第十二节? 口服液体剂生产质量管理口服液体剂是指将药物用水或其他溶剂，采用适宜的工艺方法制备的供内服的液体制剂。
包括合剂、溶液剂、混悬剂等。
一、工艺流程及环境区域划分示意图口服液体剂工艺流程及区域划分示意图见图9—10。
二、生产场所要求
(1)口服液体剂因药物性能不同，生产环境的洁净度级别要求也不同。非最终灭菌口服液的暴露工序为100 000级；最终灭菌口服液的暴露工序为300 000级。
(2)各工序应有独立的生产操作间；配备足够的辅助用房。
三、设备要求
(1)应具备与生产品种相适应的设备，如纯化水处理设备，乳化机、均质机、配料罐、过滤设备、搅拌设备，定量分装机、干燥灭菌设备、高压灭菌柜等。
(2)生产设备、容器应有明显的状态标记，标明所加工产品名称、批号等。
四、工艺用水配制口服液的工艺用水及直接接触药品的设备、器具和包装材料最后一次洗涤用水应符合《中华人民共和国兽药典》纯化水质量标准。配制用水应使用新制备的纯化水，其贮藏时间不宜超过24h。
五、生产管理要点
1．生产前的检查
(1)检查所生产品种的批生产指令及相应配套文件，记录是否准备齐全。
(2)检查本批生产所需的原捕料是否已准备妥当，是否是合格产品。
(3)检查设备状况，挂有“合格”、“已清洁”状态标志牌的方可投入使用。
(4)是否有清场合格证。
(5)对计量器具进行校零，并定期检定。
2．生产过程的管理
(1)称量、配料。
①进入备料室的原辅料或中间产品，必须除去外包装或经净化处理。
②生产混悬液的原料，其不溶性药物的颗粒度应达到规定要求。
③称量人核对原辅料、中间产品的品名、批号、合格证等，确认无误后，按规定的方法和生产指令的定额量称量、记录、签名。
④称量必须复核，复核人核对称量后的原辅料、中间产品的品名、数量，确认无误后记录、签名。
⑤需计算后称量的原辅料、中间产品，计算结果先经复核无误后再称量。
⑥配好的批量原辅料、中间产品装入洁净密闭容器中，附上标志，注明品名、批号、规格、数量、称量人、日期等。
⑦剩余原辅料、中间产品包装好，附上标志，放备料室，记录、签名。
(2)配制。
①口服液配制使用的纯化水，器贮存时间不宜超过24h。
②按工艺规程规定的工艺条件进行配制，配制好的药液应作性状、pH、相对密度、定性、定量等质量检验o
③口服液中若加附加剂，其品种与用量应符合国家标准的有关规定，不得影响产品的稳定性。
④混悬剂中的混悬物应分散均匀，不应很快下沉并不得结块。混悬液的沉降体积比应符合规定。
(3)过滤。
①按工艺要求选用适宜的滤材和过滤方法。
②过滤效果应经验证确认。
③过滤后药液贮于洁净密闭容器中，通气口应有过滤装置，容器上附有标志，注明品名、规格、批号、数量、操作日期、班次、操作者等．经含量、澄清度等检查合格后方可供灌装用。
(4)洗瓶、干燥。
①根据瓶子的规格、形状，选用适宜的清洁及清洗方法。粗洗时应洗净瓶子内外壁。
②清洗效果经验证确认。
③瓶子以纯化水精洗后及时干燥(灭菌)，干燥后的瓶子应有防止再污染的措施，瓶子存放时间应经验证确定。
④直接接触药液的内塞，用清洁剂，饮用水洗净后，用纯化水精洗，以适宜的消毒方法消毒或以酒精浸泡后使用。
(5)灌装、压盖。
①先用纯化水冲洗灌装管道，罐装机上的容器、管件、软管应选用不脱落微粒的材质。
②开机灌装初期应检查装量，调整至灌装量符合要求后，正式开始灌装操作。
③配制好的药液一般应在当天灌装完毕，否则应将药液在规定条件下保存，确保药液不变质。
④压盖时检查瓶盖的紧密度，质量符合要求后正式操作。
⑤操作过程中随时检查装量和压盖质量，剔除不合格品。
⑥中间产品容器中应有标志，注明品名、规格、批号、日期、班次、设备号、操作者等。
(6)灭菌。
①宜采用双扉式灭菌柜，或采取其他能防止灭菌前后中间产品混淆的措施。
②药液从过滤到灭菌，其间隔不得超过工艺规定的时间。
③灭菌的工艺技术参数应经验证确认。
④严格执行岗位SOP，并按要求做好记录。
⑤灭菌后中间产品按灭菌柜编号分开存放，必须逐柜取样，分别作微生物检验。
(7)灯检。
①应按规定标准及方法灯检。
②同一灯检室内，若同时灯检两个以上品种或两个批号以上的同一品种，必须设有有效的隔离。
③灯检后中间产品置于专用容器中，每个容器上附有标志，注明品名、批号、规格、灯检日期、班次、灯检员等。由专人按规定逐盘抽查，并做好记录，不符合要求及时返工重检。
④灯检剔除的不合格品，应有明显的红色不合格标志或待返工标志，注明品名、规格、批号、数量等，由专人负责返工，并记录。
(8)包装。
①必须是灯检合格的中间产品，方可贴签、包装。
②贴签、包装、装箱过程中随时检查包装质量和数量，药品零头只限两个批号为一合箱。箱外标明全部批号，并建立合箱记录。
③车间用标签和批号印．应由专人、专柜上锁保管．并做好领、发、退记录。
④包装结束后，应准确统计标签的数量，做到领用数等于实用数、残损数、剩余数之和，印有批号的标签退库后，专人负责销毁，并做好销毁记录。
⑤包装好的成品入车间待检库，检验合格后入库。
3．物料平衡的检查? 生产过程中，各产品每一阶段的收率是否正常，应有检查、控制和处理方法并记录。
4．清场? 生产结束或在换批号和更换品种及规格时，应按有关清场管理的规定进行清场处理，清场合格后应挂标示牌和出具清场合格证。
5．记录? 每批结束时，应由专人负责各工序操作记录的收集、记录并审稿、汇编成批生产记录和批包装记录。
七、验证工作要点口服液体剂的验证工作要点见表9—26
附一? 生产记录样张目录口服液生产记录样张目录见表9—27。
附二? 主要标准操作规程(SOP)目录主要SOP目录见表9—28.
第十章 质量管理
概? 述
质量管理是对确定和达到质量要求所必需的职能和活动的管理。质量管理是企业全部管理职能的一个方面．其工作目的是保证产品的质量。
质量体系(又称质量管理体系)．它是为保证产品过程或服务质量满足规定的或潜在的要求，由组织机构、职责、程序、活动、能力利资源等构成的有机体、其中组织机构、职责尤为重要。质量管理部门不仅要设立管理机构,而且要明确行机构的隶属关系和制约机制，才能进行有效管理。
质量控制与质量保证。质量控制是企业为保持某一产品过程或服务质量满足规定的质量要求所采取的作业技术活动；质量保证足为使人们确信某一产品过程或服务质量能满足规定的质量要求所必需的有计划、有系统的全部活动 。 只有将质量控制与质量保证活动贯穿在兽药生产的全过程，才有可能保证产品质量的有效性、安全件、均一性、稳定性，防止了药物受污染.
第一节 质量管理部门的地位
兽药生产质量管理规范的目标是保证产品质量。其关键就在于加强质量管理。和传统的质量检验不同，质量管理比质量检验具有更全面而且更广义的内容和涵义，质量管理是对确定和达到质量所必须的全部职能和活动的管理，它包括有关质量政策的制定、质量或目标的确定，以及在企业内部和外部有关产品、过程或服务方面的质量保证和质量控制的组织和措施。
兽药GMP的全部内容即是规定了企业每一个部门的各项活动，都应对产品的质量负责，所以产品的质量与企业的每一个部门都有关系? 但作为质量管理的基础，十分必要而重要的是有一套完整的质量管理系统，并有一个独立的、有足够权威的质量管理部门负责统筹、协调、监督、实施该系统的质量管理职能，以便从组织上予以保证。质量管理部门还有对产品是否合格，可否出厂的决定权，对产品发生质量问题的决定权，以及向上级质量监督部门的报告权。
在以往，一些兽药生产企业往往重视产品数量、忽视质量，将质量管理片面理解为仅仅是质量检验，并将其视为生产管理的一部分，因此往往把质量（检验）工作从属于生产管理部门领导。为了强化质量管理功能，突出其必不可少的权威性；为了强调质量管理不仅仅是质量检验，《兽药生产质量管理规范》第八十一条规定“兽药生产企业质量管理部门负责兽约生产全过程的质量管理和检验，受企业负责人直接领导。……”，第五条还规定“……兽药生产管那部门负责人和质量管理部门负责人均应由专职人员担任，并不得互相兼任”。
第二节? 质量管理机构的设置及主要职责与权限
,兽药生产质量管理规范》第二条中规定“兽药生产企业应建立生产和质量管理机构”，质量管理部门在企业实施GMP中是质量体系的重要组成部分，因此必须设置适合开展质量管理和检验的机构。本节主要从质量管理机构设置及主要职责与权限、质量管理活动方面来进行阐述。
一、机构设置以某兽药生产企业质量管理部门机构设置为例，说明机构设置的一般要求。如图10-1。
二、主要职责与权限
1? 职责? 根根《兽药质量管理规范》中第八十二条中规定质量管理部门的主要职责：
(1)制订企业质量责任制和质量管理及检验人员的职责。
(2)负责组织自检工作。
(3)负责验证方案的审核。
(4)制修订物料、中间产品和成品的内控标准和检验操作规程，制定取样和留样观察制度。
(5)制定检验用设施、设备、仪器的使用及管理办法；实验动物管理办法及消毒剂使用管理办法等。
(6)决定物料和中间产品的使用。
(7)审核成品发放前批生产记录。
(8)审核不合格品处理程序。
(9)对物料、标签、中间产品和成品进行取样、检验、留样，并出具检验报告。
(10)定期监测洁净室(区)的尘埃数和微生物数和对工艺用水的质量监测。
(11)评价原料、中间产品及成品的质量稳定性，为确定物料贮存期、兽药有效期提供数据。
(12)负责产品质量指标的统计考核及总结报送工作。
(13)负责建立产品质量档案工作。产品质量档案内容应包括：产品简介；质量标准沿革；主要原辅料、半成品、成品质星标准；历年质量情况及留样观察情况；与国内外同类产品对照情况；重大质量事故的分析、处理情况；用户访问意见、检验方法变更情况、提高产品质量的试验总结。
(14)负责组织质量管理、检验人员的专业技术及本规范的培训、考核及总结工作。
(15)会同企业有关部门对主要物料供应商质量体系进行评估(图10—2)o
2．质量管理部门权限
(1)对不合格产品有权制止出厂。
(2)对不合格的原辅材料、包装材料有权制止使用。对不合格的中间体有权制止投入下道工序，对包装不符合要求的产品有权提出返工。
(3)对工厂发生的质量事故，有权提出追查和提出处理意见。
(4)有权建议调整质监与质检人员。
(5)有权决定原辅材料、中间产品投料及成品出库放行。
3．质量管理部门主要文件? 为了确保圆满完成上述职责和权限还必须制订相应的质量管理主要文件。
(1)新产品的申请报批管理制度，应规定以质量管理部门为主形成内报材料。
(2)根据企业对原辅材料、包装材料、成品等所制订的质量标准，按照各种标准，如法定标准，包括《中华人民共和国兽药典》、《中华人民共和国药典》、共他国家药典的规定和中华人民共和国国家标难(GB)的规定及企业内控质量标准的规定，编写各项检验工作标准操作程序(SOP)。内容包括：部门、题目、编号、编写人、审阅人、批准人、范围、责任、程序、批准执行日期。同时设计检验原始记录及检验报告单、产品检验报告书(参照附表10—1)。
(3)制订产品质量稳定性考察制度，留样登记表。
(4)制订批检验记录形成的管理制度。
(5)建立以下质量台账。
①原辅材料、包装材料检验台账。
②成品检验台账。
③产品质量监督抽查台账。
④产品退货台账。
⑤不合格品台账。
⑥用户反映产品质量信息台账、
⑦各品种质量指标完成情况台账。
(6)制订产品档案管理制度。
所有正式生产的产品均应建立产品档案，内容包括：产风简介、特点、批淮文号；使用的原辅材料、包装材料的质量标准；生产工艺及生产工艺及质量标准的沿革；检验方法；
的改进；质量标淮的完成情况；国内外同品种先进水平和实物的对比数据；留样观察情况；退货处理情况；重大质量事故分析、处理情况及用户反映意见。
(7)制订批档案管理制度。批档案指每一批物料或产品与该批质量有关的各种必要记录的汇总．产品批档案的建立有利于产品质星的评估以及追溯查考(详见附表10-38)，
(8)制订检验用的设备、仪器、计量器具及记录装置验证、校正、状态标志；校正合格证、校正记录及维护保养人挂牌管理制度。
(9)制订原辅材料、包装材料供方评价管理制度，
(10)制订质星管理、检验人员的专业技术及本规范的培川、考核制度。
(11)制订参与用户访问的各项规定。
(12)制订质量监督员工作职责。
第三节质量标准一、质量标准的种类分类
(1)兽药的法定标准。
(2)成品的企业内控标准。
(3)半成风(中间产品)的质量标准。
(4)原辅材料包装材料质量标准。
(5)工艺用水质量标准。
兽药生产要面对成品、半成品(中间产品)、原料、辅料、包装材料和工艺用水六个变量。之所以称它们为变量，是由于它们中间的任何一项不符合质量标准的变化都会对其他变量产生影响。从而对质量管理产生很大的影响。成品、半成品（中间体)、副产品、原料、辅料、包装材料和工艺用水的质量不变是相对的，而变化则是绝对的，质量标淮的制订就是要控制它们的变量，即质量变化，使之符合规定的质星标准。
质量管理工作贯穿整个生产全过程，以得到符合规定质量的产品，兽药生产过程包括原料、辅料、包装材料的采购、接受、检验、评价。半成品（中间体）、工艺用水的检验，成品的检验、评价等，必须在上述的每个环节都把好质量关。检验和评价的依据是它们的质量标准，? 质量标准的制定则是质量管那部门进行质量管理活动的重要组成部分。而质量标准的制定的依据则是国家标准。《中华人民共和国兽药典》和农业部颁布的兽药质量标准是国家标准的一部分。兽药标准是国家对兽药的质量规格和检验方法所做的技术规定，是兽药生产单位应该遵守的法定依据。国家兽药质量标准有《中华人民共和国兽药典》、《兽药规范》、《兽药质量标难》、《进口兽药质量标准》、《中华人民共和国兽用生物制品规程》和《中华人民共和国兽用生物制品质量标准》。
《兽药生产质量管理规范》第八十二条：质量管理部门的主要职责的第四款规定，质量管理部门有“制定物料、中间产品和成品的内控标准和检验操作规程”的职责。
所以企业除必须执行兽药的法定标准外，还应制定成品的企业内控标难、物料的质量标准等。
归纳起来，需要制定的质量标准主要有六种
(1)成品的企业内控标准。
(2)半成品(中间产品)的质量标准。
(3)原料质量标。
(4)辅料质量标准。
(5)包装材料的质量标难。
(6)工艺用水质量标准。
（二)质量标准内容? 上述六种质量标准的制订和起草，应有质量管理部门会同生产、供应等有关部门制订? 其质量标准应根据不同产品的不同质量要求而制定不同的标淮，至少应包括以下内容：
1．成品的企业内控标准? 成品的企业内控标准制定的依据是《中华人民共和国兽药典》、《兽药规范》、部颁《兽药质量标准》和药厂所在省、市(直辖市)、自治区畜牧兽医行政管理部门已经批准的地方兽药质量标准。
2．成品的企业内控标准主要内容
(1)产品名称、代号或编号、规格。
(2)法定质量标准及标准名称。
(3)内控项目及检验方法。
(47取样规定
(5)有效期或贮存期。
成品的企业内控质量标准内容和项目应与法定质量标准相同，所不同的是成品的企业内控标准一些项目的质量指标，应高于以上所述的标准。这些项目包括：
注射液：pH、色泽(颜色)、装量、澄明度漏检率、含量等。
片剂：重量差异、平均片重、崩解度、含量等。
预混剂：装量差异、含量均勺度、含量等。
可溶性粉：装量差异、溶解性、含量等。
注射用粉剂：溶液的澄明度与颜色、水分、装量差异、效价、含量等。
3．半成品(中间体)质量标准? 半成品(中间体)的质量标准中涉及的检验项目可按成品的企业内控标准要求制定。按照产品的质量要求必须制定半成品(中间体)质量标准，制定这一标准的目的是对生产每一过程进行把关、控制，也就是要对生产的产品施行中间控制。
对生产的产品施行中间控制的项目，视品种的不同而不同，现以片剂、注射液(可灭菌小容量注射液)为例，半成品(中间体)质量标准中需要控制的项目，可按片剂、注射液(可灭菌小容量注射液)生产的质量控制要点来制定。大致可包括以下几项：
(1)片剂：
①颗粒水分。
⑦颗粒细度。
⑦颗粒含量”
④平均片重。
⑤片重差异。
⑥崩解时限。
⑦硬度。
⑧厚度。
⑨外观。
⑩含量。
(2)注射液(可灭菌小容量注射液)
①配液：
a.主药含量：
b.pH值。
c.澄明度。
d.色泽。
②灌封：
a.烘干安的清洁度。
b.药液色泽。
c.灌封后安瓿的长度。
d．外观。
e．药液装量。
f．澄明度。
③灭菌前后外观清洁度。
④灯检后澄明度漏检率抽查。
⑤包装。
a．印字内容、清晰度。
b．装盒数量、说明书、标签。
c．装箱数量抽查、装箱单、合格证、印刷内容。
原料药合成、预混剂、注射用粉针等剂型的半成品(中间体)质量标准。根据它们在生产中的各自控制要点来制定。
半成品(中间体)质量控制工作一定要按各自的质量标准进行。一般加由兼职或专职质检员执行。
4．原料药质量标准? 生产制剂的厂家所使用的原料药标准，应执行《中华人民共和国兽药典》、《兽药规范》、部颁《兽药质量标准》收载的原料质量标准。
质量标准的主要内容应包括：代号、品名、规格、性状、鉴别、检验项目与限度、用途、标准依据等，在法定标准质量标准的基础上增加代号、用途(用于制备何种制剂)、标准依据(依据《中华人民共和国兽药典》、《兽约规范》或农业部部颁《兽药质量标准》)。
另外还可以参考原料药生产厂家的高于法定标准的内控标准作为制剂厂的原料药内控标准。
5．辅料质量标准? 辅料质量标准应执行法定的标淮，如《中华人民共和国药典》标准、《药用辅料标准》、《中华人民共和国兽药典》标准和《国家标准》(GB)，在此基础上，可以根据质量管理的需要，按照采购原料药的方法来选择辅料供应厂家，给供方的辅料质量规格可按给供方的原料质量规格项目来制定，制剂生产厂所用辅料的内控标准，在法定的质量标准的基础上，也可以参考以上各项来增加项目。
6．包装材料的质量标准? 包装材料的质量标准的主要内容有材质、外观、尺寸、规格和理化项目。直接接触药品的包装材料、容器的质量标准中还应指定符合药品要求的卫生标淮。
(1)包装材料有各种类型，如：
①与产品接触的包装材料(常称为“初级包装材料”)。
②印刷包装材料。
③其他包装材料。
(2)包装材料也可以称为容器。容器是指桶、罐、瓶、箱等固体容纳物。
容器可分为以下几种：
①密闭容彬：纸桶、纸盒、纸包、纸袋。
②气密容器：塑、铝箔袋、塑料瓶、玻璃瓶、罐、管。
③密封容器：安瓿、西林瓶。
除此之外，包装材料还包括：塞子(胶塞、塑料塞)、盖子(瓶盖、桶盖等)。
凡生产中使用的包装材料都应该按照包装材料质量标准的主要内容：材质、外观、尺寸、规格和理化等项目的要求制订质量标难，同时要将测量尺寸的测量工具在标准中注明，并注明测量工具的量值和分度值。因包装材料质量标准的内容条目较少，建议可与检验操作规程合并为一个文件。
7．工艺用水质量标准? 工艺用水主要是指制剂生产中洗瓶、配料等工序，原料药生产的精制、洗涤等工序所用的水。按水质可分为饮用水、纯化水(即去离子水、蒸馏水)和注射用水。各工序应根据工艺的要求，制定各自的用水标准即工艺用水质量标准。
(1)饮用水：
①用途：
a．非无菌药品的生产设备、容器和包装材料的初洗。
b．制备纯化水的水源。
②质量标准：执行饮用水标准GB5749-85
(2)纯化水：
①用途：
a．注射剂瓶、塞等的初洗。
B．非无菌原料药精制。
c．口服液体制剂、外用药配料。
d．制备注射用水的水源。
