第九章? 生产管理
概述
生产管理是兽药生产个的重要环节，也是兽药GMP的重要组成部分。按照兽药GMP的精神，合格的产品质量是设计和生产出来的，而不是仅仅依靠检验检出来的。实施兽药GMP就是要使企业的质量工作的重点从传统的产品检验转向对生产过程的控制。只有严格控制生产全过程以及影响生产质量的各种因素，才能确保最终的产品万无一失，兽药GMP的“预防为主”的原则在生产管理的环节中得到了较多的体现。
兽药生产过程是一个以工序生产为基础的过程，任何一个工序出现波动(如人员、环境、设备、原辅料、工艺等)，必然要引起成品质量的波动。因此，通过生产过程的控制来保证质量是兽药GMP的基本思想。企业的生产管理部门的工作目标是：确保生产按照预定的生产方法和其他相关程序及兽药GMP的要求进行，确保生产过程是处在受控状况下，从而保证产品符合质量标准要求和兽药GMP的要求。
要实现这个目标，需要具备三个基本要素：①要有具备专业知识和操作技能的生产管理人员和操作人员，即需要训练有素的人员。②需要各种优良的文件，如文件化的工艺规程、标准操作规程、批生产记录等。③需要非常有效的过程监控，对生产全过程和相关措施进行严格的监控，并进行记录，保证生产按预定工艺进行。
本章主要介绍怎样在清晰、准确、有效的生产管理文件的支撑下，对生产的全过程进行严格控制，同时根据不同的兽药制剂生产过程，分别介绍一些有关的生产管理技术要求。
第一节? 生产管理文件
本节生产管理文件是指生产管理中的工作标准，包括：工艺规程、岗位操作法或标准操作规程和生产记录。
一、工艺规程的制订、修改和更改
（一）制订
,兽药GMP》在第七十二条明确规定了生产兽药必须制订生产工艺规程、岗位操作法或标准操作规程。工艺规程是兽药生产和质量控制中最重要的文件，是规定生产所需要原料和包装材料等的数量、质量，以及工艺、加工说明、注意事项、生产过程控制的一个或一套文件，是企业组织和指导生产的重要依据，也是技术管理工作的基础。制订工艺规程的目的是为生产各部门提供了一个共同遵守的技术准则，以保证每一兽药产品在整个有效期内都能保持预定设计的质量。
工艺规程的制订及管理没有一个固定的模式，与各企业的机构设置有关。一般工艺规程必须由具有足够制药知识和经验并通晓产品的生产和质量管理的人员组织编写。编写后，应由质量管理部门组织企业的专业人员进行审核，经主管生产和质量的负责人批准后执行。这一活动需有文字记录，并有编写人、审核人、批准人的签字、日期及批准执行的日期。
（二）主要内容工艺规程虽没百千篇一律的格式，但从兽药GMP要求和实践来看，通常原料药的工艺规程按每一品种编制，制剂除可按品种编制外，也可按剂型编制通用的工艺规程，然后再按具体品种的特性编制产品的工艺规程，涉及通用部分可只体现文件号。
一般工艺规程出以下几部分组成：
1．封面与首页? 封面上应明确本工艺规程是某一产品或某一剂型的生产工艺规程，明确编制人、审核人、批准人签字及日期，明确批准执行日期。
2．目录? 工艺规程可分若干单元，每一单元可细分，目录中应注明单元际题及所在页码。
3．正文? 正文是工艺规程的核心部分，应根据本企业的产品和兽药GMP的要求来分别制订原料和制剂的工艺规程。
4．补充部分? 指附录和附页，一方面对正文内容所作的补充，另一方面是用以帮助理解标准的内容，以便于正确掌握和使用。
附：工艺规程制订示意图
附：制剂工艺规程的主要内容。
1. 产品名称、剂型、规格。
2. 处方和依据。
3. 生产工艺流程。
4. 操作过程及工艺条件。
5. 工艺卫生和环境卫生(包括对净化化级别要求)。
6. 本产品工艺过程中所需的SOP名称及要求。
7. 原辅材料、中间产品和成品的质量标准和技术参数及贮存注意事项。
8. 中间产品的检查方法及控制。
9. 需要进行验证的关键工序及其工艺验证的具体要求。
10. 包装要求、标签、说明书(附样本)与产品贮存方法及有效期。
11. 原辅材料的消耗定额、技术经济指标、物料平衡以及各项指标的计算方法。
12. 设备一览表、主要设备生产能力。
13. 技术安全及劳动保护。
14. 劳动组织及岗位定员。
15. 附录(常用理化常数、曲线、图表、计算公式及换算表等)。
16. 附页(供修改时登记批准日期、文号和内容用)。
(三)工艺规程编制中应注意的事项
(1)内容全面。如从兽药批准文件到生产控制的方法、各种质量标准直至该品种工艺规程变更的登记等。
(2)有较多内容相同或重复时，可采取将相同内容汇编等形式，集中为一个或几个文件，工艺规程中可只体现版本号成文件号等。
(3)以体现生产方法为原则，不必过细；但可形式多样化，以实用、能作为其他文件的重要依据为原则。
(四)修订与更改工艺规程一经批准，不得任意改动，各级操作人员和管理人员都应严格执行。对不符合工艺规程的指令或无批准手续变更操作的指令，操作人员应该拒绝执行。
工艺规程一般3—5年修订一次。
当有重大工艺改革、设备更新、原辅料变更等，需要组织工艺验证，证明对质量无影响时才能通过批准更改工艺规程。一般的工艺和设备改进项目，由有关部门提出书面报告，经试验在不影响产品质量情况下，通过规定的程序，批准修订稿，修订稿的编写、审核、批淮程序与制订程序相同，并注明修改日期、实施日期、各级人员的签字。
二、岗位操作法和标准操作规程的制订、修改和更改
1．制订? 岗位操作法是对备具体生产操作岗位的生产操作程序、技术、质量管理等方面作进一步详细要求。标准操作规程也称SOP，是经批准用以指示操作的通用性文件或管理办法，也就是对某项具体操作所作的书面文件企业可选择一种形式进行编制。目前多数企业选择制订SOP文件。这二份文件也均应有专人组织编写，经技术负责人审核，质量管理部门批准后执行，岗位操作法和SOP应有编写人、审核人、批准人的签字及批准执行日期。
附：SOP的制订程序(见下页示意图)
2．主要内容
(1)岗位操作法内容虽不同于工艺规程，但也可分为封面与首页、目录、正文和补充几个部分，其中封面、目录、补充部分参考前述工艺规程，正文内容有不同的侧重。
附：制剂岗位操作法。
1) 岗位操作法名称。
2) 编号、颁发部门、生效日期。
3) 所属生产车间名称(如必要，指明产品名称)、岗位名称。
4) 原辅材料、上工段中间产品名称、质量标准、性能及每批使用量。
5) 生产操作方法与要点。
6) 重点操作的复核制度以及防止混药、差错的注意事项。
7) 工艺卫生和环境卫生，以及防止污染的注意事项。
8) 主要设备或工器具的名称、规格要求以及维护、使用与清洗及检查方法及验收。
9) 安全防火和劳动保护。
10) 异常现象的报告及处理。
11) 本岗位制成品的名称及质量标准。
12) 度量衡器的检查与校正。
13) 综合利用与“三废”治理。
14) 本岗位物料平衡、技术经济指标及其计算。
15) 附录(有关理化常数、计算公式、换算表等)。
16) 附页(供修改时登记批准日期、文号和内容用)。
(2)标准操作规程(SOP)。标准操作规程(SOP)是指经批准用以指示操作的通用性文件或管理办法。也可作为组成岗位操作法的基础单元。SOP包括生产操作、辅助操作以及管理操作规程。企业可根据产品或岗位的操作需要制订SOP或岗位操作法，只要能满足生产和质量管理的要求，不强求岗位操作法或SOP的名称或数量。
附：SOP主要内容
1) 操作法名称。
2) 编号、颁发部门、生效日期。
3) 所属生产(或管理)部门、产品、岗位、适用范围。
4) 操作方法(或工作方法)及程序。
5) 采用原辅材料(中间产品、包装材料)的名称、规格。
6) 采用工器具的名称、规格及用量。
7) 操作人员。
8) 附录。
9) 附页。
(3)SOP编制中的注意事项。
1) 对要进行的工序操作(作业)给出一个合适的名称。
2) 对要达到的目的，和本作业的职责规定明确。
3) 对本SOP规定的范围应明确。
4) 工作程序流程化，逐步展开，明确由谁作业，作业内容是什么，作业所应达到的标准，
5) 如何达到，谁来监控，作业的批准人或授权人明确。
6) 对较大系统的作业管理，可先有—个原则，然后再细化。
7) 切忌教条，生搬硬套。
(例SOP范文，参考附表)
3．修订与更改? 岗位操作法和SOP一般不超过2年修订一次，其修订、审核、批准程序与制订时相同。
（一） 制订与修订
企业根据生产规程的要求，按照SOP的操作程序进行生产操作，必然要产生一系列的生产管理记录。这些记录是生产过程的操作凭证，反映生产环节的实际情况，是文件管理的一部分，因此生产管理的记录应根据工艺规程、操作要点、技术参数等内容设计，能体现出产品的特点。记录的设计、修改等程序应该与工艺规程等制订、修订程序相同。
(二）生产记录类文件的主要内容
1．岗位操作记录? 岗位操作记录是指执行岗位操作法或SOP的记录。岗位操作记录可与岗位操作法或SOP设计在一起，便于对照操作要求及检查；也可以表格形式作为执行岗位操作内容填写。以表格形式记录时必须按岗位操作法或SOP要点设计，防止关键操作记录的遗漏，以充分体现操作过程的受控情况及记录的可溯性。
附：岗位操作记录主要内容
1) 岗位操作法或SOP的名称。
2) 编号、颁发部门、生效日期。
3) 产品名称、所属部门及本岗位名称。
4) 本岗位半成品名称及批号、规格。
5) 操作开始及完成时间。
6) 上批清场工作记录、操作人及检查人姓名。
7) 本岗位投入物料的品名、批号、规格、数量、质量情况及来源、投料人及复核人姓名(签名)。
8) 本岗位操作过程、工艺条件及参数。
9) 设备的清洗、运转情况。
10) 本岗位半成品(或成品)质控内容及结果，质控人员姓名及报告单编号。
11) 物料平衡及差异情况说明。
12) 特殊情况纪要及注释。
13) 本岗位操作人员、检查人员及岗位负责人姓名。
括各岗位操作记录和其他相关记录。批生产记录能提供该产品的生产历史，以及与质量有关的所有情况，批生产记录有质量的可追溯性，通过记录可以了解生产全过程的产品数量和质量情况，全面反映产品工艺规程的执行过程和结果。
附：
(1)批生产记录主要内容：
1) 编号。
2) 产品名称、规格。
3) 生产批号；生产指令。
4) 开始生产日期和时间，各工序半成品及成品完成的日期。
5) 各工序生产负责人、操作者及检查员姓名。
6) 各工序清场操作记录，操作者及检查员姓名。
7) 各工序采用的原物料名称、规格、质量及数量。
8) 工艺过程各种关键参数及产出数量。
9) 各工序使用的设备及使用情况。
10) 各工序生产过程质控记录及质控人员姓名。
11) 各工序的物料平衡及评估和说明。
12) 本批产量。
13) 本批产品成品检验记录及报告单号码。
14) 对特殊情况的纪要和注释。
15) 该产品生产负责人签名。
(2)批生产记录的组成：
1) 生产计划单和生产指令。
2) 各工序岗位操作记录。
3) 各工序的交接记录。
4) 中间品、半成品的质量控制记录。
5) 工艺查证记录。
6) 各工序的清场记录。
7) 质量检验报告等。
3．批包装记录? 批包装记录是指每批产品包装工序操作内容的记录。实际上是包装与贴签工序在SOP指令下的记录。为保证所用的标签、标示物和包装材料的使用正确性，应制定严格的SOP并记录整个操作过程。批包装记录与批生产记录一起组成批档案。
批包装记录的主要内容：
(1)编号。
(2)产品名称、规格、包装规格。
(3)生产批号。
(4)操作开始及完成日期。
(5)上一批清场操作记录(副本)及本次包装清场记录（正本）。
(6)重要阶段操作者和检查者姓名。
(7)待包装产品的数量、计划生产成品量与实际产品量及说明。
(8)包装过程质控记录及质控人员姓名，以及包装完成后的检验核对结果，核对人签名。
(9)包装操作过程，包括设备及包装生产线的使用情况。
(10)使用的包装材料记录，包括有批号的标签和使用说明书样张及产品合格证。
(11)领、退料及销毁记录以及发放、领用、核对人员的签名。
(12)装箱记录，有无并批，并批的批号记录以及本批的零头去向。
(13)包装工序负责人签名。
需要特别说明的是：①待包装产品的名称应依据国家兽药典标准或经批准的法定标准来填写，不同的规格也应在标示物上明显标示，避免混淆。②记录包装产品应分别记录大、小包装数量，以便于核对数量，避免漏装。
4．清场记录? 清场包括清理场地和清洁场地，清场的目的在于有效地防止生产中兽药混淆和差错事故产生，防止交叉污染的产生，所以，清场也是兽药GMP的重要内容。清场记录就是对清场过程进行准确记录，内容至少包括：工序名称、产品名称、生产批号、清场日期、检查项目及结果、清场负责人签名等。清场记录可以与批生产记录设计在一起，其中检查项目至少涉及四个方面：
(1)物料(原辅料、半成品、包装材料、成品、剩余材料、散装品、印刷标志物等）。
(2)生产指令、生产记录等书面文字材料。
(3)生产中的各种状态标志等。
(4)清洁卫生工作。
（三）批生产记录设计编制注意事项
(1)应有反映生产过程的主要环节及重要细节的记录。
(2)应能反映工序的顺序性，确保工艺畅通，对工序依次进行编号。
(3)应能反映各工序是否按规定的步骤执行，有检查的记录。
(4)更好的设计应能指导备工序的操作人员按SOP执行。
(5)应能反映各工序操作过程中各工艺参数允许或合理的偏差范围，并有在受控状态下的记录。
(6)记录应具有可追溯性、惟一性，能正确反映不同批的生产情况。
(四)记录填写中的注意事项：
(1）内容真实，数据完整，记录及时，不能造假记录。
(2)字迹消晰，端正，不能用铅笔填写。
(3)不得撕毁或任意涂改记录，更改错误时，不能用刀刮，不能用橡皮和涂改液，应在错误处划一横线，在旁边重写，签名并注明日期。
(4)按表格设计的内容填写齐全，不能留有空格，如无内容填写时要用“—”表示，重复上面内容记录时，不能用“同上”或简写符号“、、”表示，应重新抄写。
(5)品名不得简写，应写全名，如硫酸庆大霉素，不能写成“庆大”。
(6)与其他岗位、班组或车间有关联的操作记录应做到—致性、连贯性。
(7)操作者、复核者均血填写全名，不能只写出姓或名。
（8）填写日期应横写，不能简写。如2002年1月20日不行写成02、1/20或20/1等形式。
四、生产管理文件的管理和发放一经批准生效的生产工艺规程、SOP等文件，均应建立编号，确定保密级别、打印数量和发放部门，并填写发放登记表。初稿及正式件应由技术档案室存档。
当上述文件修订和更改时，应将批准的修订稿及时发放至有关部门，同时收回作废的文件，并将收回的文件置技术档案室存档。
五、生产管理文件编制的若干规定
(1)各种工艺技术参数和技术经济定额之计量单位均按国家规定采用法定计量单位。
(2)成品按《中华人民共和国兽药典》或兽药管理部门批准的法定名称为准。
(3)原辅料名称一律采用化学名，适当附注商品名或其他通用别名。
(4)成品、中间体、原料分子量一律以最新国际原子量表计算，取两位小数。
11．附录：（略）
12．附页：（略）
第二节? 生产过程的管理
生产管理系统的运作以生产过程的有效受控为手段，从根本上保证产品的质量。生产过程实际上包含了二个过程，一是物料的加工过程，即原辅料一加工一成品入库的过程；二是文件的传递过程，即从生产指令开始，下发各种批生产文件，完成各种批生产记录，最后逐级上报汇总，这二个过程是互相交织的，通过对文件传递过程的控制来实现对物料流转过程的控制，其中真正控制生产过程的，还是各级员工，人是兽药生产的主体。因此，生产过程的管理也是各级人员依据标准文件，在物料加工过程中对各个环节的质量控制。
一、生产指令的下达
一批兽药的生产起始于该产品的生产指令的正式下达，生产指令应为书面的文件。由谁发出生产指令，没有统一的规定，通常情况下由生产管理部门根据生产计划下达。有些兽药企业和一些人用药生产企业使用计算机来控制物流，他们的生产指令通常由计划部门下达。指令告诉人们应做什么，如何才能做好。生产指令一般应有品名、规格、批号、批量、操作要求等内容。
生产车间一般有专人接收生产指令。接收的过程也是对指令中数量和内容准确性的确认。只有核对无误后才能将其分发至各工段。一般由各工段长负责接收相应的文件，再下发至相应的班组。通过这样一个生产指令的传递过程，使每个与该批有关的生产人员都能准确无误地知道自己的任务，这是生产过程中受控的第一步。
二、生产前的准备
(1)各工序向仓库、车间中间库或上工序领取原辅料、半成品(中间产品)、包装材料等，应有专人验收，记录登帐，并办理交接手续。通过查验代号、名称、批号、清点数量等，确认收到物料的品种、批号和数量准确无误。剧毒物的领料应有特殊的规定，应符合国家的有关规定。
(2)对有些影响制剂和原料药质量的原辅料，在质量、批号有所改变时，应进行产前小样试制，凭小样合格报告，经有关部门批准才能投入正式生产。
(3)生产操作开始前，操作人员必须对工艺卫生、设备状况、管理文件等进行检查，并记录捡查结果。检查内容主要为：
①生产场所的环境、设施卫生是否符合该区域清洁卫生要求。
②上一班是否进行过清场，清场者、检查者是否签字，末取得“清场合格证”不得进行下一步生产。
③对设备状况进行严格检查，检查合格并挂上“合格”标牌后才能使用。正在检修或停用用的设备应挂上相应的标志。所有的工具、容器、设备是否已按清洗SOP完成并符合标准。
④对生产用计量容器、度量衡器以及测定、测试仪器、仪表要进行必要的检查、校正，符合规定以后才能使用。对超过计量检查周期的计量设备不能使用。
⑤检查与生产相适应的相关文件，记录(如工艺规程、SOP、批生产记录等)是否齐全、准确。
⑥对所用原辅料、半成品(中间体)进行核对，准确无误后方可使用。
三、生产过程中的工艺管理
(1)所有的岗位操作必须严格执行工艺规程、岗位操作法或GMP的规定，不得擅自改动。
(2)兽用生物制品必须严格按照《兽用生物制品规程》或农业部批报的工艺规程生产。
（3)无菌产品的药液从配制到灭菌(或除菌过滤)的时间间隔要有明确的规定，如大容量最终灭菌注射液，一般规定从配制到灌装4h内完成，灌装完到灭菌6h内完成最终灭菌的小容量注射剂应在24h内完成配制、灌封、灭菌的过程。非无菌的液体制剂也应在规定时间内完成配制、灌装的过程。
(4)直接接触无菌药而的包装材料，设备容器的清洗、干燥、灭菌到使用时间应行规定。如瓶子经灭菌后贮序时间不超过2天，超过时间尚未用完的瓶子，需要灭菌或重新清洗灭菌。
