第七章 脂类代谢脂类是脂肪及类脂的总称，是一类不溶于水而易溶于有机溶剂，并能为机体利用的有机化合物。脂肪是三脂肪酸甘油酯或称甘油三酯（triglyceride），脂肪的生理功能是储存能量及氧化供能。类脂包括固醇及其酯、磷脂及糖脂等，是细胞的膜结构重要组分。
脂酸在体内主要与醇结合成酯。与脂酸结合的醇有甘油（丙三醇）、鞘氨醇及胆固醇等。1分子甘油与3分子脂酸通过酯键结合生成的甘油三酯，即脂肪，是机体储存能量的主要形式。甘油还可与2分子脂酸、1分子磷酸及含氮化合物结合成甘油磷脂（phosphoglycerides）。甘油磷脂包括磷脂酰胆碱（卵磷脂）、磷脂酰乙醇胺（脑磷脂）、磷脂酰丝氨酸、磷脂酰肌醇及二磷脂酰甘油（心磷脂）等，是构成生物膜脂双层的基本骨架，含量恒定。脂酸与鞘氨醇通过酰胺键结合的脂称为鞘脂，含磷酸者为鞘磷脂，含糖者称为鞘糖脂，是生物膜的重要组分，参予细胞识别及信息传递。
第一节 不饱和脂酸的命名及分类自然界存在的不饱和脂酸按含双键数目分为单及多不饱脂酸。习惯上将含2个或2个以上双键的不饱和脂酸称为多不饱和脂酸。
不饱和脂酸命名常用系统命名法以标示脂酸的碳原子数即碳链长度和双键的位置。如从脂酸的羧基碳起计算碳原子的顺序，则这种编码体系为△编码体系。如从脂酸的甲基碳起计算其碳原子顺序则为ω或n编码体系。按ω或n编码体系命名，哺乳动物体内的各种不饱和脂酸可分为四族：即ω7、ω9、ω6、和ω3四族（表7-1及表7-2）。
哺乳动物体内缺乏在脂酸C9碳原子处引入双键的去饱和酶系，因此不能合成ω-6族的亚油酸（18：2，△9，12）及ω-3族的α-亚麻酸（18：3，△9，12，15），这两种多不饱和脂酸必需由食物中植物油提供。只要供给亚油酸（ω6，n-6）则动物即能合成ω6族的花生四烯酸及其衍生物。长链多不饱和脂酸如二十碳五烯酸（eicosapentaenoic acid,EPA），二十二碳六烯酸（docosahexaenoic acid,DHA）在脑及睾丸中含量丰富，是脑及精子正常生长发育不可缺少的组分。这类脂酸以ω-3族的α-亚麻酸（18：3，ω-3）为原料可在体内合成，而亚油酸（18：2，ω-6）不能代替α-亚麻酸。
近十多年来的研究发现，在海水鱼油中亦含丰富的EPA及DHA，属ω-3族多不饱和脂酸。这类脂酸具有降血脂、抗血小板聚集、延缓血栓形成、保护脑血管、抗癌等特殊生物效应，对心脑血管疾病的防治具有重要价值。
第二节 脂类的消化和吸收
膳食中的脂类主要为脂肪，此外还含少量磷脂、胆固醇等。脂类不溶于水，必须在小肠经胆汁中胆汁酸盐的作用，乳化并分散成细小的微团（micelles）后，才能被消化酶消化。胰液及胆汁均分泌入十二指肠，因此小肠上段是脂类消化的主要场所。胆汁酸盐是较强的乳化剂，能降低油与水相之间的界面张力，使脂肪及胆固醇酯等疏水的脂质乳化成细小微团，增加消化酶对脂质的接触面积，有利于脂肪及类脂的消化及吸收。胰腺分泌入十二指肠中消化脂类的酶有胰脂酶（pancreatic lipase）、磷脂酶A2（phospholipase A2）、胆固醇酯酶（cholesteryl esterase）及辅脂酶（colipase）。胰脂酶特异催化甘油三酯的1及3位酯键水解，生成2-甘油一酯（2-monoglyceride）及2分子脂酸。胰脂酶必须吸附在乳化脂肪微团的水油界面上，才能作用于微团内的甘油三酯。辅脂酶是胰脂酶对脂肪消化不可缺少的蛋白质辅因子。胰磷脂酶A2催化磷脂2位酯键水解，生成脂酸及溶血磷脂；胆固醇酯酶促进胆固醇酯水解生成游离胆固醇及脂酸。脂肪及类脂的消化产物包括甘油一酯、脂酸、胆固醇及溶血磷脂等可与胆汁酸盐乳化成更小的混合微团（mixed micelles）。这种微团体积更小，极性更大，易于穿过小肠粘膜细胞表面的水屏障，为肠粘膜细胞吸收。