②质量标准：执行《中华人民共和国兽药典》纯化水质量标准。增加电阻率＞0.5MΩ?cm(导电率≤2us/cm)检查。
(3)注射用水：
①用途
a．注射剂配料。
b．注射剂最后洗瓶、洗塞用水(经孔径为0.45ym的滤膜过滤后使用)。
c．无菌原料药精制。
②质量标准：执行《中华人民共和国兽药典》标准。
二、质量标准制定的程序成品的企业内控标难、半成品(中间体)、副产品的质量标难、原辅料、包装材料的质量标准、工艺用水的质量标准由质管部门会同生产、研发、供应等有关部门制定，经企业分管负责人审核，企业负责人批准、签发后下达，拉生效日期起执行。
质量标准每三至五年由质管部门组织复审或修定。审查、批准和执行程序与制定时相同。在执行期限内，确实需要修定时，也可向质管部门提出申请，审查、批准和执行程序也与制定时相同。
按照《兽药生产质量管理规范》的要求，标准制定应标淮制定应规范化、标准化，质量标准的制定可以按下例程序：
(1)标准编码。
(2)标准标题。
(3)标准内容。
(4)制定部门(人)：(签名、日期)。
(5)审核人：(签名、日期)。
(6)批淮人：(签名、日期)。
(7)执行日期： 年? 月 日。
质量标准经复核或修订后，在以上的基础上应增加：
(1)复核或修订部门(人)：(签名、日期)。
(2)批准人：(签名、日期)。
(3)复核或修订日期：? 年? 月? 日质量标准撤销后应增加：
(1)撤销审阅人：(签名、日期)。
(2)撤销批准人：(签名、日期)。
(3)撤销日期：? 年? 月 日。
标淮制定后不得使用手抄本，应印刷装订成册，并按国家、地方有关文件管理法规的要求纳入档案管理。
质量标准体系化是质量管理部门的主要职能之一，所以质量管理部门要具体负责所有技术标准和质量管理标准的管理，另负责整理、分发、保存、更新和修改。
作为标准，自身就应该是标准化的，对它们的管理也应该体现标准化。所以在《兽药生产质量管理规范》中规定了标准制定的程序和审查、批准、执行、复核或修定的程序。这样的书面的程序应在实践中遵循。
所有的技术标准和管理标准均应不断修改、更新。这可以是由于下述原因之—而导致的：
(1)标难执行有效期满。
(2)法定标准的变更，如兽药典、兽药规范、部颁标准的修订、改版。
(3)分析方法或分析手段的进步，如以仪器分析法取代化学分析法。
(4)供应商变更或供货标准的变更。
(5)企业组织机构的变化。
(6)《兽药生产质量管理规范》的修订。
(7)厂房、设备、设施的更动。
质量体系必须保证企业所使用的各种标准、规程、生产指令均是书面的、按规定要求经批难的、而且是规定有效期的。所有更新的质量标准和管理标准，在发出新的版本的同时就应该收回旧的版本，以免在生产中执行和使用已失效的过时标准。
在生产实践中应当制定并采取一些措施以防止技术标准和管理标准的泄露或不被执行。可以在各种需要保密的标准上，注明保密的级别。同时，即使是过期的标准也应妥善保存或销毁以免由此泄密。
第四节 质量检验质量检验应包括产品最终检验和试验及生产前期的准备阶段和生产过程中间的检验和试验。
最终检验和试验系指成品检验必须在各工序的检验和试验合格后才能按检验计划和程序进行产品的最终检验和试验，以提供成品符合质量标准规定的证据，且有关数据和文件得到认可后产品才能发货。
生产准备和生产过程中间的检验和试验系指原辅材料、包装材料、工艺用水、中间产品的检验和试验。在生产过程中所涉及到的物质，必须进行检验和试验，以提供该物质符合质量标准规定的证据，才可以投放到工序中去。
满足质量标准规定全部要求的为合格品，反之为不合格品。
一、取样取样是质量检验的基础，必须按取样规定抽取一定数量和有能代表全体被抽样产品的样本来进行质量检验，检验的结论才是可信的。取样工作由质量管理部门负责，由专职的取样员取样。
1．取样的原则
(1)保证样品的代表性，而且不影响所取容器内原料的原始质量，着重需要考虑微生物和理化方面的影响因素。样品的代表性要注意两方面的内容，一是要根据每一批号的容器选择足够数量有代表的容器；二是要根据每一容器的有代表性的地方分别取出足够数量的样品。这就要求不管每一批号的容器以及内容物是否均一，均要从若干容器取样，而且每一容器的样品都应取自若干处，如上、中、下不同部位。
(2)取样时尽可能将物料移至指定的取样区。取样环境的空气洁净度级别应与生产要求一致。
(3)对原辅料、半成品(中间体)、成品、副产品及包装材料都应制定取样办法，对取样环境的洁净要求，取样人员、取样容器、取样的部位、顺序、取样方法、取样量、样品混合方法、取样容器的清洗、保管、必要的留样时间，以及对无菌或有毒物料在取样时的特殊要求都应有明确的规定，否则会失去取样的意义或直接影响检验结果的真实性。
(4)对易变质的原辅料，贮存期超过规定时，领用前要重新抽样(指原料药生产)。
2．取样的程序(以原料药为例)
(1)将预先确定的供取样的容器移至取样区。
(2)按清洁规定清洁并随机取样。
(3)样品容器上贴签，注明必要的内容，如：原料代号、批号；原料名称；取样员签名、取样日期。
(4)重新关闭容器并注明“已取样”。
(5)将容器退回原处，并填写有关记录。
3．取样数量? 为使取样具有科学性和代表性，国家标准局有抽样数量的标准颁布。取样数决定于被抽物料的总件数(N)。
(1)一般原辅料总件N＜3时，每件取。
(2)N为4~300时，抽样量为
(3)N＞300时，取样量为
(4)半成品(中间体)、副产品、成品、包装材料及特殊要求原料等，按具体情况另行规定。
4．取样记录? 取样记录是追溯取样的依据，必须认真填写。
(1)取样记录的内容有：取样日期、品种、代号、规格、批号、编号、数量、来源、包装、必要的取样说明和取样人签名等。
(2)每件被取样的容器上都要贴上取样证。
二、检验
1．质量检验标准操作规程的编写
(1)原辅料(包括工艺用水)、半成品(中间体)、成品、副产品及包装材料的检验操作规程由检验室根据质量标准组织编制，经质管负责人审查，技术副厂长或总工程师批准、签章后，按规定日期起执行。
检验操作规程每三至五年复审、修订一次。审查、批难和执行办法与制定时相同。在制订管理期限内确定需要修订时，审查、批准和执行办法也与制定时相同。
(2)检验操作规程内容应包括：检品名称(中、外文名)、代号、结构式、分子式、分子量、性状、鉴别、检验项目与限度和操作方法等。检验操作方法必须规定检验使用的试剂、设备和仪器、操作原理及方法。计算公式和允许误差等。
(3)滴定溶液、标准液、指示剂、试剂、酸碱度、热原、生物效价等单项检验操作方法，参阅《中华人民共和国兽药典》或有关规定，编入检验规程附录。
检验标准操作规程的编制，应根据每一种原辅料(包括工艺用水)、半成品(中间体)、成品、副产品及包装材料的质量标准来编写。在这里特别强调的是，生产企业生产使用的每一种原料(包括工艺用水)、包装材料。生产出来的每一种半成品(中间体)、成品、副产品的检验都应该制定标淮检验操作规程。
检验标准操作规程的编制、审查、批准、执行和修订时．应按要求的程序进行。
按照以上的要求，检验操作规程的编制格式和内容可以归纳成以下的形式：
(1)检品名称(中外文)。
(2)代号。
(3)结构式。
(4)分子式。
(5)分子量。
(6)性状。
(7)鉴别(使用的试剂、设备和仪器)。
(8)检验项目、限度与操作方法。
(9)检验使用的试剂、设备和仪器。
(10)设备和仪器操作原理和方法。
(11)检验计算公式。
(12)检验数据的允许误差。
(13)滴定液的配制与标定。
(14)标准溶液(如检查氯化物用的氯标淮液等)。
(15)指示剂、试剂的配制。
(16)酸碱度测定法。
(17)热原检查法。
(18)生物效价测定法等。
(19)编制人(签名、日朗)。 ·
(20)审查人(签名、日期)。
(21)批难人(签名、日期)。
(22)执行日期。
(23)修订日期。
(24)审查人(签名、日期)
(25)批准人(签名、日期)o
(26)执行日期。
凡原辅料(包括工艺用水)、半成品(中间体)、成品、副产品及包装材料质量标准中涉及的项目可按上述的格式编制操作规程，涉及不到的项目可删除，如制剂的成品、中间体、包装材料等不列结构式、分子式、分子量，包装材料不列外文名。
对于标签、标示物和其他包装材料，往往只对样品作外形尺寸、材料和物理性能检验，即印刷内容检查。各生产企业则要根据本企业生产的具体品种编制检验操作规程。
在质量管理标准中，检验操作规程的编制，具体体现了《兽药生产质量管理规范》在本企业的实施，也就是说它是企业工作标准化的重要依据之一。每个生产企业都必须按照要求编制自己的检验操作规程并建立各自的系统。良好、完善的检验操作规程系统的建立，可以保证质量检验工作的顺利进行。
2．检验? 质量管理部门是惟一的能批准物料合格可供生产使用的部门，也是惟一的能批准成品经检验后销售的部门。所有的原辅料、包装材料、成品、半成品(中间体)、副产品、工艺用水的检验工作均由质量管理部门按质量标准规定的检验项目织织实施。
(1)原料检验。对于购入的原料，检验结果应与供应原料的生产厂家提供的检验报告进行核对，如双方的检验结果相差较大(如供应厂家检验报告是合格结论，而购货厂家检验报告是不合格结论；或虽均为合格结论，但检验数据相差较大)时，质量管理部门必须仔细检查所收到的供应厂家的检验证书的一致性和完整性。检验证书的完整件是指检验证书应包括的所有检验项目，规定有具体数据的就不应该是“合格”或“通过”等含糊其辞的语言表达形式，应该有质量负责人的签名和日期。检验证书的一致性则是指所有的检验方法、衡量合格与否均必须与现行法定规定一致。并有必要与供应厂家进行联系，共同分析检验结论不一致的原因，以取得双方检验方法、检验结果的一致性。
(2)半成品的检验? 半成品(中间体)的检验是在生产中进行的。如注射液在配制后灌装前，要进行药液的PH、溶液颜色、含量等项目的检验。灌装中要进行装量检查。灌装后要进行装量和澄明度的检查，灭菌后要进行熔封严密性检查(检漏)。澄明度检验后要进行澄明度漏检率的检验。印字后要进行内容、字迹清晰度的检验。装盒后要对装入盒内支数的抽查。贴盒签后．要对盒签粘贴位置进行检查，装箱前要对盒子完整性进行检查。装箱后要对装入箱内的盒数进行抽查。
半成品(中间体)的每一步检验，都应该由专职或兼职质量检验员来完成，检验后，质检员要填写检验记录并签字和日期。经检验合格，由质量检验员签字后，方可进入下一步的生产程序。
(3)包装材料的检验。包装材料检验项目的内容主要包括材质、外观、规格和理化性质。直接接触药品的包装材料、容器，还要对其卫生状况进行检查。包装材料检验的依据足厂家的包装材料质量标准。检验后，质量检验员要填写检验报告，凡是有数据要求的项目，如尺寸、规格等应填写实测的数据，而不应该只简单地填写“合格”或“不合格”。
包装材料经检验合格后，由质景管理部门出具合格证书，做出接收的决定，并贴上合格的标志或标签，以供生产部门使用。不合格品则应做出不合格的决定，贴上不合格的标志或标签，并在较短的时间内将其退回供应厂家。
(4)成品的检验。成品的检验比较近似于原料的检验而有别于标签和标示物、包装材料的检验。所有成品在批推销售以前，均必须进行相应的物理、化学、微生物或生物检测以保证其符合法定、内控或说明书的要求。
生产和包装完成的产品即使是经过厂化验室检验合格也不能就批准合格。因为按照《兽药生产质量管理规范》的规定，所有产品只有符合《兽药生产质量管理规范》生产的要求才是合格的，所以要在批推销售以前要按规范各项要求对生产、包装结束的每批产品的批生产记录与批检验记录进行审核评价，以决定产品质量是否合格或不合格。
成品经检验后，检验室根据检验结果和质量评价的结果可以做出“合格”或“不合格”结论。合格品可以从留验(待验)区移至合格区域存放，同样，不合格品则从留验（待验）区移至不合格区存放。根据检验结果，质量管理部门可以做出“销毁”、“回收”、“重新加工”、“不准销售”的决定，这些决定不受任何行政的干预。这些决定的做出应由质量管理部门的负责人签字和决定日期。
3．检验记录? 检验人员应按规定作好检验操作记录。
(1)检验操作记录为检验所得数据、记录、运算等原始资料。
(2)检验结果由检验人签字，专业技术负责人复核，检验报告单由质量管理部门负责人审查、签字，并建立检验台账。
(3)检验操作记录、检验报告单须按批号保存三年或产品有效期后一年。
检验记录和检验报告单是质量控制中产生的书面文件，完整、真实的记录不仅可以证明企业所生产的产品是否符合预定的质量要求，而且还可以通过检验记录所记录的数据，了解生产过程的情况。当产品出现质量问题时，可以通过检验记录查找影响质量的问题所在，帮助各生产岗位改进工艺，提高产品质量，质量管理部门则要依据检验记录和检验报告单做出物料合格或不合格的决定等。检验记录包括原、辅料、工艺用水、半成品(中间体、副产品)、成品、包装材料的检验，洁净厂房(区)的尘粒数和活微生物数的监测记录等。
只有原始、真实、完整、准确、及时的记录才是有意义的，所以要实事求是地填写检验中得到的数据。在检验中要遵守以下的记录规则：
①实测后填写所得到的实际数据，不得提前填写数据；要直接填写到记录本(或单)上，不得誊抄。要及时填写，不得试验后隔较长时间再填写。
②质量标准中要求有数据的检验项目，检验后要填写实测数据，不要简单地填写“合格”或“不合格”。
③如果数据填写错误，修改时，要在错误的数字上划一横，并在错误数字的上方填写正确的数字和签章，使错误的数字仍能被辨认清楚。
④如果检验时操作失误，要实事求是填写失误原因，并应重新进行检验操作。
将已填写的数字和数值涂掉、涂改或事后填写都会使检验操作记录的真实性、权威性受到影响，因此．真实、完整的原始记录是十分重要和必要的，只单纯记录检验所得到的数据．不记录检验过程中的必要信息也是布符合要求的，有的企业检验室的检验记录和检验报告书一样只提供了数据，缺少其他必要的信息记录，如检验所使用的仪器设备、设备编号、使用的试剂、滴定液名称、浓度、标定日期、操作过程等等。
质量管理部门对物料合格和不合格的决定就是根据检验操作记录作出的，从这一角度出发，兽药生产企业就有必要建立完整的检验操作记录系统。要按照要求的规定作好检验操作记录。
生产前对物料的检验操作记录[包括对洁净厂房(区)的尘粒数和活微生物数的监测记录]、生产中对中间体的检验记录、生产完成后对成品的检验记录(包括对包装质量的检验)等，凡与产品质量有关的检验操作记录和检验报告单在完成批检验后都应该汇总装订成册。并附上印有批号的标签(瓶签、盒签)样本，这样就形成了完整的批质量检验操作记录。
批质量检验操作记录记载了批药品检验的情况和对药品质量控制的全过程，这使得对有质量问题产品的调查与溯源成为可能。这种批的质量历史性的回顾，可以了解某—特定批产品所使用的原料、包装材料、中间体和成品的质量情况。
另外，当收到用户对某一批产品质量问题的意见时。查阅批的全部质量检验操作记录是调查导致用户意见原因最为重要的方面之一。检验操作记录还可以用于对产品质量的回顾性评价，这种评价以批的实际记录为依据，以数理统计为手段，可以发现可能存在的潜在的质量问题。
4．实验室管理? 兽药生产企业药物分析实验室是质量管理部门的主要组成部分，通常内三个检验单元所组成、即理化分析、微牛物实验、药理、毒性实验等、包括检验活动全方位的管理。
(1)仪器、仪表、小容量玻璃仪器管理。
①检验用的仪器、表、衡器须由专人负责验收、保管、使用、维修和定期校验，建立相应的规程和记录；
②经检定合格的仪器、仪表、衡器应贴上合格证并有规定使用期限。定期进行检定、校正。操作人员应严格按操作规程正确使用仪器并填写记录；
③小容量玻璃容器需要经专人校验合格后入能使用，并贴上合格证，超过有效使用期应重新标定。
(2)滴定液、标准液、标准品和检定菌的管理。
①指定专人负责滴定液、标准液、基准物、标准品和检定用菌种的管理。
②滴定液应制定标化允许误差及有效期。标准液应制定使用期。滴定液的配制、标化要有记录，滴定液和标准液由质量管理部门指定专人配制、专人复标、专人发放并定期复核。领用滴定液、标准液要做好登记。
③基准物、标准品由质量管理部门统—购置和发放，并做好记录
④检定用菌种应建立收发制度。使用部门指定专人定期进行传代纯化，做好遗传谱，做好记录。
(3)试剂、试液、指示液、培养基管理。
①检验中心全部试剂、试液、指示液，培养基均应按规程配制，并有记录。
②全部试剂、试液、指示液的容器均应贴有明显的标签，标签内容包括品名、配制浓度、配制日期、配制人等，必要时要注明有效期和特殊贮存条件。
③消毒剂使用管理：应制定消毒剂管理办法及配制及使用标准操作程序。
④剧毒(麻醉)药品(试剂)应存放在保险柜内，由企业保卫部门和质管部门专人保管，使用时应严格按国家有关制度领用，做好登记。
(4)检验环境及设备的管理。实验室的检验场所应与所检样品的洁净级别一致，洁净区的管理与生产品种酌管理一致，要求定期进行监测。各种检验设备均要定期验证，制定设备管理制度及标准操作程序。
5．实验动物管理? 实验动物的质量，直接关系到药物生物学实验数据的可靠性。农业部根据国家颁布的《实验动物管理条例》，结合兽用生物制品之持点，制定了兽用实验室动物标准(详见《兽用生物制品规程》或《兽用生物制品质量标难》)，因此，兽药生产企业也应制定本企的实验动物管理制度。
(1)动物房的设置和管理。
①根据不同种类和不同级别实验动物的需要，建立相应设施的动物房、活动场地和相应的辅助用房。场址应选在能保持安静、清洁、无不良外界影响的地方。
②动物房必须光线充足，通风良好，地面整洁，不积水；顶棚、墙壁要易于清洁、消毒；外墙、屋顶、顶棚、门窗及通外面的管道必须杜绝外界动物、蚊蝇及其他虫害钻入。室内温度控制在18~29，相对湿度40％~70％，噪声60dB以内。
笼内动物密度不能太大，要有送风、排风，降温及保暖设备等。
必须有专用的排污、排水设施，防止病原扩散。
③各种笼具要定期清洗，垫料须经高温高压或药物消毒并及时更换，使室内氨浓度在15mg/m3以下。
(2)动物的饲养和管理。
①按不同种类和不同级别实验动物制订动物饲养规程。对动物健康标准、饲喂方法、繁殖、疾病预防措施及管理方法都必须有明确的规定。
②要制订严格的繁殖、饲养和使用记录。使用前应观察、检查，使用后要立即妥善处理，供试动物使用及重复使用时均应符合《中华人民共和国兽药典》规定。
③建立严格的卫生管理制度。进入饲养、实验区的人员和物品，必须按不同要求消毒。非本饲养、实验区人员，未经允许和采取措施不得入内，以减少感染机会。
第五节质量控制一、质量控制
1．原辅料、包装材料、标签的质量控制
(1)仓库应由专人按本书物料中有关部门阐述的内容，负责对进厂员辅料验收、清检、保管、收放管理，并填写原辅材料质量月报。
(2)车间应由专人按上述章节有关规定负责车间用的原辅材料、包装材料、标签的领取、验收和使用。
2．生产过程的质量控制
(1)生产过程的质量控制范围应由质量管理部门和生产部门共同制定，并形成书面技术档案。为了保证生产过程的质量控制得以实施，质量管理部门和生产部门有必要对具体实施的方法做以规定，如：
在哪个生产工序的哪一个阶段检查、取样化验。
检查、取样化验的数和量检查、取样化验的频率。
检查、取样化验的期望值。
所允许的上下限.