(5)生产中的称量、计算及投料要有人复查，操作人、复查人均应签字。称量、投料等都是关键岗位，操作者必须严格按照SOP的要求，使用经质量管理部门检验合格的原辅料，并对名称和数量实施有效的复核、复查制度，生产记录上应充分体现复查结果，操作人和复查人都应按实际称量数据进行记录，并签上全名。
(6)对检测所需时间较长的中间品以及中药制剂生产中所需贵重、毒性药材和中药饮片，在下一步操作时，需有两人监控投料，并有记录，操作者和监控者均应签字。
(7)各工序生产的半成品(中间品)应按工艺规程规定的半成品(中间品)质量标准，作为上下工序交接验收的依据。车间应设立半成品(中间品)的中转库。中转库也应按合格、待检、不合格分别堆放，待中间品检验合格后才能进入下—工序，并填写半成品(中间品)交接记录。不合格的半成品(中间用)应贴上不合格证，不得流入下工序。
(8)车间工艺员应按照“工艺规程”规定和质量控制要点，进行工艺查证，及时预防、发现和消除事故差错，并做好工艺查证记录。应根据不同的产品剂型特点来设计工艺查证的内容和记录表。
(9)生产中所用的容器、转移容器等均应有标签，标吸所生产兽药的名称、规格、批号。
(10)生产中发生偏差或需要更改参数时，应有变更程序并有审批手续。
(11)生产中发生事故，包括安全事故和质量事故，均应按制定的事故管理和质量事故处理程序的有关规定及时处理、报告，并作好相应的记录。
四、批号的管理
1．批号的含义? 在规定期限内具有同一性质和质量，并存同一连续生产周期中生产出来的一定数量的兽药，为一批。用于识别“批”的一组数字或字母加数字称为批号。每批产品均应编制生产批号。使用批号可以追溯该批兽药的生产历史和生产质量的全过程。批号的编制方法由各企业自行决定，通常的批号编制为：年一月一流水号，返工批号在正常批号后面加(R)，混合批号可在生产批号后加(M)，或标明哪二批混合[例如：20020120(13，17)表明是由第13批和17批混合而成]，同时车间应填写混合批号登记表。
2．批号的划分? 一个批量的兽药，编为一个批号，批号的划分应具有代表性，从下达生产指令时批号已经生成，该批号将跟随生产的全过程并贯穿在生产记录中。
批的划分原则如下：
(1)大、小容量注射剂以同一配液罐一次配制的药液所生产的均质产品为一批，如使用数台灭菌设施，过滤设备，灌封设备，则必须经验证，确有同一性能者。当一个配制批用多台灭菌器时，每次灭菌数可作为一个小批。
(2)无菌分装注射剂以同—批原料粉在同一连续生产周期内生产的均质产品为一批，如使用多台分装设备时，经验证确有同一性能者。否则批号应能表示出所用的分装设备。
(3)冻干无菌分装注射剂以同一批药液使用同一台冻干设备在同一生产周期内生产的均质产品为一批，当使用多台冻干设备时，则应验证确有同一性能者。否则批号应能表示出所用的冻干设备。
(4)片剂、胶囊剂等以压片前或胶囊灌封前使用同—台混合设备的一次混合量生产的均质产品为一批。使用多台压片、填充设备时，则应验证确有同一性能者。
(5)口服液体制剂以灌装前经最后混合的药液所生产的均质产品为一批。使用多台灌装设备时，则应验证确有同一性能者。
(6)粉剂、可溶性粉剂、预混剂以分装前使用同一台混合设备一次混合且生产的均质产品为一批。
(7)原料药的批划分出几种情况：
①连续生产的原料药，在一定时间间隔内生产的在规定限度内的均质产品为一批。
②间歇生产的原料药，可由一定数量的产品经最后混合所得的在规定限度内的均质产品为一批，混合前的产品必须按同一工艺生产并符合质量标准，并具有可追踪的记录。
③原料药生产中的中间体参照以上原则另行编制生产批号。
(8)中药提取物已经最后一次混合所生产的均质产品为一批。
(9)兽医生物制品的批号按《兽用生物制品规程》确定。
五、包装管理
包装生产一般指从包装操作至入库的过程。兽药产品质量不仅包含了内在质量，也包含了外在质量，所以，包装生产对产品质量起到十分重要的作用。
1．包装操作的前提条件? 对生产过程中既符合工艺规程和SOP的要求，又符合质量标准的产品，方能进行包装操作，下达批包装指令。
2．包装操作前准备? 包装车间在接到生产指令后，应核对待包装物的品名、规格、数量、包装要求等。同时对包装材料进行核对，调整打印批号和有效期的设备，并打印一张，核对是否正确，份量是否合适。并设有专人进行复核，防止差错产生。
3．标签、说明书的使用? 用于包装生产的标签、说明书等经质量部门检验合格后才能使用。生产前必须由车间填写需料送料单，并由专人到仓库限额领取。未印批号的剩余标签、说明书应退回仓库，已印有批号的剩余标签和废标签应按“标签报废程序”等有关规定予以销毁。已印制标签与说明书内容的包装材料，其领用、使用、销毁程序与标签相同。
4．入库? 包装结束，尚未获得质量管理部门签发的合格证的产品，不能入库，应移入待检区，并用明显的状态标志，当取得合格证后，才能正式入库、入帐，进入销售环节。
某些已包装的制剂产品，因检验周期长，在未取得检验结果前已包装的，可按成品寄库的规定办理寄库手续，收到检验合格的报告单后再重新办理入库手续。
5．批包装记录? 在整个包装生产过程中，应及时按SOP的规定，填写批包装记录，通过及时、准确的慷，从各个方面反映对SOP的执行情况，使差错降至最低。
包装操作完成后所形成的批包装记录，应与批生产记录一起保存，保存应该一致，批包装记录的管理与批生产记录管理相同。
6．包装注意事项
1) 同一车间同时有数条生产线进行包装时，应有防止混淆的措施，或有明显的隔离栏等。
2) 每个包装线现场应持牌明示包装物名称、批号。
3) 包装车间使用的润滑油、粘贴剂、清洁剂、油墨等应分别定点放置，并且有明显标记显示，以免用错。
4) 兽药零头包装最多可以2个批号合为一箱，合箱外应标明箱内所有批号，并且填写装箱记录。
六、物料平衡的检查物料平衡可以包括两个方面，一是指收得率必须在规定的限度内，二是指印刷包装材料的数额平衡。
1) 制剂生产必须按处方量的100%投料，不能因为质量标准规定含量有一定的幅度而采取低限投料的错误做法，不能保证在有效期内药物质量还能保持在合格状态，对一些已知某成分在生产或贮存期间含量会下降的产品，应在工艺规程中规定增加投料量，以保证产品在有效期内有效。
2) 产品的理论产量与实际产量之间应该有一个合理的可允许的偏差。考虑到生产中的误差、损耗，不会没有偏差，因此要在计算出一个理论产量后，还要在工艺规程中规定一个合理的、允许的正常偏差。
3) 每批产品在生产作业完成后，应该填写物料的结存量，对照理论产量对物料平衡进行检查，检查偏差是否在限定的范围内。印刷包装材料的数额平衡可能通过以下方法计算：
偏差= 发放数—使用数—报废数—退库数 X100%
使用数+报废数
如果出现较大的负偏差，超出规定的范围，有可能是漏贴标签引起的，所以需要返工检查，在查明原因，得出合理的解释，并且排除了可能出现的质量隐患后，才能按正常产品处理。
因此，物料平衡的检查，不仅是从经济方面考虑，也是考核生产过程是否受控的一个重要方面。
七、生产记录的管理
1．岗位操作记录设计与编制? 兽药生产应有完整的操作记录，记录应该根据工艺程序、操作要点等内容设计和编制。内容要求见本章记录制定部分。
2．岗位操作记录的填写? 岗位操作记录必须由岗位操作人员填写，其他人员不能替代，岗位负责人或岗位工艺员审核并签字，以示负责。记录的填写应符合本章“记录填写注意事项”的要求。
3．岗位操作记录的复核? 复核人必须对每批岗位操作记录作串联复核，必须将记录内容与工艺规程相对照，上下工序间，成品记录中的数量、质量、批号、桶号必须一致、正确，复核人应签字。
对不符合要求的填写方法，或填写上的错误，必须由填写人查明原因并更正，在更正处签上名字。
4．批生产记录的管理
(1)批生产记录是该兽药生产各工序全过程(包括中间产品检验)的完整记录，它由生产指令、有关岗位操作记录、清场记录、偏差调查自理情况、上下工序交接记录、工艺查证记录、检验报告单等汇总而成，批生产记录具有该批产品质量和数量的可追踪性。
(2)批生产记录汇总表可以由岗位工艺员将岗位原始记录整理后分段填写，跨车间的产品，由各车间分别填写，生产部门技术人员汇总，生产部门负责人审核并签字。最后送质量管理部门，由质量管理部门审核通过后，决定产品的发放。
(3)批生产记录应该出厂生产管理部门按批号归档，保存至兽药有效期后1年，未规定有效期的兽药批生产记录至少保存3年。
(4)批包装记录是该批产品包装过程的完整记录，可单独设置，也可作为批生产记录的—部分，但建议和批生产记录一起归档。
八、不合格品的管理
生产过程中由于各种原因造成的不合格品，应该按照不合格品的处理规定来执行。不合格品，它不仅对本厂的信誉造成影响，还对社会造成危害。为了防止不合格品流入社会，企业都必须建立一套完善的不合格品处理制度，将不合格品消灭在企业内部。对不合格品的管理至少应有以下几个方面：
(1)不合格的原辅料不投入生产，不合格半成品不流人下道工序；不合格成品不出厂。
(2)当发现已出现不合格的原辅料、半成品(中间产品)、成品时，应采取以下措施。
①立即将不合格品放于规定的区域内，挂上明显的不合格标志。
②必须在每一个不合格品的最小包装单元或容器上标明品名、批号、规格、日期，以防止某一单元被搞错。
③认真填写不合格品处理报告单，应写明不合格品的名称、规格、批号、数量，查出不合格的日期、来源、不合格项目和原因、检验数据及有关人员等，分送各部门。
④由质量管理部门会同生产管理部门共同查明原因，提出书面的处理意见，或返工、或销毁。按不合格品的处理程序，由质量管理部门负责人批准后执行。
⑤不合格品的处理过程应有详细的记录。需返工的不合格品应规定返工次数，一般返工2次仍不合格者应作销毁处理，不能多次返工直至合格。必须销毁的不合格品，应由仓库或生产部门填写销毁单，经质量管理部门批准后按规定销毁。
⑥生产中剔除的不合格品，必须标明品名、规格、批号，尽快撤离生产现场，妥善隔离存放，与正常生产的产品要有明显的区别，同时按企业制定的有关规定进行处理。
⑦对整批不合格的产品，应由生产部门写书面报告详细说明该批产品的质量情况、事故差错的原因、采取的补救措施、对其他批号的影响以及以后防止再发生类似错误的措施等，报告经质量管理部门审核后，决定处理程序。
1．处理措施? 当生产过程因各种原因造成非正常偏差时，可能导致产品质量出现偏差，应做出相应的修改措施。以下偏差之一出现时必须及时补救处理：
(1)物料平衡超出收率的正常范围。如果实际收率高于理论收率，可能单剂量的装置偏少或者辅料过多造成含量太低等原因，所以应及时查出原因，按规定的程序处理。
(2)生产过程的时间控制超出工艺规程规定的范围，出现这种偏差可能导致产品质量发生变化，如发酵生产、种子培养时间超过控制的时间，可引起发酵品质量变异，影响后工序的生产。
(3)生产过程中工艺条件发生偏移、变化。
(4)生产过程中设备状况突然发生异常，影响产品质量，如灭菌设备突然达不到规定的温度等。
(5)产品质量(外观、含量等)发生偏移。
(6)跑料现象。
(7)包装结束后，标签的数额平衡超出范围，尤其是出现领用数远大于实用数(包括残损数、剩余数之和)时，说明有漏贴的可能，所以必须返工检查。
2．偏差处理的程序? 企业应制订有关偏差处理的制度和程序，当出现偏差时，可能已经埋下了质量事故的隐患，应根据规定及时纠正，一般处理程序应有以下几个步骤：
(1)岗位操作人员发现超限的偏差时，必须填写偏差报告处理单。处理单上应写明品名、批号、规格、批量、工序、偏差内容、发生的过程及原因、地点、填表人、日期等，交生产管理人员。
(2)生产部门负责人会同有关人员进行调查，根据调查结果提出处理建议，对质量无影响可继续加工，对质量有些影响需重新加工，或采取回收及其他补救措施，如偏差较严重，确认对产品质量有影响，应报废或销毁。
(3)生产部门将上述处理建议写成书面报告，经生产部门负责人签字后连同偏差处理单交质量管理部门，由该部门负责人审核批准。—般书面报告一式2份，生产部门和质量管理部门各留1份。
(4)经批准处理后，由生产部门负责实施，同时将偏差处理单、调查报告、处理措施及实施结果归档。
(5)当发现本偏差批次与前后批次产品有关联时，必须立即通知质量管理部门，通过上述的程序作出相应的处理。
十、清场管理
1．清场的概念? 顾名思义，清场指清理和清洁生产场地，清场不仅是清洁和清扫的过程、还具有整理归拢的过程；场地的概念也不仅是指地面，还包括整个生产环境，从空气净化系统到地面这样一个立体的空间，所以清场不是一个简单的平面的概念，而是一个立体的、具体的、细致的概念。为了将生产过程中的差错降至最低程度，防止引起交叉污染和混淆，生产过程中必须要有清场的程序，也就是说清场是生产过程中一个重要环节，必须在产品的工艺规程中规定清场的要求。
2．清场的时间? 根据《兽药GMP》的要求，每批产品的每一个生产阶段完成后必须由生产操作人员清场。为了防止兽药生产中不同批号、品种、规格之间产生污染和交叉污染，各生产工序在以下情况之一时都应进行清场：
(1)各工序每大生产作业结束时。
(2)生产中更换品种或规格时。
(3)更换生产批号时。
3．清场的要求? 清场的过程也是一个操作的过程，每个工序清场的内容要求不同，必须要根据本工序的实际建立各种有关清场的SOP。清场以后至少应达到以下要求：
(1)地面无积灰、结垢，门窗、室内照明灯、风管、墙面、开关箱外壳无积灰，室内没有与生产无关的杂物。
(2)使用的工具、容器应清洁、无异物，无前次产品的遗留物；非专用设备，管道、容器、工具应拆洗或灭菌。
(3)设备内外擦洗干净，没有前次生产遗留物，无油垢。
(4)凡直接接触药品的设备、容器、工具、管道，应每天或每批清洗或清理，同一设备连续加工同一非无菌产品时，其清洗的周期可按该设备清洗的有关规定执行。
(5)包装工序调换品种或规格时，多余的标签等包装材料应按规定处理。
(6)固体制剂更换品种时，难以清洗的用品应予更换，如烘布、布袋等。
4．清场记录? 清场的操作过程，应按清场SOP执行，严肃填写清场记录，清场记录应标明工序，清场前产品的名称、规格、批号、清场的日期、项目、检查情况，清场人、复核人员签字。
清场记录的填写要求同“记录注意事项”，清场记录作为批生产记录一部分，与批生产记录一并归档。
5．“清场合格证”的发放? 每次清场结束，出质量管理部门或授权的岗位复查合格后，发给“清场合格证”。“清场合格证”的内容有：原生产品名、批号，调换品名、批考、日期，清场者和检查者签字。
,清场合格证”作为下一个的生产凭证附入生产记录，与生产记录一同管理，未领得“清场合格证”不得进行下一步生产。取得“清场合格证”后，在进行下一次生产前，生产现场不能进入人和物。
第三节? 防止生产中污柒和混淆的措施
防止污染和混淆是生产管理中的一项重要工作，也是为了确保兽药质量，需要采取的必要措施，这个工作也贯穿在兽药生产的整个过程中。
1．污染? 污染是指原材料或成品被微生物或外来物质所污染。按照污染的情况一般可分为三个方面，一是微生物引起的污染；二是由原料或产品被生产中另外的物料或产品混入引起的污染，如生产设备中的残留物，操作人员的服装引入或散发的尘埃、气体、雾状物等；三是除前述两种污染以外，由其他物质或异物等对药品造成污染。
2．混淆? 混淆指一种或一种以上的其他原料或成品与已标明品名等的原辅料或成品相混，通俗的说法，称为“混药”。如原辅料与原辅料、成品与成品、标签与标签、有标志的与未标志的、已灭菌与未灭菌的混淆等。
二、造成污染和混淆的原因
1．产生污染的原因? 通常有以下几个方面：
(1)原辅料：购进的原辅料本身质量不好，或在运输、贮存、检验取样、配料过程中造成污染。
(2)内包装材料：用于生产的直接接触药品的内包装材料在使用前消毒不彻底或消毒后存放条件不符合标准，或放置时间过长等造成污染。
(3)设备与容器：表间不光沽、平整、材质不稳定，选型与生产不配套，维修、保养不及时，生产结束后不进行清场等造成污染。
(4)环境影响：生产环境如空气中生物粒子过多，车间地面、墙壁、天花板等不平整、易脱落、长霉、消毒不严格等造成污染。
(5)人员：操作人员患有传染病、皮肤病等，未按要求穿戴工作服，未按工艺规程和SOP要求操作。
(6)生产过程：生产中敞口生产，密闭不严，管道中有死角，生产周期过长，操作不当等造成污染。
2．产生混淆的原因? 也是多方面的，但主要有以下几种：
(1)厂房：生产区域过于狭小，同一区域有不同规格、品种、批号的产品同时生产；物流不合理，生产线交叉；非生产人员进入等造成无意或有意的混淆。
(2)设备：生产中使用的设备、容器无状态标志，清场不彻底等造成混淆。
(3)材料：原捕料、包装材料、半成品、中间体等无明显标志，放置混乱，散装或放在易破损的包装中，印刷性包装材料管理不善等。
(4)人员：生产人员未经培训上岗，工作责任心不强，压力过大，操作中随意性大等原因造成。
(5)制度：管理制度不健全，或执行不力，无复核、统计、监督，发现问题未及时查找原因等，特别是配料、包装等重要部门，管理不严格造成。
三、采取的措施
生产过程中产生污染和混淆的可能随时存在，必须在全过程各个环节都加强管理和监控。除了对生产中的原材料、设备、生产方法、生产环境、人员操作等五大引起污染和混淆的因素进行控制外，还应采取相应的措施。
(1)生产前应该认真检查、核对生产指令、物料，应确认生产环境无上批生产的遗留物，确认设备、容器等已洁净或已灭菌，生产结束已做好清场工作。
(2)工艺布局合理，生产流程应顺向布置，防止交叉污染，缩短生产区与原料、成品存放区的距离，控制生产过程的时间，减少可能存在的微生物的污染。
(3)严格按工艺规程的要求，在规定洁净度的生产场所生产，采取防止尘埃的产生和扩散的措施，控制洁净室人员，定期监测生产环境的洁净状况。
(4)生产区域专一，不同品种、规格的生产操作包括不同批号的操作不能在同一生产操作间同时进行，有数条包装线同时进行包装时，应有一定的间隔距离，并采取适当的有效的隔离措施。
(5)生产过程中应防止物料及产品所产生的气体、蒸汽、喷雾或生物体引起的交叉污染，应安装排风等相应的设备防止粉土飞扬。
(6)状态标志明确：
1) 生产状态标志应标明正在生产的情况，内容包括正在生产的品名、规格、批号等。
2) 生产设备状态标志应标明正在加工何种物料，停运的设备应标明其性能状况，能用与否、待修或维修，对已损坏报废的设施，应从生产线上搬出。
3) 容器状态标志应标明内容物的情况，如品名、规格、批号、状态(半成品、中间体、回收料等)。