脂类消化产物主要在十二指肠下段及空肠上段吸收。中链脂酸（6～10C）及短链脂酸（2～4C）构成的甘油三酯，经胆汁酸盐乳化后即可被吸收。在肠粘膜细胞内脂肪酶的作用下，水解为脂肪酸及甘油，通过门静脉进入血循环。长链脂酸（12～26C）及2-甘油一酯吸收入肠粘膜细胞后，在光面内质网脂酰CoA转移酶（acyl CoA transferase）的催化下，由ATP供给能量，2-甘油一酯加上2分子脂酰CoA，再合成甘油三酯。后者再与粗面内质网合成的载脂蛋白（apolipoprotein,apo）B48、C、AI、AIV等以及磷脂、胆固醇结合成乳糜微粒，经淋巴进入血循环。在肠粘膜细胞中由甘油一酯合成脂肪的途径称为甘油一酯合成途径。
第三节 甘油三酯代谢
一、甘油三酯的合成代谢
甘油三酯是机体储存能量的形式。机体摄入糖、脂肪等食物均可合成脂肪在脂肪组织储存，以供禁食、饥饿时的能量需要。
（一）合成部位肝、脂肪组织及小肠是合成甘油三酯的主要场所，以肝的合成能力最强。上述三种组织、细胞均有合成甘油三酯的脂酰CoA转移酶。
脂肪组织是机体合成脂肪的另一重要组织。它可利用从食物脂肪而来的乳糜微粒（CM）或VLDL中的脂酸合成脂肪，更主要以葡萄糖为原料合成脂肪。脂肪细胞可以大量储存脂肪，是机体合成及储存脂肪的“仓库”。小肠粘膜细胞主要利用脂肪消化产物再合成脂肪，以乳糜微粒形式经淋巴进入血循环。
（二）合成原料合成甘油三酯所需的甘油及脂酸主要由葡萄糖代谢提供。食物脂肪消化吸收后以CM形式进入血循环，运送至脂肪组织或肝，其脂酸亦可用以合成脂肪。
（三）合成基本过程
1．甘油一酯途径 小肠粘膜细胞主要利用消化吸收的甘油一酯及脂酸再合成甘油三酯。
2．甘油二酯途径 肝细胞及脂肪细胞主要按此途径合成甘油三酯。葡萄糖循糖酵解途径生成3-磷酸甘油，在脂酰CoA转移酶的作用下，依次加上2分子脂酰CoA生成磷脂酸（phosphatidic acid）。后者在磷脂酸磷酸酶的作用下，水解脱去磷酸生成1，2-甘油二酯，然后在脂酰CoA转移酶的催化下，再加上1分子脂酰基即生成甘油三酯。
合成脂肪的三分子脂酸可为同一种脂酸，亦可是三种不同的脂酸。合成所需的3-磷酸甘油主要由糖代谢提供。肝、肾等组织含有甘油激酶，能利用游离甘油，使之磷酸化生成3-磷酸甘油。脂肪细胞缺乏甘油激酶因而不能利用甘油合成脂肪。
二、甘油三酯的分解代谢
（一）脂肪的动员储存在脂肪细胞中的脂肪，被脂肪酶逐步水解为游离脂酸（free fatty acid,FFA）及甘油并释放入血以供其他组织氧化利用，该过程称为脂肪的动员。在脂肪动员中，脂肪细胞内激素敏感性甘油三酯脂肪酶（hormone-sensitive triglyceride lipase,HSL）起决定性作用，它是脂肪分解的限速酶。
当禁食、饥饿或交感神经兴奋时，肾上腺素、去甲肾上腺素、胰高血糖素等分泌增加，作用于脂肪细胞膜表面受体，激活腺苷酸环化酶，促进cAMP合成，激活依赖cAMP的蛋白激酶，使胞液内HSL磷酸化而活化。后者使甘油三酯水解成甘油二酯及脂酸。这步反应是脂肪分解的限速步骤，HSL是限速酶，它受多种激素的调控，故称为激素敏感性脂肪酶。能促进脂肪动员的激素称为脂解激素，如肾上腺素、胰高血糖素，ACTH及TSH等。胰岛素、前列腺素E2及烟酸等抑制脂肪的动员，对抗脂解激素的作用。
脂解作用使储存在脂肪细胞中的脂肪分解成游离脂酸及甘油，然后释放入血。血浆白蛋白具有结合游离脂酸的能力，每分子白蛋白可结合10分子FFA。FFA不溶于水，与白蛋白结合后由血液运送至全身各组织，主要由心、肝、骨骼肌等摄取利用。甘油溶于水，直接由血液运送至肝、肾、肠等组织。主要是在肝甘油激酶（glycerokinase）作用下，转变为3-磷酸甘油；然后脱氢生成磷酸二羟丙酮，循糖代谢途径进行分解或转变为糖。脂肪细胞及骨骼肌等组织因甘油激酶活性很低，故不能很好利用甘油。
（二）脂酸的β-氧化脂酸是人及哺乳动物的主要能源物质。在O2供给充足的条件下，脂酸可在体内分解成CO2及H2O并释出大量能量，以ATP形式供机体利用。除脑组织外，大多数组织均能氧化脂酸，但以肝及肌肉最活跃。
1．脂酸的活化——脂酰CoA的生成 脂酸进行氧化前必须活化，活化在线粒体外进行。内质网及线粒体外膜上的脂酰CoA合成酶（acyl-CoA synthetase）在ATP、CoASH、Mg2+存在的条件下，催化脂酸活化，生成脂酰CoA。