(2)生产过程的质量控制工作大致可分为两种类型，一是由各级质监员管理性的过程控制；二是检查性的过程控制。以片剂为例，前者如配料的双重复核、投料及整个制粒过程的物料复查、包装清场检查等；后者如颗粒水分、细度的测定，片子硬度、脆碎度、崩解度、崩解时限、片重差异及平均片重的测定等。
(3)生产过程的质量控制与监督工作往往是由车间(兼职质监员)与质量管理部门(专职质监员)共同完成的。检查性的质量控制与一部分是由质量管理部门在生产过程中实施的。如，某一工序开始、进行中、完成时，也可以在中间体贮存以后，由质量管理部门对所取中间体样品做有关的鉴别、检查项目、含量、纯度和其他质量特性的检验。若某项质量特性或指标超出了一定值，质量管理部门应及时通知生产车间，对其调整到规定的限度内。质量管理部门有权制止不合格的原辅料投人生产、不合格的半成品(中间体)流入下工序、不合格的产品不出厂。
(4)生产过程中的质量控制所有要检查或检验的项目由生产企业根据对产品质量控制要点和产品质量因素影响重要程度来决定。检查或检验后，应填写检查或检验记录，记录内容血包括：
①产品名称。
②批号(或生产日期)。
③取样日期和时间。
④取样员/检验员。
所测定的质量结果或质量特性值、基准工艺规程的期望值和最大最小值。
(5)生产过程的质量控制应当制定书面的控制规程。对于可能影响成品质量的产品生产过程的质量特性要有书面的检查或检验规程，具体明确实施部门人员、频次、取样地点、数量、工具、检查或检验仪器、方法、期望值、上下限等。
(6)各级专职和兼职质量监督员，要按照生产品种的工艺要求和质量标准，检查半成品(中间体)、成品质量和工艺卫生情况并做好记录，填写半成品及成品的质量月报。
3．批生产记录和批检验记录的管理? 质量管理部负责对批生产记录和批检验记录的审核，决定成品发放。由质监员审核，内容包括配料、称量过程中的复核情况、各工序生产记录、清场记录、中间产品质量检验结果、偏差处理、成品检验结果等。
4．产品出厂后的质量监控
(1)按要求做好产品留样，根据产品稳定性考察情况，评价原料、中间产品及成品质量稳定性。
(2)质量管理部门应对退货的产品进行复检、确认，重大问题会同有关部门分析原因．提出处理意见和防范措施，记录存档，并向企业负责人提交书面报告。
(3)用户访问。质量管理部门必须按规定要求，组织开展对用户的访问或发放产品征询质量改进意见单，重视用户对产品质量的意见，制订整改措施并监督实施。
(4)留样观察。中心检验室应设立留样观察室，根据留样观察制度，明确规定留样品种、批数、数量、复查项目、复查期限、留样时间等．指定专人进行留样观察，填写留样观察记录．定期做好总结，并报有关领导。产品留样应采用产品原包装或模拟包装，贮存条件与产品规定的条件相一致，留样量要满足留样期间内测试所需的样品量。留样样品保存到药品有效期后一年，不规定有效期的药品保存三年。产品留样期间如异常质量变化，应填写留样样品质量变化通知单，报告质量管理部门负责人，由部门负责人报告有关领导及部门分析原因研究措施，并监督执行。
(5)稳定性试验。质量管理部门应开展对原料、中间产品及成品的质量稳定性的有计划的考核。根据考核结果来确定物料的贮存期，为制定药品有效期提供依据。稳定性试验内容，加速破坏性试验。预测样品的有效期；固体制剂加速试验条件一般为温度40℃，相对湿度75％，3个月后测试符合要求，有效期暂定为2年，6个月后测试符合要求，有效期暂定为3年。
5．档案管理? 质量管理部门应建立产品质量档案，并指定专人负责此项工作。质量月报内容包括产品简介(品名、规格、批准文号及批准日期、简要工艺流程、处方等)，质量标准沿革，主要原材料、半成品、成品质量标准，历年质量情况及评比，留样观察情况与国内外产品对照情况，重大质量事故记录，用户访问意见汇总，检验方法变更情况，提高质量的试验总结等。
二、质量事故管理所谓的质量事故是指生产的中间体、成品的质量达不到质量标准的规定，生产出的中间体或成品不合格或中间体、成品的收率极低，产生大量的废品。
(1)质量管理部门负责质量事故的处理。应制订质量事故管理制度。
(2)发生质量事故时应会同生产、技术部门分析质量事故原因，提出解决办法，并采取适当的纠正措施以避免此类事故的再次发生。重大质量事故应及时报告当地兽药监察管理部门。
(3)在未找到原因及解决办法前应暂停生产。
(4)所有的分析、质量事故调查的结果、建议及付诸实施的计划都应该是书面的。如果以后再发生同类质量事故的话，则要考虑是否要对工艺过程进行重新验证。
(5)所有质量事故的处理都应有书面记录和处理报告，内容有：
①分析、调变原因。即所产生的质量事故的中间体、成品与预期的质量差异何在。
②对可能引起问题的工艺过程或操作人员技术的审查结果。
③对质量事故所采取的纠止措施和解决办法。
④为防止此类质量事故再次发生而采取的措施。
⑤生产、技术、质量管理部门的意见。
⑥有关生产、技术、质量管理人员的签名和日期。
(6)发生质量事故的半成品、成品要做一些特殊的质量检验，而且要经质量管理部门的书面批准才可以对处理后的物料作回收或进一步加工。并由质量监督员监督执行。
二、供应商质量体系评估
由质量管理部门负责，会同供应、生产等有关部门定期对主要供应商质量体系进行评估。内容包括供应部门的证照资料，兽约、医药原料具有《兽药生产许可证》、《药品生产企许可证》及该物料生产批准文号。直接接触药物的药用包装材料生产单位必须持有《药包材料生产许可证》和产品的药包材料注册证，印刷包装材料需持有《特种印刷许可证》或《包装装璜印刷许可证》。兽药、医药原料经销单位必须持有《许可证》，生产、质量管理机构及人员设置、生产管理系统，质量控制系统，厂房、车间及经营场所，文件及记录管理等主要内容。
评估完成后应写出供商而质量评估报告，确定是否可以成为合格的供应商。杜绝供应部门向不合格的供应商购买原辅材料。供应商—经确定，应相对稳定，如确实需要变更时，必须重新对新供应商质量体系进行评估。
附? 管理文件目录
1．成品质量标准
2．原辅材料、包装材料质量标准
3．中间产品、副产品质量标准
4．产品企业内控质量标准
5．工艺用水质量标准
6．工艺用水监护规程
7．抽样办法
8．原辅材料、包装材料检验SOP
9．中间产品、副产品检验SOP
10．成品检验SOP
11．工艺用水检验SOP
12．留样观察制度
13．产品质量档案管理制度
14．质量投诉处理制度
15．用户访问制度
16．标准品、滴定液和检定菌管理制度
17．检验复核及记录制度
18．质量事故管理制度
19．试验动物管理制度及SOP
20．饲养动物SOP
21．环境监测管理制度及SOP
22．分析仪器管理制度及SOP
23．检验方法验证程序
24．检验场所设备管理制度
25．稳定性试验SOP
26．质量统计分析报告制度
27．不良反应监察报告制度
28．主要物料供应商质量评估制度
29．质量管理部门职责和权限
30．验证管理制度
31．产品发放程序
32．成品合格发放程序
33．质量管理文件管理制度
34．清洁卫生用品管理制度
35．产品批记录形成的管理制度
36．原辅材料、包装材料检验台账
37．产品退贷台账
38．不合格品台账
39．用户反映产品质量信息台账
40．各品种质量指标完成情况台账
41．质量监督工作职责
42．产品质量档案管理制度
43．新产品申请报批管理制度
第十一章 产品销售与收回
概述
兽药是养殖业的保障体系之一，足一种“特殊商品”。兽药的销售要为养殖业提供安全、高效、方便、经济、服务的优质兽约、不仅是为了养殖动物的健康．最终目标是为人民提供安全优质的动物性产品。 出于兽药是为养殖业发展服务的产品．所以受到养殖业发展速度与养殖业市场状况的制约。养殖业要求兽药产品品种多、质量优、效能高、服务好? 所以兽药是一种高科技、高投入的产品，但往往却是低利润。兽药的销售工作是推销产品，体现产品质量、价值、回笼资金、获取利润，使兽药生产企业进入良性循外的重要环节。
兽药生产企业的销售部门是企业形象的代表。销售人员是企业搞好公共关系的主力，销售人员的素质体现了企业的素质。销售人员的工作态度应该是“诚恳、信誉、求实、服务”。
兽药生产企业的销售部门还是信息反馈的窗口。通过销售工作要收集市场需求信息，搞好市场凋研工作；要收集对本企业产品质量、服务质量以及产品不良反应的意见，同时获得竞争对手在品种、价格、质量等方面的信息。为本企业的经营策略提供决策依据。
产品销售活动一般由企业销售部门单独完成，而售后服务、质量信息反馈、用户访问等方面的工作，生产、质量等灌理部门也需参与。产品销售管理的基本原则是使销售的严品具有可溯源性，即一旦发现产品质量存在问题，即可以追溯产品从生产到终端用户的流向。
第一节 产品销售一、兽药生产企业应制订产品销售管理制度
1．产品销售原则
(1)合格的兽药产品方能销售，兽药成品只有经企业质量管理部门检验合格，签发成品检验合格报告单后方能销售，有下列情况之 一的兽药不能销兽。
①未经企业质量管理部门检验合格的兽药。
②无批准文号的兽药。
③与国家法律、法规规定不符的兽药产品。
④无商标的兽药。
⑤无生产批号的兽药。
⑥标签、说明书等资料不全的兽药。
⑦包装不牢固、破损或标签模糊不清的兽药。
⑧变质或被污染的兽药。
⑨无口岸药检所检验合格报告书的进门兽药。
⑩不注明或超过规定期限的兽药。
兽药的规定期限有各种描述概念，因兽药生产企业的不同而不尽相同，比较准确的说明介绍如下：
有效期是指兽药在一定贮存条件下，能够保证兽药质量的期限。
失效期是指兽药在一定的贮存条件下，其质量到某年某月某日将达不到原质量标准要求。
(2)兽药销售执行先产先销。兽药质量具有时效性，它的有效期一般都是从生产之日起即开始计算的。为了保证稳定、有效的兽药及时销售，防止先生产产品在仓库内长期滞留，规定期限在库内耗尽而成为废品或不合格品．或尽管在规定期限内售出，但大大缩短产品的售后保存期限，可能给用户带来损失．兽药销售应执行“先产先出”。
2．销售合同与订单
(1)销售部门业务员与新老客户签合同或订单，应规定产品的品种、数量、执行标准，顾客需求等。
(2)常规兽药产品合同销售部经理批准后，业务员与顾客沟通确认，签订正式合同，作为收、发货依据。
3．销兽记录? 每批兽药销售均应填写销售记录。
(1)销售记录的内容。销售记录内容应包括：品名、规格、生产入库及售出数量、收货单位，产品质量状况、库存量、经办人、发货单位等。其中检验单位，合同或订单号及运输方式必要时也应填写清楚。
(2)销售记录的作用。
①通过销售记录可准确掌握库存结构及市场需求，为制订生产计划提供依据。
②作为兽药批追溯的依据，发现质量问题时可及时准确找到该批产品所有顾客，及时收回处理，有效控制产品质量。
③可作为兽药生产企业开展市场服务、用户访问及顾客满意度调查依据。
(3)销售记录的保存期限。销售记录应保存至产品失效或负责期后一年，末规定有效期的产品价保存三年。主要目的为保证顾客有质量反馈时用以核查。
4．销售产品防护? 兽药生产企业应建立兽药销售过程中的防护制度，保证产品顺利交付。
(1)符合产品包装要求的搬运方式，轻拿轻放，防止野蛮装卸行为。
(2)根据顾客要求及交货地区环境情况，采取必要的防寒、防冻或防雨措施。
(3)有特殊贮存条件的产品销售发送过程中企业提供适宜的环境。
(4)长途运输包装应加固，且产品外包装应建立适当的防护标识。
(5)销售发货前业务人员或主管发货人员核对合同，发货单位填写运输交接单，防止错发或数量差错。
5．顾客档案? 兽药产品售出后，销售部门应建立顾客档案，以准确、客观、真实反映顾客情况，为用户访问及售后服务做准备。
(1)顾客档案内容应包括顾客名称、地址、电话、联系人、顾客基本销售情况(主销产品、销量、回款、资信情况等)。
(2)顾客档案管理。
①建立顾客档案管理制度。
②顾客档案每年调整饮。
③顾客档案为企业机密，销售部专人保管，未经企业主管销售领导批准，禁止查阅。
二、售后服务
1．建立售后服务制度? 兽药生产企业应建立良好的售后服务管理制度，定期实施用户访问、技术服务、征求顾客对产品的意见和要求，持续改进企业的产品质量及管理。
兽药生产企业应由质量、技术及销售部人员具体落实售后服务工作。
2．用户访问
(1)由销售部门带头组织质量，技术等部门人员开展用户服务，组织者要明确访问目的并拟定访问提纲。
用户访问要根据不同内容开展，主要采用函电征询，上门访问，顾客满意度调查表，邀请顾客座谈和召开会议调研等方式，广泛征求收集顾客对兽药产品质量，工作质量、服务质量的评价意见．建立顾客质量信息反馈单。
(2)用户访问内容。主要包括顾客对兽药产品质量，工作质量及服务质量的评价。
①兽药产品质量方面意见，包括兽药外观、包装质量、产品内在质量等具体情况。
②工作质量方面意见：包括兽药的供货情况、运输防护、差错、服务态度、问题处理及时间等。
③顾客要求及建议。
(3)根据访问主结果制订纠正、预防等整改措施，满足顾客要求。
①访问人员作好访问记录，顾客满意度调查表格应及时收回。
②相关责任部门实施整改措施，及时热情答复顾客意见，达到顾客满意。
③质量管理部门作好效果检查工作 。
3．技术服务? 销售部门设专职人员开展技术服务工作，技术部门人员定期协助开展技术服务，产品调研需要指导顾客安全用药并征询意见收集产品信息及需求作好产品开发和改进。
第二节 产品收回生产企业建立兽药退货和收回的书面程序，收回产品包括退货和企业主动收回。
一、退货企业应建立退货管理程序并严格执行。
1．退货程序
(1)销售部门业务人员提出退货申请，由销售部经理批准退回公司，与仓库保管员交接。
(2)仓库保管员检查退货名称、批号、规格、包装等，与退货单对照准予入退货库，并填写产品退货记录。
①退货记录内容应包括：品名、批号、规格、数量退货单位和地址、退货原因、日期、处理意见等。
②退货记录作用：
a．了解产品存在问题，退货原因多样，企业可根据问题实施改进，企业应着眼于自身问题，如产品质量问题、质量事故、差错(如贴指标签等)、市场动作方式，服务质量(运输破损等)等，应立即采取措施予以改进。
b．提高企业信誉赢得顾客信赖。
③仓库保管员填写退货清单，交质量管理部门检验并签发退货处理意见；
a．抽样检验全项并出具检验报告单。
b．签发退货处理意见。
④生产计划部门根据处理意见安排再加工或销毁。
2．退货产品处理
(1)非质量问题退货，经质检部门重新检验合格的再入库；
(2)检验不合格退货处理。
①生产计划部根据品质部处理意见安排生产车间再加工，加工应作好记录并检验，合格入库。
②必须销毁时，生产计划部、销售部确定销毁时间、地点进行销毁，并填写销毁记录、质量管理部门人员监督销毁。
(3)退货原因涉及其他批号产品时，所有涉及批号同时处理。
二、产品收回
(1)兽药生产应建立产品收回管理程序并严格执行。
(2)企业对以下情况，产品实施收回。
①留样检验或产品查库发现不符合产品质量标准时。
②各级兽药监察所抽检发现产品不符合质量标准时。
③销售或顾客反映效期内产品存在质量问题，经留样和产品所在地取样检验认为不合格的产品批次。
④质量管理部门有足够证据怀疑产品存在质量隐患时。
(3)产品收回程序
① 质量管理部门根据调查结果填写产品收回通知单。
② 销售部根据产品收回通知单及销售记录将可能收回产品收集，并填写收回记录（格式同退货记录)。
③ 质量管理部门追查原因并填写不合格品处理意见传递生产计划部门。
④ 生产计划部门根据处埋意见安排再加工或销毁。
⑤ 质量管理部门责成相关责任部门制定纠正预防、措施。防止不合格再发生。
(4)收回产品具体处理同退货处。
第十二章? 投诉与不良反应报告
概述
兽药不良反应包括所有危及动物健康或生命及饲料报酬明显下降的不良反应，新兽药投产使用后发生的各种不良反应，疑为兽药所致的致畸、致癌、致突变；各种类型的过敏反应；疑为兽药间相互作用导致的不良反应，因营药质量或稳定性问题引起的不良反应，其他一切意外的不良反应。
既然兽药生产企业享有通过生产兽药获取利润的权利，就应当承担兽药不良反应监察的义务，及时、妥善、正确处理顾客对兽药质量的投诉和不良反应监察，是兽药生产企业应尽的责任。作为兽药生产企业，应该在包装和说明书上明确标识兽药成分、注意事项及可能发生的兽药不良反应。
第一节 兽药不良反应及监察
1．兽药不良反应监察的概念? 兽药不良反应监察是指兽药在按使用说明书的正常用法、用量情况下，出现与用药目的无关的意外或有害反应的监察，不包括因用药不当引起的有害反应。
2．加强监督? 兽药生产企业应建立兽药不良反应监察报告制度，指定专门机构或人员负责兽药质量投诉和不良反应监察。
(1)兽约不良反应范围。
①所有危及动物健康或生命及饲料报酬明显下降的不良反应。
②疑为兽药所致的畸形、癌变、突变。
③各种类型的过敏反应。
④疑为兽药间相互作用导致的不良反应。
⑤因兽药质量或稳定性问题所引起的不良反应。
⑥其他一切意外的不良反应。
(2)兽药不良反应监察组织。
①兽药生产企业应指定质量管理部门或技术管理部门专职人员负责受理兽药质量投诉及不良反应监察。