4) 卫生状态标志应标明生产线、设备、容器等卫生状况，如已清洁、已消毒、已清场等。
(7)生产过程中必须按工艺要求、控制要点进行中间检查，填写生产记录和检查记录，并归入批生产记录中。
(8)检选后药材的洗涤应使用流动水，用过的水不宜再用于其他的药材的洗涤。不同药性的药材不得在—起洗涤，洗涤的药材及切制的饮片和炮制品不得露天干燥、着地堆放。
(9)为防止药材被微生物污染，可采用对药材灭菌的方法来控制。药材及中间产品的灭菌方法以不改变药材的药效、质量为原则。目前较多采用的灭菌方法有：微波、γ—射线照射、环氧乙烷蒸气熏蒸等。
第四节? 工艺用水管理在兽药生产中，不论容器洗涤还是原料、制剂的生产都离不开水。水是制药生产中的主要用料之一，也是污染源之—。因此，水的质量就关系到成品的质量，必须对生产用水进行合理选择、严格的管理。
一、工艺用水的概念凡是制剂生产中用于容器、包装材料的清洗，配料等工序，原料药生产中的精制、洗涤等工序所用的水，都称为工艺用水。
二、工艺用水的分类工艺用水可分为饮用水、纯化水和注射用水。
三、工艺用水的要求和用途工艺用水的要求和用途见表9—l。
四、工艺用水的监护
1．要求? 企业要针对工艺用水的水质、用途的要求制定工艺用水监护规程，对制水过程、保存过程进行水质的监督和养护，这就需要对制订SOP，让操作者和使用者都明白为什么要对工艺用水进行监护，目的是为了保证最终产品的质量优良。规程中需包括的内容有各类水质的检查项目、水质要求、取样方法及监测周期，纯化水和注射用水的贮罐、管道的情况和消毒方法，清洗和消毒的周期以及记录等表9—2。
2．检查项目? 工艺用水的检查应该定期进行，多长时间检查一次或检查哪些项目，可通过验证来决定。如一般饮用水来源较稳定，质量较好的，可每月检查一次部分项目，纯化水可在制水工序中每2小时抽样检查一次部分项目，注射用水则至少每周进行一次全面检查(表9—3)。
3．制水过程的监护
(1)纯化水的维护。纯化水与空气接触后，极易被空气中二氧化碳、尘粒等污染。纯化水能够溶解多种物质，因而输送和贮存的管道等材质要稳定，管线应尽量避免有死角，要有防止微生物滋生和防污染的措施，高温下宜用不锈铜贮灌贮存。
(2)注射用水的监护。微生物很容易在滞水中滋生，注射用水除达到纯化水的要求以外，更要避免微生物的产生，所以水的贮存条件尤为重要。注射用水的制备、贮存、分配过程都要有防止微生物滋长和污染的措施，适宜贮存在优质低碳不锈钢贮灌内密闭贮存。贮灌的通气口要安装不脱落纤维的疏水性除菌滤器。加在80℃以上保温或65℃以上保温循环或4℃以下的条件下保存。
(3)设备管道的清洁消毒。在室温贮存、输送纯化水、注射用水的设备、管道及静止管道(24h不流动)应定期清洗、消毒，一般应每周清洗一次，灭菌一次。
(4)验证。生产工艺用水系统(包括蒸馏器)安装竣工使用前应全面验证，并且在运行一定周期后要进行复验证。有关验证的内容参考《验证》一章及其他有关专著。
第五节? 灭菌管理
灭菌方法是针对无菌产品而言的，无菌产品应当是没有微生物污染的产品。被称为无菌的产品中，有可能存在某种程度的微生物污染，无菌检查则不能百分之百地将产品进行检查，并得出整批无菌的结论。有实验证明，无菌检查存在—定的局限性，如，一批产品染菌率为10％，枪查样本数为4时，通过无菌检查的概率为66％，即使把样本数增加到20，则通过无菌检有的概率也只降低为12％，即几乎每30批染菌产品就有1批要被误判为合格，如果染菌率更大时，则误判的可能性更大，所以仅靠无菌检查的结果作为判别无菌合格与否的依据，存在很大的风险。
GMP的根本思想是预防为主，加强生产过程中的管理，控制生产环境、工具容器和原辅材料的污染率，提高灭菌环节的控制将为至关重要。《中华人民共和国药典》(2000年版)和《欧洲药典》(1997年版)已收载了灭菌方法，对最终灭菌前的药液须进行微生物监控，包括污染的检查和耐热性的检查，这些都是对《兽药GMP》的一种补充。我国兽药生产将逐步向高标准过渡，对灭菌管理的认识也会逐步提高。
一、灭菌方法
（一）热力灭菌
热力灭菌是使用热力的方法将物质中的微生物杀死。使用热力方法灭菌必须记录每一热力灭菌过程，在测定灭菌时间前，必须有足够的时间保证所有待灭菌品都升高温度至所需的灭菌温度，灭菌局温阶段后应采取有效措施防止已被灭菌的产品受到污染。
1．湿热灭菌? 湿热灭菌法是在灭菌器内利用高压蒸汽或其他热力灭菌手段，通过凝固菌体蛋白质，而使微生物死亡的方法，具有时间短、温度低、效果好的特点，为热力学灭菌中最有效及应用最广的方法，药品、药液、玻璃器具、无菌衣、辅料等遇高温湿热稳定的物质均可采用本法。
如果被灭菌物不是在密封容器中，应用适当的材料将其包扎，包扎所用的材料和方法有利于排气和蒸汽穿透，并防止二次污染。
应当注意的是：在规定的灭菌时间内，所有灭菌物品均应与水或饱和蒸汽接触，并且达到所规定的温度。灭菌过程所需要的时间和温度等条件均需经过验证来确定。
2．干热灭茵? 干热灭菌是通过干燥空气加热达到杀灭细菌的方法，空的玻璃容器、金属容器、纤维制品以及湿热不易穿透的物质如甘油、液状石蜡、脂肪油等均可采用本法，无菌分装和冻干生产用的玻璃容器中的去除热源也可采用本法，但效果需经过验证来确定。
干热灭菌过程中，灭菌器内的空气应循环并保持相对正压，防止非灭菌空气进入，灭菌器的空气进入口及排气口应安装不脱落纤维的无菌过滤装置。
（二）滤过灭菌
滤过灭菌是利用细菌不能透过但具有微孔的滤材，除去细菌从而达到灭菌的要求，本法用于对热水稳定液体物质。本法不能全部滤去病毒或支原体。
采用本法灭菌需配合无菌操作的过程，过滤装置、接收滤液的容器及管道必须预先灭菌，滤膜的孔径应小于0．227微米，过滤器不得吸附药液中成分或向药液释放异物。同一个滤器可连续使用的时间应经验证确定。
(三)辐射灭菌
辐射灭菌是将最终产品的容器和包装暴露在适宜的放射源(通常用60CO)辐射的γ射线中，或其他适宜的电子加速器发射的射线中达到杀菌的目的。只有以上子种方法都不适宜灭菌，并且对辐射不敏感、不被破坏的产品或物料才可采用本方法。紫外线辐射法通常不是可行的产品最终灭菌方法。
辐射灭菌过程中，辐射剂量应予测定。每个包装上均应行辐射敏感性指示片以区分是否已灭菌，防止已灭菌品与末灭菌品的混淆。同时加在规定时间内将总辐射剂量释放完毕。
(四)环氧乙烷灭菌
环氧乙烷灭菌是将产品暴露在充有环氧乙烷气体的环境中达到灭菌的方法。本方法仅适用于在环氧乙烷气体中稳定的物质。只有无法使用其他方法灭菌时，同时确认不破坏产品并不产生有害物质，方可考虑采用本方法。
由于环氧乙烷本身具有毒性，且与空气以一定比例混合时有爆炸危险，应注意使用时的安全。灭菌前，灭菌物宜先旨置于选定的温度与湿度中平衡一定时间后灭菌，灭菌周期中应严格控制温、湿度与环氧乙烷浓度。每次灭菌时，应将适当的生物指示剂安放在待灭菌品装载的各个部位、对灭菌过程进行监控。监控结果应予记录并纳入批生产记录中。
灭菌后的物品，应存放在受控的通风环境中，采用适当的方法对环氧乙烷的残留量进行监控。应该将残留量的合理限度制订标准并列入到相应的工艺标难中。
(五)灭菌过程中的指示剂
灭菌过程的监控，除了用仪器、仪表等物理方法进行监控外，还可采用化学或生物指示剂来监控灭菌过程，防止已灭菌与末灭菌混淆或监测灭菌效果。但对于热力灭菌，指示剂不能替代物理测定。
附：监测灭菌效果的生物指示剂
二、灭菌效果的验证
1．验证的内容? 灭菌效果与灭菌设备的性能、污染菌的特性、被污染的程度和被灭菌品的性质等因素有关，其中任何一个因素发生变化都会影响灭菌效果，采用何种灭菌的方法也关系到灭菌的效果，因此，在不确定灭菌方法时，都必须对待灭菌品的适用性及灭菌效果进行验让。
验证的内容通常包括：灭菌物的性能，灭菌物包装材料的热穿透性，灭菌器的安装确认，运行确认、性能确认等。具体验证的内容方法、实施过程等参见本教材的有关《验证》章节。
对已采用了一段时间的灭菌方法也应该定期进行复验证。
2．验证的记录? 验证的过程要石—套文件来规定，从验证的人员、方案、组织实施、
结果审核、批准等均有详细的规程，并对这些过程进行详细的记录，作为制订工艺规程的依据，企业应将验证的所有文件、记录保存归档，有关记录的内容参见《验证》一章。
三、灭菌管理的要点
(1)灭菌前产品的微生物污染应于控制。由于待灭菌品的微生物污染程度宜接影响灭菌效果，所以应对灭菌的的整个生产环境洁净程度、工序合理衔接(减少待灭菌时间)、
容器管道的洁净等均需要控制，还应根据产品的工艺特点，制订灭菌前的微生物控制限度。
(2)对于灭菌前后的产品就有可靠的区分方法，应该有明确的状态标记，标明名称、
规格、批号、是否灭菌。
(3)灭菌柜应该采用双扉式，灭菌前后的产品应分门进出，贮存在不同的地方。
(4)湿热灭菌必须先用流通空气或真空排除火菌柜内的空气，预热温度达到规定的灭菌温度时，才能开始计时灭菌。湿热灭菌通常采用12l℃、15—20分钟的组合，采用其他温度和时间的组合应作耐热菌检查，同时应验证有效。灭菌柜应能正确显示灭菌时柜内部最低点温度，以确保灭菌彻底。
(5)在除菌过滤前后，应检查装置及滤膜的完整性，可用气泡点(起泡点)试验或其他的可靠方法，并记录检查结果。为防止污染，同一过滤装置的使用以不超过一个工作日为宜，否则应通过验证来确定连续使用时间。
第六节? 最终灭菌小容量注射剂生产质量管理
最终灭菌小容量注射剂是指装量小于50ml，采用湿热灭菌法制备的灭菌注射剂。除一般理化件质外，无菌、热原或细菌内毒素、澄明度、pH等项的检查均应符合规定。
一、工艺流程及环境区域划分
最终灭菌小容量注射剂工艺流程及环境区域划分示意图见图9—1。
二、人员要求
(1)进入洁净区的人员，必须遵守有关个人卫生管理制度的规定，注意个人卫生。
(2)对精洗、配制、灌封工序的生产操作人员的服装材质有法尘量小、不易产生纤维脱落等要求。
(3)进入生产区的人员应减少到最低限度，并尽量减少不必要的话动。
三、场所要求
(1)注射剂的生产应在《规范》规定的净化环境下进行。
(2)各工序应有独立的生产操作间。
(3)应设立原辅料、包装材料存放室、清洗室、工具室、中间化验室、半成品存放室、待检室、废品室等。
四、设备器具要求
(1)应具备与生产品种相适应的设备器具，如洗瓶机、烘干机、拉丝灌封机、印字包装机、配料罐、过滤设备、高压蒸汽灭菌柜、灯检装置、纯水及注射用水制备装置、不锈钢贮液罐等。
(2)生产设备、容器应有明显的状态标记，标明所加工产品名称、批号。
五、生产管理要点
1．生产前的检查与确认
(1)检查确认生产场所是否还留存有前批生产的产品或物料，生产场所是否已清洁，
并取得“清场合格证”。
(2)检查确认生产现场的机器设备和器具是否已清洁并准备完毕和挂上“合格”标示
牌。
(3)检查确认所使用的原辅材料是否准备齐全。是否有相关质检报告单，合格品才能使用。
(4)检查确认与生产品种相适应的批生产指令、相应配套文件及有关记录是否已准备齐全。
(5)检查确认生产场所的温度与湿度是否在规定范围之内(除特殊规定以外，洁净室温度应控制在18~26℃，相对湿度控制在30％~65％)。
2．工艺用水
(1)配料用注射用水电阻率必须在l以上，电阻率在lMΩ·cm以下者不能使用。
(2)注射用水应于80℃以上保温储存，65℃以下保温循环或4℃以下存放。
3．安瓿的洗涤及干燥灭菌
(1)安瓿在准备室脱去外包装后送入粗洗室粗洗，然后送人精洗室洗涤。
(2)无论采取何种洗涤方式，外壁应冲洗，内壁至少用纯化水洗两次，每次必须除去残水。最后用经过孔径为0.45um滤膜滤过的澄明度合格的注射用水洗净，干燥、灭菌、冷却。
(3)灭菌后的应立即使用或清洁存放。贮存不得超过2天，如已超过，则必须重新灭菌或重新洗涤灭菌。
(4)洗涤后的瓶子应进行清洁度及澄明度检查。
4．配制工序的管理
(1)称量管理。
①只有质量部门批难放行的原辅材料，方可配料使用。称量前应核对原辅料品名、批号、生产厂、规格等，应与检验报告单相符。调换原辅料供应商时应将小样试验合格单或已经过验证的报告。
②称量时必须有复核人，操作人和复核人均应在称量原始记录上签名。
③剩余的原辅料应密封贮存，并在容器外标明品名、批号、日期、剩余量及使用人姓名。
④称量前，称量器必须每次校零，并定期由计量部门专人校验。
⑤处方必须复核，原料的使用量应根据原料的实际含量或效价，含水量等因素进行换算，按处方量的100％投料。
(2)配制。
①每一个配制罐必需标明配制液的品名、规格、批号和配制量。
②配制时，每一种原辅料的加入和调制，必须由核对人确认并做好记录。
③配制过程中的温度调节和配制的最后定量均要有复核人确认，并有操作人和复核人签字。
④药液配制完毕后，须进行中间体含量、pH等检查。调整含量后须经复核。
(3)粗滤及精滤。
①药液的粗滤和精滤应分别在不向洁净级别的不同房间进行。
②砂滤棒按品种专用，用于同一品种连续生产时要每天清洗、煮沸消毒。
③凡接触药液的设备、管道和容器等，应根据品种制定清洗要求，定期用清洁剂进行处理。更换品种时必须用清洁剂处理，处理后应用注射用水洗涤至清洁。
④药液经含量、PH检验合格后方可精滤，精滤药液经澄明度检查合格后才能灌装。
⑤药液的精滤用孔径0.22~0.80um为滤膜进行过滤，使用时先用注射用水漂洗或压滤至无异物脱落，并在使用前后做起泡点试验。
⑥精滤药液的盛装容器应封闭，并标明药液的品种、规格、批号。
⑦在精滤过程中，如发现过滤压力突然下降或过滤速度突然加快，则应重新测试滤膜的完好性。
⑧药液自配制至灭菌一般应在24h内完成，特殊品种另行规定。
5．灌封
(1)灌装管道、针头等使用前用注射用水洗净并煮沸灭菌。软管的应选用不落微粒者。特殊品种应专用。
(2)盛装药液的容器应密闭，置换入的空气要经过滤。
(3)直接与药液接触的惰性气体、压缩空气，使用前需净化处理，其纯度（只指惰性气体)及所含微粒量应符合规定要求。
(4)无惰性气体的品种在灌装操作过程中要注意气体压力变化，保证充填足够的惰性气体。
(5)为了保证做到灌注规定的量，按《中华人民共和国兽药典》规定注射液营装的增加量必须保证。
(6)罐装后，应及时抽取少量半成品检查澄明度、装量、封口等质量状况。
(7)半成品盛器内应标明产品名称、规格、批号、日期、罐装机号及顺序号，操作者姓名。
6.灭菌
(1)宜选用双扉式灭菌柜，如采用单门灭菌柜时，应有防止待灭菌品与已灭菌品相混淆的措施。
(2)不同品种、规格产品的灭菌条件，应按确认达到无菌的方法加以验证。验证后的灭菌程序，如温度、时间、柜内放置数量和排列层次等，不得随意更改。并定期对灭菌程序进行再验证。
(3)每批产品灭菌前，应核对品名、批号、数量，按规定的灭菌标准操作程序操作。
(4)灭菌时应及时做好记录，并密切注意温度、压力、时间，如有异常情况应及时处理。
(5)灭菌后的产品应进行检漏；检漏的真空度必须在—8kPa。
(6)灭菌后须逐柜取样，按柜编号做无菌试验。
(7)灭菌结束出料后，仔细清除灭菌柜中遗漏的半成品，以防混入下一批。
(8)灭菌柜应定期进行再验证，校核温度计、压力表，测定柜内温度的均一性o
(9)灭菌产品的存放应按品种、规格分开，并制定措施，严防灭菌前后产品混淆。
7．灯检
(1)应按澄明度检验标准和方法逐支目检。
(2)检查员视力应在0.9以下，视力状况每年检查一次。连续灯检时间不宜过长。
(3)检查后的半成品应注明检查者的姓名或标记，由专人抽查，不符合要求时应返工重检
(4)灯检不合格产品应及时分类记录，标明品名、规格、代号、批号、，置于盛器内移交专人处理。
(5)每批结束后做好清场工作。
8．印字包装
(1)操作前应校对半成品的名称、规格、批号及数量是否与领用的包装材料、标签、说明书一致。
(2)印字、包装、装箱过程中应随时检查品名、规格、批号及各层次包装是否相符。
(3)包装结束后应统计标签的实用数、损坏数及剩余数，与领用数做物料平衡检查。并按标签管理SOP规定处理剩余标签和报废标签。
(4)包装结束后待检，检验合格后入库。
9．物料平衡检查? 生产加工包装过程中，各产品每一阶段的收率是否正常，应有检查、控制和处理的方法。
10．清场? 生产现场在换批号和更换品种及规格时，应按本章中有关清场管理的规定进行清场处理，清场合格后应挂标示牌和出具清场合格证。合格证正证纳入批生产记录，副证纳入下批次产品生产记录。
11．记录? 每批产品生产结束时，应由专人负责各工序操作记录的收集、汇总并审核，汇编成批生产记录和批包装记录。
六、质量控制要点最终灭菌小容量注射剂质量控制要点见表9—4。
第八节? 非最终灭菌无菌注射剂生产质量管理
非最终灭菌无菌注射剂是指用无菌工艺操作制备的无菌注射剂。包括供临用前配制成溶液或混悬液的无菌粉末注射剂和直接使用的无菌注射液或无菌混悬注射液。这类注射剂为不耐热，不能采用成品灭菌工艺的产品。必须强调生产过程的无菌操作，并要防止异物混入。
一、工艺流程及环境区域划分示意图
二、人员要求
(1)进入洁净区的人员，必须遵守有关个人卫生管理准则的规定，注意个人卫生。
(2)进入洁净室的生产操作人员的服装材质、式样、穿戴方式应符合要求。青霉素类无菌分装操作人员的工作服必须专用。
(3)进入生产区的人员应减少到最低限度，并尽量减少不必要的话动。
(4)从事无菌室操作的人员除了接受一般的操作培训外还应接受无菌制剂生产与微生物污染有关的教育培训。
三、生产场所要求
(1)无菌注射剂的生产应在兽药GMP规定的净化环境下进行。
(2)各工序应有独立的生产操作间。
(3)应设立原辅料、包装材料存放室、清洗室、小间化验室、半成品存放室、待检室、消毒室、洗衣宝、废品室等。
(4)强致敏性青霉素类分装车间及设施要求详见第三章厂房与设施部分。
四、设备要求
(1)应具备如洗瓶机、胶塞处理机、干燥设备、高压灭菌柜、定量粉末分装机、轧盖机目检机、封蜡机、贴标机、纯水处理装置、重蒸馏水机、空气过滤系统及单向空气层流设备等，无菌注射液生产须有配料罐、乳化机、均质机、搅拌设备、定量液体灌装机等。
(2)主要设备容器应有明显的状态标志，标明生产产品名称、批号等。
五、注射用水及注射用水系统见第七节五?2
六、生产前的检查与确认
(1)检查生产场所是否还留存有前批生产的产品或物料；生产场所是否已清洁并取得“清场合格证”。
(2)检查生产现场的机器设备器具是否已清洁并准备完毕和挂上“合格”标示牌。
(3)检查所使用的原辅材料是否准备齐全并是合格产品。
(4)检查与生产品种相适应的批生产记录及有关记录是否已准备齐全.
