未诊断的气流阻塞
15
0
COPD诊断不足
Coultas et al,AJRCCM 2001
5
病人 %
指南与现实
Int J Qual in Health Care 1998,10:27
按照指南进行肺功能检查的医生只有 33%
Thorax 2000,55,789-94
在欧洲只有 25%的 COPD病例得到诊断肺功能对 COPD评价的临床意义
肺功能与诊断 —— 金标准
肺功能与致残和寿命
肺功能与疾病严重程度
肺功能与急性发作
肺功能与咳痰
肺功能与生活质量
肺功能与治疗被广泛接受的 FEV1
简单
流行病学中广泛采用
治疗结果评估广泛采用
用于疾病严重程度的划分（症状）
与健康状况相关（特别是活动能力）
预计死亡率
预计发生癌症的发病指南 轻 中 重
ATS 1995? 50 35 - 49? 35
ERS 1995? 70 50 - 69? 50
BTS 1997 60 - 79 40 - 59? 40
GOLD 2001? 80 30 - 80? 30
COPD严重程度的判定标准
FEV1％ 预计值
COPD严重程度分级（ GOLD）
分级 特征
0,危险期
正常肺功能
慢性咳嗽、咳痰
I,轻度 C O P D
F EV 1 / F V C < 7 0 %
F EV 1? 80% 预计值
有或无慢性咳嗽、咳痰
II,中度 C O P D
F EV 1 / F V C < 7 0 % 预计值
30%? F EV 1 < 8 0 % 预计值
有或无慢性咳嗽、咳痰、气促
III,重度 C O P D
F EV 1 / F V C < 7 0 % 预计值
F EV 1 < 3 0 % 预计值或 < 5 0 % 预计值加上呼吸衰竭的临床征象根据 FEV1对 COPD严重性分级标准分级
0级,（高危） 肺功正常，有症状和危险因素
I级 (轻度 ) ≥ 80%
II级 (中度 ) 50 – 79%
III级 (重度 ) 30 – 49%
Ⅳ 级 （极重度） ＜ 30%或＜ 50%伴慢呼衰
FEV1％预计值急性加重期稳定期据病情可分为,
COPD严重程度分级（中国）
COPD急性发作
并非短期影响，可需 6周才能恢复到基线
并非局部影响，可引起显著的身体状况的下降
并非费用不高，常是医疗消费的主要部分
并非安全，占医院死亡率的 10%-30%
COPD患者急性发作次数和肺功能下降的关系研究
患者基线特征
N=109，男性 81名
平均年龄 68.1 (63-74)
PaO2 9.00kPa
FEV1 1.00 (0.7 -1.3) L
FVC 2.51 (1.9 - 3.0) L
急性发作频繁程度的定义
>2.92 / 年 频繁
<2.92 / 年 不频繁
随访 4年
Thorax 2002;57:847-852
研究结果
频繁急性发作的 COPD患者较非频繁急性发作的患者,肺功能的下降更快,两者有统计学显著性差异
频繁急性发作的 COPD患者较非频繁急性发作的患者,更经常住院治疗 (p=0.0001),并且住院时间更长 (p=0.0032)
COPD患者的肺功能恶化
FEV1
加速进展急性发作
FEV1
急性发作加速进展
39
COPD的鉴别诊断支气管哮喘支气管扩张肺结核肺癌其他原因所致呼吸气腔扩大
40
COPD的并发症慢性呼吸衰竭自发性气胸慢性肺心病
COPD的治疗
42
稳定期治疗戒烟支气管扩张剂,β2受体激动剂、抗胆碱药、茶碱,LABA
祛痰药长期家庭氧疗（ LTOT）：指征：①
PaO2≤55mmHg② PaO255~60mmHg，
并有肺动脉高压、心衰水肿或红细胞增多。
吸氧时间＞ 15h/d
目的：达到 PaO2≥60mmHg和（或）使
SaO2升至 90%
目前的认识
FEV1 仍是比较好的指标
但除 FEV1外,COPD的治疗管理中尚有其他指标，
且它们也是非常重要的
这些观察指标能反映疾病治疗的过程
肺功能、急性加重、健康状态等及其相互的联系是治疗患者有效的中心环节
重点是生活质量的提高和预防急性发作健康状态与 FEV1
r = - 0.23
p < 0.0001 Jones,Thorax 2001
90
100
0
SGRQ score
FEV1 (% predicted)
3010 50 60 70 80
20
40
60
80
4020
Upper limit of normal
Worse
Better
健康状态与活动能力
r = - 0.51 Wedzicha et al,ERJ 1998
500
90
20
SGRQ score
Shuttle distance (m)
1000 200 250 300 350
50
60
70
80
15050 400 450
30
40
Worse
Better
一年中健康状态的改变与急性发作的频率
0 1 >22
-2
2
-6
8
6
0
-4
4
SGRQ score change
over 1 year
Number of exacerbations/year
Jones et al,AJRCCM 2001
Worse
Better
30
SGRQ score
Baseline
(at presentation with
acute exacerbation)
26 weeks
35
40
45
50
55
12 weeks4 weeks
Spencer,Jones,AJRCCM 2001
COPD急性加重后恢复
COPD的健康状态与死亡率
Domingo-Salvany et al,ERJ 2001
存活 死亡
Age 63 70
BMI 27 25
FEV1 49 36
SGRQ 40 50
303 例患者，追踪随访 6年步行距离与健康状态
100
0
80
60
20
40
0 200 400 600 800 1000