②负责兽药质量投诉及不良反应的监察的人员应具备兽药生产质量管理实践经验，能力作出正确的判断和处理。
3．实施兽药不良反应监察的意义
(1)有利于维护企业的信誉和利益．一旦出现兽药严重不良反应及用户投诉，不但该产品销售额会大幅下降，而且会影响企业其他产品的信誉和企业形象。
(2)有利于纠正和提高产品质量，兽药产品在使用中出现不良反应对应用已久的产品主要反映生产过程的差错，企业应组织人员认真处理，有利于纠正生产过程中出现差错的原因，改进提高产品质量。
(3)有利于完善新药有关技术资料，提高新产品质量。
第二节? 投诉与不良反应处理兽药生产企业应建立兽药投诉及不良反应处理的标准操作程序并严格执行以正确，及时判断处理、提高产品质量，满足顾客需求。
投诉于不良反应处理程序：
(1)企业接到用户投诉后，由专职人员建立书面记录并分类编号，并建立用户投诉及不良反应监察台账，投诉及不良反应监察记录归档长期保存，作为兽药质量改进及新产品开发的原始材料。
(2）由负责质量投诉及不良反应监察人员组织质量，技术等部门人员，组成调查组进行调查处理。
①复查留样，审查该批产品生产和检验记录。
②对投诉样品进行检验，作出判断并提出处理意见。
③及时进行用户访问．听取顾客意见，并进行现场调研，作好记录。
④组织生产、质量、技术部门人员分析评审，查明原因责任人。
⑤提出妥善处理办法并督促实施，如停止使用等。
⑥建立企业改进措施并实施．避免类似问题再发生。
(3)向当地农牧行政管理部门报告。
①对兽药不良反应应及时向当地农牧行政管理部门提出书面报告。
②兽药生产出现重大质量问题和严重安全问题时，应停产并及时向当地农牧行政管理部门报告。
a．兽药在有效期或负责期内，因兽药质量问题造成整批退货时。
b．固兽药质量问题，出现动物批量死亡时。
c．发生混药或异物混入，严重影响畜禽健康时。
d．兽药使用中，出现新的不良反应时。
第十三章 自检
概? 述
自检是兽药生产企业按照《兽药GMP》对本企业的生产和质量管理进行全面检查，它是兽药生产企业自主性开展的质量管理活动，是企业提高自身质量管理和保证能力，保证产品质量稳定控制的重要手段，企业通过开展自检活动，可以及时掌握生产各环节的实施和质量控制情况，为企业产品改进提供有价值的质量信息。
兽药生产企业应定期织织自检，以证实企业质量管理体系的有效件、充分性，使兽药生产过程始终如一得到控制，从而保证产品的安全有效。
第一节? 自检程序兽药生产企业应制定自捡工作程序和自检周期，设立自检工作组，并定期组织自检，自检应制订计划组织实施自检，自检结束应形成自检报告，并提出自检结论和改进措施。
一、成立自检小组
(1)自检小组组长由企业主管质量管理或生产技术管理的负责人担任。
(2)自检小组其他成员由质量管理部门、生产技术管理部门、销售部门及其他相关部门人员组成。
(3)自检小组成员应熟悉企业的生产和质量管理过程，应准确掌握《兽药GMP》要求，有能力对被检查部门执行《兽约GMP》情况作出公正，准确判断。
(4)自检小组可以固定．也可临时成立。
二、编制自检计划
1．自检计划包括的内容，兽药生产企业应编制自检计划，自检计划应包括以下内容。
(1)自检范围、方法、依据。
①自检范围应包括企业的人员机构、厂房、设备、文件、生产管理、质量管理、销售、用户投诉及产品收回的处理等项目。
②检查方法可采用现场检查和抽样检查方法；
③检依据为《兽药GMP》及企业的管理制度，各种标准操作规程等。
(2)自检工作安排。由自检组长具体分工制订。
(3)检查部门及检查内容，按照分工由自检人依据《兽约GMP》编制。
2．加强自检? 兽药生产企业应每年至少组织全面检查一，有以下特殊情况时，根据需要组织开展自检。
(1)企业组织机构发生重大变化或关键岗位人员、厂房、设备更换时。
(2)兽药生产企业实施GMP认证和GMP复查前。
(3)企业引入新的生产线，新产品或生产工艺，操作有明显改变时；
(4)发生重大质量事故或产品有严重质量投诉或连续投诉时。
(5)《兽药GMP》或适用的法律法规有重大变化时。
三、实施自检兽药生产企业应按自检计划组织实施自检，检查要落实到每个生产工序并记录。检查按部门开展，内容分三个方向；
1. 人员。
(1)人员资格。主要检查关键岗位人员配置，即决策管理层和质量管理和生产技术管理部门人员。
(2)人员培训情况。
2．硬件? 包括厂房、设备、仪器、仪表、仓库等方面。
3．软件? 包括各种管理制度及记录。
四、形成自检报告自检完成后，自检小组要根据自检记录编制自检报告，内容包括自检结果，对所检内容评价的结论、改进措施和建议等，自检报告与自检记录—并归档并交质量或技术管理部门保存自检报告一般分为四部分：
(1)企业实施《兽药GMP》总概况。
(2)描述检查全过程。
(3)叙述检查到的问题。
(4)总结检查不足之处，提出改进措施和建议。
五、自检后实施改进自检工作完成后自检小组应对所检部门提出整改要求，下发纠正、预防措施通知单并组织抽查。了解整改措施的实施情况及改进结果，检查情况附入自检报告。
第二节? 自检内容按《兽药GMP》要求，兽药生产企业自检工作应按自检工作程序对人员、设备、文件、生产、质量控制、产品销售、用户投诉和产品收回的处理等项目和记录定期进行检查，以证实与本规范的一致性。
一、机构与人员情况自检
1．企业组织机构设置情况? 兽药生产企业应建立与兽药生产、质量管理相适应的管理机构，各机构和人员的职责要明确。
(1)管理机构设置情况。
(2)各级管理机构的职责权限。
2．企业各级人员的配备情况
(1)各级生产、质量管理人员配备情况。
(2)从事兽药生产操作、质量检验人员及生产辅助人员配备情况。
(3)人员素质情况，包括学历、资历、专业知识工作经历等(需提供相关人员的学历职称资格证书)。
(4)特殊工种人员(包括锅炉工、电工等)人员资格情况。
(5)人员健康档案。
(6)质检负责人的变更是否在省级兽药监察所备案，质检人员是否持有省级兽药检查所颁发的上岗证。
3．企业各级人员培训教育情况
(1)培训计划及培训计划实施情况。
(2)人员培圳效果的检查与评估情况。
(3)现场抽查受培训员工情况。
二、厂房及设施的自检内容
1．企业厂区总体布局与生产环境情况
2．厂房总体工艺布局情况
(1) 非洁净区与洁净区厂房内部装修及维护情况。
(2) 生产区域工艺布局情况。
① 生产场所与工艺流程符合性。
② 防止人流、物流、交叉污染的设施及措施。
③ 防火、防爆、防虫等设施。
④ 沽净(区)室的设置。
a．洁净室墙、地面维护及水池、地漏装置。
b．洁净室各种管道、灯具、风口及其他备用设施的安装和维护.
c．洁净室空气、人员、物料、净化设施及处理方法o
d．洁净室综合措施(温湿度、照度、尘粒、微生物数、压差等)及主要指标监测记录。
(3) 仓储区工艺布局情况。
①仓储环境、设施及温湿度监测装置及相关记录。
②仓储区物料存放情况及相应的标识、记录。
(4) 工艺用水处理及维护情况。
(5)质量管理部门设置。
①各类实验室布局、使用情况。
②仪器室环境。
③实验室的设置、使用情况。
(6)特殊品种生产厂房设置。
①?—内酰胺结构类等特殊兽药生产、隔离情况。
②中药材的的处理，提取、浓缩与其他制剂生产的隔离及通风除尘设施情况。
③动物脏器、组织的洗涤处理与其他制剂生产隔离。
④生物制品生产特殊要求。
二、设备自检内容
(1)设备管理的规章制度(包括设备操作维修、保养、清洗、校验、验证等管理制度）。
(2)主要设备档案。
(3)设备台账、卡片、标识及进行设备管理的检查维修保养、清洁、运行等记录。
(4)生产、检验设备检查。
①生产、检验设备符合工艺生产技术要求程序；
②生产检验用仪器仪表、量器、衡器精度检查、状态标识、校验记录；
③纯化水、注射用水设备符合工艺要求程度(材质、内部结构等)；
④关键设备的验证情况及记录(如灭菌设备、灌装设备等)。
四、物料管理自检内容
(1)物料管理制度(包括物料的购入、贮存、发放等管理制度)。
(2)物料的质量标准和检验报告(包括中药材质量标准)。
(3)物料的采购。
①对供货单位的质量审计情况及合格供方名单。
②供货合同或订单。
(4)生产及仓贮物料管埋。
①生产区、仓库物料定置区域划分。
②物料初检、编号请验单及物料标示。
③不合格物料的管埋。
④物料管理的帐、物、卡相符情况。
⑤仓贮区温湿度监测装置及记录。
⑥特殊物料的管理。
a．对温度、湿度、洁净度或其他条件有特殊要求物料的管理。
b．兽用麻醉药品、精神药品、毒性药品(包括约材)及易燃易爆其他危险品的验收、贮存、保管、使用销毁情况，
c．兽药标签、说明书的管理。包括标签、产品使用说明书内容，仓库标签保管、发放、领用及记录；
包装车间标签发放、使用、销毁记录。
⑦先进先出执行情况。
⑧物料保存期限及复验情况。
五、卫生管理自检内容
(1)兽药生产企业的各项卫生管理制度(包括环境、工艺、厂房、人员等）及检查记录。
(2)厂房、设备、管道、容器等清洁操作规程。
(3)生严区域的清洁卫生管理。
①厂区清洁卫生情况。
②生产区域清洁卫生情况和检查记录情况。
③洁净室(区)消毒灭菌情况及记录。
④设备清洁卫生及检查记录。
⑤卫生洁具管理情况。
(4)人员卫生管理。
①一般生产区人员卫生情况。
②洁净室(区)人员卫生情况及人员控制情况。
③生产人员健康档案。
(5)工作服清洁卫生情况。
①不同洁净级别工作服的材质，样式。
②不同洁净级别工作服的清洗周期，洗涤灭菌和保管发放情况。
(6)清洁、消毒后检查、验证情况及记录。
六、文件管理的自检内容。
(1)文件管理制度。
(2)各部门管理制度及生产和质量管理文件清单。
(3)生产质量管理及其他部门记录清单。
(4)各类制度文件、记录抽查内容是公符合《兽药GMP》要求。
(5)各类文件制度的起草、审核、批准、发放、使用、保管等及抽查记录。
六、生产管理自检内容。
(1)生产工艺规程的执行情况。
(2)生产岗位操作法、SOP的执行情况。
(3)生产过程按工艺质量控制点要求进行中间检查情况。
(4)批生产及包装记录的记载及管理情况。
(5)生产工艺用水定期检查、验证情况。
(6)生产现场环境卫生，工艺卫生执行情况。
(7)清场制度执行情况及清场记录。
(8)不合格品处理情况。
(9)断电等突发事故的处理情况。
(10)原辅料及包装材料的领取使用、管理情况。
八、质量管理的自检内容
(1)各种质曼管理制度、质量标准(原辅料、包装材料、中间产品、成品）及产品内控质量标难、检验操作规程，仪器使用规程、工艺用水质量准等。
(2)质量管理部门主要职责及执行情况。
1) 自检工作开展及相关记录、报告。
2) 验证工作开展及相应材料。
3) 供方评价开展及主要材料。
4) 工艺用水及洁净室定期监测报告。
5) 用户投诉管理及处理相关证据。
6) 退货、不合格品的管理及处置记录。
7) 主要产品质量档案。
8) 滴定液配制、标定、分发及相应记录。
9) 标准品、检定菌、管理及相应记录。
10) 毒剧化学试剂及药品的领用记录。
11) 留样及产品稳定性考察管理记录。
12) 物料检验及记录工作。
a．抽样方法及抽样记录,
b．各种检验仪器的校验标识、校准记录。
c．抽查检验过程及标准。
d．检验记录及检验报告单。
e．各种产品的台账。
f．评价原料、中间产品及成品质量稳定性方法及相应检查记录。
13) 质量培训材料及培训情况。
14) 质量分析会组织及统计分析材料及纠正、预防措施执行、检查情况。
15) 顾客满意度调查及应改进措施落实情况。
16) 实验室管理及实验动物房管理及相应制度记录。
17) 实施质量监督、检查相应记录。
18) 产品标识和可追溯性管理制度及检查。
九、产品销售和回收的自检内容
(1)销售管理制度及执行情况抽检。
(2)销售记录及相应账务票据。
(3)销售合同评审。
(4)市场反馈及顾客满意度调查开展情况及相关材料，采取改进措施及效果。
(5)退货及收回产品的管理。
①退货及收回产品的管理制度及处理程序。
②质量管理部门检验报告及相应处置意见。
③处置记录。
④质量管理部门再检验报告。
(6)产品销售过程中防护措施。
(7)售后服务管理及相应记录材料。
十、投诉与不良反应报告的自检内容
(1)产品投诉与不良反应监察制度。
(2)投诉与不良反应处理方法。
①投诉与不良反应处理程序。
②投诉与不良反应调查处理方法。
a．留样检查记录报告及该产品批样检验记录情况。
b．与用户沟通、现场调研的记录。
c．投诉及不良反应样品的检查记录及报告。
d．组织生产、质量、技术部门评审提出处理意见。
e．重大质量问题及兽药不良反应报告复印件。
包括合剂、溶液剂、混悬剂等。
一、工艺流程及环境区域划分示意图口服液体剂工艺流程及区域划分示意图见图9—10。
二、生产场所要求
(1)口服液体剂因药物性能不同，生产环境的洁净度级别要求也不同。非最终灭菌口服液的暴露工序为100 000级；最终灭菌口服液的暴露工序为300 000级。
(2)各工序应有独立的生产操作间；配备足够的辅助用房。
三、设备要求
(1)应具备与生产品种相适应的设备，如纯化水处理设备，乳化机、均质机、配料罐、过滤设备、搅拌设备，定量分装机、干燥灭菌设备、高压灭菌柜等。
(2)生产设备、容器应有明显的状态标记，标明所加工产品名称、批号等。
四、工艺用水配制口服液的工艺用水及直接接触药品的设备、器具和包装材料最后一次洗涤用水应符合《中华人民共和国兽药典》纯化水质量标准。配制用水应使用新制备的纯化水，其贮藏时间不宜超过24h。
五、生产管理要点
1．生产前的检查
(1)检查所生产品种的批生产指令及相应配套文件，记录是否准备齐全。
(2)检查本批生产所需的原捕料是否已准备妥当，是否是合格产品。
(3)检查设备状况，挂有“合格”、“已清洁”状态标志牌的方可投入使用。
(4)是否有清场合格证。
(5)对计量器具进行校零，并定期检定。
2．生产过程的管理
(1)称量、配料。
①进入备料室的原辅料或中间产品，必须除去外包装或经净化处理。
②生产混悬液的原料，其不溶性药物的颗粒度应达到规定要求。
③称量人核对原辅料、中间产品的品名、批号、合格证等，确认无误后，按规定的方法和生产指令的定额量称量、记录、签名。
④称量必须复核，复核人核对称量后的原辅料、中间产品的品名、数量，确认无误后记录、签名。
⑤需计算后称量的原辅料、中间产品，计算结果先经复核无误后再称量。
⑥配好的批量原辅料、中间产品装入洁净密闭容器中，附上标志，注明品名、批号、规格、数量、称量人、日期等。
⑦剩余原辅料、中间产品包装好，附上标志，放备料室，记录、签名。
(2)配制。
①口服液配制使用的纯化水，器贮存时间不宜超过24h。
②按工艺规程规定的工艺条件进行配制，配制好的药液应作性状、pH、相对密度、定性、定量等质量检验o
③口服液中若加附加剂，其品种与用量应符合国家标准的有关规定，不得影响产品的稳定性。
④混悬剂中的混悬物应分散均匀，不应很快下沉并不得结块。混悬液的沉降体积比应符合规定。
(3)过滤。
①按工艺要求选用适宜的滤材和过滤方法。
②过滤效果应经验证确认。
③过滤后药液贮于洁净密闭容器中，通气口应有过滤装置，容器上附有标志，注明品名、规格、批号、数量、操作日期、班次、操作者等．经含量、澄清度等检查合格后方可供灌装用。
(4)洗瓶、干燥。
①根据瓶子的规格、形状，选用适宜的清洁及清洗方法。粗洗时应洗净瓶子内外壁。
②清洗效果经验证确认。
③瓶子以纯化水精洗后及时干燥(灭菌)，干燥后的瓶子应有防止再污染的措施，瓶子存放时间应经验证确定。
④直接接触药液的内塞，用清洁剂，饮用水洗净后，用纯化水精洗，以适宜的消毒方法消毒或以酒精浸泡后使用。
(5)灌装、压盖。
①先用纯化水冲洗灌装管道，罐装机上的容器、管件、软管应选用不脱落微粒的材质。
②开机灌装初期应检查装量，调整至灌装量符合要求后，正式开始灌装操作。
③配制好的药液一般应在当天灌装完毕，否则应将药液在规定条件下保存，确保药液不变质。
④压盖时检查瓶盖的紧密度，质量符合要求后正式操作。
⑤操作过程中随时检查装量和压盖质量，剔除不合格品。
⑥中间产品容器中应有标志，注明品名、规格、批号、日期、班次、设备号、操作者等。
(6)灭菌。
①宜采用双扉式灭菌柜，或采取其他能防止灭菌前后中间产品混淆的措施。
②药液从过滤到灭菌，其间隔不得超过工艺规定的时间。
③灭菌的工艺技术参数应经验证确认。
④严格执行岗位SOP，并按要求做好记录。
⑤灭菌后中间产品按灭菌柜编号分开存放，必须逐柜取样，分别作微生物检验。
(7)灯检。
①应按规定标准及方法灯检。
②同一灯检室内，若同时灯检两个以上品种或两个批号以上的同一品种，必须设有有效的隔离。
③灯检后中间产品置于专用容器中，每个容器上附有标志，注明品名、批号、规格、灯检日期、班次、灯检员等。由专人按规定逐盘抽查，并做好记录，不符合要求及时返工重检。
④灯检剔除的不合格品，应有明显的红色不合格标志或待返工标志，注明品名、规格、批号、数量等，由专人负责返工，并记录。
