第十一讲 糖尿病检测模型
§ 1 葡萄糖耐量试验糖尿病是一种新陈代谢疾病,临床表现为血液和尿中含有大量的糖,糖尿病发生的机理是患者体内胰岛素缺乏,糖不能被身体组织充分消耗利用而滞留于血液中,导致血糖过高和发生糖尿,
常用的诊断糖尿病的方法是 葡萄糖耐量试验
(GTT),该项试验要求受试者在试验前三天维持正常饮食,保证摄入足量的碳水化合物,在受试前一天晚餐后禁食,试验在早晨进行,先抽血化验血糖量,然后让受试者服用 (或注射 )剂量约 100g左右的葡萄糖,服糖后的 0.5h至 5h内对受试者血液中的葡萄糖浓度作几次测量分析,然后根据受试者的血糖浓度能否恢复到摄入葡萄糖之前的浓度和需要的时间来推断受试者是否患有糖尿病,
使用葡萄糖耐量试验的主要困难在于对 GTT结果如何进行正确的分析,在 60年代之前并没有一个公认的标准,对同一试验结果,不同的医生可能作出不同的结论,
60年代中期,美国的两位医生罗赛维亚与莫尔纳
,和明尼苏达大学的两位博士埃克曼与盖特伍德一起,建立了人体糖代谢的一个非常简单的模型,从此模型出发,得到了一个十分可靠的解释 GTT结果的标准,这个标准一直沿用至今,本讲中,我们简要介绍他们是如何建立这一简单而重要的模型的,
§ 2 假设与糖代谢调节系统模型的建立埃克曼等的模型是以人们已经十分清楚的脊椎动物的糖代谢机理为基础的．这一机理可归纳如下：
(1)在任何脊椎动物的新陈代谢过程中,葡萄糖起着重要的作用,它是一切组织和器官的能源,每个个体都有一个最佳的血糖浓度,若血糖浓度与最佳血糖浓度产生严重偏差,会引起严重的病态,甚至导致死亡,
(2)血糖浓度在糖代谢过程中是自我调节的,即体内分泌各种激素或其它代谢物,促使血糖浓度保持在最佳值水平,这些激素及其作用主要有：
a,胰岛素,由胰岛的 β细胞所产生的一种蛋白质激素,人或动物吃下碳水化合物后,肠胃通过神经系统向胰岛发出信号,促使它分泌出更多的胰岛素,
此外,血液中的葡萄糖直接刺激胰腺的 β细胞分泌胰岛素,胰岛素的主要作用是,它会附着在不可渗透的细胞膜上,使得葡萄糖可以通过细胞膜进入细胞中央,参与生物化学反应,被组织吸收,所以胰岛素起着促进组织对葡萄糖吸收的作用,它会 降低血糖的浓度,
b,胰高血糖素,由胰岛 α细胞分泌的蛋白质激素,
它的主要作用是加快肝脏中的糖原分解为葡萄糖的速度,当体内有剩余的葡萄糖时,就会以糖原的形式贮藏在肝脏内,需要时这些糖原又转化为葡萄糖
,胰高血糖素会加速这个过程,升高血糖的浓度,
实验表明,血糖浓度低会促进胰高血糖素的分泌,
血糖浓度高会抑制它的分泌 。
c,肾上腺素,由肾上腺髓质分泌的一种激素,它是糖代谢的一种紧急机制的要素,在血糖浓度大大低于最佳值时,它能迅速 增加血糖浓度,除了能与胰高血糖素一样促进糖原分解为葡萄糖的速度外,它还直接抑制肌肉组织对葡萄糖的吸收和 抑制胰岛素的分泌,
d,糖皮质激素,由肾上腺皮质分泌的以皮质醇为代表的激素,它在碳水化合物代谢中起着重要的作用,若糖皮质激素分泌过多,会产生 抑制胰岛素 的作用,
e,甲状腺素,由甲状腺分泌的一种激素,它有助于肝脏从甘油,乳酸,氨基酸等非碳水化合物中 生成葡萄糖,
f,生长激素,由垂体前叶分泌的一种激素,它不仅直接影响血糖浓度,而且还有对抗胰岛素的作用
,它会降低肌肉和脂膜对胰岛素的敏感性,降低胰岛素促进葡萄糖吸收的效果,
由以上的叙述可见,糖代谢的自我调节过程十分复杂,要建立一个分别反映各种激素的调节机理的模型是十分困难的,必须增加一些假设和简化,注意到对血糖浓度的调节取决于各种激素和内分泌物的综合作用；又注意到 胰岛素 在糖代谢中起着很重要的作用,它起着 降低血糖浓度 的作用,而 其它激素和内分泌物 主要起和胰岛素相反的作用,增加血糖的浓度,埃克曼等引入了如下假设与简化：