(5)检查生产场所的温度与湿度是否在规定范围之内。
七、生产控制要点
(一)非最终灭菌无菌粉末注射剂生产控制要点
1．洗瓶
(1)瓶子粗洗后需经纯化水冲洗，最后一次用0.22ym滤膜滤过的注射用水冲洗。
(2)洗净的瓶子在存放和转送时，应有防止污染的措施。
(3)洗净的瓶子应在4个小时内灭菌。
(4)冲瓶用水管道应定期清洗，并做好清洗记录。
2．胶塞处理
(1)用稀盐酸煮洗、饮用水及纯化水冲洗，最后用注射用水漂洗；洗净的胶塞进行硅化。硅油应经180℃加热1.5h人除热原。
(2)处理后的胶塞放在处理后的不锈钢容器中，标明批次、日期。按顺序在8h内灭菌。容器每次使用前都必须清洗并有记录。
(3)采用联动设备进行胶塞清洗、硅化、灭菌时，其清洗工艺用水、硅油处理和灭菌操作要求同上(1)、(2)和3(2)。
(4)丁基胶塞可以不经过酸碱处理程序。
3．玻瓶和胶塞灭菌
(1)玻瓶可用电热烘箱l80℃干热灭菌1.5h；或用隧道式烘箱于320℃干热灭菌5min以上。
(2)胶塞可采用热压蒸汽灭菌，在121℃灭菌40min程序处理，并在120℃烘干，灭菌所用蒸汽宜用纯蒸汽。也可以采用125℃干热灭菌4ho
(3)采用不锈钢双扉式电烘箱灭菌时，烘箱一侧的门应开向无菌室内，箱内垫圈宜用硅橡胶，不得使用石棉类物质，电烘箱新风口应开在无菌室内，并装有除菌过滤器；用隧道式烘箱灭菌时，冷却段的出口应设在无菌室内，并有100级的洁净空气冷却空瓶。
(4)灭菌程序必须定期验证，并有完整的验证报告；包括仪表检验、热分布、热穿透试验、生物指示剂的挑战试验、火菌腔内泄漏试验、空气平衡过滤器完整性试验、灭菌温度、时间、隧道内尘埃粒子测试、西林瓶和胶塞的质量检验方法等。
(5)灭菌后的瓶子和胶塞应在100级层流下存放或存放在专用容器中。应根据验证和监控结果来确定最长存放时间。
4．铝盖的处理? 普通铝盖需用清洁剂洗涤，除去油污，然后用纯化水清洗干净、干燥灭菌。铝塑组合盖可直接进行灭菌处理后使用。
5．分装
(1)分装室不宜安排三班生产以保证有足够的时间用于消毒。更换品种时，应有一定的间歇时间用于清场及消毒。
(2)应通过培养基灌装试验来验证分装工艺的可靠性后才能正式投产；每半年应进行一次再验证。
(3)确认各分装机清洁、干燥，装量符合规定后才能正式生产。
(4)原料内专人分配到分装机，加药后前后都应仔细检查原料入口，以防玻璃屑、纸屑落入机内。(5)气流式分装机用的压缩空气应经除油去湿和无菌过滤，相对湿度不得超过20％。
(6)螺杆式分装机应设有故障报警和自停装置，以防螺杆与漏斗摩擦产生金属屑。
(7)分装过程中应定时进行装量检查，装量出现偏差时，应及时进行调整。分装室专用天平宜用特制的大于瓶口的固定砝码，以防散失或落入产品中。或采用电子天平称量。
(8)接触药粉的部件每天拆洗、灭菌一次。清洁消毒灭菌的程序应予验证。
(9)无菌室应制订清洁规程及环境监控计划，认真执行．做好记录。
(10)进入无菌室的物品均需采取可靠的方法进行灭菌。无菌操作区不应存放潮湿的清洁工具，清洁工具应予灭菌或消毒。
6．压盖
(1)压盖和灌装不宜在同一无菌操作区内进行。
(2)压盖后的产品应予目检。检查员的视力要求棵限在0.9（矫正视力l.0）以上，应无色盲，并要求每年检查一次；在流水线操作的检查员应与其他岗位人员调换工作，不采用流水线的检查员应在目检一段时间后适当休息，以防止眼睛疲劳。
(3)压盖紧密度应经常抽查，如每半小时检查一次，结果记入批生产记录。
7．包装
(1)生产前胺生产指令领取标签和使用说明书，核对数量、批号、生产日期、有效期并签字。
(2)每批生产结束的剩余标签按标签管理有关规定进行处理。
(3)合格品、待验品、不合格品分区存放并明显标志，合格品凭检验报告单交成品库。
8.污粉、废品、不合格品管理
(1)各岗位污粉应每班集中放在标有明显标志的专用容器内，并有专人收集，称重，填写名称、来源后交车间。车间专职人员每月集中过筛、称重，做好标记，报质量管理部门，由质量管理部门做出决定后，再作进一步处理。
(2)每班目检拣出的废品集中后，统计数量交车间专职人员登记、拆盖、倒粉、称量，写明名称、来源，按污粉处理。
(3)经质管部门检验不合格的产品，车间应立即贴上不合格标记存放在不合格区。
9．清场? 现场生产在更换品种、规格、批号时，应按“清场管理制度”有关要求进行清场，并填写清场记录，清场后由厂或车间质量监督员复查后签发清场合格证，清场记录和清场合格证纳入批生产记录。
(二)非最终灭菌无菌注射液控制要点除了达到非最终灭菌无菌粉末注射剂的生产质量控制要求外，还必须做到以下各点：
1．称量
(1)产品处方中所使用的原辅料，均应按物料进入无菌室SOP的规定外包装需进行清洁消毒处理。
(2)无菌混悬注射液的生产，工艺过程中不可除菌过滤部分原料或辅料，须是无菌原辅料，药物的粒度应符合要求(即粒度应在15ym以下，含15—20ym者不应超过10％)，称量时必须在100级环境下进行，称量用的器具须经过消毒灭菌，并避免其他物料的混淆污染。
(3)称量的其他要求按第六节五·6(1)的各要点执行。
2．预灭苗
(1)配制过程中和灌装过程中的器具如药液管道，定量棒、量筒、不锈钢贮液桶、灌注活塞、灌注针等，需经过高压蒸汽灭菌柜12l℃40min灭菌。输药软管须选用不落微粒的软管。
(2)不锈钢配料桶和注射用水的预灭菌，将配液用的注射用水加入配料桶中，加热到100℃并保持60min冷却备用。
3．配制及过滤
(1)不可除菌过滤的注射剂配制应在100级无菌环境下进行。
(2)可除茵过滤的药液或溶解液在初配室配制粗滤后，须使用0.22ym的滤器作除菌过滤。过滤的药液或溶解液转入已经过灭菌的贮液桶或配料桶中。
(3)除菌滤器在使用前，应用灭菌注射用水冲洗，并做起泡点试验，药液过滤结束后，须再次做起泡点试验，检查滤膜的完好性。
(4)配料桶必须标明配制液的名称、规格、批号和配制量。
(5)配制时，每一种原辅料的加入和调制，必须由核对人确认并做好记录。
(6)配制过程中的温度调节和配制的最后定量，均要有复核人确认，并有签字。
(7)药液配制完毕后，须进行中间体含量、PH等检查。
4．灌装
(1)灌装过程须在100级环境下进行，并注意无菌状态的保持。
(2)直接与药液接触的惰性气体或压缩空气，使用前应经净化处理，其所含微粒、微生物、无油等项目应符合规定要求。所用的惰性气体的纯度要达到规定标推。
(3)灌装过程中应定时进行装量检查，如每小时抽取5支，装量出现偏差时，应及时进行调整。
5．其他要求
(1)使用西林瓶做容器时，应严格控制好压盖压力的上下限，确保产品的密封性，瓶子封口的完好性应予验证。
(2)胶塞须用丁基胶塞。用天然胶塞时，须用涤纶薄膜隔离。涤纶薄膜的洗涤处理见《最终灭菌大容量注射剂》生产质量管理。
八、青霉素类无菌分装注射剂生产的特殊要求青霉素类制剂生产，除了遵守一般生产管理和卫生管理标难外，还必须满足以下要求：
1．生产场所? 必须满足《兽药GMP》第二十三条的规定。
2．人员管理? 陈按《无菌室人员管理程序》管理外，须注意以下各点：
(1)进入生产现场的人员须穿青霉素类制剂生产专用服装，包括工作服、口罩、手套、鞋袜。
(2)人员走出车间时，应在门口设置的浸渍有1％碱溶液的净鞋垫上踩拭，以破坏掉残留药物。
(3)对青霉素类药物有过敏反应的人员不得从事生产操作和进人生产现场。
3．物品管理
(1)分装压盖后的半成品移至室外，若有粉末附着于直接容器中，必须加以清除。
(2)残粉等废弃物须在密闭容器内进行破坏处理后方可移出。
(3)设备器具、清洁用具等，须进行破坏处理后．再按清洁程序进行清洁。
(4)更换的工作服应装入专用的容器内，送入青霉素类制剂生产专用工作服洗室清洗，以防止污染。
4．青雾素类药物的破坏处理? 利用青霉素类药物生产车间生产其他产品时，必须进行药物破坏处理并经残留测试合格后才能生产。
(1)设备器具及桌子、椅子、窗户等，用5％的氨水或1％的碱液擦拭。
(2)空调系统用5％的热氨水液喷洒出人口。
(3)青霉素类药物破坏处理完成后，由品质部门抽样做残留试验，并出具试验报告。
第十节? 片剂、颗粒剂、胶囊剂生产质量管理
片剂、颗粒剂、胶囊剂虽然是三个不同的剂型，但在生产工艺、设备要求、生产环境要求等方面均有相同之处和一致件，本节将三个剂型一起阐述。
二、车间要求
(1)主要生产区，如原辅料处理至分装工序，均应在30万级的洁净环节下进行。
(2)车间内必须装备有效的除尘设备o
(3)各工序有独立的足够的操作空间和辅助用房。
三、设备要求
(1)应具有与生产剂型和品种相适应的设备，如粉碎机、电动筛、混合机、颗粒机（或一步制粒机)干燥机、整粒机、片剂还须配置压片机、数片机，颗粒剂须配置计量分装机、封口机。
(2)对易产生粉尘的工艺工序及设备应安装捕尘吸尘装置。
(3)主要设备和容器应有状态标志，标明所加工产品的名称、批号等。
四、生产管理要点
1．生产前准备? 先核对生产指令，检查所准备的生产文件、批生产记录、物料是否与生产指令相符，并确认生产现场清场清洁状况。设备状态及设备、器具清洁已符合要求，方可进行下一步工作。
2．称量和预处理
(1)物料经缓冲区脱去外包装或经适当清洁处理后才能进入备料室。
(2)称量器具在使用前应校正，并由计量部门定期校验。
(3)原辅料使用前要目检、核对毛重并过筛。液体原料必要时应过滤、除去异物。
(4)过筛前核对物料品名、规格、批号和重量等。过筛后的原辅料应在盛器内外附上标签，写明品名、规格、重量、代号、批号、日期和操作者等，作好相关记录。
(5)过筛后应粉碎至规定细度。筛网和滤网每次使用前后，应检查其磨损破裂状况，发现问题及时更换。
3．配料
(1)配料前应按领料单先核对原辅料品名、规格、代号、批号、生产厂、包装情况。
(2)处方计算、称量及投料必须复核，操作者及复核者均应在记录上签名。
(3)配好的料装在清洁的容器内。容器内、外都应有标签，写明物料品名、规格、批号、重量、日期和操作者姓名。
4．制粒
(1)使用的容器、设备和工具应洁净，无异物。
(2)制粒时，必须按规定将原捕料混合均匀，加入黏合剂，对主药含员小或有毒剧药物的品种应按药物的性质用适宜的方法使药物均匀度符合规定，一个批号分几次制粒时，颗粒的松紧要一致。
(3)采用高速湿法混合颗粒机制粒时，按工艺要求设定干混、湿混时间以及搅拌桨和制粒刀的速度与加入黏合剂的量；当混合制粒结束时，彻底将混合器的内壁、搅拌桨和盖子上的物料擦刮干净，以减少损失，消除交叉污染的风险。
(4)对粘合剂的品种、温度、浓度、数量、流化喷雾法制粒的喷雾、颗粒翻腾状态以及干压制粒的压力等技术条件，必须按品种特点制订必要的技术参数，严格控制操作。
(5)流化法制粒时应注意防爆。
5．干燥
(1)按品种制订参数以控制干燥盘中的湿粒厚度、数量，干燥过程中应按规定翻料，并记录。
(2)严格控制干燥温度，防止颗粒融熔、变质，并定时记录温度。
(3)采用流化床干燥时所用的空气应净化除尘，排出的气体要有防止交叉污染的措施。操作中随时注意流化室温度，颗粒流动情况，应不断检查有无结料现象。更换品种时必须洗净或更换滤袋。
(4)应定期检查干燥温度的均匀性。
6．整粒与混合
(1)整粒机必须装有除尘装置。
(2)整粒机的落料漏斗应装有金属探测器．除去意处进入颗粒中的金属屑o
(3)宜采用v型混合机或多向运动混合机进行总混，每混合一次为一个批号。
(4)混合机内的装量—般不宜超过该机总容积的2／3。
(5)混合好的颗料装在洁净的容器内，容器内、外均加有标签，写明品名、规格、批号、重量、日期和操作者等，及时送中间站。
7．中间站? 必要时，可按工艺要求设中间站，其环境区域为三十万级。中检站的职责范围包括：
(1)制订各工序半成品的人站、移交、验收、贮存及发放制度，各工序容器保管、发放制度。
(2)中间站必须有专人负责验收、保管半成品。按品种、规格、批号明显标志，加盖分区存放，并按作业计划向各工序发放，做好记录。
(3)统一管理车间半成品的各种周转容器及盛具。各工具使用后的容器及盛具退回中间站后要检查，清洗并烘干后才能再使用。
8．压片
(1)压片室与外室保持相对负压，粉尘由吸尘装置排除。
(2)压片工段应设冲模室，由专人负责冲模的核对、检测、维修、保管和发放。冲模使用档案和冲模清洁保养管理制度，保证冲模质量，提高冲模使用率。
(3)冲模使用前后均应检查品名、规格、光洁度，检查有无凹槽、卷皮、缺角、爆冲和磨损，发现问题应追查原因并及时更换。为防止片重和厚度差异．必须控制冲头长度：
(4)宜采用刻字冲头，使用前必须核对品名、规格。冲头应字迹清晰、表面光洁。
(5)压片前应试压，并检查片重、硬度、厚度、崩解度、脆碎度和外观，必要时可根据品种要求，增测含量、溶出度或均匀度。符合要求后才能开车．开车后应定时(最长不超过30min)抽样检查平均片重。
(6)压片机的加料宜采用密闭加料装置，减少粉尘飞扬。压片机应有吸尘装置．除去粉尘。
(7)压制好的半成品放在清洁干燥的容器中，容器内外都应有标签，写明品名、规格、批号、重量、操作者姓名，然后送中间站。
(8)压片过程中取出的供测试或其他目的药片不应放回成品中。
9．包装
(1)包装材料在使用前应经预处理：玻璃瓶用饮用水洗干净，最后用纯化水冲洗并经高温干燥灭菌．清洁贮存，贮存时间不得超过3天，超过规定时间应重洗。
塑料瓶、袋、铝塑材料等的外包装应严密，内部清洁干燥。必要时采取适当方法清洁消毒。
直接接触药品的内包装材料应与药品不起作用并采取适当方法清洁消毒，消毒后干燥，密闭保存。
(2)旋转式分装机和铝塑包装机上部都应有吸尘装置，排除粉尘。
(3)数片用具应专人检查、保管和发放。
(4)对包装标签的品名、规格、批号、有效期等必须复核校对。包装结束后，应准确统计标签的实用数、损坏数和剩余数，与领用数相符。剩余标签和报废标签按规定处理。
(5)包装全过程应随时检查包装质量。要求贴签端正、批号正确、封口纸平整严密、PVP泡罩和铝箔热压熔合均匀、装箱数量准确及外箱文字内容清晰正确。
12．清场? 现场生产在换批号和更换品种、规格时，每一生产工序需进行彻底清场。清场合格后应挂标示牌。清场合格让应纳入批生产记录o
13．生产记录? 各工段应即时填写本工段的生产记录．并由车间质量管理员按批及时汇总，审核后交质量管理部门放入批档案，以便进行批成品质量审核及评估，符合要求者出具成品合格证书，放行出厂。
第十一节? 散剂、粉剂、预混剂生产质量管理
散剂、粉剂、预混剂生产工艺和设备要求、生产环境要求基本相同，其生产质量控制要点具有共同点和一致性。
二、车间要求
(1)车间的布置应符合工艺流程的要求，有足够的空间和场所、做到合理地安置设备和堆放物料，对贮藏有特殊要求的不稳定的药品要有防潮等相应措施。
(2)生产车间可设置在一般生产区内，应有充足的光线和良好的通风条件，各工序要有相对独立的生产操作间，足够的辅助用房，建筑设施符合一般生产区的要求。
(3)按生产的需要，在生产区内设控温控湿及通风设施o
(4)产生粉尘的生产区应有除尘设施，并控制尾气排放中的粉尘不得超标。
三、设备要求
(1)必须具备与生产品种相适应的仪器设备，如粉碎机、电动机、搅拌机、烘干设备、计量分装机、包装机、真空或充氮包装机、除尘设备等。
(2)对产生粉尘的设备应安装捕尘装置。
四、中药散剂中中药材的预处理和粉碎应在独立的区域内进行，其生产质量管理要点详见第十五节中药材的炮制与粉碎。
五、生产管理要点
l,生产准备? 生产操作前，由专人对生产准备情况进行检查，并记录。检查应包括以下内容：
(1)检查确认该品种的批生产指令及相应配套文件，如工艺规程、岗位SOP、清洁规程、中间产品质量监控规程及记录等是否准备齐全，并是现行文件。
(2)检查确认本批生产的原辅料是否与生产指令相符，并有合格证书，设备器具和现场是否有“清场合格证”。
(3)对设备状况进行检查，挂有“合格”、“已清洁”标志的设备方可使用。
(4)称量前，称量器必须每次校零，并定期由计量部门专人校验，做好记录。
2．生产过程
(1)粉碎。
①应设专为粉碎载体使用的粉碎机，另设粉碎机专为粉碎原料用。
②对原辅料进行目检、过筛，液体原辅料应过滤，以除去异物。
③含有结晶水、易潮解或水分过高的物料必要时干燥后再粉碎。
④每一种物料粉碎结束，须对粉碎机进行清洗，以防止改变品种时相互污染。
⑤原辅料应粉碎至规定细度，再进行粗筛、精筛。
⑥粉碎后的物料装入洁净容器中，贴上标志．注明名称、规格、批号、数量、日期、操作者等。
(2)称量、配料。
①直接使用的原辅料或中间产品，须清洁或除去外包装。
②称量人认真校对物料名称、规格、批号等，确认无误后按规定的方法和生产指令的定额称量，记录并签名。
③称量必须复核，复核人校对称量后的物料的名称、重量，确认无误后记录、签名。
④需要进行计算后称量的物料，计算结果先经复核无误后再称量。
⑤配好批次的原辅料装于洁净容器中，并附上标志，注明品名、批号、规格、数量、称量人、日期等。
⑥剩余物料包装好后，贴上标志，放人备料室。
(3)混合。
①混合前先核对物料的品名、批号、数量等，确认无误后再进行下一步操作。
②混合机的效能须经过验证，每一产品的投料方法，加料顺序，混合时间，必须经过验证，以防止发生配伍禁忌、混合不均或过混现象发生。
③混合机的装量一般不超过该机总容量的2/3。
④经过最后一次混合具有均一性的物料为一个批量，编为—个批号。
⑤混合好的物料装在洁净的容器中，容器内外均应有标签，写明品名、规格、批号、重量、日期和操作者，及时送中间站并进行半成品化验。
(4)包装。
①根据批包装指令和半成品化验单．核对物料的品名、批号、数量、规格等。按包装岗位SOP进行操作。
②分装前应校正称量用具和计量分装机，并定期验证。
③分装时应经常检查装量，做好记录。
④包装结束后。要清点、校对包装材料、标签，按包装、标签规定处理。剩余半成品密封后贴上标志交留存室，并做好记录。
(5)清场与清洁。
①每批产品每一个生产阶段完成后，必须由生产操作人员按照清洁规程对生产厂房、设备、容器具等进行清场、清洁，并填写清场记录。
②相关负责人员应对生产现场进行检查，对消场、清洁效果进行确认，填写相关记录，发放“清场合格证”。
③各工序接到清场合格证后，方可准备下一批次的生产。
(6)物料平衡管理。
生产结束后按规定计算收率，其偏差应在合理的范围内。当偏差超出合理范围时，由车间负责人、操作人员、质量人员对生产过程、设备、原辅料使用情况进行综合调查，并做出结论。
(7)生产记录。
①每个岗位在生产过程中和生产结束后应及时填写生产记录，生产纪录的填写应符合要求。
