13 线粒体疾病
Mitochondrial Disease
线粒体疾病
? 前言
? 疾病过程中的线粒体变化
? 线粒体疾病的分类
? mtDNA突变引起的疾病
前言
线粒体是一个对环境变化十分敏感的细胞器,
在许多疾病状态下, 线粒体的结构和功能都会
发生相应的改变, 并成为疾病病理变化的一部
分 。 另一方面, 线粒体的异常也可能成为疾病
发生的原因, 这种以线粒体结构或功能异常为
主要病因的一大类疾病称为线粒体病 。
疾病过程中的线粒体变化
? 中毒, 感染 →→ 线粒体亦可发生肿胀甚至破裂 。
? 原发性肝癌细胞癌变 →→ 线粒体嵴的数目逐渐下降而
最终成为液泡状线粒体；
? 缺血性损伤 →→ 线粒体也会出现结构变异如凝集, 肿
胀等；
? 坏血病 →→ 组织中有时也可见二到三个线粒体融合成
一个大的线粒体的现象, 称为线粒体球；
? 氰化物, CO等 →→ 可阻断呼吸链上的电子传递, 造
成生物氧化中断, 细胞死亡 。
一, 生化分类
（ 1） 底物转运缺陷
肉碱棕榈酰基转移酶 （ CPT） 缺陷
肉碱缺陷 （ 肉碱转运体缺陷 ）
（ 2） 底物利用缺陷
丙酮酸脱氢酶复合体 （ PDHC） 缺陷
β-氧化缺陷
（ 3） Krebs循环缺陷
延胡索酸酶缺陷
乌头酸酶缺陷
α-酮戊二酸脱氢酶缺陷
线粒体疾病分类
（ 4）电子传导缺陷
复合体 ⅠⅤ
复合体 Ⅱ
复合体 Ⅲ
复合体 Ⅳ
复合体 Ⅰ, Ⅲ 和 Ⅳ 联合缺陷
（ 5）氧化磷酸化偶联缺陷
Luft’s病
复合体 Ⅴ 缺陷
二、遗传分类
缺陷位置 遗传方式 遗传特征 生化分析
nDNA缺陷
组织特异基因 孟德尔式 组织特异综合征 组织特异单酶病变
非组织特异基因 孟德尔式 多系统疾病 广泛性酶病变
mtDNA缺陷
点突变 母性遗传 多系统, 异质性 特异单酶病变
广泛性酶病变
缺失 散发 PEO,KSS,Pearson 广泛性酶病变
nDNA和 mtDNA联合缺陷
多发性 mtDNA缺失 AD/AR PEO 广泛性酶病变
mtDNA缺失 AR 肌病, 肝病 组织特异多酶病变
mtDNA突变引起的疾病
线粒体病是一组多系统疾病，因中枢神经
系统和骨骼肌对能量的依赖性最强，故临床症
状以中枢神经系统和骨骼肌病变为特征。
mtDNA点突变引起的疾病
突 变 相 关 基 因 表 型
nt-3243 tRNALeu(UUR) MELAS
PEO
NIDDM/耳聋
nt-3256 tRNALeu(UUR) PEO
nt-3271 tRNALeu(UUR) MELAS
nt-3303 tRNALeu(UUR) 心肌病
nt-3260 tRNALeu(UUR) 心肌病 /肌病
nt-4269 tRNAIle 心肌病
nt-5730 tRNAAsn 肌病 (PEO)
nt-8344 tRNALys MERRF
nt-8356 tRNALys MERRF/MELAS
nt-15990 tRNAPro 肌病
nt-8993 A6 NARP/LEIGH
nt-11778 ND4 LHON
nt-4160 ND1 LHON
nt-3460 ND1 LHON
nt-7444 COX1 LHON
nt-14484 ND6 LHON
nt-15257 Cyt6 LHON
mtDNA缺失、重复导致的疾病
mtDNA缺失与重复存在于许多神经肌肉性疾病及
一些退化性疾病, 肾病和肝病中, 甚至衰老也与之有
关 。
1,Kearns-Sayre综合征 (眼肌病 )
2,Pearson-骨髓 /胰腺综合征
3,线粒体心肌病
4,帕金森病
5,Alzheimer病
6,非胰岛素依赖型糖尿病
一,Leber遗传性视神经病 （ Leber hereditary
optic neuropathy,LHON）
? 临床症状
主要症状为视神经退行性变，故又称 Leber视神经
萎缩。患者多在 18～ 20岁发病，男性较多见，个体细
胞中突变 mtDNA超过 96％时发病，少于 80％时男性
病人症状不明显。
临床表现为双侧视神经严重萎缩引起的急性或亚