(8)包装。
①必须是灯检合格的中间产品，方可贴签、包装。
②贴签、包装、装箱过程中随时检查包装质量和数量，药品零头只限两个批号为一合箱。箱外标明全部批号，并建立合箱记录。
③车间用标签和批号印．应由专人、专柜上锁保管．并做好领、发、退记录。
④包装结束后，应准确统计标签的数量，做到领用数等于实用数、残损数、剩余数之和，印有批号的标签退库后，专人负责销毁，并做好销毁记录。
⑤包装好的成品入车间待检库，检验合格后入库。
3．物料平衡的检查? 生产过程中，各产品每一阶段的收率是否正常，应有检查、控制和处理方法并记录。
4．清场? 生产结束或在换批号和更换品种及规格时，应按有关清场管理的规定进行清场处理，清场合格后应挂标示牌和出具清场合格证。
5．记录? 每批结束时，应由专人负责各工序操作记录的收集、记录并审稿、汇编成批生产记录和批包装记录。
七、验证工作要点口服液体剂的验证工作要点见表9—26
附一? 生产记录样张目录口服液生产记录样张目录见表9—27。
附二? 主要标准操作规程(SOP)目录主要SOP目录见表9—28.
第十章 质量管理
概? 述
质量管理是对确定和达到质量要求所必需的职能和活动的管理。质量管理是企业全部管理职能的一个方面．其工作目的是保证产品的质量。
质量体系(又称质量管理体系)．它是为保证产品过程或服务质量满足规定的或潜在的要求，由组织机构、职责、程序、活动、能力利资源等构成的有机体、其中组织机构、职责尤为重要。质量管理部门不仅要设立管理机构,而且要明确行机构的隶属关系和制约机制，才能进行有效管理。
质量控制与质量保证。质量控制是企业为保持某一产品过程或服务质量满足规定的质量要求所采取的作业技术活动；质量保证足为使人们确信某一产品过程或服务质量能满足规定的质量要求所必需的有计划、有系统的全部活动 。 只有将质量控制与质量保证活动贯穿在兽药生产的全过程，才有可能保证产品质量的有效性、安全件、均一性、稳定性，防止了药物受污染.
第一节 质量管理部门的地位
兽药生产质量管理规范的目标是保证产品质量。其关键就在于加强质量管理。和传统的质量检验不同，质量管理比质量检验具有更全面而且更广义的内容和涵义，质量管理是对确定和达到质量所必须的全部职能和活动的管理，它包括有关质量政策的制定、质量或目标的确定，以及在企业内部和外部有关产品、过程或服务方面的质量保证和质量控制的组织和措施。
兽药GMP的全部内容即是规定了企业每一个部门的各项活动，都应对产品的质量负责，所以产品的质量与企业的每一个部门都有关系? 但作为质量管理的基础，十分必要而重要的是有一套完整的质量管理系统，并有一个独立的、有足够权威的质量管理部门负责统筹、协调、监督、实施该系统的质量管理职能，以便从组织上予以保证。质量管理部门还有对产品是否合格，可否出厂的决定权，对产品发生质量问题的决定权，以及向上级质量监督部门的报告权。
在以往，一些兽药生产企业往往重视产品数量、忽视质量，将质量管理片面理解为仅仅是质量检验，并将其视为生产管理的一部分，因此往往把质量（检验）工作从属于生产管理部门领导。为了强化质量管理功能，突出其必不可少的权威性；为了强调质量管理不仅仅是质量检验，《兽药生产质量管理规范》第八十一条规定“兽药生产企业质量管理部门负责兽约生产全过程的质量管理和检验，受企业负责人直接领导。……”，第五条还规定“……兽药生产管那部门负责人和质量管理部门负责人均应由专职人员担任，并不得互相兼任”。
第二节? 质量管理机构的设置及主要职责与权限
,兽药生产质量管理规范》第二条中规定“兽药生产企业应建立生产和质量管理机构”，质量管理部门在企业实施GMP中是质量体系的重要组成部分，因此必须设置适合开展质量管理和检验的机构。本节主要从质量管理机构设置及主要职责与权限、质量管理活动方面来进行阐述。
一、机构设置以某兽药生产企业质量管理部门机构设置为例，说明机构设置的一般要求。如图10-1。
二、主要职责与权限
1? 职责? 根根《兽药质量管理规范》中第八十二条中规定质量管理部门的主要职责：
(1)制订企业质量责任制和质量管理及检验人员的职责。
(2)负责组织自检工作。
(3)负责验证方案的审核。
(4)制修订物料、中间产品和成品的内控标准和检验操作规程，制定取样和留样观察制度。
(5)制定检验用设施、设备、仪器的使用及管理办法；实验动物管理办法及消毒剂使用管理办法等。
(6)决定物料和中间产品的使用。
(7)审核成品发放前批生产记录。
(8)审核不合格品处理程序。
(9)对物料、标签、中间产品和成品进行取样、检验、留样，并出具检验报告。
(10)定期监测洁净室(区)的尘埃数和微生物数和对工艺用水的质量监测。
(11)评价原料、中间产品及成品的质量稳定性，为确定物料贮存期、兽药有效期提供数据。
(12)负责产品质量指标的统计考核及总结报送工作。
(13)负责建立产品质量档案工作。产品质量档案内容应包括：产品简介；质量标准沿革；主要原辅料、半成品、成品质星标准；历年质量情况及留样观察情况；与国内外同类产品对照情况；重大质量事故的分析、处理情况；用户访问意见、检验方法变更情况、提高产品质量的试验总结。
(14)负责组织质量管理、检验人员的专业技术及本规范的培训、考核及总结工作。
(15)会同企业有关部门对主要物料供应商质量体系进行评估(图10—2)o
2．质量管理部门权限
(1)对不合格产品有权制止出厂。
(2)对不合格的原辅材料、包装材料有权制止使用。对不合格的中间体有权制止投入下道工序，对包装不符合要求的产品有权提出返工。
(3)对工厂发生的质量事故，有权提出追查和提出处理意见。
(4)有权建议调整质监与质检人员。
(5)有权决定原辅材料、中间产品投料及成品出库放行。
3．质量管理部门主要文件? 为了确保圆满完成上述职责和权限还必须制订相应的质量管理主要文件。
(1)新产品的申请报批管理制度，应规定以质量管理部门为主形成内报材料。
(2)根据企业对原辅材料、包装材料、成品等所制订的质量标准，按照各种标准，如法定标准，包括《中华人民共和国兽药典》、《中华人民共和国药典》、共他国家药典的规定和中华人民共和国国家标难(GB)的规定及企业内控质量标准的规定，编写各项检验工作标准操作程序(SOP)。内容包括：部门、题目、编号、编写人、审阅人、批准人、范围、责任、程序、批准执行日期。同时设计检验原始记录及检验报告单、产品检验报告书(参照附表10—1)。
(3)制订产品质量稳定性考察制度，留样登记表。
(4)制订批检验记录形成的管理制度。
(5)建立以下质量台账。
①原辅材料、包装材料检验台账。
②成品检验台账。
③产品质量监督抽查台账。
④产品退货台账。
⑤不合格品台账。
⑥用户反映产品质量信息台账、
⑦各品种质量指标完成情况台账。
(6)制订产品档案管理制度。
所有正式生产的产品均应建立产品档案，内容包括：产风简介、特点、批淮文号；使用的原辅材料、包装材料的质量标准；生产工艺及生产工艺及质量标准的沿革；检验方法；
的改进；质量标淮的完成情况；国内外同品种先进水平和实物的对比数据；留样观察情况；退货处理情况；重大质量事故分析、处理情况及用户反映意见。
(7)制订批档案管理制度。批档案指每一批物料或产品与该批质量有关的各种必要记录的汇总．产品批档案的建立有利于产品质星的评估以及追溯查考(详见附表10-38)，
(8)制订检验用的设备、仪器、计量器具及记录装置验证、校正、状态标志；校正合格证、校正记录及维护保养人挂牌管理制度。
(9)制订原辅材料、包装材料供方评价管理制度，
(10)制订质星管理、检验人员的专业技术及本规范的培川、考核制度。
(11)制订参与用户访问的各项规定。
(12)制订质量监督员工作职责。
第三节质量标准一、质量标准的种类分类
(1)兽药的法定标准。
(2)成品的企业内控标准。
(3)半成风(中间产品)的质量标准。
(4)原辅材料包装材料质量标准。
(5)工艺用水质量标准。
兽药生产要面对成品、半成品(中间产品)、原料、辅料、包装材料和工艺用水六个变量。之所以称它们为变量，是由于它们中间的任何一项不符合质量标准的变化都会对其他变量产生影响。从而对质量管理产生很大的影响。成品、半成品（中间体)、副产品、原料、辅料、包装材料和工艺用水的质量不变是相对的，而变化则是绝对的，质量标淮的制订就是要控制它们的变量，即质量变化，使之符合规定的质星标准。
质量管理工作贯穿整个生产全过程，以得到符合规定质量的产品，兽药生产过程包括原料、辅料、包装材料的采购、接受、检验、评价。半成品（中间体）、工艺用水的检验，成品的检验、评价等，必须在上述的每个环节都把好质量关。检验和评价的依据是它们的质量标准，? 质量标准的制定则是质量管那部门进行质量管理活动的重要组成部分。而质量标准的制定的依据则是国家标准。《中华人民共和国兽药典》和农业部颁布的兽药质量标准是国家标准的一部分。兽药标准是国家对兽药的质量规格和检验方法所做的技术规定，是兽药生产单位应该遵守的法定依据。国家兽药质量标准有《中华人民共和国兽药典》、《兽药规范》、《兽药质量标难》、《进口兽药质量标准》、《中华人民共和国兽用生物制品规程》和《中华人民共和国兽用生物制品质量标准》。
《兽药生产质量管理规范》第八十二条：质量管理部门的主要职责的第四款规定，质量管理部门有“制定物料、中间产品和成品的内控标准和检验操作规程”的职责。
所以企业除必须执行兽药的法定标准外，还应制定成品的企业内控标难、物料的质量标准等。
归纳起来，需要制定的质量标准主要有六种
(1)成品的企业内控标准。
(2)半成品(中间产品)的质量标准。
(3)原料质量标。
(4)辅料质量标准。
(5)包装材料的质量标难。
(6)工艺用水质量标准。
（二)质量标准内容? 上述六种质量标准的制订和起草，应有质量管理部门会同生产、供应等有关部门制订? 其质量标准应根据不同产品的不同质量要求而制定不同的标淮，至少应包括以下内容：
1．成品的企业内控标准? 成品的企业内控标准制定的依据是《中华人民共和国兽药典》、《兽药规范》、部颁《兽药质量标准》和药厂所在省、市(直辖市)、自治区畜牧兽医行政管理部门已经批准的地方兽药质量标准。
2．成品的企业内控标准主要内容
(1)产品名称、代号或编号、规格。
(2)法定质量标准及标准名称。
(3)内控项目及检验方法。
(47取样规定
(5)有效期或贮存期。
成品的企业内控质量标准内容和项目应与法定质量标准相同，所不同的是成品的企业内控标准一些项目的质量指标，应高于以上所述的标准。这些项目包括：
注射液：pH、色泽(颜色)、装量、澄明度漏检率、含量等。
片剂：重量差异、平均片重、崩解度、含量等。
预混剂：装量差异、含量均勺度、含量等。
可溶性粉：装量差异、溶解性、含量等。
注射用粉剂：溶液的澄明度与颜色、水分、装量差异、效价、含量等。
3．半成品(中间体)质量标准? 半成品(中间体)的质量标准中涉及的检验项目可按成品的企业内控标准要求制定。按照产品的质量要求必须制定半成品(中间体)质量标准，制定这一标准的目的是对生产每一过程进行把关、控制，也就是要对生产的产品施行中间控制。
对生产的产品施行中间控制的项目，视品种的不同而不同，现以片剂、注射液(可灭菌小容量注射液)为例，半成品(中间体)质量标准中需要控制的项目，可按片剂、注射液(可灭菌小容量注射液)生产的质量控制要点来制定。大致可包括以下几项：
(1)片剂：
①颗粒水分。
⑦颗粒细度。
⑦颗粒含量”
④平均片重。
⑤片重差异。
⑥崩解时限。
⑦硬度。
⑧厚度。
⑨外观。
⑩含量。
(2)注射液(可灭菌小容量注射液)
①配液：
a.主药含量：
b.pH值。
c.澄明度。
d.色泽。
②灌封：
a.烘干安的清洁度。
b.药液色泽。
c.灌封后安瓿的长度。
d．外观。
e．药液装量。
f．澄明度。
③灭菌前后外观清洁度。
④灯检后澄明度漏检率抽查。
⑤包装。
a．印字内容、清晰度。
b．装盒数量、说明书、标签。
c．装箱数量抽查、装箱单、合格证、印刷内容。
原料药合成、预混剂、注射用粉针等剂型的半成品(中间体)质量标准。根据它们在生产中的各自控制要点来制定。
半成品(中间体)质量控制工作一定要按各自的质量标准进行。一般加由兼职或专职质检员执行。
4．原料药质量标准? 生产制剂的厂家所使用的原料药标准，应执行《中华人民共和国兽药典》、《兽药规范》、部颁《兽药质量标准》收载的原料质量标准。
质量标准的主要内容应包括：代号、品名、规格、性状、鉴别、检验项目与限度、用途、标准依据等，在法定标准质量标准的基础上增加代号、用途(用于制备何种制剂)、标准依据(依据《中华人民共和国兽药典》、《兽约规范》或农业部部颁《兽药质量标准》)。
另外还可以参考原料药生产厂家的高于法定标准的内控标准作为制剂厂的原料药内控标准。
5．辅料质量标准? 辅料质量标准应执行法定的标淮，如《中华人民共和国药典》标准、《药用辅料标准》、《中华人民共和国兽药典》标准和《国家标准》(GB)，在此基础上，可以根据质量管理的需要，按照采购原料药的方法来选择辅料供应厂家，给供方的辅料质量规格可按给供方的原料质量规格项目来制定，制剂生产厂所用辅料的内控标准，在法定的质量标准的基础上，也可以参考以上各项来增加项目。
6．包装材料的质量标准? 包装材料的质量标准的主要内容有材质、外观、尺寸、规格和理化项目。直接接触药品的包装材料、容器的质量标准中还应指定符合药品要求的卫生标淮。
(1)包装材料有各种类型，如：
①与产品接触的包装材料(常称为“初级包装材料”)。
②印刷包装材料。
③其他包装材料。
(2)包装材料也可以称为容器。容器是指桶、罐、瓶、箱等固体容纳物。
容器可分为以下几种：
①密闭容彬：纸桶、纸盒、纸包、纸袋。
②气密容器：塑、铝箔袋、塑料瓶、玻璃瓶、罐、管。
③密封容器：安瓿、西林瓶。
除此之外，包装材料还包括：塞子(胶塞、塑料塞)、盖子(瓶盖、桶盖等)。
凡生产中使用的包装材料都应该按照包装材料质量标准的主要内容：材质、外观、尺寸、规格和理化等项目的要求制订质量标难，同时要将测量尺寸的测量工具在标准中注明，并注明测量工具的量值和分度值。因包装材料质量标准的内容条目较少，建议可与检验操作规程合并为一个文件。
7．工艺用水质量标准? 工艺用水主要是指制剂生产中洗瓶、配料等工序，原料药生产的精制、洗涤等工序所用的水。按水质可分为饮用水、纯化水(即去离子水、蒸馏水)和注射用水。各工序应根据工艺的要求，制定各自的用水标准即工艺用水质量标准。
(1)饮用水：
①用途：
a．非无菌药品的生产设备、容器和包装材料的初洗。
b．制备纯化水的水源。
②质量标准：执行饮用水标准GB5749-85
(2)纯化水：
①用途：
a．注射剂瓶、塞等的初洗。
B．非无菌原料药精制。
c．口服液体制剂、外用药配料。
d．制备注射用水的水源。
②质量标准：执行《中华人民共和国兽药典》纯化水质量标准。增加电阻率＞0.5MΩ?cm(导电率≤2us/cm)检查。
(3)注射用水：
①用途
a．注射剂配料。
b．注射剂最后洗瓶、洗塞用水(经孔径为0.45ym的滤膜过滤后使用)。
c．无菌原料药精制。
②质量标准：执行《中华人民共和国兽药典》标准。
二、质量标准制定的程序成品的企业内控标难、半成品(中间体)、副产品的质量标难、原辅料、包装材料的质量标准、工艺用水的质量标准由质管部门会同生产、研发、供应等有关部门制定，经企业分管负责人审核，企业负责人批准、签发后下达，拉生效日期起执行。
质量标准每三至五年由质管部门组织复审或修定。审查、批准和执行程序与制定时相同。在执行期限内，确实需要修定时，也可向质管部门提出申请，审查、批准和执行程序也与制定时相同。
按照《兽药生产质量管理规范》的要求，标准制定应标淮制定应规范化、标准化，质量标准的制定可以按下例程序：
(1)标准编码。
(2)标准标题。
(3)标准内容。
(4)制定部门(人)：(签名、日期)。
(5)审核人：(签名、日期)。
(6)批淮人：(签名、日期)。
(7)执行日期： 年? 月 日。
质量标准经复核或修订后，在以上的基础上应增加：
(1)复核或修订部门(人)：(签名、日期)。
(2)批准人：(签名、日期)。
(3)复核或修订日期：? 年? 月? 日质量标准撤销后应增加：
(1)撤销审阅人：(签名、日期)。
(2)撤销批准人：(签名、日期)。
(3)撤销日期：? 年? 月 日。
标淮制定后不得使用手抄本，应印刷装订成册，并按国家、地方有关文件管理法规的要求纳入档案管理。
质量标准体系化是质量管理部门的主要职能之一，所以质量管理部门要具体负责所有技术标准和质量管理标准的管理，另负责整理、分发、保存、更新和修改。
作为标准，自身就应该是标准化的，对它们的管理也应该体现标准化。所以在《兽药生产质量管理规范》中规定了标准制定的程序和审查、批准、执行、复核或修定的程序。这样的书面的程序应在实践中遵循。
所有的技术标准和管理标准均应不断修改、更新。这可以是由于下述原因之—而导致的：
(1)标难执行有效期满。
(2)法定标准的变更，如兽药典、兽药规范、部颁标准的修订、改版。