脂酸活化后不仅含有高能硫酯键，而且增加了水溶性，从而提高了脂酸的代谢活性。反应过程中生成的焦磷酸（PPi）立即被细胞内的焦磷酸酶水解，阻止了逆向反应的进行。故1分子脂酸活化，实际上消耗了2个高能磷酸键。
2．脂酰CoA进入线粒体 脂酸的活化在胞液中进行，而催化脂酸氧化的酶系存在于线粒体的基质内，因此活化的脂酰CoA必须进入线粒体内才能代谢。实验证明，长链脂酰CoA不能直接透过线粒体内膜。它进入线粒体需肉碱[carnitine,L-(CH3)3N+CH2CH(OH)CH2COO-,L-β羟--三甲氨基丁酸]的转运。
线粒体外膜存在肉碱脂酰转移酶I（carnitine acyl transferase I），它能催化长链脂酰CoA与肉碱合成脂酰肉碱（acyl carnitine），后者即可在线粒体内膜的肉碱-脂酰肉碱转位酶（carnitine-acylcarnitine translocase）的作用下，通过内膜进入线粒体基质内。此转位酶实际上是线粒体内膜转运肉碱及脂酰肉碱的载体。它在转运1分子脂酰肉碱进入线粒体基质内的同时，将1分子肉碱转运出线粒体内膜外膜间腔。进入线粒体内的脂酰肉碱，则在位于线粒体内膜内侧面的肉碱脂酰转移酶II的作用下，转变为脂酰CoA并释出肉碱。脂酰CoA即可在线粒体基质中酶体系的作用下，进行β氧化（图7-1）。
肉碱脂酰转移酶I是脂酸β氧化的限速酶，脂酰CoA进入线粒体是脂酸β-氧化的主要限速步骤。当饥饿、高脂低糖膳食或糖尿病时，机体不能利用糖，需脂酸供能，这时肉碱脂酰转移酶I活性增加，脂酸氧化增强。相反，饱食后，脂肪合成及丙二酰CoA增加，后者抑制肉碱脂酰转移酶I活性，因而脂酸的氧化被抑制。
3．脂酸的β-氧化脂酰CoA进入线粒体基质后，在线粒体基质中疏松结合的脂酸β-氧化多酶复合体的催化下，从脂酰基的β-碳原子开始，进行脱氢、加水、再脱氢及硫解等四步连续反应，脂酰基断裂生成1分子比原来少2个碳原子的脂酰CoA及1分子乙酰CoA（图7-2）。
脂酸β-氧化的过程如下：
（1）脱氢：脂酰CoA在脂酰CoA脱氢酶的催化下，α、β碳原子各脱下一氢原子，生成反△2烯酰CoA。脱下的2H由FAD接受生成FADH2。
（2）加水：反△2烯酰CoA在△2烯酰水化酶的催化下，加水生成L（+）-β-羟脂酰CoA。
（3）再脱氢：L（+）-β-羟脂酰CoA在β-羟脂酰CoA脱氢酶的催化下，脱下2H生成β-酮脂酰CoA，脱下的2H由NAD+接受，生成NADH及H+。
（4）硫解：β-酮脂酰CoA在β-酮脂酰CoA硫解酶催化下，加CoASH使碳链断裂，生成1分子乙酰CoA和少2个碳原子的脂酰CoA。
以上生成的比原来少2个碳原子的脂酰CoA，可再进行脱氢、加水、再脱氢及硫解反应。如此反复进行，直至最后生成丁酰CoA，后者再进行一次β-氧化，即完成脂酸的β-氧化。
脂酸经β-氧化后生成大量的乙酰CoA。乙酰CoA一部分在线粒体内通过三羧酸循环彻底氧化，一部分在线粒体中缩合生成酮体，通过血液运送至肝外组织氧化利用。
4．脂酸氧化的能量生成 脂酸氧化是体内能量的重要来源。以软脂酸为例，进行7次β-氧化，生成7分子FADH2、7分子NADH+H+及8分子乙酰CoA。每分子FADH2通过呼吸链氧化产生2分子ATP，每分子NADH+H+氧化产生3分子ATP，每分子乙酰CoA通过三羧酸循环氧化产生12分子ATP。因此1分子软脂酸彻底氧化共生成（7×2）+（7×3）+（8×12）=131个ATP。减去脂酸活化时耗去的2个高能磷酸键，相当于2个ATP，净生成129分子ATP或129×51.6=6656kJ/mol。1mol软脂酸在体外彻底氧化成CO2及H2O时的自由能为9791kJ。故其能量利用效率为：
（四）酮体的生成及利用乙酰乙酸（acetoacetate）、β-羟丁酸（β-hydroxybutyrate）及丙酮（acetone）三者统称酮体（ketone bodies）。酮体是脂酸在肝分解氧化时特有的中间代谢物，这是因为肝具有活性较强的合成酮体的酶系，而又缺乏利用酮体的酶系。
