12 多基因遗传疾病
Polygenetic disorders
多基因遗传疾病
? 前言
? 精神分裂症
? 糖尿病
? 哮喘
前言
一些常见病或多发畸形，有家族聚集现象，
但患者同胞发病远低于 1/2或 1/4，发病还受到环
境因素的影响。这种发病有一定多基因遗传基础
的一类复杂疾病，称为多基因遗传病。
精神分裂症（ schizophrenia,SP）
一、临床特征
? 联想障碍
? 情感淡漠、情感不协调
? 意志活动减退、缺乏
? 幻觉、妄想和紧张
? 缺乏自知力
画
家
梵
高
为
精
神
分
裂
症
患
者
二、遗传因素
SP与遗传有关的依据,
? 患者子女患病机率为 35%一 68%，正常人群仅为
0.86％一 1％。
? 遗传度,70%-80%
? 同卵双生发病一致率比异卵双生发病一致率高 4-6
倍
主要易感基因,
? DRD基因
? 5-HTRA2
? HLA
? KCNN3
DRD基因（ dopamine receptor ）
? DRD2定位于 11q22.1-22.3,141位 C缺失可能
与 SP相关；
? DRD3定位于 3q13.3，在端脑、边缘系统等表
达，与感情与思维相关；
? DRD4定位于 11p15.5,51位 C→T 可能与 SP发
生相关。
5-HTRA2
? 13q14，基因产物为 G蛋白藕联受体
? 分布于带状核、嗅结体、新皮质等
? 目前临床上使用的一些抗精神分裂症新药，均
是特异性地作用于 5-HTR2A而产生药效的 。
HLA（ 6p21.31）
? 某些 SP患者存在自身免疫现象，推测 HLA可能
参与精神分裂症的发病过程；
? 研究证实 HLA－ A1,A2,A9,B5,CW4、
DR8精神分裂症呈正相关；
? HLA-DR4,DQB1 与精神分裂症呈负相关。
其他相关基因
? 茶酚 -O-甲基转移酶（ catechol-O-
methyltransferase,COMT,22q11.2）
? KCNN3（ 1q21）
? 细胞色素 P450（ cytochrome P450,CYP。
7q21.2-q21.3）
? 载脂蛋白 E（ Apolipoprotein E,ApoE。
19q13.2）
? 单胺氧化酶基因（ monoamine oxidase,MAO，
Xp21.3）
三、环境因素
糖尿病（ diabetes mellitus）
一、临床表现
? 胰岛素依赖型糖尿病（ IDIM）
也称为 I型糖尿病或青少年型糖尿病，常在
青少年期就发病，起病急、症状重且易发生酮
症酸中毒，患者消瘦，必需使用胰岛素控制病
情；
? 非胰岛素依赖型糖尿病（ NIDIM）
常发生于中年以后，称为 II型糖尿病，患
者一般都较肥胖，起病缓慢、症状较轻。
1型 DM和 2型 DM主要特征比较
特征
1型 DM 2型 DM
发病年龄
胰岛素分泌
胰岛素抵抗
自身免疫
肥胖
单卵双生一致性
同胞再发风险
通常小于 40岁
无
不
有
不常见
0.35～ 0.50
1%～ 6%
通常大于 40岁
部分有
有
无
常见
0.90
10%~15%
二、遗传因素
与遗传有关的依据,
? 家族史,25-50%
? 近亲结婚
? 遗传度,75%
? 同卵双生,45-96%,异卵双生,3%
糖尿病的候选基因
核基因
? 胰岛素基因
定位于 11p15,3个外显子,2个内含子组成，目前
发现 5个位点的突变与糖尿病发生有关。
? 胰岛素受体基因
定位于 19p13,22个外显子和 21个内含子，突变
后受体蛋白改变，影响与胰岛素的特异性结合
? 葡萄糖激酶（ GCK）基因
定位于 7p,10个外显子，多发生错义突变,GCK
结构改变，酶活性降低。 GCK的突变可导致一种青少
年起病的成年型糖尿病
? HLA多态性
各种 HLA等位基因本身并不一定直接导致糖尿病，
但可能协同糖尿病的易感基因发挥作用。
线粒体基因
? mtDNA中 tRNA基因 3243位点 A→G 突变与 NIDDM相
关。
三、环境因素
? 肥胖
使外周靶组织的细胞膜胰
岛素受体减少，而且伴有受体后缺
陷，使胰岛素的生物效应降低,
导致血糖升高
感染
柯萨奇 B4病毒、腮腺炎病毒、脑心肌炎病毒
胰岛感染,B细胞破坏
? 拮抗激素 胰高血糖素
? 其它 应激,缺乏体力活动、药物等
支气管哮喘（ bronchial asthma)
一、临床特征
临床特点是发作性伴有哮鸣音的呼吸困难，
长期反复发作常并发慢性支气管炎和肺气肿。
? 外源性哮喘 刺激因素为抗原性的
? 内源性哮喘 刺激因素非抗原性因素
二、遗传因素
? IgE调节基因
? 决定支气管高反应性的相关基因
? 其他哮喘易感基因
哮喘特异基因，如白介素 9（ IL-9）定位于
5q31-33
决定非特异性 IgE合成倾向的基因
决定个体吸入抗原后产生特异性免疫反应的
能力的基因
三、环境因素
? 外源性哮喘 吸入性过敏原、食物、药物
? 内源性哮喘 呼吸道感染、冷空气刺激；运
动性哮喘；精神性哮喘