②各工序或岗位将本批生产操作有关记录如生产指令、运行状态记录、中间产品合格证，中间产品流转单、领料单、过程监控记录，清场清洁记录、检验报告书及偏差处理、异常信息等整理汇总后，经岗位负责人签字后交车间。
③车间将记录审核、整理、汇总、并由车间负责人签字后交质量管理部门审核归档。
3．中间库? 物料经总混后暂存于中间库，等待半成品检验和包装：
(1)进人中间库的产品．每件容器必须有明显的标志。
(2)中间产品在中间库必须按品种、批号间距存放，并合明显状态标志和货位卡。
(3)有可能互相影响质量或有混药可能的中间产品，宜分室存放或采取有效隔离措施，防止交叉污染。
(4)建立中间库出人管理制度并做好相应记录。
概述
生产管理是兽药生产个的重要环节，也是兽药GMP的重要组成部分。按照兽药GMP的精神，合格的产品质量是设计和生产出来的，而不是仅仅依靠检验检出来的。实施兽药GMP就是要使企业的质量工作的重点从传统的产品检验转向对生产过程的控制。只有严格控制生产全过程以及影响生产质量的各种因素，才能确保最终的产品万无一失，兽药GMP的“预防为主”的原则在生产管理的环节中得到了较多的体现。
兽药生产过程是一个以工序生产为基础的过程，任何一个工序出现波动(如人员、环境、设备、原辅料、工艺等)，必然要引起成品质量的波动。因此，通过生产过程的控制来保证质量是兽药GMP的基本思想。企业的生产管理部门的工作目标是：确保生产按照预定的生产方法和其他相关程序及兽药GMP的要求进行，确保生产过程是处在受控状况下，从而保证产品符合质量标准要求和兽药GMP的要求。
要实现这个目标，需要具备三个基本要素：①要有具备专业知识和操作技能的生产管理人员和操作人员，即需要训练有素的人员。②需要各种优良的文件，如文件化的工艺规程、标准操作规程、批生产记录等。③需要非常有效的过程监控，对生产全过程和相关措施进行严格的监控，并进行记录，保证生产按预定工艺进行。
本章主要介绍怎样在清晰、准确、有效的生产管理文件的支撑下，对生产的全过程进行严格控制，同时根据不同的兽药制剂生产过程，分别介绍一些有关的生产管理技术要求。
第一节? 生产管理文件
本节生产管理文件是指生产管理中的工作标准，包括：工艺规程、岗位操作法或标准操作规程和生产记录。
一、工艺规程的制订、修改和更改
（一）制订
,兽药GMP》在第七十二条明确规定了生产兽药必须制订生产工艺规程、岗位操作法或标准操作规程。工艺规程是兽药生产和质量控制中最重要的文件，是规定生产所需要原料和包装材料等的数量、质量，以及工艺、加工说明、注意事项、生产过程控制的一个或一套文件，是企业组织和指导生产的重要依据，也是技术管理工作的基础。制订工艺规程的目的是为生产各部门提供了一个共同遵守的技术准则，以保证每一兽药产品在整个有效期内都能保持预定设计的质量。
工艺规程的制订及管理没有一个固定的模式，与各企业的机构设置有关。一般工艺规程必须由具有足够制药知识和经验并通晓产品的生产和质量管理的人员组织编写。编写后，应由质量管理部门组织企业的专业人员进行审核，经主管生产和质量的负责人批准后执行。这一活动需有文字记录，并有编写人、审核人、批准人的签字、日期及批准执行的日期。
（二）主要内容工艺规程虽没百千篇一律的格式，但从兽药GMP要求和实践来看，通常原料药的工艺规程按每一品种编制，制剂除可按品种编制外，也可按剂型编制通用的工艺规程，然后再按具体品种的特性编制产品的工艺规程，涉及通用部分可只体现文件号。
一般工艺规程出以下几部分组成：
1．封面与首页? 封面上应明确本工艺规程是某一产品或某一剂型的生产工艺规程，明确编制人、审核人、批准人签字及日期，明确批准执行日期。
2．目录? 工艺规程可分若干单元，每一单元可细分，目录中应注明单元际题及所在页码。
3．正文? 正文是工艺规程的核心部分，应根据本企业的产品和兽药GMP的要求来分别制订原料和制剂的工艺规程。
4．补充部分? 指附录和附页，一方面对正文内容所作的补充，另一方面是用以帮助理解标准的内容，以便于正确掌握和使用。
附：工艺规程制订示意图
附：制剂工艺规程的主要内容。
1. 产品名称、剂型、规格。
2. 处方和依据。
3. 生产工艺流程。
4. 操作过程及工艺条件。
5. 工艺卫生和环境卫生(包括对净化化级别要求)。
6. 本产品工艺过程中所需的SOP名称及要求。
7. 原辅材料、中间产品和成品的质量标准和技术参数及贮存注意事项。
8. 中间产品的检查方法及控制。
9. 需要进行验证的关键工序及其工艺验证的具体要求。
10. 包装要求、标签、说明书(附样本)与产品贮存方法及有效期。
11. 原辅材料的消耗定额、技术经济指标、物料平衡以及各项指标的计算方法。
12. 设备一览表、主要设备生产能力。
13. 技术安全及劳动保护。
14. 劳动组织及岗位定员。
15. 附录(常用理化常数、曲线、图表、计算公式及换算表等)。
16. 附页(供修改时登记批准日期、文号和内容用)。
(三)工艺规程编制中应注意的事项
(1)内容全面。如从兽药批准文件到生产控制的方法、各种质量标准直至该品种工艺规程变更的登记等。
(2)有较多内容相同或重复时，可采取将相同内容汇编等形式，集中为一个或几个文件，工艺规程中可只体现版本号成文件号等。
(3)以体现生产方法为原则，不必过细；但可形式多样化，以实用、能作为其他文件的重要依据为原则。
(四)修订与更改工艺规程一经批准，不得任意改动，各级操作人员和管理人员都应严格执行。对不符合工艺规程的指令或无批准手续变更操作的指令，操作人员应该拒绝执行。
工艺规程一般3—5年修订一次。
当有重大工艺改革、设备更新、原辅料变更等，需要组织工艺验证，证明对质量无影响时才能通过批准更改工艺规程。一般的工艺和设备改进项目，由有关部门提出书面报告，经试验在不影响产品质量情况下，通过规定的程序，批准修订稿，修订稿的编写、审核、批淮程序与制订程序相同，并注明修改日期、实施日期、各级人员的签字。
二、岗位操作法和标准操作规程的制订、修改和更改
1．制订? 岗位操作法是对备具体生产操作岗位的生产操作程序、技术、质量管理等方面作进一步详细要求。标准操作规程也称SOP，是经批准用以指示操作的通用性文件或管理办法，也就是对某项具体操作所作的书面文件企业可选择一种形式进行编制。目前多数企业选择制订SOP文件。这二份文件也均应有专人组织编写，经技术负责人审核，质量管理部门批准后执行，岗位操作法和SOP应有编写人、审核人、批准人的签字及批准执行日期。
附：SOP的制订程序(见下页示意图)
2．主要内容
(1)岗位操作法内容虽不同于工艺规程，但也可分为封面与首页、目录、正文和补充几个部分，其中封面、目录、补充部分参考前述工艺规程，正文内容有不同的侧重。
附：制剂岗位操作法。
1) 岗位操作法名称。
2) 编号、颁发部门、生效日期。
3) 所属生产车间名称(如必要，指明产品名称)、岗位名称。
4) 原辅材料、上工段中间产品名称、质量标准、性能及每批使用量。
5) 生产操作方法与要点。
6) 重点操作的复核制度以及防止混药、差错的注意事项。
7) 工艺卫生和环境卫生，以及防止污染的注意事项。
8) 主要设备或工器具的名称、规格要求以及维护、使用与清洗及检查方法及验收。
9) 安全防火和劳动保护。
10) 异常现象的报告及处理。
11) 本岗位制成品的名称及质量标准。
12) 度量衡器的检查与校正。
13) 综合利用与“三废”治理。
14) 本岗位物料平衡、技术经济指标及其计算。
15) 附录(有关理化常数、计算公式、换算表等)。
16) 附页(供修改时登记批准日期、文号和内容用)。
(2)标准操作规程(SOP)。标准操作规程(SOP)是指经批准用以指示操作的通用性文件或管理办法。也可作为组成岗位操作法的基础单元。SOP包括生产操作、辅助操作以及管理操作规程。企业可根据产品或岗位的操作需要制订SOP或岗位操作法，只要能满足生产和质量管理的要求，不强求岗位操作法或SOP的名称或数量。
附：SOP主要内容
1) 操作法名称。
2) 编号、颁发部门、生效日期。
3) 所属生产(或管理)部门、产品、岗位、适用范围。
4) 操作方法(或工作方法)及程序。
5) 采用原辅材料(中间产品、包装材料)的名称、规格。
6) 采用工器具的名称、规格及用量。
7) 操作人员。
8) 附录。
9) 附页。
(3)SOP编制中的注意事项。
1) 对要进行的工序操作(作业)给出一个合适的名称。
2) 对要达到的目的，和本作业的职责规定明确。
3) 对本SOP规定的范围应明确。
4) 工作程序流程化，逐步展开，明确由谁作业，作业内容是什么，作业所应达到的标准，
5) 如何达到，谁来监控，作业的批准人或授权人明确。
6) 对较大系统的作业管理，可先有—个原则，然后再细化。
7) 切忌教条，生搬硬套。
(例SOP范文，参考附表)
3．修订与更改? 岗位操作法和SOP一般不超过2年修订一次，其修订、审核、批准程序与制订时相同。
（一） 制订与修订
企业根据生产规程的要求，按照SOP的操作程序进行生产操作，必然要产生一系列的生产管理记录。这些记录是生产过程的操作凭证，反映生产环节的实际情况，是文件管理的一部分，因此生产管理的记录应根据工艺规程、操作要点、技术参数等内容设计，能体现出产品的特点。记录的设计、修改等程序应该与工艺规程等制订、修订程序相同。
(二）生产记录类文件的主要内容
1．岗位操作记录? 岗位操作记录是指执行岗位操作法或SOP的记录。岗位操作记录可与岗位操作法或SOP设计在一起，便于对照操作要求及检查；也可以表格形式作为执行岗位操作内容填写。以表格形式记录时必须按岗位操作法或SOP要点设计，防止关键操作记录的遗漏，以充分体现操作过程的受控情况及记录的可溯性。
附：岗位操作记录主要内容
1) 岗位操作法或SOP的名称。
2) 编号、颁发部门、生效日期。
3) 产品名称、所属部门及本岗位名称。
4) 本岗位半成品名称及批号、规格。
5) 操作开始及完成时间。
6) 上批清场工作记录、操作人及检查人姓名。
7) 本岗位投入物料的品名、批号、规格、数量、质量情况及来源、投料人及复核人姓名(签名)。
8) 本岗位操作过程、工艺条件及参数。
9) 设备的清洗、运转情况。
10) 本岗位半成品(或成品)质控内容及结果，质控人员姓名及报告单编号。
11) 物料平衡及差异情况说明。
12) 特殊情况纪要及注释。
13) 本岗位操作人员、检查人员及岗位负责人姓名。
括各岗位操作记录和其他相关记录。批生产记录能提供该产品的生产历史，以及与质量有关的所有情况，批生产记录有质量的可追溯性，通过记录可以了解生产全过程的产品数量和质量情况，全面反映产品工艺规程的执行过程和结果。
附：
(1)批生产记录主要内容：
1) 编号。
2) 产品名称、规格。
3) 生产批号；生产指令。
4) 开始生产日期和时间，各工序半成品及成品完成的日期。
5) 各工序生产负责人、操作者及检查员姓名。
6) 各工序清场操作记录，操作者及检查员姓名。
7) 各工序采用的原物料名称、规格、质量及数量。
8) 工艺过程各种关键参数及产出数量。
9) 各工序使用的设备及使用情况。
10) 各工序生产过程质控记录及质控人员姓名。
11) 各工序的物料平衡及评估和说明。
12) 本批产量。
13) 本批产品成品检验记录及报告单号码。
14) 对特殊情况的纪要和注释。
15) 该产品生产负责人签名。
(2)批生产记录的组成：
1) 生产计划单和生产指令。
2) 各工序岗位操作记录。
3) 各工序的交接记录。
4) 中间品、半成品的质量控制记录。
5) 工艺查证记录。
6) 各工序的清场记录。
7) 质量检验报告等。
3．批包装记录? 批包装记录是指每批产品包装工序操作内容的记录。实际上是包装与贴签工序在SOP指令下的记录。为保证所用的标签、标示物和包装材料的使用正确性，应制定严格的SOP并记录整个操作过程。批包装记录与批生产记录一起组成批档案。
批包装记录的主要内容：
(1)编号。
(2)产品名称、规格、包装规格。
(3)生产批号。
(4)操作开始及完成日期。
(5)上一批清场操作记录(副本)及本次包装清场记录（正本）。
(6)重要阶段操作者和检查者姓名。
(7)待包装产品的数量、计划生产成品量与实际产品量及说明。
(8)包装过程质控记录及质控人员姓名，以及包装完成后的检验核对结果，核对人签名。
(9)包装操作过程，包括设备及包装生产线的使用情况。
(10)使用的包装材料记录，包括有批号的标签和使用说明书样张及产品合格证。
(11)领、退料及销毁记录以及发放、领用、核对人员的签名。
(12)装箱记录，有无并批，并批的批号记录以及本批的零头去向。
(13)包装工序负责人签名。
需要特别说明的是：①待包装产品的名称应依据国家兽药典标准或经批准的法定标准来填写，不同的规格也应在标示物上明显标示，避免混淆。②记录包装产品应分别记录大、小包装数量，以便于核对数量，避免漏装。
4．清场记录? 清场包括清理场地和清洁场地，清场的目的在于有效地防止生产中兽药混淆和差错事故产生，防止交叉污染的产生，所以，清场也是兽药GMP的重要内容。清场记录就是对清场过程进行准确记录，内容至少包括：工序名称、产品名称、生产批号、清场日期、检查项目及结果、清场负责人签名等。清场记录可以与批生产记录设计在一起，其中检查项目至少涉及四个方面：
(1)物料(原辅料、半成品、包装材料、成品、剩余材料、散装品、印刷标志物等）。
(2)生产指令、生产记录等书面文字材料。
(3)生产中的各种状态标志等。
(4)清洁卫生工作。
（三）批生产记录设计编制注意事项
(1)应有反映生产过程的主要环节及重要细节的记录。
(2)应能反映工序的顺序性，确保工艺畅通，对工序依次进行编号。
(3)应能反映各工序是否按规定的步骤执行，有检查的记录。
(4)更好的设计应能指导备工序的操作人员按SOP执行。
(5)应能反映各工序操作过程中各工艺参数允许或合理的偏差范围，并有在受控状态下的记录。
(6)记录应具有可追溯性、惟一性，能正确反映不同批的生产情况。
(四)记录填写中的注意事项：
(1）内容真实，数据完整，记录及时，不能造假记录。
(2)字迹消晰，端正，不能用铅笔填写。
(3)不得撕毁或任意涂改记录，更改错误时，不能用刀刮，不能用橡皮和涂改液，应在错误处划一横线，在旁边重写，签名并注明日期。
(4)按表格设计的内容填写齐全，不能留有空格，如无内容填写时要用“—”表示，重复上面内容记录时，不能用“同上”或简写符号“、、”表示，应重新抄写。
(5)品名不得简写，应写全名，如硫酸庆大霉素，不能写成“庆大”。
(6)与其他岗位、班组或车间有关联的操作记录应做到—致性、连贯性。
(7)操作者、复核者均血填写全名，不能只写出姓或名。
（8）填写日期应横写，不能简写。如2002年1月20日不行写成02、1/20或20/1等形式。
四、生产管理文件的管理和发放一经批准生效的生产工艺规程、SOP等文件，均应建立编号，确定保密级别、打印数量和发放部门，并填写发放登记表。初稿及正式件应由技术档案室存档。
当上述文件修订和更改时，应将批准的修订稿及时发放至有关部门，同时收回作废的文件，并将收回的文件置技术档案室存档。
五、生产管理文件编制的若干规定
(1)各种工艺技术参数和技术经济定额之计量单位均按国家规定采用法定计量单位。
(2)成品按《中华人民共和国兽药典》或兽药管理部门批准的法定名称为准。
(3)原辅料名称一律采用化学名，适当附注商品名或其他通用别名。
(4)成品、中间体、原料分子量一律以最新国际原子量表计算，取两位小数。
11．附录：（略）
12．附页：（略）
第二节? 生产过程的管理
生产管理系统的运作以生产过程的有效受控为手段，从根本上保证产品的质量。生产过程实际上包含了二个过程，一是物料的加工过程，即原辅料一加工一成品入库的过程；二是文件的传递过程，即从生产指令开始，下发各种批生产文件，完成各种批生产记录，最后逐级上报汇总，这二个过程是互相交织的，通过对文件传递过程的控制来实现对物料流转过程的控制，其中真正控制生产过程的，还是各级员工，人是兽药生产的主体。因此，生产过程的管理也是各级人员依据标准文件，在物料加工过程中对各个环节的质量控制。
一、生产指令的下达
一批兽药的生产起始于该产品的生产指令的正式下达，生产指令应为书面的文件。由谁发出生产指令，没有统一的规定，通常情况下由生产管理部门根据生产计划下达。有些兽药企业和一些人用药生产企业使用计算机来控制物流，他们的生产指令通常由计划部门下达。指令告诉人们应做什么，如何才能做好。生产指令一般应有品名、规格、批号、批量、操作要求等内容。
生产车间一般有专人接收生产指令。接收的过程也是对指令中数量和内容准确性的确认。只有核对无误后才能将其分发至各工段。一般由各工段长负责接收相应的文件，再下发至相应的班组。通过这样一个生产指令的传递过程，使每个与该批有关的生产人员都能准确无误地知道自己的任务，这是生产过程中受控的第一步。
二、生产前的准备
(1)各工序向仓库、车间中间库或上工序领取原辅料、半成品(中间产品)、包装材料等，应有专人验收，记录登帐，并办理交接手续。通过查验代号、名称、批号、清点数量等，确认收到物料的品种、批号和数量准确无误。剧毒物的领料应有特殊的规定，应符合国家的有关规定。
(2)对有些影响制剂和原料药质量的原辅料，在质量、批号有所改变时，应进行产前小样试制，凭小样合格报告，经有关部门批准才能投入正式生产。
(3)生产操作开始前，操作人员必须对工艺卫生、设备状况、管理文件等进行检查，并记录捡查结果。检查内容主要为：
①生产场所的环境、设施卫生是否符合该区域清洁卫生要求。
②上一班是否进行过清场，清场者、检查者是否签字，末取得“清场合格证”不得进行下一步生产。
③对设备状况进行严格检查，检查合格并挂上“合格”标牌后才能使用。正在检修或停用用的设备应挂上相应的标志。所有的工具、容器、设备是否已按清洗SOP完成并符合标准。
④对生产用计量容器、度量衡器以及测定、测试仪器、仪表要进行必要的检查、校正，符合规定以后才能使用。对超过计量检查周期的计量设备不能使用。
⑤检查与生产相适应的相关文件，记录(如工艺规程、SOP、批生产记录等)是否齐全、准确。
⑥对所用原辅料、半成品(中间体)进行核对，准确无误后方可使用。
三、生产过程中的工艺管理
(1)所有的岗位操作必须严格执行工艺规程、岗位操作法或GMP的规定，不得擅自改动。
(2)兽用生物制品必须严格按照《兽用生物制品规程》或农业部批报的工艺规程生产。
（3)无菌产品的药液从配制到灭菌(或除菌过滤)的时间间隔要有明确的规定，如大容量最终灭菌注射液，一般规定从配制到灌装4h内完成，灌装完到灭菌6h内完成最终灭菌的小容量注射剂应在24h内完成配制、灌封、灭菌的过程。非无菌的液体制剂也应在规定时间内完成配制、灌装的过程。