急性双侧中央视力丧失，可伴有神经、心血管、骨骼
肌等系统异常，如头痛、癫痫及心律失常等。
首先报道本病的 Leber T 医生
? 遗传学
诱发 LHON的 mtDNA突变均为点突变。如：
G11778A,G14459A（ ND6）,G3460A（ ND1）、
T14484C（ ND6）,G15257A（ cyt b）。
一个 LHON的典型系谱
mtDNA11778位点 G→A 的突变
二、线粒体脑肌病
线粒体功能缺陷引起的以中枢神经和肌系
统病变为主，特征是呼吸链酶活性正常的肌纤
维与酶活性缺失的肌纤维混合。
肌阵挛性癫痫伴碎红纤维病 (MERRF)
? 临床症状
? MM(破碎的肌红纤维和形态异常的线粒体 )
? 伴有失控的阵挛性癫痫 (周期性抽搐 )。
? 患者的母系亲属常表现一些症状如脑电图异常,
感觉神经听力丧失, 痴呆, 呼吸异常, 扩张性
心肌病和肾功能障碍等症状 。
ME
RR
F
患
者
? 遗传学
? 母系遗传性
? 80％ ～ 90%MERRF患者 mtDNA的 tRNA基因的第
8344位存在 A→ G突变, 小部分患者在同一基因
的 8 356位存在 T→ C突变 。
? 主要影响线粒体呼吸链的酶复合物 Ⅰ 和 Ⅳ, 该突
变使 tRNALys的 TψC Loop区发生改变, 蛋白质合
成受阻 。
线粒体肌病脑肌病伴乳酸中毒及中风样发作综合征
(MELAS)
? 临床症状
MELAS的常见症状为突发呕吐、乳酸中毒、肌肉
组织病变、有碎红纤维（ ragged-red fiber,RRF）。
有时伴痴呆、耳聋、身材矮小等症状。中风具可逆性。
? 遗传学
约 80%的患者 mtDNA编码的 tRNA基因
3243位点有 A到 G的突变，另四种少见的突变
均出现在该基因的 3291,3271,3256和 3252
位点。
MELAS患者脑部病变
KSS CPEO
? 临床症状
患者可表现一系列不同的症状，从仅有眼肌
麻痹、眼睑下垂及四肢肌病到视网膜色素变性、
乳酸中毒、感觉神经性听力丧失、运动失调、心
脏传导功能障碍，甚至痴呆。具前一症状时，称
为 CPEO，发展成为后一症状时，即称为 KSS。
KSS 有以下三个共同特征,
? 20岁以前发病，三、四十岁就死亡 ;
? 进行性的眼外肌麻痹；
? 色素视网膜炎。这种病的早期诊断是较困难的。
CPEO患者眼外肌慢性进行性瘫痪
神经源性肌软弱，共济失调并发色素性视网膜炎
（ NARP）和 Leigh综合征（ Leigh syndrom）
? 临床症状
NARP的主要临床表现为主要表现色素性视网膜
炎、共济失调、发育落后、痴呆、惊厥、近端肢
体无力和感觉神经病；
Leigh综合征是以高乳酸血症、低肌张力为主要
表现的进行性脑病，主要侵犯婴儿。
Leigh
综
合
征
患
者
? 遗传学
NARP和 Leigh综合征主
要与 ATP复合酶的功能
受损有关，目前发现
该病的致病突变主要
是 mtDNA第 8993位点
（ ATPase6基因） T→A
或 T→C,将 ATPase 6
亚基 156位的亮氨酸改
变为精氨酸或脯氨
酸，从而影响 ATP合酶
的质子通路。
三、线粒体心肌病
? 临床症状
主要累及心脏和骨骼肌，病人常有严重的心力衰
竭，常见临床表现为劳力性呼吸困难、心动过速、全
身肌无力全身严重水肿、心脏和肝脏增大等症状。
? 遗传学
Ozawa等 1990年报道原发型,肥厚型和扩张型
心肌病病人心肌 mtDNA中存在有 7.5kb的缺失，缺失
部位两侧为同向重复序列 CATCAACAACCG，缺失
位于 ATP合成酶 6基因和 D环区之间。
四、其他与线粒体有关的病变
? 帕金森病
? 肿瘤
? 糖尿病
? 冠心病
? 氨基糖甙抗生素诱发的耳聋
? 衰老
巴金和陈景润都是帕金森病患者
衰老
衰老与线粒体氧化磷酸化酶活性
降低以及分裂终末的组织中突变
mtDNA积累密切相关
nDNA改变引起的线粒体功能障碍
呈孟德尔遗传
? 编码线粒体蛋白的基因缺陷
? 线粒体蛋白质转运的缺陷
? 基因组间交流的缺损