1．酮体的生成 脂酸在线粒体中经β-氧化生成的大量乙酰CoA是合成酮体的原料。合成在线粒体内酶的催化下，分三步进行。
（1）2分子乙酰CoA在肝线粒体乙酰乙酰CoA硫解酶（thiolase）的作用下，缩合成乙酰乙酰CoA，并释出1分子CoASH。
（2）乙酰乙酰CoA在羟甲基戊二酸单酰CoA（HMG CoA）合成酶的催化下，再与1分子乙酰CoA缩合生成羟甲基戊二酸单酰CoA（3-hydroxy-3-methyl glutaryl CoA,HMG CoA），并释出1分子CoASH。
（3）羟甲基戊二酸单酰CoA在HMG CoA裂解酶的作用下，裂解生成乙酰乙酸和乙酰CoA。
乙酰乙酸在线粒体内膜β-羟丁酸脱氢酶的催化下，被还原成β-羟丁酸，所需的氢由NADH提供，还原的速度由NADH/NAD+的比值决定。部分乙酰乙酸可在酶催化下脱羧而成丙酮。
肝线粒体内含有各种合成酮体的酶类，尤其是HMG CoA合成酶，因此生成酮体是肝特有的功能。但是肝氧化酮体的酶活性很低，因此肝不能氧化酮体。肝产生的酮体，透过细胞膜进入血液运输到肝外组织进一步分解氧化（图7-3）。
2．酮体的利用 肝外许多组织具有活性很强的利用酮体的酶。
（1）琥珀酰CoA转硫酶：心、肾、脑及骨骼肌的线粒体具有较高的琥珀酰CoA转硫酶活性。在有琥珀酰CoA存在时，此酶能使乙酰乙酸活化，生成乙酰乙酰CoA。
（2）乙酰乙酰CoA硫解酶：心、肾、脑及骨骼肌线粒体中还有乙酰乙酰CoA硫解酶，使乙酰乙酰CoA硫解，生成2分子乙酰CoA，后者即可进入三羧酸循环彻底氧化。
（3）乙酰乙酰硫激酶：肾、心和脑的线粒体中尚有乙酰乙酰硫激酶，可直接活化乙酰乙酸生成乙酰乙酰CoA，后者在硫解酶的作用下硫解为2分子乙酰CoA。
β-羟基丁酸在β-羟丁酸脱氢酶的催化下，脱氢生成乙酰乙酸；然后再转变成乙酰CoA而被氧化。部分丙酮可在一系列酶作用下转变为丙酮酸或乳酸，进而异生成糖。这是脂酸的碳原子转变成糖的一个途径。
总之，肝是生成酮体的器官，但不能利用酮体；肝外组织不能生成酮体，却可以利用酮体。
3．酮体生成的生理意义 酮体是脂酸在肝内正常的中间代谢产物，是肝输出能源的一种形式。酮体溶于水，分子小，能通过血脑屏障及肌肉毛细血胞壁，是肌肉尤其是脑组织的重要能源。脑组织不能氧化脂酸，却能利用酮体。长期饥饿、糖供应不足时酮体可以代替葡萄糖成为脑组织及肌肉的主要能源。
正常情况下，血中仅含有少量酮体，为0.03～0.5mmol/L（0.3～5mg/dl）。在饥饿、高脂低糖膳食及糖尿病时，脂酸动员加强，酮体生成增加。尤其在未控制糖尿病患者，血液酮体的含量可高出正常情况的数十倍，这时丙酮约占酮体总量的一半。酮体生成超过肝外组织利用的能力，引起血中酮体升高，可导致酮症酸中毒，并随尿排出，引起酮尿。
4．酮体生成的调节
（1）饱食及饥饿的影响：饱食后，胰岛素分泌增加，脂解作用抑制、脂肪动员减少，进入肝的脂酸减少，因而酮体生成减少。饥饿时，胰高血糖素等脂解激素分泌增多，脂酸动员加强，血中游离脂酸浓度升高而使肝摄取游离脂酸增多，有利于脂酸β-氧化及酮体生成。
（2）肝细胞糖原含量及代谢的影响：进入肝细胞的游离脂酸主要有两条去路，一是在胞液中酯化合成甘油三酯及磷脂；一是进入线粒体内进行β-氧化，生成乙酰CoA及酮体。饱食及糖供给充足时，肝糖原丰富，糖代谢旺盛，此时进入肝细胞的脂酸主要与3-磷酸甘油反应，酯化生成甘油三酯及磷脂。饥饿或糖供给不足时，糖代谢减弱，3-磷酸甘油及ATP不足，脂酸酯化减少，主要进入线粒体进行β氧化，酮体生成增多。
（3）丙二酰CoA抑制脂酰CoA进入线粒体：饱食后糖代谢正常进行时所生成的乙酰CoA及柠檬酸能别构激活乙酰CoA羧化酶，促进丙二酰CoA的合成。后者能竞争性抑制肉碱脂酰转移酶I，从而阻止脂酰CoA进入线粒体内进行β-氧化。
三、脂酸的合成代谢
（一）软脂酸的合成
1．合成部位 脂酸合成酶系存在于肝、肾、脑、肺、乳腺及脂肪等组织，位于线粒体外胞液中。肝是人体合成脂酸的主要场所。