(4)直接接触无菌药而的包装材料，设备容器的清洗、干燥、灭菌到使用时间应行规定。如瓶子经灭菌后贮序时间不超过2天，超过时间尚未用完的瓶子，需要灭菌或重新清洗灭菌。
(5)生产中的称量、计算及投料要有人复查，操作人、复查人均应签字。称量、投料等都是关键岗位，操作者必须严格按照SOP的要求，使用经质量管理部门检验合格的原辅料，并对名称和数量实施有效的复核、复查制度，生产记录上应充分体现复查结果，操作人和复查人都应按实际称量数据进行记录，并签上全名。
(6)对检测所需时间较长的中间品以及中药制剂生产中所需贵重、毒性药材和中药饮片，在下一步操作时，需有两人监控投料，并有记录，操作者和监控者均应签字。
(7)各工序生产的半成品(中间品)应按工艺规程规定的半成品(中间品)质量标准，作为上下工序交接验收的依据。车间应设立半成品(中间品)的中转库。中转库也应按合格、待检、不合格分别堆放，待中间品检验合格后才能进入下—工序，并填写半成品(中间品)交接记录。不合格的半成品(中间用)应贴上不合格证，不得流入下工序。
(8)车间工艺员应按照“工艺规程”规定和质量控制要点，进行工艺查证，及时预防、发现和消除事故差错，并做好工艺查证记录。应根据不同的产品剂型特点来设计工艺查证的内容和记录表。
(9)生产中所用的容器、转移容器等均应有标签，标吸所生产兽药的名称、规格、批号。
(10)生产中发生偏差或需要更改参数时，应有变更程序并有审批手续。
(11)生产中发生事故，包括安全事故和质量事故，均应按制定的事故管理和质量事故处理程序的有关规定及时处理、报告，并作好相应的记录。
四、批号的管理
1．批号的含义? 在规定期限内具有同一性质和质量，并存同一连续生产周期中生产出来的一定数量的兽药，为一批。用于识别“批”的一组数字或字母加数字称为批号。每批产品均应编制生产批号。使用批号可以追溯该批兽药的生产历史和生产质量的全过程。批号的编制方法由各企业自行决定，通常的批号编制为：年一月一流水号，返工批号在正常批号后面加(R)，混合批号可在生产批号后加(M)，或标明哪二批混合[例如：20020120(13，17)表明是由第13批和17批混合而成]，同时车间应填写混合批号登记表。
2．批号的划分? 一个批量的兽药，编为一个批号，批号的划分应具有代表性，从下达生产指令时批号已经生成，该批号将跟随生产的全过程并贯穿在生产记录中。
批的划分原则如下：
(1)大、小容量注射剂以同一配液罐一次配制的药液所生产的均质产品为一批，如使用数台灭菌设施，过滤设备，灌封设备，则必须经验证，确有同一性能者。当一个配制批用多台灭菌器时，每次灭菌数可作为一个小批。
(2)无菌分装注射剂以同—批原料粉在同一连续生产周期内生产的均质产品为一批，如使用多台分装设备时，经验证确有同一性能者。否则批号应能表示出所用的分装设备。
(3)冻干无菌分装注射剂以同一批药液使用同一台冻干设备在同一生产周期内生产的均质产品为一批，当使用多台冻干设备时，则应验证确有同一性能者。否则批号应能表示出所用的冻干设备。
(4)片剂、胶囊剂等以压片前或胶囊灌封前使用同—台混合设备的一次混合量生产的均质产品为一批。使用多台压片、填充设备时，则应验证确有同一性能者。
(5)口服液体制剂以灌装前经最后混合的药液所生产的均质产品为一批。使用多台灌装设备时，则应验证确有同一性能者。
(6)粉剂、可溶性粉剂、预混剂以分装前使用同一台混合设备一次混合且生产的均质产品为一批。
(7)原料药的批划分出几种情况：
①连续生产的原料药，在一定时间间隔内生产的在规定限度内的均质产品为一批。
②间歇生产的原料药，可由一定数量的产品经最后混合所得的在规定限度内的均质产品为一批，混合前的产品必须按同一工艺生产并符合质量标准，并具有可追踪的记录。
③原料药生产中的中间体参照以上原则另行编制生产批号。
(8)中药提取物已经最后一次混合所生产的均质产品为一批。
(9)兽医生物制品的批号按《兽用生物制品规程》确定。
五、包装管理
包装生产一般指从包装操作至入库的过程。兽药产品质量不仅包含了内在质量，也包含了外在质量，所以，包装生产对产品质量起到十分重要的作用。
1．包装操作的前提条件? 对生产过程中既符合工艺规程和SOP的要求，又符合质量标准的产品，方能进行包装操作，下达批包装指令。
2．包装操作前准备? 包装车间在接到生产指令后，应核对待包装物的品名、规格、数量、包装要求等。同时对包装材料进行核对，调整打印批号和有效期的设备，并打印一张，核对是否正确，份量是否合适。并设有专人进行复核，防止差错产生。
3．标签、说明书的使用? 用于包装生产的标签、说明书等经质量部门检验合格后才能使用。生产前必须由车间填写需料送料单，并由专人到仓库限额领取。未印批号的剩余标签、说明书应退回仓库，已印有批号的剩余标签和废标签应按“标签报废程序”等有关规定予以销毁。已印制标签与说明书内容的包装材料，其领用、使用、销毁程序与标签相同。
4．入库? 包装结束，尚未获得质量管理部门签发的合格证的产品，不能入库，应移入待检区，并用明显的状态标志，当取得合格证后，才能正式入库、入帐，进入销售环节。
某些已包装的制剂产品，因检验周期长，在未取得检验结果前已包装的，可按成品寄库的规定办理寄库手续，收到检验合格的报告单后再重新办理入库手续。
5．批包装记录? 在整个包装生产过程中，应及时按SOP的规定，填写批包装记录，通过及时、准确的慷，从各个方面反映对SOP的执行情况，使差错降至最低。
包装操作完成后所形成的批包装记录，应与批生产记录一起保存，保存应该一致，批包装记录的管理与批生产记录管理相同。
6．包装注意事项
1) 同一车间同时有数条生产线进行包装时，应有防止混淆的措施，或有明显的隔离栏等。
2) 每个包装线现场应持牌明示包装物名称、批号。
3) 包装车间使用的润滑油、粘贴剂、清洁剂、油墨等应分别定点放置，并且有明显标记显示，以免用错。
4) 兽药零头包装最多可以2个批号合为一箱，合箱外应标明箱内所有批号，并且填写装箱记录。
六、物料平衡的检查物料平衡可以包括两个方面，一是指收得率必须在规定的限度内，二是指印刷包装材料的数额平衡。
1) 制剂生产必须按处方量的100%投料，不能因为质量标准规定含量有一定的幅度而采取低限投料的错误做法，不能保证在有效期内药物质量还能保持在合格状态，对一些已知某成分在生产或贮存期间含量会下降的产品，应在工艺规程中规定增加投料量，以保证产品在有效期内有效。
2) 产品的理论产量与实际产量之间应该有一个合理的可允许的偏差。考虑到生产中的误差、损耗，不会没有偏差，因此要在计算出一个理论产量后，还要在工艺规程中规定一个合理的、允许的正常偏差。
3) 每批产品在生产作业完成后，应该填写物料的结存量，对照理论产量对物料平衡进行检查，检查偏差是否在限定的范围内。印刷包装材料的数额平衡可能通过以下方法计算：
偏差= 发放数—使用数—报废数—退库数 X100%
使用数+报废数
如果出现较大的负偏差，超出规定的范围，有可能是漏贴标签引起的，所以需要返工检查，在查明原因，得出合理的解释，并且排除了可能出现的质量隐患后，才能按正常产品处理。
因此，物料平衡的检查，不仅是从经济方面考虑，也是考核生产过程是否受控的一个重要方面。
七、生产记录的管理
1．岗位操作记录设计与编制? 兽药生产应有完整的操作记录，记录应该根据工艺程序、操作要点等内容设计和编制。内容要求见本章记录制定部分。
2．岗位操作记录的填写? 岗位操作记录必须由岗位操作人员填写，其他人员不能替代，岗位负责人或岗位工艺员审核并签字，以示负责。记录的填写应符合本章“记录填写注意事项”的要求。
3．岗位操作记录的复核? 复核人必须对每批岗位操作记录作串联复核，必须将记录内容与工艺规程相对照，上下工序间，成品记录中的数量、质量、批号、桶号必须一致、正确，复核人应签字。
对不符合要求的填写方法，或填写上的错误，必须由填写人查明原因并更正，在更正处签上名字。
4．批生产记录的管理
(1)批生产记录是该兽药生产各工序全过程(包括中间产品检验)的完整记录，它由生产指令、有关岗位操作记录、清场记录、偏差调查自理情况、上下工序交接记录、工艺查证记录、检验报告单等汇总而成，批生产记录具有该批产品质量和数量的可追踪性。
(2)批生产记录汇总表可以由岗位工艺员将岗位原始记录整理后分段填写，跨车间的产品，由各车间分别填写，生产部门技术人员汇总，生产部门负责人审核并签字。最后送质量管理部门，由质量管理部门审核通过后，决定产品的发放。
(3)批生产记录应该出厂生产管理部门按批号归档，保存至兽药有效期后1年，未规定有效期的兽药批生产记录至少保存3年。
(4)批包装记录是该批产品包装过程的完整记录，可单独设置，也可作为批生产记录的—部分，但建议和批生产记录一起归档。
八、不合格品的管理
生产过程中由于各种原因造成的不合格品，应该按照不合格品的处理规定来执行。不合格品，它不仅对本厂的信誉造成影响，还对社会造成危害。为了防止不合格品流入社会，企业都必须建立一套完善的不合格品处理制度，将不合格品消灭在企业内部。对不合格品的管理至少应有以下几个方面：
(1)不合格的原辅料不投入生产，不合格半成品不流人下道工序；不合格成品不出厂。
(2)当发现已出现不合格的原辅料、半成品(中间产品)、成品时，应采取以下措施。
①立即将不合格品放于规定的区域内，挂上明显的不合格标志。
②必须在每一个不合格品的最小包装单元或容器上标明品名、批号、规格、日期，以防止某一单元被搞错。
③认真填写不合格品处理报告单，应写明不合格品的名称、规格、批号、数量，查出不合格的日期、来源、不合格项目和原因、检验数据及有关人员等，分送各部门。
④由质量管理部门会同生产管理部门共同查明原因，提出书面的处理意见，或返工、或销毁。按不合格品的处理程序，由质量管理部门负责人批准后执行。
⑤不合格品的处理过程应有详细的记录。需返工的不合格品应规定返工次数，一般返工2次仍不合格者应作销毁处理，不能多次返工直至合格。必须销毁的不合格品，应由仓库或生产部门填写销毁单，经质量管理部门批准后按规定销毁。
⑥生产中剔除的不合格品，必须标明品名、规格、批号，尽快撤离生产现场，妥善隔离存放，与正常生产的产品要有明显的区别，同时按企业制定的有关规定进行处理。
⑦对整批不合格的产品，应由生产部门写书面报告详细说明该批产品的质量情况、事故差错的原因、采取的补救措施、对其他批号的影响以及以后防止再发生类似错误的措施等，报告经质量管理部门审核后，决定处理程序。
1．处理措施? 当生产过程因各种原因造成非正常偏差时，可能导致产品质量出现偏差，应做出相应的修改措施。以下偏差之一出现时必须及时补救处理：
(1)物料平衡超出收率的正常范围。如果实际收率高于理论收率，可能单剂量的装置偏少或者辅料过多造成含量太低等原因，所以应及时查出原因，按规定的程序处理。
(2)生产过程的时间控制超出工艺规程规定的范围，出现这种偏差可能导致产品质量发生变化，如发酵生产、种子培养时间超过控制的时间，可引起发酵品质量变异，影响后工序的生产。
(3)生产过程中工艺条件发生偏移、变化。
(4)生产过程中设备状况突然发生异常，影响产品质量，如灭菌设备突然达不到规定的温度等。
(5)产品质量(外观、含量等)发生偏移。
(6)跑料现象。
(7)包装结束后，标签的数额平衡超出范围，尤其是出现领用数远大于实用数(包括残损数、剩余数之和)时，说明有漏贴的可能，所以必须返工检查。
2．偏差处理的程序? 企业应制订有关偏差处理的制度和程序，当出现偏差时，可能已经埋下了质量事故的隐患，应根据规定及时纠正，一般处理程序应有以下几个步骤：
(1)岗位操作人员发现超限的偏差时，必须填写偏差报告处理单。处理单上应写明品名、批号、规格、批量、工序、偏差内容、发生的过程及原因、地点、填表人、日期等，交生产管理人员。
(2)生产部门负责人会同有关人员进行调查，根据调查结果提出处理建议，对质量无影响可继续加工，对质量有些影响需重新加工，或采取回收及其他补救措施，如偏差较严重，确认对产品质量有影响，应报废或销毁。
(3)生产部门将上述处理建议写成书面报告，经生产部门负责人签字后连同偏差处理单交质量管理部门，由该部门负责人审核批准。—般书面报告一式2份，生产部门和质量管理部门各留1份。
(4)经批准处理后，由生产部门负责实施，同时将偏差处理单、调查报告、处理措施及实施结果归档。
(5)当发现本偏差批次与前后批次产品有关联时，必须立即通知质量管理部门，通过上述的程序作出相应的处理。
十、清场管理
1．清场的概念? 顾名思义，清场指清理和清洁生产场地，清场不仅是清洁和清扫的过程、还具有整理归拢的过程；场地的概念也不仅是指地面，还包括整个生产环境，从空气净化系统到地面这样一个立体的空间，所以清场不是一个简单的平面的概念，而是一个立体的、具体的、细致的概念。为了将生产过程中的差错降至最低程度，防止引起交叉污染和混淆，生产过程中必须要有清场的程序，也就是说清场是生产过程中一个重要环节，必须在产品的工艺规程中规定清场的要求。
2．清场的时间? 根据《兽药GMP》的要求，每批产品的每一个生产阶段完成后必须由生产操作人员清场。为了防止兽药生产中不同批号、品种、规格之间产生污染和交叉污染，各生产工序在以下情况之一时都应进行清场：
(1)各工序每大生产作业结束时。
(2)生产中更换品种或规格时。
(3)更换生产批号时。
3．清场的要求? 清场的过程也是一个操作的过程，每个工序清场的内容要求不同，必须要根据本工序的实际建立各种有关清场的SOP。清场以后至少应达到以下要求：
(1)地面无积灰、结垢，门窗、室内照明灯、风管、墙面、开关箱外壳无积灰，室内没有与生产无关的杂物。
(2)使用的工具、容器应清洁、无异物，无前次产品的遗留物；非专用设备，管道、容器、工具应拆洗或灭菌。
(3)设备内外擦洗干净，没有前次生产遗留物，无油垢。
(4)凡直接接触药品的设备、容器、工具、管道，应每天或每批清洗或清理，同一设备连续加工同一非无菌产品时，其清洗的周期可按该设备清洗的有关规定执行。
(5)包装工序调换品种或规格时，多余的标签等包装材料应按规定处理。
(6)固体制剂更换品种时，难以清洗的用品应予更换，如烘布、布袋等。
4．清场记录? 清场的操作过程，应按清场SOP执行，严肃填写清场记录，清场记录应标明工序，清场前产品的名称、规格、批号、清场的日期、项目、检查情况，清场人、复核人员签字。
清场记录的填写要求同“记录注意事项”，清场记录作为批生产记录一部分，与批生产记录一并归档。
5．“清场合格证”的发放? 每次清场结束，出质量管理部门或授权的岗位复查合格后，发给“清场合格证”。“清场合格证”的内容有：原生产品名、批号，调换品名、批考、日期，清场者和检查者签字。
,清场合格证”作为下一个的生产凭证附入生产记录，与生产记录一同管理，未领得“清场合格证”不得进行下一步生产。取得“清场合格证”后，在进行下一次生产前，生产现场不能进入人和物。
第三节? 防止生产中污柒和混淆的措施
防止污染和混淆是生产管理中的一项重要工作，也是为了确保兽药质量，需要采取的必要措施，这个工作也贯穿在兽药生产的整个过程中。
1．污染? 污染是指原材料或成品被微生物或外来物质所污染。按照污染的情况一般可分为三个方面，一是微生物引起的污染；二是由原料或产品被生产中另外的物料或产品混入引起的污染，如生产设备中的残留物，操作人员的服装引入或散发的尘埃、气体、雾状物等；三是除前述两种污染以外，由其他物质或异物等对药品造成污染。
2．混淆? 混淆指一种或一种以上的其他原料或成品与已标明品名等的原辅料或成品相混，通俗的说法，称为“混药”。如原辅料与原辅料、成品与成品、标签与标签、有标志的与未标志的、已灭菌与未灭菌的混淆等。
二、造成污染和混淆的原因
1．产生污染的原因? 通常有以下几个方面：
(1)原辅料：购进的原辅料本身质量不好，或在运输、贮存、检验取样、配料过程中造成污染。
(2)内包装材料：用于生产的直接接触药品的内包装材料在使用前消毒不彻底或消毒后存放条件不符合标准，或放置时间过长等造成污染。
(3)设备与容器：表间不光沽、平整、材质不稳定，选型与生产不配套，维修、保养不及时，生产结束后不进行清场等造成污染。
(4)环境影响：生产环境如空气中生物粒子过多，车间地面、墙壁、天花板等不平整、易脱落、长霉、消毒不严格等造成污染。
(5)人员：操作人员患有传染病、皮肤病等，未按要求穿戴工作服，未按工艺规程和SOP要求操作。
(6)生产过程：生产中敞口生产，密闭不严，管道中有死角，生产周期过长，操作不当等造成污染。
2．产生混淆的原因? 也是多方面的，但主要有以下几种：
(1)厂房：生产区域过于狭小，同一区域有不同规格、品种、批号的产品同时生产；物流不合理，生产线交叉；非生产人员进入等造成无意或有意的混淆。
(2)设备：生产中使用的设备、容器无状态标志，清场不彻底等造成混淆。
(3)材料：原捕料、包装材料、半成品、中间体等无明显标志，放置混乱，散装或放在易破损的包装中，印刷性包装材料管理不善等。
(4)人员：生产人员未经培训上岗，工作责任心不强，压力过大，操作中随意性大等原因造成。
(5)制度：管理制度不健全，或执行不力，无复核、统计、监督，发现问题未及时查找原因等，特别是配料、包装等重要部门，管理不严格造成。
三、采取的措施
生产过程中产生污染和混淆的可能随时存在，必须在全过程各个环节都加强管理和监控。除了对生产中的原材料、设备、生产方法、生产环境、人员操作等五大引起污染和混淆的因素进行控制外，还应采取相应的措施。
(1)生产前应该认真检查、核对生产指令、物料，应确认生产环境无上批生产的遗留物，确认设备、容器等已洁净或已灭菌，生产结束已做好清场工作。
(2)工艺布局合理，生产流程应顺向布置，防止交叉污染，缩短生产区与原料、成品存放区的距离，控制生产过程的时间，减少可能存在的微生物的污染。
(3)严格按工艺规程的要求，在规定洁净度的生产场所生产，采取防止尘埃的产生和扩散的措施，控制洁净室人员，定期监测生产环境的洁净状况。
(4)生产区域专一，不同品种、规格的生产操作包括不同批号的操作不能在同一生产操作间同时进行，有数条包装线同时进行包装时，应有一定的间隔距离，并采取适当的有效的隔离措施。
(5)生产过程中应防止物料及产品所产生的气体、蒸汽、喷雾或生物体引起的交叉污染，应安装排风等相应的设备防止粉土飞扬。
(6)状态标志明确：
1) 生产状态标志应标明正在生产的情况，内容包括正在生产的品名、规格、批号等。
2) 生产设备状态标志应标明正在加工何种物料，停运的设备应标明其性能状况，能用与否、待修或维修，对已损坏报废的设施，应从生产线上搬出。