The End
Mitochondrial Disease
线粒体疾病
? 前言
? 疾病过程中的线粒体变化
? 线粒体疾病的分类
? mtDNA突变引起的疾病
前言
线粒体是一个对环境变化十分敏感的细胞器,
在许多疾病状态下, 线粒体的结构和功能都会
发生相应的改变, 并成为疾病病理变化的一部
分 。 另一方面, 线粒体的异常也可能成为疾病
发生的原因, 这种以线粒体结构或功能异常为
主要病因的一大类疾病称为线粒体病 。
疾病过程中的线粒体变化
? 中毒, 感染 →→ 线粒体亦可发生肿胀甚至破裂 。
? 原发性肝癌细胞癌变 →→ 线粒体嵴的数目逐渐下降而
最终成为液泡状线粒体；
? 缺血性损伤 →→ 线粒体也会出现结构变异如凝集, 肿
胀等；
? 坏血病 →→ 组织中有时也可见二到三个线粒体融合成
一个大的线粒体的现象, 称为线粒体球；
? 氰化物, CO等 →→ 可阻断呼吸链上的电子传递, 造
成生物氧化中断, 细胞死亡 。
一, 生化分类
（ 1） 底物转运缺陷
肉碱棕榈酰基转移酶 （ CPT） 缺陷
肉碱缺陷 （ 肉碱转运体缺陷 ）
（ 2） 底物利用缺陷
丙酮酸脱氢酶复合体 （ PDHC） 缺陷
β-氧化缺陷
（ 3） Krebs循环缺陷
延胡索酸酶缺陷
乌头酸酶缺陷
α-酮戊二酸脱氢酶缺陷
线粒体疾病分类
（ 4）电子传导缺陷
复合体 ⅠⅤ
复合体 Ⅱ
复合体 Ⅲ
复合体 Ⅳ
复合体 Ⅰ, Ⅲ 和 Ⅳ 联合缺陷
（ 5）氧化磷酸化偶联缺陷
Luft’s病
复合体 Ⅴ 缺陷
二、遗传分类
缺陷位置 遗传方式 遗传特征 生化分析
nDNA缺陷
组织特异基因 孟德尔式 组织特异综合征 组织特异单酶病变
非组织特异基因 孟德尔式 多系统疾病 广泛性酶病变
mtDNA缺陷
点突变 母性遗传 多系统, 异质性 特异单酶病变
广泛性酶病变
缺失 散发 PEO,KSS,Pearson 广泛性酶病变
nDNA和 mtDNA联合缺陷
多发性 mtDNA缺失 AD/AR PEO 广泛性酶病变
mtDNA缺失 AR 肌病, 肝病 组织特异多酶病变
mtDNA突变引起的疾病
线粒体病是一组多系统疾病，因中枢神经
系统和骨骼肌对能量的依赖性最强，故临床症
状以中枢神经系统和骨骼肌病变为特征。
mtDNA点突变引起的疾病
突 变 相 关 基 因 表 型
nt-3243 tRNALeu(UUR) MELAS
PEO
NIDDM/耳聋
nt-3256 tRNALeu(UUR) PEO
nt-3271 tRNALeu(UUR) MELAS
nt-3303 tRNALeu(UUR) 心肌病
nt-3260 tRNALeu(UUR) 心肌病 /肌病
nt-4269 tRNAIle 心肌病
nt-5730 tRNAAsn 肌病 (PEO)
nt-8344 tRNALys MERRF
nt-8356 tRNALys MERRF/MELAS
nt-15990 tRNAPro 肌病
nt-8993 A6 NARP/LEIGH
nt-11778 ND4 LHON
nt-4160 ND1 LHON
nt-3460 ND1 LHON
nt-7444 COX1 LHON
nt-14484 ND6 LHON
nt-15257 Cyt6 LHON
mtDNA缺失、重复导致的疾病
mtDNA缺失与重复存在于许多神经肌肉性疾病及
一些退化性疾病, 肾病和肝病中, 甚至衰老也与之有
关 。
1,Kearns-Sayre综合征 (眼肌病 )
2,Pearson-骨髓 /胰腺综合征
3,线粒体心肌病
4,帕金森病
5,Alzheimer病
6,非胰岛素依赖型糖尿病
一,Leber遗传性视神经病 （ Leber hereditary
optic neuropathy,LHON）
? 临床症状
主要症状为视神经退行性变，故又称 Leber视神经
萎缩。患者多在 18～ 20岁发病，男性较多见，个体细
胞中突变 mtDNA超过 96％时发病，少于 80％时男性
病人症状不明显。
临床表现为双侧视神经严重萎缩引起的急性或亚