(3)分析方法或分析手段的进步，如以仪器分析法取代化学分析法。
(4)供应商变更或供货标准的变更。
(5)企业组织机构的变化。
(6)《兽药生产质量管理规范》的修订。
(7)厂房、设备、设施的更动。
质量体系必须保证企业所使用的各种标准、规程、生产指令均是书面的、按规定要求经批难的、而且是规定有效期的。所有更新的质量标准和管理标准，在发出新的版本的同时就应该收回旧的版本，以免在生产中执行和使用已失效的过时标准。
在生产实践中应当制定并采取一些措施以防止技术标准和管理标准的泄露或不被执行。可以在各种需要保密的标准上，注明保密的级别。同时，即使是过期的标准也应妥善保存或销毁以免由此泄密。
第四节 质量检验质量检验应包括产品最终检验和试验及生产前期的准备阶段和生产过程中间的检验和试验。
最终检验和试验系指成品检验必须在各工序的检验和试验合格后才能按检验计划和程序进行产品的最终检验和试验，以提供成品符合质量标准规定的证据，且有关数据和文件得到认可后产品才能发货。
生产准备和生产过程中间的检验和试验系指原辅材料、包装材料、工艺用水、中间产品的检验和试验。在生产过程中所涉及到的物质，必须进行检验和试验，以提供该物质符合质量标准规定的证据，才可以投放到工序中去。
满足质量标准规定全部要求的为合格品，反之为不合格品。
一、取样取样是质量检验的基础，必须按取样规定抽取一定数量和有能代表全体被抽样产品的样本来进行质量检验，检验的结论才是可信的。取样工作由质量管理部门负责，由专职的取样员取样。
1．取样的原则
(1)保证样品的代表性，而且不影响所取容器内原料的原始质量，着重需要考虑微生物和理化方面的影响因素。样品的代表性要注意两方面的内容，一是要根据每一批号的容器选择足够数量有代表的容器；二是要根据每一容器的有代表性的地方分别取出足够数量的样品。这就要求不管每一批号的容器以及内容物是否均一，均要从若干容器取样，而且每一容器的样品都应取自若干处，如上、中、下不同部位。
(2)取样时尽可能将物料移至指定的取样区。取样环境的空气洁净度级别应与生产要求一致。
(3)对原辅料、半成品(中间体)、成品、副产品及包装材料都应制定取样办法，对取样环境的洁净要求，取样人员、取样容器、取样的部位、顺序、取样方法、取样量、样品混合方法、取样容器的清洗、保管、必要的留样时间，以及对无菌或有毒物料在取样时的特殊要求都应有明确的规定，否则会失去取样的意义或直接影响检验结果的真实性。
(4)对易变质的原辅料，贮存期超过规定时，领用前要重新抽样(指原料药生产)。
2．取样的程序(以原料药为例)
(1)将预先确定的供取样的容器移至取样区。
(2)按清洁规定清洁并随机取样。
(3)样品容器上贴签，注明必要的内容，如：原料代号、批号；原料名称；取样员签名、取样日期。
(4)重新关闭容器并注明“已取样”。
(5)将容器退回原处，并填写有关记录。
3．取样数量? 为使取样具有科学性和代表性，国家标准局有抽样数量的标准颁布。取样数决定于被抽物料的总件数(N)。
(1)一般原辅料总件N＜3时，每件取。
(2)N为4~300时，抽样量为
(3)N＞300时，取样量为
(4)半成品(中间体)、副产品、成品、包装材料及特殊要求原料等，按具体情况另行规定。
4．取样记录? 取样记录是追溯取样的依据，必须认真填写。
(1)取样记录的内容有：取样日期、品种、代号、规格、批号、编号、数量、来源、包装、必要的取样说明和取样人签名等。
(2)每件被取样的容器上都要贴上取样证。
二、检验
1．质量检验标准操作规程的编写
(1)原辅料(包括工艺用水)、半成品(中间体)、成品、副产品及包装材料的检验操作规程由检验室根据质量标准组织编制，经质管负责人审查，技术副厂长或总工程师批准、签章后，按规定日期起执行。
检验操作规程每三至五年复审、修订一次。审查、批难和执行办法与制定时相同。在制订管理期限内确定需要修订时，审查、批准和执行办法也与制定时相同。
(2)检验操作规程内容应包括：检品名称(中、外文名)、代号、结构式、分子式、分子量、性状、鉴别、检验项目与限度和操作方法等。检验操作方法必须规定检验使用的试剂、设备和仪器、操作原理及方法。计算公式和允许误差等。
(3)滴定溶液、标准液、指示剂、试剂、酸碱度、热原、生物效价等单项检验操作方法，参阅《中华人民共和国兽药典》或有关规定，编入检验规程附录。
检验标准操作规程的编制，应根据每一种原辅料(包括工艺用水)、半成品(中间体)、成品、副产品及包装材料的质量标准来编写。在这里特别强调的是，生产企业生产使用的每一种原料(包括工艺用水)、包装材料。生产出来的每一种半成品(中间体)、成品、副产品的检验都应该制定标淮检验操作规程。
检验标准操作规程的编制、审查、批准、执行和修订时．应按要求的程序进行。
按照以上的要求，检验操作规程的编制格式和内容可以归纳成以下的形式：
(1)检品名称(中外文)。
(2)代号。
(3)结构式。
(4)分子式。
(5)分子量。
(6)性状。
(7)鉴别(使用的试剂、设备和仪器)。
(8)检验项目、限度与操作方法。
(9)检验使用的试剂、设备和仪器。
(10)设备和仪器操作原理和方法。
(11)检验计算公式。
(12)检验数据的允许误差。
(13)滴定液的配制与标定。
(14)标准溶液(如检查氯化物用的氯标淮液等)。
(15)指示剂、试剂的配制。
(16)酸碱度测定法。
(17)热原检查法。
(18)生物效价测定法等。
(19)编制人(签名、日朗)。 ·
(20)审查人(签名、日期)。
(21)批难人(签名、日期)。
(22)执行日期。
(23)修订日期。
(24)审查人(签名、日期)
(25)批准人(签名、日期)o
(26)执行日期。
凡原辅料(包括工艺用水)、半成品(中间体)、成品、副产品及包装材料质量标准中涉及的项目可按上述的格式编制操作规程，涉及不到的项目可删除，如制剂的成品、中间体、包装材料等不列结构式、分子式、分子量，包装材料不列外文名。
对于标签、标示物和其他包装材料，往往只对样品作外形尺寸、材料和物理性能检验，即印刷内容检查。各生产企业则要根据本企业生产的具体品种编制检验操作规程。
在质量管理标准中，检验操作规程的编制，具体体现了《兽药生产质量管理规范》在本企业的实施，也就是说它是企业工作标准化的重要依据之一。每个生产企业都必须按照要求编制自己的检验操作规程并建立各自的系统。良好、完善的检验操作规程系统的建立，可以保证质量检验工作的顺利进行。
2．检验? 质量管理部门是惟一的能批准物料合格可供生产使用的部门，也是惟一的能批准成品经检验后销售的部门。所有的原辅料、包装材料、成品、半成品(中间体)、副产品、工艺用水的检验工作均由质量管理部门按质量标准规定的检验项目织织实施。
(1)原料检验。对于购入的原料，检验结果应与供应原料的生产厂家提供的检验报告进行核对，如双方的检验结果相差较大(如供应厂家检验报告是合格结论，而购货厂家检验报告是不合格结论；或虽均为合格结论，但检验数据相差较大)时，质量管理部门必须仔细检查所收到的供应厂家的检验证书的一致性和完整性。检验证书的完整件是指检验证书应包括的所有检验项目，规定有具体数据的就不应该是“合格”或“通过”等含糊其辞的语言表达形式，应该有质量负责人的签名和日期。检验证书的一致性则是指所有的检验方法、衡量合格与否均必须与现行法定规定一致。并有必要与供应厂家进行联系，共同分析检验结论不一致的原因，以取得双方检验方法、检验结果的一致性。
(2)半成品的检验? 半成品(中间体)的检验是在生产中进行的。如注射液在配制后灌装前，要进行药液的PH、溶液颜色、含量等项目的检验。灌装中要进行装量检查。灌装后要进行装量和澄明度的检查，灭菌后要进行熔封严密性检查(检漏)。澄明度检验后要进行澄明度漏检率的检验。印字后要进行内容、字迹清晰度的检验。装盒后要对装入盒内支数的抽查。贴盒签后．要对盒签粘贴位置进行检查，装箱前要对盒子完整性进行检查。装箱后要对装入箱内的盒数进行抽查。
半成品(中间体)的每一步检验，都应该由专职或兼职质量检验员来完成，检验后，质检员要填写检验记录并签字和日期。经检验合格，由质量检验员签字后，方可进入下一步的生产程序。
(3)包装材料的检验。包装材料检验项目的内容主要包括材质、外观、规格和理化性质。直接接触药品的包装材料、容器，还要对其卫生状况进行检查。包装材料检验的依据足厂家的包装材料质量标准。检验后，质量检验员要填写检验报告，凡是有数据要求的项目，如尺寸、规格等应填写实测的数据，而不应该只简单地填写“合格”或“不合格”。
包装材料经检验合格后，由质景管理部门出具合格证书，做出接收的决定，并贴上合格的标志或标签，以供生产部门使用。不合格品则应做出不合格的决定，贴上不合格的标志或标签，并在较短的时间内将其退回供应厂家。
(4)成品的检验。成品的检验比较近似于原料的检验而有别于标签和标示物、包装材料的检验。所有成品在批推销售以前，均必须进行相应的物理、化学、微生物或生物检测以保证其符合法定、内控或说明书的要求。
生产和包装完成的产品即使是经过厂化验室检验合格也不能就批准合格。因为按照《兽药生产质量管理规范》的规定，所有产品只有符合《兽药生产质量管理规范》生产的要求才是合格的，所以要在批推销售以前要按规范各项要求对生产、包装结束的每批产品的批生产记录与批检验记录进行审核评价，以决定产品质量是否合格或不合格。
成品经检验后，检验室根据检验结果和质量评价的结果可以做出“合格”或“不合格”结论。合格品可以从留验(待验)区移至合格区域存放，同样，不合格品则从留验（待验）区移至不合格区存放。根据检验结果，质量管理部门可以做出“销毁”、“回收”、“重新加工”、“不准销售”的决定，这些决定不受任何行政的干预。这些决定的做出应由质量管理部门的负责人签字和决定日期。
3．检验记录? 检验人员应按规定作好检验操作记录。
(1)检验操作记录为检验所得数据、记录、运算等原始资料。
(2)检验结果由检验人签字，专业技术负责人复核，检验报告单由质量管理部门负责人审查、签字，并建立检验台账。
(3)检验操作记录、检验报告单须按批号保存三年或产品有效期后一年。
检验记录和检验报告单是质量控制中产生的书面文件，完整、真实的记录不仅可以证明企业所生产的产品是否符合预定的质量要求，而且还可以通过检验记录所记录的数据，了解生产过程的情况。当产品出现质量问题时，可以通过检验记录查找影响质量的问题所在，帮助各生产岗位改进工艺，提高产品质量，质量管理部门则要依据检验记录和检验报告单做出物料合格或不合格的决定等。检验记录包括原、辅料、工艺用水、半成品(中间体、副产品)、成品、包装材料的检验，洁净厂房(区)的尘粒数和活微生物数的监测记录等。
只有原始、真实、完整、准确、及时的记录才是有意义的，所以要实事求是地填写检验中得到的数据。在检验中要遵守以下的记录规则：
①实测后填写所得到的实际数据，不得提前填写数据；要直接填写到记录本(或单)上，不得誊抄。要及时填写，不得试验后隔较长时间再填写。
②质量标准中要求有数据的检验项目，检验后要填写实测数据，不要简单地填写“合格”或“不合格”。
③如果数据填写错误，修改时，要在错误的数字上划一横，并在错误数字的上方填写正确的数字和签章，使错误的数字仍能被辨认清楚。
④如果检验时操作失误，要实事求是填写失误原因，并应重新进行检验操作。
将已填写的数字和数值涂掉、涂改或事后填写都会使检验操作记录的真实性、权威性受到影响，因此．真实、完整的原始记录是十分重要和必要的，只单纯记录检验所得到的数据．不记录检验过程中的必要信息也是布符合要求的，有的企业检验室的检验记录和检验报告书一样只提供了数据，缺少其他必要的信息记录，如检验所使用的仪器设备、设备编号、使用的试剂、滴定液名称、浓度、标定日期、操作过程等等。
质量管理部门对物料合格和不合格的决定就是根据检验操作记录作出的，从这一角度出发，兽药生产企业就有必要建立完整的检验操作记录系统。要按照要求的规定作好检验操作记录。
生产前对物料的检验操作记录[包括对洁净厂房(区)的尘粒数和活微生物数的监测记录]、生产中对中间体的检验记录、生产完成后对成品的检验记录(包括对包装质量的检验)等，凡与产品质量有关的检验操作记录和检验报告单在完成批检验后都应该汇总装订成册。并附上印有批号的标签(瓶签、盒签)样本，这样就形成了完整的批质量检验操作记录。
批质量检验操作记录记载了批药品检验的情况和对药品质量控制的全过程，这使得对有质量问题产品的调查与溯源成为可能。这种批的质量历史性的回顾，可以了解某—特定批产品所使用的原料、包装材料、中间体和成品的质量情况。
另外，当收到用户对某一批产品质量问题的意见时。查阅批的全部质量检验操作记录是调查导致用户意见原因最为重要的方面之一。检验操作记录还可以用于对产品质量的回顾性评价，这种评价以批的实际记录为依据，以数理统计为手段，可以发现可能存在的潜在的质量问题。
4．实验室管理? 兽药生产企业药物分析实验室是质量管理部门的主要组成部分，通常内三个检验单元所组成、即理化分析、微牛物实验、药理、毒性实验等、包括检验活动全方位的管理。
(1)仪器、仪表、小容量玻璃仪器管理。
①检验用的仪器、表、衡器须由专人负责验收、保管、使用、维修和定期校验，建立相应的规程和记录；
②经检定合格的仪器、仪表、衡器应贴上合格证并有规定使用期限。定期进行检定、校正。操作人员应严格按操作规程正确使用仪器并填写记录；
③小容量玻璃容器需要经专人校验合格后入能使用，并贴上合格证，超过有效使用期应重新标定。
(2)滴定液、标准液、标准品和检定菌的管理。
①指定专人负责滴定液、标准液、基准物、标准品和检定用菌种的管理。
②滴定液应制定标化允许误差及有效期。标准液应制定使用期。滴定液的配制、标化要有记录，滴定液和标准液由质量管理部门指定专人配制、专人复标、专人发放并定期复核。领用滴定液、标准液要做好登记。
③基准物、标准品由质量管理部门统—购置和发放，并做好记录
④检定用菌种应建立收发制度。使用部门指定专人定期进行传代纯化，做好遗传谱，做好记录。
(3)试剂、试液、指示液、培养基管理。
①检验中心全部试剂、试液、指示液，培养基均应按规程配制，并有记录。
②全部试剂、试液、指示液的容器均应贴有明显的标签，标签内容包括品名、配制浓度、配制日期、配制人等，必要时要注明有效期和特殊贮存条件。
③消毒剂使用管理：应制定消毒剂管理办法及配制及使用标准操作程序。
④剧毒(麻醉)药品(试剂)应存放在保险柜内，由企业保卫部门和质管部门专人保管，使用时应严格按国家有关制度领用，做好登记。
(4)检验环境及设备的管理。实验室的检验场所应与所检样品的洁净级别一致，洁净区的管理与生产品种酌管理一致，要求定期进行监测。各种检验设备均要定期验证，制定设备管理制度及标准操作程序。
5．实验动物管理? 实验动物的质量，直接关系到药物生物学实验数据的可靠性。农业部根据国家颁布的《实验动物管理条例》，结合兽用生物制品之持点，制定了兽用实验室动物标准(详见《兽用生物制品规程》或《兽用生物制品质量标难》)，因此，兽药生产企业也应制定本企的实验动物管理制度。
(1)动物房的设置和管理。
①根据不同种类和不同级别实验动物的需要，建立相应设施的动物房、活动场地和相应的辅助用房。场址应选在能保持安静、清洁、无不良外界影响的地方。
②动物房必须光线充足，通风良好，地面整洁，不积水；顶棚、墙壁要易于清洁、消毒；外墙、屋顶、顶棚、门窗及通外面的管道必须杜绝外界动物、蚊蝇及其他虫害钻入。室内温度控制在18~29，相对湿度40％~70％，噪声60dB以内。
笼内动物密度不能太大，要有送风、排风，降温及保暖设备等。
必须有专用的排污、排水设施，防止病原扩散。
③各种笼具要定期清洗，垫料须经高温高压或药物消毒并及时更换，使室内氨浓度在15mg/m3以下。
(2)动物的饲养和管理。
①按不同种类和不同级别实验动物制订动物饲养规程。对动物健康标准、饲喂方法、繁殖、疾病预防措施及管理方法都必须有明确的规定。
②要制订严格的繁殖、饲养和使用记录。使用前应观察、检查，使用后要立即妥善处理，供试动物使用及重复使用时均应符合《中华人民共和国兽药典》规定。
③建立严格的卫生管理制度。进入饲养、实验区的人员和物品，必须按不同要求消毒。非本饲养、实验区人员，未经允许和采取措施不得入内，以减少感染机会。
第五节质量控制一、质量控制
1．原辅料、包装材料、标签的质量控制
(1)仓库应由专人按本书物料中有关部门阐述的内容，负责对进厂员辅料验收、清检、保管、收放管理，并填写原辅材料质量月报。
(2)车间应由专人按上述章节有关规定负责车间用的原辅材料、包装材料、标签的领取、验收和使用。
2．生产过程的质量控制
(1)生产过程的质量控制范围应由质量管理部门和生产部门共同制定，并形成书面技术档案。为了保证生产过程的质量控制得以实施，质量管理部门和生产部门有必要对具体实施的方法做以规定，如：
在哪个生产工序的哪一个阶段检查、取样化验。
检查、取样化验的数和量检查、取样化验的频率。
检查、取样化验的期望值。
所允许的上下限.