Incremental shuttle walk distance (m)
SGRQ total
n = 25
r = -0.55
p = 0.002 Dowson et al,AJRCCM 2001
高分辨 CT密度分析 (DMA)
Stockley,Data on file 2002
HRCT 与步行距离
80
0
40
20
0 200 400 600 800
Distance (m)
DMA
60
1000
Dowson et al,AJRCCM 2001
n = 25
r = -0.63
p < 0.001
-0.8 -0.7 -0.6 -0.5 -0.4 -0.3 -0.2 -0.1 -0.1 -0.2 More
2
14
16
0
2年中 FEV1的改变
Patients
4
6
8
10
12
Change in FEV1 (L)
0
Dowson et al,AJRCCM 2001
长效 B2受体激动剂 (LABAs)
对 COPD的作用
Salmeterol 减轻 COPD 急性发作的频率
1.0
0
0.8
0.6
0.2
0 2 4 6 8 10 12
Weeks of treatment
Mahler et al,Chest 1999
Probability
PlaceboSALM
0.4
Salmeterol 治疗 1年急性加重的下降率
* p < 0.001
1.5
0
1.0
Placebo
(n = 678)
Median exacerbation rate year
Salmeterol
50 μg bd (n = 682)
0.5
19% *
GSK Data on file
气促指数 (Borg scale)
Salmeterol 减轻活动后气促
* p < 0.0005 O'Donnell et al,AJRCCM 2002
SALM
Placebo6
0
5
3
1
2
0 1 2 4 5 6 8
运动时间 (min)
4
*
73
吸入激素在 COPD中的作用
BDP 减少 COPD 的 NO呼出量
0
20
40
-40
Ferreira et al,AJRCCM 2001
Treatment,500 μg bd x 2 weeks
* p = 0.003
-20
Placebo BDP Washout
*
Changes in NO (ppb)
Placebo
FP
FP 减少 COPD痰中的中性粒细胞数量
20
40
Run in 8 weeks 6 week washout
80
0
Neutrophils (%)
Yildiz et al,Respir 2000
60
Treatment,1500 μg/day
* p < 0.05
*
BDP 减少 COPD患者 BALF中 IL-8水平
500
1000
2000
0
1500
Before After
*
Treatment,BDP 1500 μg/day x 6 weeks
* p = 0.01 Balbi et al,Chest 2000
IL-8 pg/mL
Pre
Post
1.0
2.0
3.0
0
FP 减少 COPD患者气道巨嗜细胞数量
Treatment,1000 μg/day x 6 months
* p < 0.05
Ratio of CD68+ cells/total area
Placebo FP Placebo FP
* *
Verhoeven et al,Thorax 2002
Epithelium Lamina Propria
BDP减轻粘膜血管通透性
0
20
Pre
40
-40
Thompson et al,ARRD 1992
-20
Post
ELF albumin concentration (μg/ml)
Pre Post
BDP
Placebo
Bronchial Alveolar
Treatment,500 μg/day x 6 weeks
* p = 0.018 ** p = 0.003
* **
FP 减轻 COPD的咳嗽症状
None
0
Paggiaro et al,Lancet 1998
Mild
% of patients
Moderate Severe
20
40
70
50
10
30
60
Placebo
FP
Treatment,500 μg bd x 24 weeks
p = 0.004 (FP vs placebo)
FP 减少 COPD严重的急性加重
Treatment,500 μg bd x 24 weeks
* p < 0.001
50
0
40
20
10
Paggiaro et al,Lancet 1998
病例数 Placebo
FP
轻度 中、重度
30 *
吸入糖皮质激素可以减少 COPD的急性加重治疗药物 疗程 急性加重
FP 1000 μg 24 周?急性加重的程度
FP 1000 μg 3 年?次数 25%
TAA 1200 μg 3 年?次数 53%
FP 1000 μg 1 年?次数 35%
研究项目
Paggiaro
ISOLDE
LHS II
TRISTAN
联合治疗的依据
Response Drug A + BDrug BDrug A
Dose
Additive
药物治疗作用的叠加药物治疗的协同作用
Response Drug A + BDrug B
Synergistic
Drug A
Dose
BDP 增加呼吸道粘膜受体 β2 数目
Baseline BDP
Treatment,100 μg / day x 3 day
* p < 0.04
0.5
0
0.4
0.3
0.1
0.2
β2-receptor/actin ratio
Baraniuk et al,AJRCCM 1997
*
*