急性双侧中央视力丧失，可伴有神经、心血管、骨骼
肌等系统异常，如头痛、癫痫及心律失常等。
首先报道本病的 Leber T 医生
? 遗传学
诱发 LHON的 mtDNA突变均为点突变。如：
G11778A,G14459A（ ND6）,G3460A（ ND1）、
T14484C（ ND6）,G15257A（ cyt b）。
一个 LHON的典型系谱
mtDNA11778位点 G→A 的突变
二、线粒体脑肌病
线粒体功能缺陷引起的以中枢神经和肌系
统病变为主，特征是呼吸链酶活性正常的肌纤
维与酶活性缺失的肌纤维混合。
肌阵挛性癫痫伴碎红纤维病 (MERRF)
? 临床症状
? MM(破碎的肌红纤维和形态异常的线粒体 )
? 伴有失控的阵挛性癫痫 (周期性抽搐 )。
? 患者的母系亲属常表现一些症状如脑电图异常,
感觉神经听力丧失, 痴呆, 呼吸异常, 扩张性
心肌病和肾功能障碍等症状 。
ME
RR
F
患
者
? 遗传学
? 母系遗传性
? 80％ ～ 90%MERRF患者 mtDNA的 tRNA基因的第
8344位存在 A→ G突变, 小部分患者在同一基因
的 8 356位存在 T→ C突变 。
? 主要影响线粒体呼吸链的酶复合物 Ⅰ 和 Ⅳ, 该突
变使 tRNALys的 TψC Loop区发生改变, 蛋白质合
成受阻 。
线粒体肌病脑肌病伴乳酸中毒及中风样发作综合征
(MELAS)
? 临床症状
MELAS的常见症状为突发呕吐、乳酸中毒、肌肉
组织病变、有碎红纤维（ ragged-red fiber,RRF）。
有时伴痴呆、耳聋、身材矮小等症状。中风具可逆性。
? 遗传学
约 80%的患者 mtDNA编码的 tRNA基因
3243位点有 A到 G的突变，另四种少见的突变
均出现在该基因的 3291,3271,3256和 3252
位点。
MELAS患者脑部病变
KSS CPEO
? 临床症状
患者可表现一系列不同的症状，从仅有眼肌
麻痹、眼睑下垂及四肢肌病到视网膜色素变性、
乳酸中毒、感觉神经性听力丧失、运动失调、心
脏传导功能障碍，甚至痴呆。具前一症状时，称
为 CPEO，发展成为后一症状时，即称为 KSS。
KSS 有以下三个共同特征,
? 20岁以前发病，三、四十岁就死亡 ;
? 进行性的眼外肌麻痹；
? 色素视网膜炎。这种病的早期诊断是较困难的。
CPEO患者眼外肌慢性进行性瘫痪
神经源性肌软弱，共济失调并发色素性视网膜炎
（ NARP）和 Leigh综合征（ Leigh syndrom）
? 临床症状
NARP的主要临床表现为主要表现色素性视网膜
炎、共济失调、发育落后、痴呆、惊厥、近端肢
体无力和感觉神经病；
Leigh综合征是以高乳酸血症、低肌张力为主要
表现的进行性脑病，主要侵犯婴儿。
Leigh
综
合
征
患
者
? 遗传学
NARP和 Leigh综合征主
要与 ATP复合酶的功能
受损有关，目前发现
该病的致病突变主要
是 mtDNA第 8993位点
（ ATPase6基因） T→A
或 T→C,将 ATPase 6
亚基 156位的亮氨酸改
变为精氨酸或脯氨
酸，从而影响 ATP合酶
的质子通路。
三、线粒体心肌病
? 临床症状
主要累及心脏和骨骼肌，病人常有严重的心力衰
竭，常见临床表现为劳力性呼吸困难、心动过速、全
身肌无力全身严重水肿、心脏和肝脏增大等症状。
? 遗传学
Ozawa等 1990年报道原发型,肥厚型和扩张型
心肌病病人心肌 mtDNA中存在有 7.5kb的缺失，缺失
部位两侧为同向重复序列 CATCAACAACCG，缺失
位于 ATP合成酶 6基因和 D环区之间。
四、其他与线粒体有关的病变
? 帕金森病
? 肿瘤
? 糖尿病
? 冠心病
? 氨基糖甙抗生素诱发的耳聋
? 衰老
巴金和陈景润都是帕金森病患者
衰老
衰老与线粒体氧化磷酸化酶活性
降低以及分裂终末的组织中突变
mtDNA积累密切相关
nDNA改变引起的线粒体功能障碍
呈孟德尔遗传
? 编码线粒体蛋白的基因缺陷
? 线粒体蛋白质转运的缺陷
? 基因组间交流的缺损
The End