3) 容器状态标志应标明内容物的情况，如品名、规格、批号、状态(半成品、中间体、回收料等)。
4) 卫生状态标志应标明生产线、设备、容器等卫生状况，如已清洁、已消毒、已清场等。
(7)生产过程中必须按工艺要求、控制要点进行中间检查，填写生产记录和检查记录，并归入批生产记录中。
(8)检选后药材的洗涤应使用流动水，用过的水不宜再用于其他的药材的洗涤。不同药性的药材不得在—起洗涤，洗涤的药材及切制的饮片和炮制品不得露天干燥、着地堆放。
(9)为防止药材被微生物污染，可采用对药材灭菌的方法来控制。药材及中间产品的灭菌方法以不改变药材的药效、质量为原则。目前较多采用的灭菌方法有：微波、γ—射线照射、环氧乙烷蒸气熏蒸等。
第四节? 工艺用水管理在兽药生产中，不论容器洗涤还是原料、制剂的生产都离不开水。水是制药生产中的主要用料之一，也是污染源之—。因此，水的质量就关系到成品的质量，必须对生产用水进行合理选择、严格的管理。
一、工艺用水的概念凡是制剂生产中用于容器、包装材料的清洗，配料等工序，原料药生产中的精制、洗涤等工序所用的水，都称为工艺用水。
二、工艺用水的分类工艺用水可分为饮用水、纯化水和注射用水。
三、工艺用水的要求和用途工艺用水的要求和用途见表9—l。
四、工艺用水的监护
1．要求? 企业要针对工艺用水的水质、用途的要求制定工艺用水监护规程，对制水过程、保存过程进行水质的监督和养护，这就需要对制订SOP，让操作者和使用者都明白为什么要对工艺用水进行监护，目的是为了保证最终产品的质量优良。规程中需包括的内容有各类水质的检查项目、水质要求、取样方法及监测周期，纯化水和注射用水的贮罐、管道的情况和消毒方法，清洗和消毒的周期以及记录等表9—2。
2．检查项目? 工艺用水的检查应该定期进行，多长时间检查一次或检查哪些项目，可通过验证来决定。如一般饮用水来源较稳定，质量较好的，可每月检查一次部分项目，纯化水可在制水工序中每2小时抽样检查一次部分项目，注射用水则至少每周进行一次全面检查(表9—3)。
3．制水过程的监护
(1)纯化水的维护。纯化水与空气接触后，极易被空气中二氧化碳、尘粒等污染。纯化水能够溶解多种物质，因而输送和贮存的管道等材质要稳定，管线应尽量避免有死角，要有防止微生物滋生和防污染的措施，高温下宜用不锈铜贮灌贮存。
(2)注射用水的监护。微生物很容易在滞水中滋生，注射用水除达到纯化水的要求以外，更要避免微生物的产生，所以水的贮存条件尤为重要。注射用水的制备、贮存、分配过程都要有防止微生物滋长和污染的措施，适宜贮存在优质低碳不锈钢贮灌内密闭贮存。贮灌的通气口要安装不脱落纤维的疏水性除菌滤器。加在80℃以上保温或65℃以上保温循环或4℃以下的条件下保存。
(3)设备管道的清洁消毒。在室温贮存、输送纯化水、注射用水的设备、管道及静止管道(24h不流动)应定期清洗、消毒，一般应每周清洗一次，灭菌一次。
(4)验证。生产工艺用水系统(包括蒸馏器)安装竣工使用前应全面验证，并且在运行一定周期后要进行复验证。有关验证的内容参考《验证》一章及其他有关专著。
第五节? 灭菌管理
灭菌方法是针对无菌产品而言的，无菌产品应当是没有微生物污染的产品。被称为无菌的产品中，有可能存在某种程度的微生物污染，无菌检查则不能百分之百地将产品进行检查，并得出整批无菌的结论。有实验证明，无菌检查存在—定的局限性，如，一批产品染菌率为10％，枪查样本数为4时，通过无菌检查的概率为66％，即使把样本数增加到20，则通过无菌检有的概率也只降低为12％，即几乎每30批染菌产品就有1批要被误判为合格，如果染菌率更大时，则误判的可能性更大，所以仅靠无菌检查的结果作为判别无菌合格与否的依据，存在很大的风险。
GMP的根本思想是预防为主，加强生产过程中的管理，控制生产环境、工具容器和原辅材料的污染率，提高灭菌环节的控制将为至关重要。《中华人民共和国药典》(2000年版)和《欧洲药典》(1997年版)已收载了灭菌方法，对最终灭菌前的药液须进行微生物监控，包括污染的检查和耐热性的检查，这些都是对《兽药GMP》的一种补充。我国兽药生产将逐步向高标准过渡，对灭菌管理的认识也会逐步提高。
一、灭菌方法
（一）热力灭菌
热力灭菌是使用热力的方法将物质中的微生物杀死。使用热力方法灭菌必须记录每一热力灭菌过程，在测定灭菌时间前，必须有足够的时间保证所有待灭菌品都升高温度至所需的灭菌温度，灭菌局温阶段后应采取有效措施防止已被灭菌的产品受到污染。
1．湿热灭菌? 湿热灭菌法是在灭菌器内利用高压蒸汽或其他热力灭菌手段，通过凝固菌体蛋白质，而使微生物死亡的方法，具有时间短、温度低、效果好的特点，为热力学灭菌中最有效及应用最广的方法，药品、药液、玻璃器具、无菌衣、辅料等遇高温湿热稳定的物质均可采用本法。
如果被灭菌物不是在密封容器中，应用适当的材料将其包扎，包扎所用的材料和方法有利于排气和蒸汽穿透，并防止二次污染。
应当注意的是：在规定的灭菌时间内，所有灭菌物品均应与水或饱和蒸汽接触，并且达到所规定的温度。灭菌过程所需要的时间和温度等条件均需经过验证来确定。
2．干热灭茵? 干热灭菌是通过干燥空气加热达到杀灭细菌的方法，空的玻璃容器、金属容器、纤维制品以及湿热不易穿透的物质如甘油、液状石蜡、脂肪油等均可采用本法，无菌分装和冻干生产用的玻璃容器中的去除热源也可采用本法，但效果需经过验证来确定。
干热灭菌过程中，灭菌器内的空气应循环并保持相对正压，防止非灭菌空气进入，灭菌器的空气进入口及排气口应安装不脱落纤维的无菌过滤装置。
（二）滤过灭菌
滤过灭菌是利用细菌不能透过但具有微孔的滤材，除去细菌从而达到灭菌的要求，本法用于对热水稳定液体物质。本法不能全部滤去病毒或支原体。
采用本法灭菌需配合无菌操作的过程，过滤装置、接收滤液的容器及管道必须预先灭菌，滤膜的孔径应小于0．227微米，过滤器不得吸附药液中成分或向药液释放异物。同一个滤器可连续使用的时间应经验证确定。
(三)辐射灭菌
辐射灭菌是将最终产品的容器和包装暴露在适宜的放射源(通常用60CO)辐射的γ射线中，或其他适宜的电子加速器发射的射线中达到杀菌的目的。只有以上子种方法都不适宜灭菌，并且对辐射不敏感、不被破坏的产品或物料才可采用本方法。紫外线辐射法通常不是可行的产品最终灭菌方法。
辐射灭菌过程中，辐射剂量应予测定。每个包装上均应行辐射敏感性指示片以区分是否已灭菌，防止已灭菌品与末灭菌品的混淆。同时加在规定时间内将总辐射剂量释放完毕。
(四)环氧乙烷灭菌
环氧乙烷灭菌是将产品暴露在充有环氧乙烷气体的环境中达到灭菌的方法。本方法仅适用于在环氧乙烷气体中稳定的物质。只有无法使用其他方法灭菌时，同时确认不破坏产品并不产生有害物质，方可考虑采用本方法。
由于环氧乙烷本身具有毒性，且与空气以一定比例混合时有爆炸危险，应注意使用时的安全。灭菌前，灭菌物宜先旨置于选定的温度与湿度中平衡一定时间后灭菌，灭菌周期中应严格控制温、湿度与环氧乙烷浓度。每次灭菌时，应将适当的生物指示剂安放在待灭菌品装载的各个部位、对灭菌过程进行监控。监控结果应予记录并纳入批生产记录中。
灭菌后的物品，应存放在受控的通风环境中，采用适当的方法对环氧乙烷的残留量进行监控。应该将残留量的合理限度制订标准并列入到相应的工艺标难中。
(五)灭菌过程中的指示剂
灭菌过程的监控，除了用仪器、仪表等物理方法进行监控外，还可采用化学或生物指示剂来监控灭菌过程，防止已灭菌与末灭菌混淆或监测灭菌效果。但对于热力灭菌，指示剂不能替代物理测定。
附：监测灭菌效果的生物指示剂
二、灭菌效果的验证
1．验证的内容? 灭菌效果与灭菌设备的性能、污染菌的特性、被污染的程度和被灭菌品的性质等因素有关，其中任何一个因素发生变化都会影响灭菌效果，采用何种灭菌的方法也关系到灭菌的效果，因此，在不确定灭菌方法时，都必须对待灭菌品的适用性及灭菌效果进行验让。
验证的内容通常包括：灭菌物的性能，灭菌物包装材料的热穿透性，灭菌器的安装确认，运行确认、性能确认等。具体验证的内容方法、实施过程等参见本教材的有关《验证》章节。
对已采用了一段时间的灭菌方法也应该定期进行复验证。
2．验证的记录? 验证的过程要石—套文件来规定，从验证的人员、方案、组织实施、
结果审核、批准等均有详细的规程，并对这些过程进行详细的记录，作为制订工艺规程的依据，企业应将验证的所有文件、记录保存归档，有关记录的内容参见《验证》一章。
三、灭菌管理的要点
(1)灭菌前产品的微生物污染应于控制。由于待灭菌品的微生物污染程度宜接影响灭菌效果，所以应对灭菌的的整个生产环境洁净程度、工序合理衔接(减少待灭菌时间)、
容器管道的洁净等均需要控制，还应根据产品的工艺特点，制订灭菌前的微生物控制限度。
(2)对于灭菌前后的产品就有可靠的区分方法，应该有明确的状态标记，标明名称、
规格、批号、是否灭菌。
(3)灭菌柜应该采用双扉式，灭菌前后的产品应分门进出，贮存在不同的地方。
(4)湿热灭菌必须先用流通空气或真空排除火菌柜内的空气，预热温度达到规定的灭菌温度时，才能开始计时灭菌。湿热灭菌通常采用12l℃、15—20分钟的组合，采用其他温度和时间的组合应作耐热菌检查，同时应验证有效。灭菌柜应能正确显示灭菌时柜内部最低点温度，以确保灭菌彻底。
(5)在除菌过滤前后，应检查装置及滤膜的完整性，可用气泡点(起泡点)试验或其他的可靠方法，并记录检查结果。为防止污染，同一过滤装置的使用以不超过一个工作日为宜，否则应通过验证来确定连续使用时间。
第六节? 最终灭菌小容量注射剂生产质量管理
最终灭菌小容量注射剂是指装量小于50ml，采用湿热灭菌法制备的灭菌注射剂。除一般理化件质外，无菌、热原或细菌内毒素、澄明度、pH等项的检查均应符合规定。
一、工艺流程及环境区域划分
最终灭菌小容量注射剂工艺流程及环境区域划分示意图见图9—1。
二、人员要求
(1)进入洁净区的人员，必须遵守有关个人卫生管理制度的规定，注意个人卫生。
(2)对精洗、配制、灌封工序的生产操作人员的服装材质有法尘量小、不易产生纤维脱落等要求。
(3)进入生产区的人员应减少到最低限度，并尽量减少不必要的话动。
三、场所要求
(1)注射剂的生产应在《规范》规定的净化环境下进行。
(2)各工序应有独立的生产操作间。
(3)应设立原辅料、包装材料存放室、清洗室、工具室、中间化验室、半成品存放室、待检室、废品室等。
四、设备器具要求
(1)应具备与生产品种相适应的设备器具，如洗瓶机、烘干机、拉丝灌封机、印字包装机、配料罐、过滤设备、高压蒸汽灭菌柜、灯检装置、纯水及注射用水制备装置、不锈钢贮液罐等。
(2)生产设备、容器应有明显的状态标记，标明所加工产品名称、批号。
五、生产管理要点
1．生产前的检查与确认
(1)检查确认生产场所是否还留存有前批生产的产品或物料，生产场所是否已清洁，
并取得“清场合格证”。
(2)检查确认生产现场的机器设备和器具是否已清洁并准备完毕和挂上“合格”标示
牌。
(3)检查确认所使用的原辅材料是否准备齐全。是否有相关质检报告单，合格品才能使用。
(4)检查确认与生产品种相适应的批生产指令、相应配套文件及有关记录是否已准备齐全。
(5)检查确认生产场所的温度与湿度是否在规定范围之内(除特殊规定以外，洁净室温度应控制在18~26℃，相对湿度控制在30％~65％)。
2．工艺用水
(1)配料用注射用水电阻率必须在l以上，电阻率在lMΩ·cm以下者不能使用。
(2)注射用水应于80℃以上保温储存，65℃以下保温循环或4℃以下存放。
3．安瓿的洗涤及干燥灭菌
(1)安瓿在准备室脱去外包装后送入粗洗室粗洗，然后送人精洗室洗涤。
(2)无论采取何种洗涤方式，外壁应冲洗，内壁至少用纯化水洗两次，每次必须除去残水。最后用经过孔径为0.45um滤膜滤过的澄明度合格的注射用水洗净，干燥、灭菌、冷却。
(3)灭菌后的应立即使用或清洁存放。贮存不得超过2天，如已超过，则必须重新灭菌或重新洗涤灭菌。
(4)洗涤后的瓶子应进行清洁度及澄明度检查。
4．配制工序的管理
(1)称量管理。
①只有质量部门批难放行的原辅材料，方可配料使用。称量前应核对原辅料品名、批号、生产厂、规格等，应与检验报告单相符。调换原辅料供应商时应将小样试验合格单或已经过验证的报告。
②称量时必须有复核人，操作人和复核人均应在称量原始记录上签名。
③剩余的原辅料应密封贮存，并在容器外标明品名、批号、日期、剩余量及使用人姓名。
④称量前，称量器必须每次校零，并定期由计量部门专人校验。
⑤处方必须复核，原料的使用量应根据原料的实际含量或效价，含水量等因素进行换算，按处方量的100％投料。
(2)配制。
①每一个配制罐必需标明配制液的品名、规格、批号和配制量。
②配制时，每一种原辅料的加入和调制，必须由核对人确认并做好记录。
③配制过程中的温度调节和配制的最后定量均要有复核人确认，并有操作人和复核人签字。
④药液配制完毕后，须进行中间体含量、pH等检查。调整含量后须经复核。
(3)粗滤及精滤。
①药液的粗滤和精滤应分别在不向洁净级别的不同房间进行。
②砂滤棒按品种专用，用于同一品种连续生产时要每天清洗、煮沸消毒。
③凡接触药液的设备、管道和容器等，应根据品种制定清洗要求，定期用清洁剂进行处理。更换品种时必须用清洁剂处理，处理后应用注射用水洗涤至清洁。
④药液经含量、PH检验合格后方可精滤，精滤药液经澄明度检查合格后才能灌装。
⑤药液的精滤用孔径0.22~0.80um为滤膜进行过滤，使用时先用注射用水漂洗或压滤至无异物脱落，并在使用前后做起泡点试验。
⑥精滤药液的盛装容器应封闭，并标明药液的品种、规格、批号。
⑦在精滤过程中，如发现过滤压力突然下降或过滤速度突然加快，则应重新测试滤膜的完好性。
⑧药液自配制至灭菌一般应在24h内完成，特殊品种另行规定。
5．灌封
(1)灌装管道、针头等使用前用注射用水洗净并煮沸灭菌。软管的应选用不落微粒者。特殊品种应专用。
(2)盛装药液的容器应密闭，置换入的空气要经过滤。
(3)直接与药液接触的惰性气体、压缩空气，使用前需净化处理，其纯度（只指惰性气体)及所含微粒量应符合规定要求。
(4)无惰性气体的品种在灌装操作过程中要注意气体压力变化，保证充填足够的惰性气体。
(5)为了保证做到灌注规定的量，按《中华人民共和国兽药典》规定注射液营装的增加量必须保证。
(6)罐装后，应及时抽取少量半成品检查澄明度、装量、封口等质量状况。
(7)半成品盛器内应标明产品名称、规格、批号、日期、罐装机号及顺序号，操作者姓名。
6.灭菌
(1)宜选用双扉式灭菌柜，如采用单门灭菌柜时，应有防止待灭菌品与已灭菌品相混淆的措施。
(2)不同品种、规格产品的灭菌条件，应按确认达到无菌的方法加以验证。验证后的灭菌程序，如温度、时间、柜内放置数量和排列层次等，不得随意更改。并定期对灭菌程序进行再验证。
(3)每批产品灭菌前，应核对品名、批号、数量，按规定的灭菌标准操作程序操作。
(4)灭菌时应及时做好记录，并密切注意温度、压力、时间，如有异常情况应及时处理。
(5)灭菌后的产品应进行检漏；检漏的真空度必须在—8kPa。
(6)灭菌后须逐柜取样，按柜编号做无菌试验。
(7)灭菌结束出料后，仔细清除灭菌柜中遗漏的半成品，以防混入下一批。
(8)灭菌柜应定期进行再验证，校核温度计、压力表，测定柜内温度的均一性o
(9)灭菌产品的存放应按品种、规格分开，并制定措施，严防灭菌前后产品混淆。
7．灯检
(1)应按澄明度检验标准和方法逐支目检。
(2)检查员视力应在0.9以下，视力状况每年检查一次。连续灯检时间不宜过长。
(3)检查后的半成品应注明检查者的姓名或标记，由专人抽查，不符合要求时应返工重检
(4)灯检不合格产品应及时分类记录，标明品名、规格、代号、批号、，置于盛器内移交专人处理。
(5)每批结束后做好清场工作。
8．印字包装
(1)操作前应校对半成品的名称、规格、批号及数量是否与领用的包装材料、标签、说明书一致。
(2)印字、包装、装箱过程中应随时检查品名、规格、批号及各层次包装是否相符。
(3)包装结束后应统计标签的实用数、损坏数及剩余数，与领用数做物料平衡检查。并按标签管理SOP规定处理剩余标签和报废标签。
(4)包装结束后待检，检验合格后入库。
9．物料平衡检查? 生产加工包装过程中，各产品每一阶段的收率是否正常，应有检查、控制和处理的方法。
10．清场? 生产现场在换批号和更换品种及规格时，应按本章中有关清场管理的规定进行清场处理，清场合格后应挂标示牌和出具清场合格证。合格证正证纳入批生产记录，副证纳入下批次产品生产记录。
11．记录? 每批产品生产结束时，应由专人负责各工序操作记录的收集、汇总并审核，汇编成批生产记录和批包装记录。
六、质量控制要点最终灭菌小容量注射剂质量控制要点见表9—4。
第八节? 非最终灭菌无菌注射剂生产质量管理
非最终灭菌无菌注射剂是指用无菌工艺操作制备的无菌注射剂。包括供临用前配制成溶液或混悬液的无菌粉末注射剂和直接使用的无菌注射液或无菌混悬注射液。这类注射剂为不耐热，不能采用成品灭菌工艺的产品。必须强调生产过程的无菌操作，并要防止异物混入。
一、工艺流程及环境区域划分示意图
二、人员要求
(1)进入洁净区的人员，必须遵守有关个人卫生管理准则的规定，注意个人卫生。
(2)进入洁净室的生产操作人员的服装材质、式样、穿戴方式应符合要求。青霉素类无菌分装操作人员的工作服必须专用。
(3)进入生产区的人员应减少到最低限度，并尽量减少不必要的话动。
(4)从事无菌室操作的人员除了接受一般的操作培训外还应接受无菌制剂生产与微生物污染有关的教育培训。
三、生产场所要求
(1)无菌注射剂的生产应在兽药GMP规定的净化环境下进行。
(2)各工序应有独立的生产操作间。
(3)应设立原辅料、包装材料存放室、清洗室、小间化验室、半成品存放室、待检室、消毒室、洗衣宝、废品室等。
(4)强致敏性青霉素类分装车间及设施要求详见第三章厂房与设施部分。
四、设备要求
(1)应具备如洗瓶机、胶塞处理机、干燥设备、高压灭菌柜、定量粉末分装机、轧盖机目检机、封蜡机、贴标机、纯水处理装置、重蒸馏水机、空气过滤系统及单向空气层流设备等，无菌注射液生产须有配料罐、乳化机、均质机、搅拌设备、定量液体灌装机等。
(2)主要设备容器应有明显的状态标志，标明生产产品名称、批号等。
五、注射用水及注射用水系统见第七节五?2
六、生产前的检查与确认
(1)检查生产场所是否还留存有前批生产的产品或物料；生产场所是否已清洁并取得“清场合格证”。
(2)检查生产现场的机器设备器具是否已清洁并准备完毕和挂上“合格”标示牌。
(3)检查所使用的原辅材料是否准备齐全并是合格产品。
(4)检查与生产品种相适应的批生产记录及有关记录是否已准备齐全.