The End
Polygenetic disorders
多基因遗传疾病
? 前言
? 精神分裂症
? 糖尿病
? 哮喘
前言
一些常见病或多发畸形，有家族聚集现象，
但患者同胞发病远低于 1/2或 1/4，发病还受到环
境因素的影响。这种发病有一定多基因遗传基础
的一类复杂疾病，称为多基因遗传病。
精神分裂症（ schizophrenia,SP）
一、临床特征
? 联想障碍
? 情感淡漠、情感不协调
? 意志活动减退、缺乏
? 幻觉、妄想和紧张
? 缺乏自知力
画
家
梵
高
为
精
神
分
裂
症
患
者
二、遗传因素
SP与遗传有关的依据,
? 患者子女患病机率为 35%一 68%，正常人群仅为
0.86％一 1％。
? 遗传度,70%-80%
? 同卵双生发病一致率比异卵双生发病一致率高 4-6
倍
主要易感基因,
? DRD基因
? 5-HTRA2
? HLA
? KCNN3
DRD基因（ dopamine receptor ）
? DRD2定位于 11q22.1-22.3,141位 C缺失可能
与 SP相关；
? DRD3定位于 3q13.3，在端脑、边缘系统等表
达，与感情与思维相关；
? DRD4定位于 11p15.5,51位 C→T 可能与 SP发
生相关。
5-HTRA2
? 13q14，基因产物为 G蛋白藕联受体
? 分布于带状核、嗅结体、新皮质等
? 目前临床上使用的一些抗精神分裂症新药，均
是特异性地作用于 5-HTR2A而产生药效的 。
HLA（ 6p21.31）
? 某些 SP患者存在自身免疫现象，推测 HLA可能
参与精神分裂症的发病过程；
? 研究证实 HLA－ A1,A2,A9,B5,CW4、
DR8精神分裂症呈正相关；
? HLA-DR4,DQB1 与精神分裂症呈负相关。
其他相关基因
? 茶酚 -O-甲基转移酶（ catechol-O-
methyltransferase,COMT,22q11.2）
? KCNN3（ 1q21）
? 细胞色素 P450（ cytochrome P450,CYP。
7q21.2-q21.3）
? 载脂蛋白 E（ Apolipoprotein E,ApoE。
19q13.2）
? 单胺氧化酶基因（ monoamine oxidase,MAO，
Xp21.3）
三、环境因素
糖尿病（ diabetes mellitus）
一、临床表现
? 胰岛素依赖型糖尿病（ IDIM）
也称为 I型糖尿病或青少年型糖尿病，常在
青少年期就发病，起病急、症状重且易发生酮
症酸中毒，患者消瘦，必需使用胰岛素控制病
情；
? 非胰岛素依赖型糖尿病（ NIDIM）
常发生于中年以后，称为 II型糖尿病，患
者一般都较肥胖，起病缓慢、症状较轻。
1型 DM和 2型 DM主要特征比较
特征
1型 DM 2型 DM
发病年龄
胰岛素分泌
胰岛素抵抗
自身免疫
肥胖
单卵双生一致性
同胞再发风险
通常小于 40岁
无
不
有
不常见
0.35～ 0.50
1%～ 6%
通常大于 40岁
部分有
有
无
常见
0.90
10%~15%
二、遗传因素
与遗传有关的依据,
? 家族史,25-50%
? 近亲结婚
? 遗传度,75%
? 同卵双生,45-96%,异卵双生,3%
糖尿病的候选基因
核基因
? 胰岛素基因
定位于 11p15,3个外显子,2个内含子组成，目前
发现 5个位点的突变与糖尿病发生有关。
? 胰岛素受体基因
定位于 19p13,22个外显子和 21个内含子，突变
后受体蛋白改变，影响与胰岛素的特异性结合
? 葡萄糖激酶（ GCK）基因
定位于 7p,10个外显子，多发生错义突变,GCK
结构改变，酶活性降低。 GCK的突变可导致一种青少
年起病的成年型糖尿病
? HLA多态性
各种 HLA等位基因本身并不一定直接导致糖尿病，
但可能协同糖尿病的易感基因发挥作用。
线粒体基因
? mtDNA中 tRNA基因 3243位点 A→G 突变与 NIDDM相
关。
三、环境因素
? 肥胖
使外周靶组织的细胞膜胰
岛素受体减少，而且伴有受体后缺
陷，使胰岛素的生物效应降低,
导致血糖升高
感染
柯萨奇 B4病毒、腮腺炎病毒、脑心肌炎病毒
胰岛感染,B细胞破坏
? 拮抗激素 胰高血糖素
? 其它 应激,缺乏体力活动、药物等
支气管哮喘（ bronchial asthma)
一、临床特征
临床特点是发作性伴有哮鸣音的呼吸困难，
长期反复发作常并发慢性支气管炎和肺气肿。
? 外源性哮喘 刺激因素为抗原性的
? 内源性哮喘 刺激因素非抗原性因素
二、遗传因素
? IgE调节基因
? 决定支气管高反应性的相关基因
? 其他哮喘易感基因
哮喘特异基因，如白介素 9（ IL-9）定位于
5q31-33
决定非特异性 IgE合成倾向的基因
决定个体吸入抗原后产生特异性免疫反应的
能力的基因
三、环境因素
? 外源性哮喘 吸入性过敏原、食物、药物
? 内源性哮喘 呼吸道感染、冷空气刺激；运
动性哮喘；精神性哮喘
The End