(H1)假设对血糖浓度起调节作用的激素可以用一个综合参数 H(称为激素水平 )来描述,H升高导致血糖浓度下降,H降低,血糖浓度升高,对每个个体
,激素水平有最佳值 H0
不难看出此假设是合理的,胰岛素增加导致激素水平的增加,胰高血糖素,肾上腺,糖皮质等激素的增加则导致 H的降低,
在上述假设下,引入 G表示血糖浓度,G0表示血糖浓度的最佳值,糖代谢过程可简化和假设为：
(H2) G和 H相互制约互相影响,自动向最佳值 G0
和 H0的趋势进行调节 。 简化的调节模型如图 1所示
。
又假设在葡萄糖耐量试验过程中,血糖浓度和激素水平偏离最佳值较小,即
(H3) g=G-G0,h=H-H0相对较小在上述假设下,埃克曼用下述方程给出糖代谢系统的数学模型：
(2.1)
其中 F1和 F2都是 G和 H的函数,即 H和 G的变化是由 H和
G共同决定的 。 J(t)为引起血糖浓度增加的外部速率,如注射葡萄糖的速率 。 注意到 G0和 H0为血糖浓度和激素水平的最佳值,因此 (G0,H0)应为方程组 (2.1)的一个平衡点,即
(2.2)
作变换
(2.3)
(2.1)式化为
(2.4)
将 (2.4)式中的 F1和 F2在 (G0,H0)附近作泰勒展开,
利用 (2.2)式和根据 (H3)略去 g和 h的二次以上项,即得
(2.5)
我们无法事先确定方程 (2.5)的系数,
，,,
但根据 (H2),可以确定它们的符号,
不妨设 J(t)=0,即考虑没有外界葡萄糖摄入时的情形,
,从而有；
当 g>0和 h＝ 0时，血糖浓度超过最佳值，因此被组织吸收和转化为糖原贮藏在肝脏中，即血糖浓度有下降的趋势，即成立当 g＝ 0,h>0时,虽血糖浓度达到了最佳值,但因
h>0,即激素水平超过最佳值,因此导致组织继续吸收葡萄糖,血糖浓度呈下降趋势,因此于是,
从而有
，
。
，
。
，
对 g>0,h＝ 0，即血糖浓度高于最佳值，此时将刺激胰岛素的分泌使激素水平呈增加趋势，即；
对 g＝ 0,h>0，由于激素代谢，激素水平呈降低并趋于最佳值的趋势，因而有从而于是 (2.5)式可以改写成
(2.6)
其中 m1,m2,m3 和 m4皆为正实数 。 这就是糖代谢调节系统的一个数学模型 。
§ 3 模型的应用与评价现在我们可将糖代谢调节模型用于葡萄糖耐量试验了,由于受试者在试验时是禁食的,在试验之前体内的血糖浓度和激素水平达到了平衡点即最佳值,
此时验血测得的血糖浓度即为最佳值 G0。 由于缺乏测量各种激素和内分泌物的手段,我们无法测得 H0
。
由于在进行葡萄糖耐量试验时,受试者摄入葡萄糖的时间很短,而检测血糖浓度一般都要等到摄入葡萄糖 0.5h以后才开始,若取摄入葡萄糖完毕以后的某个时刻作为初始时刻,在此以后,J(t)≡0
,方程 (2.6)式中的非齐次项 J(t)就消失了,
为避免对 h的测量,我们消去变量 h,将方程组
(2.6)的第一式关于 t 求导并注意到 J(t) ≡0,得将 (2.6)的第二式的右端取代上式中的,得又由 (2.6)的第一式知因此 g(t)满足二阶常微分方程
(3.1)
引入 (3.2)
方程 (3.1)可改写为
（ 3.3）
这个方程具有正系数,当 t趋于无穷时,g(t)趋于零
,这个模型能够反映血糖浓度趋于最佳值的事实,
对于 为正,负和零,(3.3)的解有三种不同的形式,不妨设 ；其余两种情形可作类似处理,
对,(3.3)的解具有形式
(3.4)
其中 (3.5)
从而 (3.6)
(i=1,2,3,4),(3.7)
就可确定出 A,ω0,α,δ.