(5)检查生产场所的温度与湿度是否在规定范围之内。
七、生产控制要点
(一)非最终灭菌无菌粉末注射剂生产控制要点
1．洗瓶
(1)瓶子粗洗后需经纯化水冲洗，最后一次用0.22ym滤膜滤过的注射用水冲洗。
(2)洗净的瓶子在存放和转送时，应有防止污染的措施。
(3)洗净的瓶子应在4个小时内灭菌。
(4)冲瓶用水管道应定期清洗，并做好清洗记录。
2．胶塞处理
(1)用稀盐酸煮洗、饮用水及纯化水冲洗，最后用注射用水漂洗；洗净的胶塞进行硅化。硅油应经180℃加热1.5h人除热原。
(2)处理后的胶塞放在处理后的不锈钢容器中，标明批次、日期。按顺序在8h内灭菌。容器每次使用前都必须清洗并有记录。
(3)采用联动设备进行胶塞清洗、硅化、灭菌时，其清洗工艺用水、硅油处理和灭菌操作要求同上(1)、(2)和3(2)。
(4)丁基胶塞可以不经过酸碱处理程序。
3．玻瓶和胶塞灭菌
(1)玻瓶可用电热烘箱l80℃干热灭菌1.5h；或用隧道式烘箱于320℃干热灭菌5min以上。
(2)胶塞可采用热压蒸汽灭菌，在121℃灭菌40min程序处理，并在120℃烘干，灭菌所用蒸汽宜用纯蒸汽。也可以采用125℃干热灭菌4ho
(3)采用不锈钢双扉式电烘箱灭菌时，烘箱一侧的门应开向无菌室内，箱内垫圈宜用硅橡胶，不得使用石棉类物质，电烘箱新风口应开在无菌室内，并装有除菌过滤器；用隧道式烘箱灭菌时，冷却段的出口应设在无菌室内，并有100级的洁净空气冷却空瓶。
(4)灭菌程序必须定期验证，并有完整的验证报告；包括仪表检验、热分布、热穿透试验、生物指示剂的挑战试验、火菌腔内泄漏试验、空气平衡过滤器完整性试验、灭菌温度、时间、隧道内尘埃粒子测试、西林瓶和胶塞的质量检验方法等。
(5)灭菌后的瓶子和胶塞应在100级层流下存放或存放在专用容器中。应根据验证和监控结果来确定最长存放时间。
4．铝盖的处理? 普通铝盖需用清洁剂洗涤，除去油污，然后用纯化水清洗干净、干燥灭菌。铝塑组合盖可直接进行灭菌处理后使用。
5．分装
(1)分装室不宜安排三班生产以保证有足够的时间用于消毒。更换品种时，应有一定的间歇时间用于清场及消毒。
(2)应通过培养基灌装试验来验证分装工艺的可靠性后才能正式投产；每半年应进行一次再验证。
(3)确认各分装机清洁、干燥，装量符合规定后才能正式生产。
(4)原料内专人分配到分装机，加药后前后都应仔细检查原料入口，以防玻璃屑、纸屑落入机内。(5)气流式分装机用的压缩空气应经除油去湿和无菌过滤，相对湿度不得超过20％。
(6)螺杆式分装机应设有故障报警和自停装置，以防螺杆与漏斗摩擦产生金属屑。
(7)分装过程中应定时进行装量检查，装量出现偏差时，应及时进行调整。分装室专用天平宜用特制的大于瓶口的固定砝码，以防散失或落入产品中。或采用电子天平称量。
(8)接触药粉的部件每天拆洗、灭菌一次。清洁消毒灭菌的程序应予验证。
(9)无菌室应制订清洁规程及环境监控计划，认真执行．做好记录。
(10)进入无菌室的物品均需采取可靠的方法进行灭菌。无菌操作区不应存放潮湿的清洁工具，清洁工具应予灭菌或消毒。
6．压盖
(1)压盖和灌装不宜在同一无菌操作区内进行。
(2)压盖后的产品应予目检。检查员的视力要求棵限在0.9（矫正视力l.0）以上，应无色盲，并要求每年检查一次；在流水线操作的检查员应与其他岗位人员调换工作，不采用流水线的检查员应在目检一段时间后适当休息，以防止眼睛疲劳。
(3)压盖紧密度应经常抽查，如每半小时检查一次，结果记入批生产记录。
7．包装
(1)生产前胺生产指令领取标签和使用说明书，核对数量、批号、生产日期、有效期并签字。
(2)每批生产结束的剩余标签按标签管理有关规定进行处理。
(3)合格品、待验品、不合格品分区存放并明显标志，合格品凭检验报告单交成品库。
8.污粉、废品、不合格品管理
(1)各岗位污粉应每班集中放在标有明显标志的专用容器内，并有专人收集，称重，填写名称、来源后交车间。车间专职人员每月集中过筛、称重，做好标记，报质量管理部门，由质量管理部门做出决定后，再作进一步处理。
(2)每班目检拣出的废品集中后，统计数量交车间专职人员登记、拆盖、倒粉、称量，写明名称、来源，按污粉处理。
(3)经质管部门检验不合格的产品，车间应立即贴上不合格标记存放在不合格区。
9．清场? 现场生产在更换品种、规格、批号时，应按“清场管理制度”有关要求进行清场，并填写清场记录，清场后由厂或车间质量监督员复查后签发清场合格证，清场记录和清场合格证纳入批生产记录。
(二)非最终灭菌无菌注射液控制要点除了达到非最终灭菌无菌粉末注射剂的生产质量控制要求外，还必须做到以下各点：
1．称量
(1)产品处方中所使用的原辅料，均应按物料进入无菌室SOP的规定外包装需进行清洁消毒处理。
(2)无菌混悬注射液的生产，工艺过程中不可除菌过滤部分原料或辅料，须是无菌原辅料，药物的粒度应符合要求(即粒度应在15ym以下，含15—20ym者不应超过10％)，称量时必须在100级环境下进行，称量用的器具须经过消毒灭菌，并避免其他物料的混淆污染。
(3)称量的其他要求按第六节五·6(1)的各要点执行。
2．预灭苗
(1)配制过程中和灌装过程中的器具如药液管道，定量棒、量筒、不锈钢贮液桶、灌注活塞、灌注针等，需经过高压蒸汽灭菌柜12l℃40min灭菌。输药软管须选用不落微粒的软管。
(2)不锈钢配料桶和注射用水的预灭菌，将配液用的注射用水加入配料桶中，加热到100℃并保持60min冷却备用。
3．配制及过滤
(1)不可除菌过滤的注射剂配制应在100级无菌环境下进行。
(2)可除茵过滤的药液或溶解液在初配室配制粗滤后，须使用0.22ym的滤器作除菌过滤。过滤的药液或溶解液转入已经过灭菌的贮液桶或配料桶中。
(3)除菌滤器在使用前，应用灭菌注射用水冲洗，并做起泡点试验，药液过滤结束后，须再次做起泡点试验，检查滤膜的完好性。
(4)配料桶必须标明配制液的名称、规格、批号和配制量。
(5)配制时，每一种原辅料的加入和调制，必须由核对人确认并做好记录。
(6)配制过程中的温度调节和配制的最后定量，均要有复核人确认，并有签字。
(7)药液配制完毕后，须进行中间体含量、PH等检查。
4．灌装
(1)灌装过程须在100级环境下进行，并注意无菌状态的保持。
(2)直接与药液接触的惰性气体或压缩空气，使用前应经净化处理，其所含微粒、微生物、无油等项目应符合规定要求。所用的惰性气体的纯度要达到规定标推。
(3)灌装过程中应定时进行装量检查，如每小时抽取5支，装量出现偏差时，应及时进行调整。
5．其他要求
(1)使用西林瓶做容器时，应严格控制好压盖压力的上下限，确保产品的密封性，瓶子封口的完好性应予验证。
(2)胶塞须用丁基胶塞。用天然胶塞时，须用涤纶薄膜隔离。涤纶薄膜的洗涤处理见《最终灭菌大容量注射剂》生产质量管理。
八、青霉素类无菌分装注射剂生产的特殊要求青霉素类制剂生产，除了遵守一般生产管理和卫生管理标难外，还必须满足以下要求：
1．生产场所? 必须满足《兽药GMP》第二十三条的规定。
2．人员管理? 陈按《无菌室人员管理程序》管理外，须注意以下各点：
(1)进入生产现场的人员须穿青霉素类制剂生产专用服装，包括工作服、口罩、手套、鞋袜。
(2)人员走出车间时，应在门口设置的浸渍有1％碱溶液的净鞋垫上踩拭，以破坏掉残留药物。
(3)对青霉素类药物有过敏反应的人员不得从事生产操作和进人生产现场。
3．物品管理
(1)分装压盖后的半成品移至室外，若有粉末附着于直接容器中，必须加以清除。
(2)残粉等废弃物须在密闭容器内进行破坏处理后方可移出。
(3)设备器具、清洁用具等，须进行破坏处理后．再按清洁程序进行清洁。
(4)更换的工作服应装入专用的容器内，送入青霉素类制剂生产专用工作服洗室清洗，以防止污染。
4．青雾素类药物的破坏处理? 利用青霉素类药物生产车间生产其他产品时，必须进行药物破坏处理并经残留测试合格后才能生产。
(1)设备器具及桌子、椅子、窗户等，用5％的氨水或1％的碱液擦拭。
(2)空调系统用5％的热氨水液喷洒出人口。
(3)青霉素类药物破坏处理完成后，由品质部门抽样做残留试验，并出具试验报告。
第十节? 片剂、颗粒剂、胶囊剂生产质量管理
片剂、颗粒剂、胶囊剂虽然是三个不同的剂型，但在生产工艺、设备要求、生产环境要求等方面均有相同之处和一致件，本节将三个剂型一起阐述。
二、车间要求
(1)主要生产区，如原辅料处理至分装工序，均应在30万级的洁净环节下进行。
(2)车间内必须装备有效的除尘设备o
(3)各工序有独立的足够的操作空间和辅助用房。
三、设备要求
(1)应具有与生产剂型和品种相适应的设备，如粉碎机、电动筛、混合机、颗粒机（或一步制粒机)干燥机、整粒机、片剂还须配置压片机、数片机，颗粒剂须配置计量分装机、封口机。
(2)对易产生粉尘的工艺工序及设备应安装捕尘吸尘装置。
(3)主要设备和容器应有状态标志，标明所加工产品的名称、批号等。
四、生产管理要点
1．生产前准备? 先核对生产指令，检查所准备的生产文件、批生产记录、物料是否与生产指令相符，并确认生产现场清场清洁状况。设备状态及设备、器具清洁已符合要求，方可进行下一步工作。
2．称量和预处理
(1)物料经缓冲区脱去外包装或经适当清洁处理后才能进入备料室。
(2)称量器具在使用前应校正，并由计量部门定期校验。
(3)原辅料使用前要目检、核对毛重并过筛。液体原料必要时应过滤、除去异物。
(4)过筛前核对物料品名、规格、批号和重量等。过筛后的原辅料应在盛器内外附上标签，写明品名、规格、重量、代号、批号、日期和操作者等，作好相关记录。
(5)过筛后应粉碎至规定细度。筛网和滤网每次使用前后，应检查其磨损破裂状况，发现问题及时更换。
3．配料
(1)配料前应按领料单先核对原辅料品名、规格、代号、批号、生产厂、包装情况。
(2)处方计算、称量及投料必须复核，操作者及复核者均应在记录上签名。
(3)配好的料装在清洁的容器内。容器内、外都应有标签，写明物料品名、规格、批号、重量、日期和操作者姓名。
4．制粒
(1)使用的容器、设备和工具应洁净，无异物。
(2)制粒时，必须按规定将原捕料混合均匀，加入黏合剂，对主药含员小或有毒剧药物的品种应按药物的性质用适宜的方法使药物均匀度符合规定，一个批号分几次制粒时，颗粒的松紧要一致。
(3)采用高速湿法混合颗粒机制粒时，按工艺要求设定干混、湿混时间以及搅拌桨和制粒刀的速度与加入黏合剂的量；当混合制粒结束时，彻底将混合器的内壁、搅拌桨和盖子上的物料擦刮干净，以减少损失，消除交叉污染的风险。
(4)对粘合剂的品种、温度、浓度、数量、流化喷雾法制粒的喷雾、颗粒翻腾状态以及干压制粒的压力等技术条件，必须按品种特点制订必要的技术参数，严格控制操作。
(5)流化法制粒时应注意防爆。
5．干燥
(1)按品种制订参数以控制干燥盘中的湿粒厚度、数量，干燥过程中应按规定翻料，并记录。
(2)严格控制干燥温度，防止颗粒融熔、变质，并定时记录温度。
(3)采用流化床干燥时所用的空气应净化除尘，排出的气体要有防止交叉污染的措施。操作中随时注意流化室温度，颗粒流动情况，应不断检查有无结料现象。更换品种时必须洗净或更换滤袋。
(4)应定期检查干燥温度的均匀性。
6．整粒与混合
(1)整粒机必须装有除尘装置。
(2)整粒机的落料漏斗应装有金属探测器．除去意处进入颗粒中的金属屑o
(3)宜采用v型混合机或多向运动混合机进行总混，每混合一次为一个批号。
(4)混合机内的装量—般不宜超过该机总容积的2／3。
(5)混合好的颗料装在洁净的容器内，容器内、外均加有标签，写明品名、规格、批号、重量、日期和操作者等，及时送中间站。
7．中间站? 必要时，可按工艺要求设中间站，其环境区域为三十万级。中检站的职责范围包括：
(1)制订各工序半成品的人站、移交、验收、贮存及发放制度，各工序容器保管、发放制度。
(2)中间站必须有专人负责验收、保管半成品。按品种、规格、批号明显标志，加盖分区存放，并按作业计划向各工序发放，做好记录。
(3)统一管理车间半成品的各种周转容器及盛具。各工具使用后的容器及盛具退回中间站后要检查，清洗并烘干后才能再使用。
8．压片
(1)压片室与外室保持相对负压，粉尘由吸尘装置排除。
(2)压片工段应设冲模室，由专人负责冲模的核对、检测、维修、保管和发放。冲模使用档案和冲模清洁保养管理制度，保证冲模质量，提高冲模使用率。
(3)冲模使用前后均应检查品名、规格、光洁度，检查有无凹槽、卷皮、缺角、爆冲和磨损，发现问题应追查原因并及时更换。为防止片重和厚度差异．必须控制冲头长度：
(4)宜采用刻字冲头，使用前必须核对品名、规格。冲头应字迹清晰、表面光洁。
(5)压片前应试压，并检查片重、硬度、厚度、崩解度、脆碎度和外观，必要时可根据品种要求，增测含量、溶出度或均匀度。符合要求后才能开车．开车后应定时(最长不超过30min)抽样检查平均片重。
(6)压片机的加料宜采用密闭加料装置，减少粉尘飞扬。压片机应有吸尘装置．除去粉尘。
(7)压制好的半成品放在清洁干燥的容器中，容器内外都应有标签，写明品名、规格、批号、重量、操作者姓名，然后送中间站。
(8)压片过程中取出的供测试或其他目的药片不应放回成品中。
9．包装
(1)包装材料在使用前应经预处理：玻璃瓶用饮用水洗干净，最后用纯化水冲洗并经高温干燥灭菌．清洁贮存，贮存时间不得超过3天，超过规定时间应重洗。
塑料瓶、袋、铝塑材料等的外包装应严密，内部清洁干燥。必要时采取适当方法清洁消毒。
直接接触药品的内包装材料应与药品不起作用并采取适当方法清洁消毒，消毒后干燥，密闭保存。
(2)旋转式分装机和铝塑包装机上部都应有吸尘装置，排除粉尘。
(3)数片用具应专人检查、保管和发放。
(4)对包装标签的品名、规格、批号、有效期等必须复核校对。包装结束后，应准确统计标签的实用数、损坏数和剩余数，与领用数相符。剩余标签和报废标签按规定处理。
(5)包装全过程应随时检查包装质量。要求贴签端正、批号正确、封口纸平整严密、PVP泡罩和铝箔热压熔合均匀、装箱数量准确及外箱文字内容清晰正确。
12．清场? 现场生产在换批号和更换品种、规格时，每一生产工序需进行彻底清场。清场合格后应挂标示牌。清场合格让应纳入批生产记录o
13．生产记录? 各工段应即时填写本工段的生产记录．并由车间质量管理员按批及时汇总，审核后交质量管理部门放入批档案，以便进行批成品质量审核及评估，符合要求者出具成品合格证书，放行出厂。
第十一节? 散剂、粉剂、预混剂生产质量管理
散剂、粉剂、预混剂生产工艺和设备要求、生产环境要求基本相同，其生产质量控制要点具有共同点和一致性。
二、车间要求
(1)车间的布置应符合工艺流程的要求，有足够的空间和场所、做到合理地安置设备和堆放物料，对贮藏有特殊要求的不稳定的药品要有防潮等相应措施。
(2)生产车间可设置在一般生产区内，应有充足的光线和良好的通风条件，各工序要有相对独立的生产操作间，足够的辅助用房，建筑设施符合一般生产区的要求。
(3)按生产的需要，在生产区内设控温控湿及通风设施o
(4)产生粉尘的生产区应有除尘设施，并控制尾气排放中的粉尘不得超标。
三、设备要求
(1)必须具备与生产品种相适应的仪器设备，如粉碎机、电动机、搅拌机、烘干设备、计量分装机、包装机、真空或充氮包装机、除尘设备等。
(2)对产生粉尘的设备应安装捕尘装置。
四、中药散剂中中药材的预处理和粉碎应在独立的区域内进行，其生产质量管理要点详见第十五节中药材的炮制与粉碎。
五、生产管理要点
l,生产准备? 生产操作前，由专人对生产准备情况进行检查，并记录。检查应包括以下内容：
(1)检查确认该品种的批生产指令及相应配套文件，如工艺规程、岗位SOP、清洁规程、中间产品质量监控规程及记录等是否准备齐全，并是现行文件。
(2)检查确认本批生产的原辅料是否与生产指令相符，并有合格证书，设备器具和现场是否有“清场合格证”。
(3)对设备状况进行检查，挂有“合格”、“已清洁”标志的设备方可使用。
(4)称量前，称量器必须每次校零，并定期由计量部门专人校验，做好记录。
2．生产过程
(1)粉碎。
①应设专为粉碎载体使用的粉碎机，另设粉碎机专为粉碎原料用。
②对原辅料进行目检、过筛，液体原辅料应过滤，以除去异物。
③含有结晶水、易潮解或水分过高的物料必要时干燥后再粉碎。
④每一种物料粉碎结束，须对粉碎机进行清洗，以防止改变品种时相互污染。
⑤原辅料应粉碎至规定细度，再进行粗筛、精筛。
⑥粉碎后的物料装入洁净容器中，贴上标志．注明名称、规格、批号、数量、日期、操作者等。
(2)称量、配料。
①直接使用的原辅料或中间产品，须清洁或除去外包装。
②称量人认真校对物料名称、规格、批号等，确认无误后按规定的方法和生产指令的定额称量，记录并签名。
③称量必须复核，复核人校对称量后的物料的名称、重量，确认无误后记录、签名。
④需要进行计算后称量的物料，计算结果先经复核无误后再称量。
⑤配好批次的原辅料装于洁净容器中，并附上标志，注明品名、批号、规格、数量、称量人、日期等。
⑥剩余物料包装好后，贴上标志，放人备料室。
(3)混合。
①混合前先核对物料的品名、批号、数量等，确认无误后再进行下一步操作。
②混合机的效能须经过验证，每一产品的投料方法，加料顺序，混合时间，必须经过验证，以防止发生配伍禁忌、混合不均或过混现象发生。
③混合机的装量一般不超过该机总容量的2/3。
④经过最后一次混合具有均一性的物料为一个批量，编为—个批号。
⑤混合好的物料装在洁净的容器中，容器内外均应有标签，写明品名、规格、批号、重量、日期和操作者，及时送中间站并进行半成品化验。
(4)包装。
①根据批包装指令和半成品化验单．核对物料的品名、批号、数量、规格等。按包装岗位SOP进行操作。
②分装前应校正称量用具和计量分装机，并定期验证。
③分装时应经常检查装量，做好记录。
④包装结束后。要清点、校对包装材料、标签，按包装、标签规定处理。剩余半成品密封后贴上标志交留存室，并做好记录。
(5)清场与清洁。
①每批产品每一个生产阶段完成后，必须由生产操作人员按照清洁规程对生产厂房、设备、容器具等进行清场、清洁，并填写清场记录。
②相关负责人员应对生产现场进行检查，对消场、清洁效果进行确认，填写相关记录，发放“清场合格证”。
③各工序接到清场合格证后，方可准备下一批次的生产。
(6)物料平衡管理。
生产结束后按规定计算收率，其偏差应在合理的范围内。当偏差超出合理范围时，由车间负责人、操作人员、质量人员对生产过程、设备、原辅料使用情况进行综合调查，并做出结论。
(7)生产记录。
①每个岗位在生产过程中和生产结束后应及时填写生产记录，生产纪录的填写应符合要求。
②各工序或岗位将本批生产操作有关记录如生产指令、运行状态记录、中间产品合格证，中间产品流转单、领料单、过程监控记录，清场清洁记录、检验报告书及偏差处理、异常信息等整理汇总后，经岗位负责人签字后交车间。
③车间将记录审核、整理、汇总、并由车间负责人签字后交质量管理部门审核归档。
3．中间库? 物料经总混后暂存于中间库，等待半成品检验和包装：
(1)进人中间库的产品．每件容器必须有明显的标志。
(2)中间产品在中间库必须按品种、批号间距存放，并合明显状态标志和货位卡。
(3)有可能互相影响质量或有混药可能的中间产品，宜分室存放或采取有效隔离措施，防止交叉污染。
(4)建立中间库出人管理制度并做好相应记录。