2．合成原料 乙酰CoA是合成脂酸的主要原料，主要来自葡萄糖。细胞内的乙酰CoA全部在线粒体内产生，而合成脂酸的酶系存在于胞液。线粒体内的乙酰CoA必须进入胞液才能成为合成脂酸的原料。实验证明，乙酰CoA不能自由透过线粒体内膜，主要通过柠檬酸-丙酮酸循环（citrate pyruvate cycle）完成。在此循环中，乙酰CoA首先在线粒体内与草酰乙酸缩合生成柠檬酸，通过线粒体内膜上的载体转运即可进入胞液；胞液中ATP柠檬酸裂解酶，使 柠檬酸裂解释出乙酰CoA及草酰乙酰。进入胞液的乙酰CoA即可用以合成脂酸，而草酰乙酸则在苹果酸脱氢酶的作用下，还原成苹果酸，再经线粒体内膜载体转运入线粒体内。苹果酸也可在苹果酸酶的作用下分解为丙酮酸，再转运入线粒体，最终均形成线粒体内的草酰乙酸，再参与转运乙酰CoA。
脂酸的合成除需乙酰CoA外，还需ATP、NADPH、HCO3-（CO2）及Mn2+等。脂酸的合成系还原性合成，所需之氢全部由NADPH提供。NADPH主要来自磷酸戊糖通路。胞液中异柠檬酸脱氢酶及苹果酸酶（二者均以NADP为辅酶）催化的反应也可提供少量的NADPH。
3．脂酸合成酶系及反应过程
（1）丙二酰CoA的合成：乙酰CoA羧化成丙二酰CoA是脂酸合成的第一步反应。此反应由乙酰CoA羧化酶（acetyl CoA carboxylase）所催化，这是一种别构酶，是脂酸合成的限速酶。该酶存在于胞液中，辅基为生物素，Mn2+为激活剂。有两种存在形式，一是无活性的单体，分子量约为4万，另一是有活性的多聚体，分子量为60万～80万，通常由10～20个单体构成，呈线状排列，催化活性增加10～20倍。柠檬酸、异柠檬酸可使此酶发生别构，由无活性的单体聚合成有活性的多聚体，而软脂酰CoA及其他长链脂酰CoA则能使多聚体解聚成单体，抑制乙酰CoA羧化酶的催化活性。
最近证明，乙酰CoA羧化酶也受磷酸化、去磷酸化的调节。此酶可被一种依赖于AMP（而不是cAMP）的蛋白激酶磷酸化（79，1200及1215位丝氨酸残基磷酸化）而失活。胰高血糖素能激活此激酶而抑制乙酰CoA羧化酶的活性，而胰岛素则能通过蛋白质磷酸酶的作用使磷酸化的乙酰CoA羧化酶脱去磷酸而恢复活性。高糖膳食可促进酶蛋白的合成，因而可促进乙酰CoA的羧化反应。
生物素是乙酰CoA羧化酶的辅基，在羧化反应中起了转移羧基的作用，其反应过程如下：
1．酶-生物素+HCO—3+ATP 酶-生物素-CO2+ADP+Pi
2．酶-生物素-CO2+乙酰CoA→酶-生物素+丙二酰CoA
（2）脂酸合成：从乙酰CoA及丙二酰CoA合成长链脂酸，实际上是一个重复加成反应过程，每次延长2个碳原子。16碳软脂酸的生成，需经过连续的7次重复加成反应。各种生物合成脂酸的过程基本相似，大肠杆菌中，此种加成过程是由7种酶蛋白聚合在一起构成的多酶体系所催化的；而在高等动物，这7种酶活性都在一条多肽链上，属多功能酶，由一个基因所编码。
大肠杆菌的脂肪酸合成酶系中，有酰基载体蛋白（acyl carrier protein,ACP），其辅基与CoA-SH相同，为4’磷酸泛酰氨基乙硫醇[4’-phosphopantotheine,HSCH2
CH2NHCOCH2-CH2NHCOCHOHC(CH3)2CH2-OPO32-]，是脂酸合成过程中脂酰基的载体，脂酸合成的各步反应均在ACP的辅基上进行。
哺乳类动物中，7种酶活性均在分子量为250kD的一条多肽链上，属多功能酶。具有活性的酶是由两个完全相同的多肽链（亚基）首尾相连组成的二聚体，此二聚体解聚则活性丧失。每一亚基均有一ACP结构域，其丝氨酸残基连有4’磷酸泛酰氨基乙硫醇，作为脂酸合成过程中脂酰基的载体，可与脂酰基相连，用E1-泛-SH表示。此外，在每一亚基的酮脂酰合成酶结构域中的一半胱氨酸残基的SH基亦很重要，它也能与脂酰基相连，用E2-半胱SH表示。
软脂酸合成的总反应式为：
CH3COSCoA+7HOOCCH2COSCoA+14NADPH+14H+
CH3(CH2)14COOH+7CO2+6H2O+8HSCoA+14NADP+