(2)生产过程的质量控制工作大致可分为两种类型，一是由各级质监员管理性的过程控制；二是检查性的过程控制。以片剂为例，前者如配料的双重复核、投料及整个制粒过程的物料复查、包装清场检查等；后者如颗粒水分、细度的测定，片子硬度、脆碎度、崩解度、崩解时限、片重差异及平均片重的测定等。
(3)生产过程的质量控制与监督工作往往是由车间(兼职质监员)与质量管理部门(专职质监员)共同完成的。检查性的质量控制与一部分是由质量管理部门在生产过程中实施的。如，某一工序开始、进行中、完成时，也可以在中间体贮存以后，由质量管理部门对所取中间体样品做有关的鉴别、检查项目、含量、纯度和其他质量特性的检验。若某项质量特性或指标超出了一定值，质量管理部门应及时通知生产车间，对其调整到规定的限度内。质量管理部门有权制止不合格的原辅料投人生产、不合格的半成品(中间体)流入下工序、不合格的产品不出厂。
(4)生产过程中的质量控制所有要检查或检验的项目由生产企业根据对产品质量控制要点和产品质量因素影响重要程度来决定。检查或检验后，应填写检查或检验记录，记录内容血包括：
①产品名称。
②批号(或生产日期)。
③取样日期和时间。
④取样员/检验员。
所测定的质量结果或质量特性值、基准工艺规程的期望值和最大最小值。
(5)生产过程的质量控制应当制定书面的控制规程。对于可能影响成品质量的产品生产过程的质量特性要有书面的检查或检验规程，具体明确实施部门人员、频次、取样地点、数量、工具、检查或检验仪器、方法、期望值、上下限等。
(6)各级专职和兼职质量监督员，要按照生产品种的工艺要求和质量标准，检查半成品(中间体)、成品质量和工艺卫生情况并做好记录，填写半成品及成品的质量月报。
3．批生产记录和批检验记录的管理? 质量管理部负责对批生产记录和批检验记录的审核，决定成品发放。由质监员审核，内容包括配料、称量过程中的复核情况、各工序生产记录、清场记录、中间产品质量检验结果、偏差处理、成品检验结果等。
4．产品出厂后的质量监控
(1)按要求做好产品留样，根据产品稳定性考察情况，评价原料、中间产品及成品质量稳定性。
(2)质量管理部门应对退货的产品进行复检、确认，重大问题会同有关部门分析原因．提出处理意见和防范措施，记录存档，并向企业负责人提交书面报告。
(3)用户访问。质量管理部门必须按规定要求，组织开展对用户的访问或发放产品征询质量改进意见单，重视用户对产品质量的意见，制订整改措施并监督实施。
(4)留样观察。中心检验室应设立留样观察室，根据留样观察制度，明确规定留样品种、批数、数量、复查项目、复查期限、留样时间等．指定专人进行留样观察，填写留样观察记录．定期做好总结，并报有关领导。产品留样应采用产品原包装或模拟包装，贮存条件与产品规定的条件相一致，留样量要满足留样期间内测试所需的样品量。留样样品保存到药品有效期后一年，不规定有效期的药品保存三年。产品留样期间如异常质量变化，应填写留样样品质量变化通知单，报告质量管理部门负责人，由部门负责人报告有关领导及部门分析原因研究措施，并监督执行。
(5)稳定性试验。质量管理部门应开展对原料、中间产品及成品的质量稳定性的有计划的考核。根据考核结果来确定物料的贮存期，为制定药品有效期提供依据。稳定性试验内容，加速破坏性试验。预测样品的有效期；固体制剂加速试验条件一般为温度40℃，相对湿度75％，3个月后测试符合要求，有效期暂定为2年，6个月后测试符合要求，有效期暂定为3年。
5．档案管理? 质量管理部门应建立产品质量档案，并指定专人负责此项工作。质量月报内容包括产品简介(品名、规格、批准文号及批准日期、简要工艺流程、处方等)，质量标准沿革，主要原材料、半成品、成品质量标准，历年质量情况及评比，留样观察情况与国内外产品对照情况，重大质量事故记录，用户访问意见汇总，检验方法变更情况，提高质量的试验总结等。
二、质量事故管理所谓的质量事故是指生产的中间体、成品的质量达不到质量标准的规定，生产出的中间体或成品不合格或中间体、成品的收率极低，产生大量的废品。
(1)质量管理部门负责质量事故的处理。应制订质量事故管理制度。
(2)发生质量事故时应会同生产、技术部门分析质量事故原因，提出解决办法，并采取适当的纠正措施以避免此类事故的再次发生。重大质量事故应及时报告当地兽药监察管理部门。
(3)在未找到原因及解决办法前应暂停生产。
(4)所有的分析、质量事故调查的结果、建议及付诸实施的计划都应该是书面的。如果以后再发生同类质量事故的话，则要考虑是否要对工艺过程进行重新验证。
(5)所有质量事故的处理都应有书面记录和处理报告，内容有：
①分析、调变原因。即所产生的质量事故的中间体、成品与预期的质量差异何在。
②对可能引起问题的工艺过程或操作人员技术的审查结果。
③对质量事故所采取的纠止措施和解决办法。
④为防止此类质量事故再次发生而采取的措施。
⑤生产、技术、质量管理部门的意见。
⑥有关生产、技术、质量管理人员的签名和日期。
(6)发生质量事故的半成品、成品要做一些特殊的质量检验，而且要经质量管理部门的书面批准才可以对处理后的物料作回收或进一步加工。并由质量监督员监督执行。
二、供应商质量体系评估
由质量管理部门负责，会同供应、生产等有关部门定期对主要供应商质量体系进行评估。内容包括供应部门的证照资料，兽约、医药原料具有《兽药生产许可证》、《药品生产企许可证》及该物料生产批准文号。直接接触药物的药用包装材料生产单位必须持有《药包材料生产许可证》和产品的药包材料注册证，印刷包装材料需持有《特种印刷许可证》或《包装装璜印刷许可证》。兽药、医药原料经销单位必须持有《许可证》，生产、质量管理机构及人员设置、生产管理系统，质量控制系统，厂房、车间及经营场所，文件及记录管理等主要内容。
评估完成后应写出供商而质量评估报告，确定是否可以成为合格的供应商。杜绝供应部门向不合格的供应商购买原辅材料。供应商—经确定，应相对稳定，如确实需要变更时，必须重新对新供应商质量体系进行评估。
附? 管理文件目录
1．成品质量标准
2．原辅材料、包装材料质量标准
3．中间产品、副产品质量标准
4．产品企业内控质量标准
5．工艺用水质量标准
6．工艺用水监护规程
7．抽样办法
8．原辅材料、包装材料检验SOP
9．中间产品、副产品检验SOP
10．成品检验SOP
11．工艺用水检验SOP
12．留样观察制度
13．产品质量档案管理制度
14．质量投诉处理制度
15．用户访问制度
16．标准品、滴定液和检定菌管理制度
17．检验复核及记录制度
18．质量事故管理制度
19．试验动物管理制度及SOP
20．饲养动物SOP
21．环境监测管理制度及SOP
22．分析仪器管理制度及SOP
23．检验方法验证程序
24．检验场所设备管理制度
25．稳定性试验SOP
26．质量统计分析报告制度
27．不良反应监察报告制度
28．主要物料供应商质量评估制度
29．质量管理部门职责和权限
30．验证管理制度
31．产品发放程序
32．成品合格发放程序
33．质量管理文件管理制度
34．清洁卫生用品管理制度
35．产品批记录形成的管理制度
36．原辅材料、包装材料检验台账
37．产品退贷台账
38．不合格品台账
39．用户反映产品质量信息台账
40．各品种质量指标完成情况台账
41．质量监督工作职责
42．产品质量档案管理制度
43．新产品申请报批管理制度
第十一章 产品销售与收回
概述
兽药是养殖业的保障体系之一，足一种“特殊商品”。兽药的销售要为养殖业提供安全、高效、方便、经济、服务的优质兽约、不仅是为了养殖动物的健康．最终目标是为人民提供安全优质的动物性产品。 出于兽药是为养殖业发展服务的产品．所以受到养殖业发展速度与养殖业市场状况的制约。养殖业要求兽药产品品种多、质量优、效能高、服务好? 所以兽药是一种高科技、高投入的产品，但往往却是低利润。兽药的销售工作是推销产品，体现产品质量、价值、回笼资金、获取利润，使兽药生产企业进入良性循外的重要环节。
兽药生产企业的销售部门是企业形象的代表。销售人员是企业搞好公共关系的主力，销售人员的素质体现了企业的素质。销售人员的工作态度应该是“诚恳、信誉、求实、服务”。
兽药生产企业的销售部门还是信息反馈的窗口。通过销售工作要收集市场需求信息，搞好市场凋研工作；要收集对本企业产品质量、服务质量以及产品不良反应的意见，同时获得竞争对手在品种、价格、质量等方面的信息。为本企业的经营策略提供决策依据。
产品销售活动一般由企业销售部门单独完成，而售后服务、质量信息反馈、用户访问等方面的工作，生产、质量等灌理部门也需参与。产品销售管理的基本原则是使销售的严品具有可溯源性，即一旦发现产品质量存在问题，即可以追溯产品从生产到终端用户的流向。
第一节 产品销售一、兽药生产企业应制订产品销售管理制度
1．产品销售原则
(1)合格的兽药产品方能销售，兽药成品只有经企业质量管理部门检验合格，签发成品检验合格报告单后方能销售，有下列情况之 一的兽药不能销兽。
①未经企业质量管理部门检验合格的兽药。
②无批准文号的兽药。
③与国家法律、法规规定不符的兽药产品。
④无商标的兽药。
⑤无生产批号的兽药。
⑥标签、说明书等资料不全的兽药。
⑦包装不牢固、破损或标签模糊不清的兽药。
⑧变质或被污染的兽药。
⑨无口岸药检所检验合格报告书的进门兽药。
⑩不注明或超过规定期限的兽药。
兽药的规定期限有各种描述概念，因兽药生产企业的不同而不尽相同，比较准确的说明介绍如下：
有效期是指兽药在一定贮存条件下，能够保证兽药质量的期限。
失效期是指兽药在一定的贮存条件下，其质量到某年某月某日将达不到原质量标准要求。
(2)兽药销售执行先产先销。兽药质量具有时效性，它的有效期一般都是从生产之日起即开始计算的。为了保证稳定、有效的兽药及时销售，防止先生产产品在仓库内长期滞留，规定期限在库内耗尽而成为废品或不合格品．或尽管在规定期限内售出，但大大缩短产品的售后保存期限，可能给用户带来损失．兽药销售应执行“先产先出”。
2．销售合同与订单
(1)销售部门业务员与新老客户签合同或订单，应规定产品的品种、数量、执行标准，顾客需求等。
(2)常规兽药产品合同销售部经理批准后，业务员与顾客沟通确认，签订正式合同，作为收、发货依据。
3．销兽记录? 每批兽药销售均应填写销售记录。
(1)销售记录的内容。销售记录内容应包括：品名、规格、生产入库及售出数量、收货单位，产品质量状况、库存量、经办人、发货单位等。其中检验单位，合同或订单号及运输方式必要时也应填写清楚。
(2)销售记录的作用。
①通过销售记录可准确掌握库存结构及市场需求，为制订生产计划提供依据。
②作为兽药批追溯的依据，发现质量问题时可及时准确找到该批产品所有顾客，及时收回处理，有效控制产品质量。
③可作为兽药生产企业开展市场服务、用户访问及顾客满意度调查依据。
(3)销售记录的保存期限。销售记录应保存至产品失效或负责期后一年，末规定有效期的产品价保存三年。主要目的为保证顾客有质量反馈时用以核查。
4．销售产品防护? 兽药生产企业应建立兽药销售过程中的防护制度，保证产品顺利交付。
(1)符合产品包装要求的搬运方式，轻拿轻放，防止野蛮装卸行为。
(2)根据顾客要求及交货地区环境情况，采取必要的防寒、防冻或防雨措施。
(3)有特殊贮存条件的产品销售发送过程中企业提供适宜的环境。
(4)长途运输包装应加固，且产品外包装应建立适当的防护标识。
(5)销售发货前业务人员或主管发货人员核对合同，发货单位填写运输交接单，防止错发或数量差错。
5．顾客档案? 兽药产品售出后，销售部门应建立顾客档案，以准确、客观、真实反映顾客情况，为用户访问及售后服务做准备。
(1)顾客档案内容应包括顾客名称、地址、电话、联系人、顾客基本销售情况(主销产品、销量、回款、资信情况等)。
(2)顾客档案管理。
①建立顾客档案管理制度。
②顾客档案每年调整饮。
③顾客档案为企业机密，销售部专人保管，未经企业主管销售领导批准，禁止查阅。
二、售后服务
1．建立售后服务制度? 兽药生产企业应建立良好的售后服务管理制度，定期实施用户访问、技术服务、征求顾客对产品的意见和要求，持续改进企业的产品质量及管理。
兽药生产企业应由质量、技术及销售部人员具体落实售后服务工作。
2．用户访问
(1)由销售部门带头组织质量，技术等部门人员开展用户服务，组织者要明确访问目的并拟定访问提纲。
用户访问要根据不同内容开展，主要采用函电征询，上门访问，顾客满意度调查表，邀请顾客座谈和召开会议调研等方式，广泛征求收集顾客对兽药产品质量，工作质量、服务质量的评价意见．建立顾客质量信息反馈单。
(2)用户访问内容。主要包括顾客对兽药产品质量，工作质量及服务质量的评价。
①兽药产品质量方面意见，包括兽药外观、包装质量、产品内在质量等具体情况。
②工作质量方面意见：包括兽药的供货情况、运输防护、差错、服务态度、问题处理及时间等。
③顾客要求及建议。
(3)根据访问主结果制订纠正、预防等整改措施，满足顾客要求。
①访问人员作好访问记录，顾客满意度调查表格应及时收回。
②相关责任部门实施整改措施，及时热情答复顾客意见，达到顾客满意。
③质量管理部门作好效果检查工作 。
3．技术服务? 销售部门设专职人员开展技术服务工作，技术部门人员定期协助开展技术服务，产品调研需要指导顾客安全用药并征询意见收集产品信息及需求作好产品开发和改进。
第二节 产品收回生产企业建立兽药退货和收回的书面程序，收回产品包括退货和企业主动收回。
一、退货企业应建立退货管理程序并严格执行。
1．退货程序
(1)销售部门业务人员提出退货申请，由销售部经理批准退回公司，与仓库保管员交接。
(2)仓库保管员检查退货名称、批号、规格、包装等，与退货单对照准予入退货库，并填写产品退货记录。
①退货记录内容应包括：品名、批号、规格、数量退货单位和地址、退货原因、日期、处理意见等。
②退货记录作用：
a．了解产品存在问题，退货原因多样，企业可根据问题实施改进，企业应着眼于自身问题，如产品质量问题、质量事故、差错(如贴指标签等)、市场动作方式，服务质量(运输破损等)等，应立即采取措施予以改进。
b．提高企业信誉赢得顾客信赖。
③仓库保管员填写退货清单，交质量管理部门检验并签发退货处理意见；
a．抽样检验全项并出具检验报告单。
b．签发退货处理意见。
④生产计划部门根据处理意见安排再加工或销毁。
2．退货产品处理
(1)非质量问题退货，经质检部门重新检验合格的再入库；
(2)检验不合格退货处理。
①生产计划部根据品质部处理意见安排生产车间再加工，加工应作好记录并检验，合格入库。
②必须销毁时，生产计划部、销售部确定销毁时间、地点进行销毁，并填写销毁记录、质量管理部门人员监督销毁。
(3)退货原因涉及其他批号产品时，所有涉及批号同时处理。
二、产品收回
(1)兽药生产应建立产品收回管理程序并严格执行。
(2)企业对以下情况，产品实施收回。