其中 G0已在受试者摄入葡萄糖之前测得,(3.6)式中尚有四个未知的参数．为确定这四个参数，至少须作四次测量．设在 t1,t2,t3,t4四个时刻对受试者的血糖浓度进行测量，测得值为 Gi (i＝ 1,2,3,4)
，那么通过解方程组测量时间
（ 小时 ）
0 0.5 1 2 3
血糖浓度
（ mg/100ml)
124.2 180.0 198.0 149.4 127.8
在此我们取上海华山医院对 466位正常人做 GTT测量的一组数据来作例子。
用 matlab解四元方程组（见附 1），易算得 A,α,ω,δ
分别为,610.5794,1.5926,0.8645,1.7990。
由已算得的参数，用 matlab绘图（见附 3），可得到以下血糖浓度变化图（由摄入葡萄糖后算起）。
另一种方法是在 t1,t2,… tn时刻测得受试者的血糖浓度为 G1,G2,…,Gn,通常 n取为 6或 7．
用平方误差
(3.8)
最小的原则决定 A,ω0,α,δ．
E的极小化问题，可以由电子计算机的优化软件实现．埃克曼等人的文章提供了一个实现此计算的
FORTRAN程序．用此方法可以免除受试者在摄入葡萄糖之前的那次验血，用以后的血糖浓度数据，
通过极小化 (3.8)，将 G0和其它四个参数一起确定．
此法用 matlab也易于实现，参见附 2。
通过数值模拟，埃克曼等发现,G的微小测量误差会导致 α的很大的误差，因此，任何含有参数 α的诊断糖尿病的标准都是不可靠的。然而,ω0对 G的测量误差不敏感，它是系统的“自然频率”，可以将它作为定量分析 GTT的基本值．通常，人们用相应的自然周期 作为诊断标准．
对大量正常人和病人做 GTT试验，将试验的结果拟合出相应的 T0，用统计分析的方法就可给出正常人
T0的范围，给出 GTT的诊断标准．大量数据表明，
若每公斤体重摄入葡萄糖 1.75g,T0值小于 4h是正常的，而明显地超过 4h则患有糖尿病。
还是用上文提到的华山医院的例子，已算出参数 ω
和 α，易算得 T0=3.4674，确实没有超过 4h。
埃克曼等人的简化模型简单易用，对诊断轻微的糖尿病有一定的推确率．但由于作了较大的简化，存在一些缺陷．首先是此模型假设了 g很小，即血糖浓度 C与最佳值 C0只有微小的偏差．所拟此模型只适用于轻微糖尿病或糖尿病前兆的诊断。
此外,由于模型采用了一个单一的参数片来综合反应激素和脚分泌物的作用,难以描述像肾上腺素在血糖浓度很低时会迅速提高血糖浓度的这种应急机制,所以有时用表达式 (3.6)得到的数据在摄入葡萄糖 3— 5小时和实测的数据吻合得不好,
事实上，此时 g(t)=G(t)一 G0有剧烈的变化 (例如，当时，由表达式 (3.6),g(t)确实出现这种现象，如图 2所示 )．
此时人体会分泌大量肾上腺素,但简化模型无法体现出来,要克服这一困难,就必须将肾上腺素作为一个单独的参数,在模型中加以考虑,但这又依赖于如可准确地测定血液中肾上腺素的浓度
．可以预见,随着人类测量激素和内分泌物的技术的完善和对它们在糖代谢中作用的机理的进一步定量的了解,描述糖代谢过程中血糖和激素自动调节系统的数学模型会进一步完善,GTT测试结果的解释会愈来愈准确,
§ 1 葡萄糖耐量试验糖尿病是一种新陈代谢疾病,临床表现为血液和尿中含有大量的糖,糖尿病发生的机理是患者体内胰岛素缺乏,糖不能被身体组织充分消耗利用而滞留于血液中,导致血糖过高和发生糖尿,
常用的诊断糖尿病的方法是 葡萄糖耐量试验