（三）不饱和脂酸的合成人体含有的不饱和脂酸主要有软油酸（16：1，△9）、油酸（18：1，△9）、亚油酸（18：2，△9、12），α-亚麻酸（18：3，△9、12、15）及花生四烯酸（20：4，△5、8、11、14）等。前两种单不饱和脂酸可由人体自身合成，而后三种多不饱和脂酸，必须从食物摄取。这是因为动物只有△4，△8及△9去饱和酶（desaturase），缺乏△9以上的去饱和酶，而植物则含有△9，△12及△15去饱和酶。
（四）脂酸合成的调节
1．代谢物的调节作用 进食高脂肪食物以后，或饥饿脂肪动员加强时，肝细胞内脂酰CoA增多，可别构抑制乙酰CoA羧化酶，从而抑制体内脂酸的合成；进食糖类而糖代谢加强，NADPH及乙酰CoA供应增多，有利于脂酸的合成，同时糖代谢加强使细胞内ATP增多，可抑制异柠檬酸脱氢酶，造成异柠檬酸及柠檬酸堆积，透出线粒体，可别构激活乙酰CoA羧化酶，使脂酸合成增加。此外，大量进食糖类也能增强各种合成脂肪有关的酶活性从而使脂肪合成增加。
2．激素的调节作用 胰岛素是调节脂肪合成的主要激素。它能诱导乙酰CoA羧化酶、脂酸合成酶、乃至ATP-柠檬酸裂解酶等的合成，从而促进脂酸合成。同时，由于胰岛素还能促进脂酸合成磷脂酸，因此还增加脂肪的合成。
胰高血糖素通过增加蛋白激酶A活性使乙酰CoA羧化酶磷酸化而降低其活性，故能抑制脂酸的合成，此外也抑制甘油三酯的合成，甚至减少肝脂肪向血中释放。肾上腺素、生长素也能抑制乙酰CoA羧化酶，从而影响脂酸合成。
胰岛素能加强脂肪组织的脂蛋白脂酶活性，促使脂酸进入脂肪组织，再加速合成脂肪而贮存，故易导致肥胖。
四、多不饱和脂酸的重要衍生物——前列腺素、血栓噁烷及白三烯
20世纪30年代瑞典Von Euler等发现人精液中含有一种可使平滑肌收缩的物质，认为来自前列腺，故称之为前列腺素（prostaglandin,PG）。现知前列腺素来源广泛，种类繁多，但均为廿碳多不饱和脂酸的衍生物。1973年Hamberg及Samuelsson从血小板提取了血栓噁烷（thromboxane A2,TXA2），证明也是廿碳多不饱和脂酸的衍生物。1979年Samuelsson及Borgreat从白细胞分离出一类活性物质，具有三个共轭双键，也是廿碳多不饱和脂酸衍生而来，称之为白三烯（leukotrienes，LTs）。近年来发现，PG、TXA2及LTs几乎参与了所有细胞代谢活动，并且与炎症、免疫、过敏、心血管病等重要病理过程有关，在调节细胞代谢上具有重要作用。
（一）前列腺素、血栓噁烷、白三烯的化学结构及命名前列腺素是一类具有廿个碳原子的多不饱和脂酸衍生物，以前列腺酸（prostanoic acid）为基本骨架，具有一个五碳环和两条侧链（R1及R2）。
根据五碳环上取代基团和双键位置不同，PG分为9型，分别命名为PGA、B、C、D、E、F、G、H及I，体内PGA，E及F较多。PGG2和PGH2是PG合成过程中的中间物，在C9和C11之间有过氧化键相连。PGI2是带双环的PG，除五碳环外，还有一个含氧的五碳环，因此又称为前列腺环素（prostacyclin）。前列腺素F第9位碳原子上的羟基有两种立体构型。OH基位于五碳环平面之下为α，用虚线连接；位于平面之上为β-型，用实线表示。天然前列腺素均为α-型，不存在β-型。
根据其R1及R2两条侧链中双健数目的多少，PG又分为1，2，3类，在字母的右下角标示。
血栓噁烷也是廿碳不饱和脂酸的衍生物，它有前列腺酸样骨架但又不相同，分子中的五碳环为含氧的噁烷所取代。
白三烯是不含前列腺酸骨架的廿碳多不饱和脂酸。一般LT有4个双键，所以在LT字母的右下方标以4。LT合成的初级产物为LTA4，在5，6位上有一氧环。如在12位加水引入羟基，并将5，6位的环氧键断裂，则为LTB4。如LTA4的5，6环氧键打开，在6位与谷胱甘肽反应则生成LTC4，LTD4及LTE4等衍生物。过敏反应的慢反应物质（slow reacting substances of analphylaxis）现已证明就是三者的混合物。