①留样检验或产品查库发现不符合产品质量标准时。
②各级兽药监察所抽检发现产品不符合质量标准时。
③销售或顾客反映效期内产品存在质量问题，经留样和产品所在地取样检验认为不合格的产品批次。
④质量管理部门有足够证据怀疑产品存在质量隐患时。
(3)产品收回程序
① 质量管理部门根据调查结果填写产品收回通知单。
② 销售部根据产品收回通知单及销售记录将可能收回产品收集，并填写收回记录（格式同退货记录)。
③ 质量管理部门追查原因并填写不合格品处理意见传递生产计划部门。
④ 生产计划部门根据处埋意见安排再加工或销毁。
⑤ 质量管理部门责成相关责任部门制定纠正预防、措施。防止不合格再发生。
(4)收回产品具体处理同退货处。
第十二章? 投诉与不良反应报告
概述
兽药不良反应包括所有危及动物健康或生命及饲料报酬明显下降的不良反应，新兽药投产使用后发生的各种不良反应，疑为兽药所致的致畸、致癌、致突变；各种类型的过敏反应；疑为兽药间相互作用导致的不良反应，因营药质量或稳定性问题引起的不良反应，其他一切意外的不良反应。
既然兽药生产企业享有通过生产兽药获取利润的权利，就应当承担兽药不良反应监察的义务，及时、妥善、正确处理顾客对兽药质量的投诉和不良反应监察，是兽药生产企业应尽的责任。作为兽药生产企业，应该在包装和说明书上明确标识兽药成分、注意事项及可能发生的兽药不良反应。
第一节 兽药不良反应及监察
1．兽药不良反应监察的概念? 兽药不良反应监察是指兽药在按使用说明书的正常用法、用量情况下，出现与用药目的无关的意外或有害反应的监察，不包括因用药不当引起的有害反应。
2．加强监督? 兽药生产企业应建立兽药不良反应监察报告制度，指定专门机构或人员负责兽药质量投诉和不良反应监察。
(1)兽约不良反应范围。
①所有危及动物健康或生命及饲料报酬明显下降的不良反应。
②疑为兽药所致的畸形、癌变、突变。
③各种类型的过敏反应。
④疑为兽药间相互作用导致的不良反应。
⑤因兽药质量或稳定性问题所引起的不良反应。
⑥其他一切意外的不良反应。
(2)兽药不良反应监察组织。
①兽药生产企业应指定质量管理部门或技术管理部门专职人员负责受理兽药质量投诉及不良反应监察。
②负责兽药质量投诉及不良反应的监察的人员应具备兽药生产质量管理实践经验，能力作出正确的判断和处理。
3．实施兽药不良反应监察的意义
(1)有利于维护企业的信誉和利益．一旦出现兽药严重不良反应及用户投诉，不但该产品销售额会大幅下降，而且会影响企业其他产品的信誉和企业形象。
(2)有利于纠正和提高产品质量，兽药产品在使用中出现不良反应对应用已久的产品主要反映生产过程的差错，企业应组织人员认真处理，有利于纠正生产过程中出现差错的原因，改进提高产品质量。
(3)有利于完善新药有关技术资料，提高新产品质量。
第二节? 投诉与不良反应处理兽药生产企业应建立兽药投诉及不良反应处理的标准操作程序并严格执行以正确，及时判断处理、提高产品质量，满足顾客需求。
投诉于不良反应处理程序：
(1)企业接到用户投诉后，由专职人员建立书面记录并分类编号，并建立用户投诉及不良反应监察台账，投诉及不良反应监察记录归档长期保存，作为兽药质量改进及新产品开发的原始材料。
(2）由负责质量投诉及不良反应监察人员组织质量，技术等部门人员，组成调查组进行调查处理。
①复查留样，审查该批产品生产和检验记录。
②对投诉样品进行检验，作出判断并提出处理意见。
③及时进行用户访问．听取顾客意见，并进行现场调研，作好记录。
④组织生产、质量、技术部门人员分析评审，查明原因责任人。
⑤提出妥善处理办法并督促实施，如停止使用等。
⑥建立企业改进措施并实施．避免类似问题再发生。
(3)向当地农牧行政管理部门报告。
①对兽药不良反应应及时向当地农牧行政管理部门提出书面报告。
②兽药生产出现重大质量问题和严重安全问题时，应停产并及时向当地农牧行政管理部门报告。
a．兽药在有效期或负责期内，因兽药质量问题造成整批退货时。
b．固兽药质量问题，出现动物批量死亡时。
c．发生混药或异物混入，严重影响畜禽健康时。
d．兽药使用中，出现新的不良反应时。
第十三章 自检
概? 述
自检是兽药生产企业按照《兽药GMP》对本企业的生产和质量管理进行全面检查，它是兽药生产企业自主性开展的质量管理活动，是企业提高自身质量管理和保证能力，保证产品质量稳定控制的重要手段，企业通过开展自检活动，可以及时掌握生产各环节的实施和质量控制情况，为企业产品改进提供有价值的质量信息。
兽药生产企业应定期织织自检，以证实企业质量管理体系的有效件、充分性，使兽药生产过程始终如一得到控制，从而保证产品的安全有效。
第一节? 自检程序兽药生产企业应制定自捡工作程序和自检周期，设立自检工作组，并定期组织自检，自检应制订计划组织实施自检，自检结束应形成自检报告，并提出自检结论和改进措施。
一、成立自检小组
(1)自检小组组长由企业主管质量管理或生产技术管理的负责人担任。
(2)自检小组其他成员由质量管理部门、生产技术管理部门、销售部门及其他相关部门人员组成。
(3)自检小组成员应熟悉企业的生产和质量管理过程，应准确掌握《兽药GMP》要求，有能力对被检查部门执行《兽约GMP》情况作出公正，准确判断。
(4)自检小组可以固定．也可临时成立。
二、编制自检计划
1．自检计划包括的内容，兽药生产企业应编制自检计划，自检计划应包括以下内容。
(1)自检范围、方法、依据。
①自检范围应包括企业的人员机构、厂房、设备、文件、生产管理、质量管理、销售、用户投诉及产品收回的处理等项目。
②检查方法可采用现场检查和抽样检查方法；
③检依据为《兽药GMP》及企业的管理制度，各种标准操作规程等。
(2)自检工作安排。由自检组长具体分工制订。
(3)检查部门及检查内容，按照分工由自检人依据《兽约GMP》编制。
2．加强自检? 兽药生产企业应每年至少组织全面检查一，有以下特殊情况时，根据需要组织开展自检。
(1)企业组织机构发生重大变化或关键岗位人员、厂房、设备更换时。
(2)兽药生产企业实施GMP认证和GMP复查前。
(3)企业引入新的生产线，新产品或生产工艺，操作有明显改变时；
(4)发生重大质量事故或产品有严重质量投诉或连续投诉时。
(5)《兽药GMP》或适用的法律法规有重大变化时。
三、实施自检兽药生产企业应按自检计划组织实施自检，检查要落实到每个生产工序并记录。检查按部门开展，内容分三个方向；
1. 人员。
(1)人员资格。主要检查关键岗位人员配置，即决策管理层和质量管理和生产技术管理部门人员。
(2)人员培训情况。
2．硬件? 包括厂房、设备、仪器、仪表、仓库等方面。
3．软件? 包括各种管理制度及记录。
四、形成自检报告自检完成后，自检小组要根据自检记录编制自检报告，内容包括自检结果，对所检内容评价的结论、改进措施和建议等，自检报告与自检记录—并归档并交质量或技术管理部门保存自检报告一般分为四部分：
(1)企业实施《兽药GMP》总概况。
(2)描述检查全过程。
(3)叙述检查到的问题。
(4)总结检查不足之处，提出改进措施和建议。
五、自检后实施改进自检工作完成后自检小组应对所检部门提出整改要求，下发纠正、预防措施通知单并组织抽查。了解整改措施的实施情况及改进结果，检查情况附入自检报告。
第二节? 自检内容按《兽药GMP》要求，兽药生产企业自检工作应按自检工作程序对人员、设备、文件、生产、质量控制、产品销售、用户投诉和产品收回的处理等项目和记录定期进行检查，以证实与本规范的一致性。
一、机构与人员情况自检
1．企业组织机构设置情况? 兽药生产企业应建立与兽药生产、质量管理相适应的管理机构，各机构和人员的职责要明确。
(1)管理机构设置情况。
(2)各级管理机构的职责权限。
2．企业各级人员的配备情况
(1)各级生产、质量管理人员配备情况。
(2)从事兽药生产操作、质量检验人员及生产辅助人员配备情况。
(3)人员素质情况，包括学历、资历、专业知识工作经历等(需提供相关人员的学历职称资格证书)。
(4)特殊工种人员(包括锅炉工、电工等)人员资格情况。
(5)人员健康档案。
(6)质检负责人的变更是否在省级兽药监察所备案，质检人员是否持有省级兽药检查所颁发的上岗证。
3．企业各级人员培训教育情况
(1)培训计划及培训计划实施情况。
(2)人员培圳效果的检查与评估情况。
(3)现场抽查受培训员工情况。
二、厂房及设施的自检内容
1．企业厂区总体布局与生产环境情况
2．厂房总体工艺布局情况
(1) 非洁净区与洁净区厂房内部装修及维护情况。
(2) 生产区域工艺布局情况。
① 生产场所与工艺流程符合性。
② 防止人流、物流、交叉污染的设施及措施。
③ 防火、防爆、防虫等设施。
④ 沽净(区)室的设置。
a．洁净室墙、地面维护及水池、地漏装置。
b．洁净室各种管道、灯具、风口及其他备用设施的安装和维护.
c．洁净室空气、人员、物料、净化设施及处理方法o
d．洁净室综合措施(温湿度、照度、尘粒、微生物数、压差等)及主要指标监测记录。
(3) 仓储区工艺布局情况。
①仓储环境、设施及温湿度监测装置及相关记录。
②仓储区物料存放情况及相应的标识、记录。
(4) 工艺用水处理及维护情况。
(5)质量管理部门设置。
①各类实验室布局、使用情况。
②仪器室环境。
③实验室的设置、使用情况。
(6)特殊品种生产厂房设置。
①?—内酰胺结构类等特殊兽药生产、隔离情况。
②中药材的的处理，提取、浓缩与其他制剂生产的隔离及通风除尘设施情况。
③动物脏器、组织的洗涤处理与其他制剂生产隔离。
④生物制品生产特殊要求。
二、设备自检内容
(1)设备管理的规章制度(包括设备操作维修、保养、清洗、校验、验证等管理制度）。
(2)主要设备档案。
(3)设备台账、卡片、标识及进行设备管理的检查维修保养、清洁、运行等记录。
(4)生产、检验设备检查。
①生产、检验设备符合工艺生产技术要求程序；
②生产检验用仪器仪表、量器、衡器精度检查、状态标识、校验记录；
③纯化水、注射用水设备符合工艺要求程度(材质、内部结构等)；
④关键设备的验证情况及记录(如灭菌设备、灌装设备等)。
四、物料管理自检内容
(1)物料管理制度(包括物料的购入、贮存、发放等管理制度)。
(2)物料的质量标准和检验报告(包括中药材质量标准)。
(3)物料的采购。
①对供货单位的质量审计情况及合格供方名单。
②供货合同或订单。
(4)生产及仓贮物料管埋。
①生产区、仓库物料定置区域划分。
②物料初检、编号请验单及物料标示。
③不合格物料的管埋。
④物料管理的帐、物、卡相符情况。
⑤仓贮区温湿度监测装置及记录。
⑥特殊物料的管理。
a．对温度、湿度、洁净度或其他条件有特殊要求物料的管理。
b．兽用麻醉药品、精神药品、毒性药品(包括约材)及易燃易爆其他危险品的验收、贮存、保管、使用销毁情况，
c．兽药标签、说明书的管理。包括标签、产品使用说明书内容，仓库标签保管、发放、领用及记录；
包装车间标签发放、使用、销毁记录。
⑦先进先出执行情况。
⑧物料保存期限及复验情况。
五、卫生管理自检内容
(1)兽药生产企业的各项卫生管理制度(包括环境、工艺、厂房、人员等）及检查记录。
(2)厂房、设备、管道、容器等清洁操作规程。
(3)生严区域的清洁卫生管理。
①厂区清洁卫生情况。
②生产区域清洁卫生情况和检查记录情况。
③洁净室(区)消毒灭菌情况及记录。
④设备清洁卫生及检查记录。
⑤卫生洁具管理情况。
(4)人员卫生管理。
①一般生产区人员卫生情况。
②洁净室(区)人员卫生情况及人员控制情况。
③生产人员健康档案。
(5)工作服清洁卫生情况。
①不同洁净级别工作服的材质，样式。
②不同洁净级别工作服的清洗周期，洗涤灭菌和保管发放情况。
(6)清洁、消毒后检查、验证情况及记录。
六、文件管理的自检内容。
(1)文件管理制度。
(2)各部门管理制度及生产和质量管理文件清单。
(3)生产质量管理及其他部门记录清单。
(4)各类制度文件、记录抽查内容是公符合《兽药GMP》要求。
(5)各类文件制度的起草、审核、批准、发放、使用、保管等及抽查记录。
六、生产管理自检内容。
(1)生产工艺规程的执行情况。
(2)生产岗位操作法、SOP的执行情况。
(3)生产过程按工艺质量控制点要求进行中间检查情况。
(4)批生产及包装记录的记载及管理情况。
(5)生产工艺用水定期检查、验证情况。
(6)生产现场环境卫生，工艺卫生执行情况。
(7)清场制度执行情况及清场记录。
(8)不合格品处理情况。
(9)断电等突发事故的处理情况。
(10)原辅料及包装材料的领取使用、管理情况。
八、质量管理的自检内容
(1)各种质曼管理制度、质量标准(原辅料、包装材料、中间产品、成品）及产品内控质量标难、检验操作规程，仪器使用规程、工艺用水质量准等。
(2)质量管理部门主要职责及执行情况。
1) 自检工作开展及相关记录、报告。
2) 验证工作开展及相应材料。
3) 供方评价开展及主要材料。
4) 工艺用水及洁净室定期监测报告。
5) 用户投诉管理及处理相关证据。
6) 退货、不合格品的管理及处置记录。
7) 主要产品质量档案。
8) 滴定液配制、标定、分发及相应记录。
9) 标准品、检定菌、管理及相应记录。
10) 毒剧化学试剂及药品的领用记录。
11) 留样及产品稳定性考察管理记录。
12) 物料检验及记录工作。
a．抽样方法及抽样记录,
b．各种检验仪器的校验标识、校准记录。
c．抽查检验过程及标准。
d．检验记录及检验报告单。
e．各种产品的台账。
f．评价原料、中间产品及成品质量稳定性方法及相应检查记录。
13) 质量培训材料及培训情况。
14) 质量分析会组织及统计分析材料及纠正、预防措施执行、检查情况。
15) 顾客满意度调查及应改进措施落实情况。
16) 实验室管理及实验动物房管理及相应制度记录。
17) 实施质量监督、检查相应记录。
18) 产品标识和可追溯性管理制度及检查。
九、产品销售和回收的自检内容
(1)销售管理制度及执行情况抽检。
(2)销售记录及相应账务票据。
(3)销售合同评审。
(4)市场反馈及顾客满意度调查开展情况及相关材料，采取改进措施及效果。
(5)退货及收回产品的管理。
①退货及收回产品的管理制度及处理程序。
②质量管理部门检验报告及相应处置意见。
③处置记录。
④质量管理部门再检验报告。
(6)产品销售过程中防护措施。
(7)售后服务管理及相应记录材料。
十、投诉与不良反应报告的自检内容
(1)产品投诉与不良反应监察制度。
(2)投诉与不良反应处理方法。
①投诉与不良反应处理程序。
②投诉与不良反应调查处理方法。
a．留样检查记录报告及该产品批样检验记录情况。
b．与用户沟通、现场调研的记录。
c．投诉及不良反应样品的检查记录及报告。
d．组织生产、质量、技术部门评审提出处理意见。
e．重大质量问题及兽药不良反应报告复印件。