NS
Salmeterol
增加体外 GR核转移（痰巨嗜细胞）
Baseline SALM 50 μg
80
0
60
20
40
GR translocation (%)
at 60 min
Usmani et al,AJRCCM 2002
FP 100 μg FP 500 μg SALM/FP
50/100 μg
* p < 0.05 vs FP 100 μg
Salmeterol 增加 GR 核转移
Placebo
胞桨 GR
胞核 GR
SALM/FP
50/100 μg
FP
500 μg
FP
100 μg
Usmani et al,AJRCCM 2002
SALM/FP
协同抑制 COPD肺泡巨嗜细胞的 IL-8
Seeto et al,AJRCCM 2002
SALM + FP
* p < 0.05
** p < 0.01
300
0
100
200
Control LPS
SALM FP
*
**
IL-8 (ng/ml)
300
-50
200
0
100
0 2 4 6 8 10 EP
改善 FEV1
Mahler et al,AJRCCM 2002
Time (weeks)
SALM 50 μg
PlaceboFP 500 μg
FEV1 (mL)
12 14 16 18 20 22 24
***
***
* p < 0.05 vs placebo
** p < 0.05 vs SALM
*** p < 0.05 vs FP
*
*
SALM/FP 50/500 μg
减少重度患者的急性加重
（ FEV1 < 33%预计值 ）
2.0
0
1.0
Exacerbation rate
0.5
GSK Data on file
1.5
FP 500 μg
SALM/FP 50/500 μg
Placebo
SALM 50 μg
*?
* p < 0.001 vs placebo
p = 0.004 vs placebo
p < 0.043 vs SALM
减少重度患者需要口服激素的急性加重率
（ FEV1 < 33%预计值 ）
* p < 0.001 vs placebo
p = 0.011 vs SALM
p < 0.02 vs placebo
1.00
0
0.50
Exacerbation rate
0.25
GSK Data on file
0.75
FP 500 μg
SALM/FP 50/500 μg
Placebo
SALM 50 μg
*?
*
减少解痉剂的使用
-0.5
0.5
1.0
-1.5
Placebo SALM 50 μg SALM/FP 50/500 μg
Mean No,Salbutamol (puffs)
FP 500 μg
Mahler et al,AJRCCM 2002
0.6
-0.9
-0.4
-1.2-1.0
0
* p < 0.05 vs placebo
** p < 0.05 vs FP
*
*
***
减少急性加重的发生率
* p < 0.0001
# p = 0.003
60
0
40
% reduction in exacerbation rate
vs placebo
SALM 50 μg
20
Calverley et al,Lancet 2003 (in press)
SALM/FP 50/500 μg FP 500 μg
20
25
19
#
*
#
Difference from placebo
(ml)
治疗后 FEV1
（ FEV1<50%预计值组）
*
Calverley et al,Lancet 2003
80
SALM 50 μg bd
60
40
20
0
100
120
FP 500 μg bd SALM/FP 50/500 μg bd
* p < 0.001 vs salmeterol
vs FP
减少需要口服激素的急性加重发生率
* p < 0.0001
# p = 0.0003
60
0
40
% reduction in exacerbation rate
vs placebo
SALM 50 μg
20
Calverley et al,Lancet 2003 (in press)
SALM/FP 50/500 μg FP 500 μg
29
39
34 #
*
#
减少需要口服激素的急性加重发生率
(<50% 预计值组）
60
0
40
% reduction in exacerbation rate
SALM 50 μg
20
Pauwels et al,ERJ 2002
GSK data on file
SALM/FP 50/500 μg FP 500 μg
29
43
35
NS
*
* p < 0.001 vs placebo
NS
再次入院或死亡的发生率
1.0
0.5
0.9
0.8
0.6
0.7
0 30 90 150 210 240 360
出院后天数
60 120 180 270 300 330
Soriano et al,Am J Respir Med 2003 (in press)
Soriano et al,AJRCCM 2002
Reference
LABA only
ICS/LABA combination
ICS only
n = 4,263
经调整后的 COPD再次入院或死亡的发生率
1.0
0.5
0.9
0.8
0.6
0.7
0 24 36
Months
Probability of survival Comparison
SALM
6 12 18 30
SALM/FP
FP
Soriano et al,ERJ 2002n = 4,665
治疗 COPD,从悲观到乐观
肺功能
症状
急性加重
健康状态
降低发病率
降低死亡率?
加深对发病机理的认识
警觉性提高