（二）PG、TX及LT的合成
（三）PG、TX及LT的生理功能
PG等在细胞内含量很低，仅10-11mol/L，但具有很强的生理活性。
1．PG PGE2能诱发炎症，促进局部血管扩张，毛细血管通透性增加，引起红、肿、痛、热等症状。PGE2、PGA2使动脉平滑肌舒张，有降低血压的作用。PGE2及PGI2抑制胃酸分泌，促进胃肠平滑肌蠕动。卵泡产生的PGE2及PGF2在排卵过程中起重要作用。PGF2可使卵巢平滑肌收缩，引起排卵。子宫释放的PGF2能使黄体溶解。分娩时子宫内膜释出的PGF2能引起子宫收缩加强，促进分娩。
2．TX 血小板产生的TXA2及PGE2促进血小板聚集，血管收缩，促进凝血及血栓形成。而血管内皮细胞释放的PGI2则有很强的舒血管及抗血小板聚集，抑制凝血及血栓形成的作用，与TXA2的作用对抗。北极地区爱斯基摩人摄食富含廿碳五烯酸（EPA）的海水鱼类食物，因而能在体内合成PGE3，PGI3及TXA3等三类化合物。PGI3能抑制花生四烯酸从膜磷脂释放，因而抑制PGI2及TXA2的合成。由于PGI3的活性与PGI2相同，而TXA3则较TXA2弱得多，因此爱斯基摩人抗血小板聚集及抗凝血作用较强，被认为是他们不易患心肌梗死的重要原因之一。
3．LT 已证实过敏反应的慢反应物质（SRS-A）是LTC4、LTD4及LTE4的混合物，其使支气管平滑肌收缩的作用较组胺及PGF2α强100～1000倍，作用缓慢而持久。此外，LTB4还能调节白细胞的功能，促进其游走及趋化作用，刺激腺苷酸环化酶，诱发多形核白细胞脱颗粒，使溶酶体释放水解酶类，促进炎症及过敏反应的发展。
IgE与肥大细胞表面受体结合，可引起肥大细胞释放LTC4、LTD4及LTE4，三者引起支气管及胃肠平滑肌剧烈收缩。LTD4还使毛细血管通透性增加，LTB4使中性及嗜酸性粒细胞游走，引起炎症浸润。
第四节 磷脂的代谢
含磷酸的脂类称磷脂。由甘油构成的磷脂统称甘油磷脂，由鞘氨醇构成的磷脂称鞘磷脂。体内含量最多的磷脂是甘油磷脂。因与磷酸相连的取代基团的不同，甘油磷脂分为磷脂酰胆碱（卵磷脂）、磷脂酰乙醇胺（脑磷脂）、磷脂酰丝氨酸，磷脂酰甘油，二磷脂酰甘油（心磷脂）及磷脂酰肌醇等，每一类磷脂可因组成的脂酸不同而有若干种。
甘油磷脂的代谢
（一）甘油磷脂的组成、分类及结构甘油磷脂由甘油、脂酸、磷酸及含氮化合物等组成，其基本结构为：
在甘油的1位和2位羟基上各结合1分子脂酸，通常2位脂酸为花生四烯酸，在3位羟基再结合1分子磷酸，即为最简单的甘油磷脂——磷脂酸。与磷酸羟基相连的取代基团不同，即X的不同，可将甘油磷脂分为六类（表7-4）。
每一类磷脂又因脂酸的不同分为若干种，红细胞就有100种以上的不同磷脂。磷脂含有2条疏水的脂酰基长链（疏水尾），又含有极性强的磷酸及取代基团（极性头），因此它是双性化合物，当它分散在水溶液中，其亲水的极性头趋向于水相，而疏水尾则互相聚集，避免与水接触，形成稳定的微团或自动排列成双分子层。磷脂双分子层是生物膜的最基本结构。
（二）甘油磷脂的合成
1．合成部位 和脂肪的合成不同，全身各组织细胞内质网均有合成磷脂的酶系，因此均能合成甘油磷脂，但以肝、肾及肠等组织最活跃。
2．合成的原料及辅因子 除脂酸、甘油主要由葡萄糖代谢转化而来外，其2位的多不饱和脂酸必须从植物油摄取。另外还需磷酸盐、胆碱（choline）、丝氨酸、肌醇（inositol）等。胆碱可由食物供给，亦可由丝氨酸及甲硫氨酸在体内合成。丝氨酸本身是合成磷脂酰丝氨酸的原料，脱羧后生成的乙醇胺又是合成磷脂酰乙醇胺的前体。乙醇胺由S-腺苷甲硫氨酸获得3个甲基即可合成胆碱。合成除需ATP外，还需CTP参加。CTP在磷脂合成中特别重要，它为合成CDP-乙醇胺、CDP-胆碱及CDP-甘油二酯等活化中间物所必需。
3．合成基本过程
（1）甘油二酯合成途径：磷脂酰胆碱及磷脂酰乙醇胺主要通过此途径合成。这两类磷脂在体内含量最多，占组织及血液中磷脂的75%以上。甘油二酯是合成的重要中间物。胆碱及乙醇胺由活化的CDP-胆碱及CDP-乙醇胺提供。