(GTT),该项试验要求受试者在试验前三天维持正常饮食,保证摄入足量的碳水化合物,在受试前一天晚餐后禁食,试验在早晨进行,先抽血化验血糖量,然后让受试者服用 (或注射 )剂量约 100g左右的葡萄糖,服糖后的 0.5h至 5h内对受试者血液中的葡萄糖浓度作几次测量分析,然后根据受试者的血糖浓度能否恢复到摄入葡萄糖之前的浓度和需要的时间来推断受试者是否患有糖尿病,
使用葡萄糖耐量试验的主要困难在于对 GTT结果如何进行正确的分析,在 60年代之前并没有一个公认的标准,对同一试验结果,不同的医生可能作出不同的结论,
60年代中期,美国的两位医生罗赛维亚与莫尔纳
,和明尼苏达大学的两位博士埃克曼与盖特伍德一起,建立了人体糖代谢的一个非常简单的模型,从此模型出发,得到了一个十分可靠的解释 GTT结果的标准,这个标准一直沿用至今,本讲中,我们简要介绍他们是如何建立这一简单而重要的模型的,
§ 2 假设与糖代谢调节系统模型的建立埃克曼等的模型是以人们已经十分清楚的脊椎动物的糖代谢机理为基础的．这一机理可归纳如下：
(1)在任何脊椎动物的新陈代谢过程中,葡萄糖起着重要的作用,它是一切组织和器官的能源,每个个体都有一个最佳的血糖浓度,若血糖浓度与最佳血糖浓度产生严重偏差,会引起严重的病态,甚至导致死亡,
(2)血糖浓度在糖代谢过程中是自我调节的,即体内分泌各种激素或其它代谢物,促使血糖浓度保持在最佳值水平,这些激素及其作用主要有：
a,胰岛素,由胰岛的 β细胞所产生的一种蛋白质激素,人或动物吃下碳水化合物后,肠胃通过神经系统向胰岛发出信号,促使它分泌出更多的胰岛素,
此外,血液中的葡萄糖直接刺激胰腺的 β细胞分泌胰岛素,胰岛素的主要作用是,它会附着在不可渗透的细胞膜上,使得葡萄糖可以通过细胞膜进入细胞中央,参与生物化学反应,被组织吸收,所以胰岛素起着促进组织对葡萄糖吸收的作用,它会 降低血糖的浓度,
b,胰高血糖素,由胰岛 α细胞分泌的蛋白质激素,
它的主要作用是加快肝脏中的糖原分解为葡萄糖的速度,当体内有剩余的葡萄糖时,就会以糖原的形式贮藏在肝脏内,需要时这些糖原又转化为葡萄糖
,胰高血糖素会加速这个过程,升高血糖的浓度,
实验表明,血糖浓度低会促进胰高血糖素的分泌,
血糖浓度高会抑制它的分泌 。
c,肾上腺素,由肾上腺髓质分泌的一种激素,它是糖代谢的一种紧急机制的要素,在血糖浓度大大低于最佳值时,它能迅速 增加血糖浓度,除了能与胰高血糖素一样促进糖原分解为葡萄糖的速度外,它还直接抑制肌肉组织对葡萄糖的吸收和 抑制胰岛素的分泌,
d,糖皮质激素,由肾上腺皮质分泌的以皮质醇为代表的激素,它在碳水化合物代谢中起着重要的作用,若糖皮质激素分泌过多,会产生 抑制胰岛素 的作用,
e,甲状腺素,由甲状腺分泌的一种激素,它有助于肝脏从甘油,乳酸,氨基酸等非碳水化合物中 生成葡萄糖,
f,生长激素,由垂体前叶分泌的一种激素,它不仅直接影响血糖浓度,而且还有对抗胰岛素的作用
,它会降低肌肉和脂膜对胰岛素的敏感性,降低胰岛素促进葡萄糖吸收的效果,
由以上的叙述可见,糖代谢的自我调节过程十分复杂,要建立一个分别反映各种激素的调节机理的模型是十分困难的,必须增加一些假设和简化,注意到对血糖浓度的调节取决于各种激素和内分泌物的综合作用；又注意到 胰岛素 在糖代谢中起着很重要的作用,它起着 降低血糖浓度 的作用,而 其它激素和内分泌物 主要起和胰岛素相反的作用,增加血糖的浓度,埃克曼等引入了如下假设与简化：
(H1)假设对血糖浓度起调节作用的激素可以用一个综合参数 H(称为激素水平 )来描述,H升高导致血糖浓度下降,H降低,血糖浓度升高,对每个个体
,激素水平有最佳值 H0
不难看出此假设是合理的,胰岛素增加导致激素水平的增加,胰高血糖素,肾上腺,糖皮质等激素的增加则导致 H的降低,
在上述假设下,引入 G表示血糖浓度,G0表示血糖浓度的最佳值,糖代谢过程可简化和假设为：
(H2) G和 H相互制约互相影响,自动向最佳值 G0
和 H0的趋势进行调节 。 简化的调节模型如图 1所示
。
又假设在葡萄糖耐量试验过程中,血糖浓度和激素水平偏离最佳值较小,即
(H3) g=G-G0,h=H-H0相对较小在上述假设下,埃克曼用下述方程给出糖代谢系统的数学模型：
(2.1)
其中 F1和 F2都是 G和 H的函数,即 H和 G的变化是由 H和
G共同决定的 。 J(t)为引起血糖浓度增加的外部速率,如注射葡萄糖的速率 。 注意到 G0和 H0为血糖浓度和激素水平的最佳值,因此 (G0,H0)应为方程组 (2.1)的一个平衡点,即
(2.2)
作变换
(2.3)
(2.1)式化为
(2.4)
将 (2.4)式中的 F1和 F2在 (G0,H0)附近作泰勒展开,
利用 (2.2)式和根据 (H3)略去 g和 h的二次以上项,即得
(2.5)
我们无法事先确定方程 (2.5)的系数,
，,,
但根据 (H2),可以确定它们的符号,
不妨设 J(t)=0,即考虑没有外界葡萄糖摄入时的情形,
,从而有；
当 g>0和 h＝ 0时，血糖浓度超过最佳值，因此被组织吸收和转化为糖原贮藏在肝脏中，即血糖浓度有下降的趋势，即成立当 g＝ 0,h>0时,虽血糖浓度达到了最佳值,但因
h>0,即激素水平超过最佳值,因此导致组织继续吸收葡萄糖,血糖浓度呈下降趋势,因此于是,
从而有
，
。
，
。
，
对 g>0,h＝ 0，即血糖浓度高于最佳值，此时将刺激胰岛素的分泌使激素水平呈增加趋势，即；
对 g＝ 0,h>0，由于激素代谢，激素水平呈降低并趋于最佳值的趋势，因而有从而于是 (2.5)式可以改写成
(2.6)
其中 m1,m2,m3 和 m4皆为正实数 。 这就是糖代谢调节系统的一个数学模型 。
§ 3 模型的应用与评价现在我们可将糖代谢调节模型用于葡萄糖耐量试验了,由于受试者在试验时是禁食的,在试验之前体内的血糖浓度和激素水平达到了平衡点即最佳值,
此时验血测得的血糖浓度即为最佳值 G0。 由于缺乏测量各种激素和内分泌物的手段,我们无法测得 H0
。
由于在进行葡萄糖耐量试验时,受试者摄入葡萄糖的时间很短,而检测血糖浓度一般都要等到摄入葡萄糖 0.5h以后才开始,若取摄入葡萄糖完毕以后的某个时刻作为初始时刻,在此以后,J(t)≡0
,方程 (2.6)式中的非齐次项 J(t)就消失了,
为避免对 h的测量,我们消去变量 h,将方程组
(2.6)的第一式关于 t 求导并注意到 J(t) ≡0,得将 (2.6)的第二式的右端取代上式中的,得又由 (2.6)的第一式知因此 g(t)满足二阶常微分方程
(3.1)
引入 (3.2)
方程 (3.1)可改写为
（ 3.3）
这个方程具有正系数,当 t趋于无穷时,g(t)趋于零
,这个模型能够反映血糖浓度趋于最佳值的事实,
对于 为正,负和零,(3.3)的解有三种不同的形式,不妨设 ；其余两种情形可作类似处理,
对,(3.3)的解具有形式
(3.4)
其中 (3.5)
从而 (3.6)
(i=1,2,3,4),(3.7)
就可确定出 A,ω0,α,δ.
其中 G0已在受试者摄入葡萄糖之前测得,(3.6)式中尚有四个未知的参数．为确定这四个参数，至少须作四次测量．设在 t1,t2,t3,t4四个时刻对受试者的血糖浓度进行测量，测得值为 Gi (i＝ 1,2,3,4)
，那么通过解方程组测量时间
（ 小时 ）
0 0.5 1 2 3
血糖浓度
（ mg/100ml)
124.2 180.0 198.0 149.4 127.8
在此我们取上海华山医院对 466位正常人做 GTT测量的一组数据来作例子。
用 matlab解四元方程组（见附 1），易算得 A,α,ω,δ
分别为,610.5794,1.5926,0.8645,1.7990。
由已算得的参数，用 matlab绘图（见附 3），可得到以下血糖浓度变化图（由摄入葡萄糖后算起）。
另一种方法是在 t1,t2,… tn时刻测得受试者的血糖浓度为 G1,G2,…,Gn,通常 n取为 6或 7．
用平方误差
(3.8)
最小的原则决定 A,ω0,α,δ．
E的极小化问题，可以由电子计算机的优化软件实现．埃克曼等人的文章提供了一个实现此计算的
FORTRAN程序．用此方法可以免除受试者在摄入葡萄糖之前的那次验血，用以后的血糖浓度数据，
通过极小化 (3.8)，将 G0和其它四个参数一起确定．
此法用 matlab也易于实现，参见附 2。
通过数值模拟，埃克曼等发现,G的微小测量误差会导致 α的很大的误差，因此，任何含有参数 α的诊断糖尿病的标准都是不可靠的。然而,ω0对 G的测量误差不敏感，它是系统的“自然频率”，可以将它作为定量分析 GTT的基本值．通常，人们用相应的自然周期 作为诊断标准．
对大量正常人和病人做 GTT试验，将试验的结果拟合出相应的 T0，用统计分析的方法就可给出正常人
T0的范围，给出 GTT的诊断标准．大量数据表明，
若每公斤体重摄入葡萄糖 1.75g,T0值小于 4h是正常的，而明显地超过 4h则患有糖尿病。
还是用上文提到的华山医院的例子，已算出参数 ω
和 α，易算得 T0=3.4674，确实没有超过 4h。
埃克曼等人的简化模型简单易用，对诊断轻微的糖尿病有一定的推确率．但由于作了较大的简化，存在一些缺陷．首先是此模型假设了 g很小，即血糖浓度 C与最佳值 C0只有微小的偏差．所拟此模型只适用于轻微糖尿病或糖尿病前兆的诊断。
此外,由于模型采用了一个单一的参数片来综合反应激素和脚分泌物的作用,难以描述像肾上腺素在血糖浓度很低时会迅速提高血糖浓度的这种应急机制,所以有时用表达式 (3.6)得到的数据在摄入葡萄糖 3— 5小时和实测的数据吻合得不好,
事实上，此时 g(t)=G(t)一 G0有剧烈的变化 (例如，当时，由表达式 (3.6),g(t)确实出现这种现象，如图 2所示 )．
此时人体会分泌大量肾上腺素,但简化模型无法体现出来,要克服这一困难,就必须将肾上腺素作为一个单独的参数,在模型中加以考虑,但这又依赖于如可准确地测定血液中肾上腺素的浓度
．可以预见,随着人类测量激素和内分泌物的技术的完善和对它们在糖代谢中作用的机理的进一步定量的了解,描述糖代谢过程中血糖和激素自动调节系统的数学模型会进一步完善,GTT测试结果的解释会愈来愈准确,