磷脂酰胆碱亦可由磷脂酰乙醇胺从S-腺苷甲硫氨酸获得甲基生成，通过这种方式合成占人肝的10%～15%。磷脂酰丝氨酸可由磷脂酰乙醇胺羧化或其乙醇胺与丝氨酸交换生成。
甘油磷脂的合成在内质网膜外侧面进行。最近发现，在胞液中存在一类能促进磷脂在细胞内膜之间进行交换的蛋白质，称磷脂交换蛋白（phospholipid exchange proteins），分子量在16 000～30 000之间，等电点大多在pH5.0左右。不同的磷脂交换蛋白催化不同种类磷脂在膜之间进行交换。合成的磷脂即可通过这类蛋白的作用转移至不同细胞器膜上，从而更新其磷脂。例如在内质网合成的心磷脂可通过这种方式转至线粒体内膜，而构成内膜特征性磷脂。
II型肺泡上皮细胞可合成由2分子软脂酸构成的特殊磷脂酰胆碱，其1，2位均为软脂酰基，称为二软脂酰胆碱，是较强的乳化剂，能降低肺泡的表面张力，有利于肺泡的伸张，如新生儿肺泡上皮细胞合成障碍，则引起肺不张。
（三）甘油磷脂的降解生物体内存在能使甘油磷脂水解的多种磷脂酶类（phospholipase），分别作用于甘油磷脂分子中不同的酯键。作用于1，2位酯键的酶分别称为磷脂酶A1及A2，作用于溶血磷脂1位酯键的酶称为磷脂酶B1，作用于3位磷酸酯健的酶称为磷脂酶C，作用磷酸取代基间酯键的酶称为磷脂酶D（图7-5）。
磷脂酶A2存在于动物各组织的细胞膜及线粒体膜上，Ca2+为其激活剂，使甘油磷脂分子中2位酯键水解，产物为溶血磷脂及多不饱和脂酸（大多为花生四烯酸）。溶血磷脂1为2位脱去脂酰基的磷脂，是一类具较强表面活性的物质，能使红细胞膜或其他细胞膜破坏引起溶血或细胞坏死。有人认为，急性胰腺炎的发病机制与胰腺磷脂酶A2对胰腺细胞膜的损伤密切相关。溶血磷脂在细胞内溶血磷脂酶1即磷脂酶B1的作用下，使1位酯键水解，另一脂酸脱下生成不含脂酸的甘油磷酸胆碱即失去溶解细胞膜的作用，后者能进一步被磷脂酶D水解为磷酸甘油及含氮碱。磷脂酶A1存在于动物组织溶酶体中（蛇毒及某些微生物亦含有），能水解磷脂的1位酯键，产生脂酸及溶血磷脂2。磷脂酶C存在于细胞膜及某些细菌中，能特异水解3位磷酸酯键，产物为甘油二酯及磷酸胆碱或磷酸乙醇胺等。
第五节 胆固醇代谢
胆固醇是最早由动物胆石中分离出具有羟基的固体醇类化合物，故称为胆固醇（cholesterol,chole胆，sterol固醇）。所有固醇（包括胆固醇）均具有环戊烷多氢菲的共同结构。环戊烷多氢菲由3个已烷环及1个环戊烷稠合而成。不同的固醇均具环戊烷多氢菲的基本结构，区别是碳原子数及取代基不同，其生理功能各异。
植物不含胆固醇但含植物固醇，以β-谷固醇（β-sitosterol）为最多。β-谷固醇与胆固醇的结构相似，其区别是C24上连有C2H5基，因而其17-β-碳连接的侧链不是八碳侧链而是十碳侧链，共有29个碳原子。酵母含麦角固醇（ergosterol），C24连有CH3基，22，23碳间及7，8碳间为双键，共有28个碳原子，它是维生素D的前体。细菌不含固醇类化合物。
人体约含胆固醇140g，广泛分布于全身各组织中，大约1/4分布在脑及神经组织中，约占脑组织的2%。肝、肾、肠等内脏及皮肤，脂肪组织亦含较多的胆固醇，每100g组织约含200～500mg，其中以肝最多。肌肉组织含量较低。肾上腺、卵巢等合成类固醇激素的内分泌腺胆固醇含量较高，达1%～5%。
一、胆固醇的合成
（一）合成部位除成年动物脑组织及成熟红细胞外，几乎全身各组织均可合成胆固醇，每天可合成1g左右。肝是合成胆固醇的主要场所。体内胆固醇70%～80%由肝合成，10%由小肠合成。
胆固醇合成酶系存在于胞液及光面内质网膜上，因此胆固醇的合成主要在细胞胞液及内质网中进行。
（二）合成原料乙酰CoA是合成胆固醇的原料。乙酰CoA是葡萄糖、氨基酸及脂酸在线粒体内的分解代谢产物。它不能通过线粒体内膜，需在线粒体内先与草酰乙酸缩合成柠檬酸，后者再通过线粒体内膜的载体进入胞液，然后柠檬酸在裂解酶的催化下，裂解生成乙酰CoA作为合成胆固醇之用。每转运1分子乙酰CoA，由柠檬酸裂解成乙酰CoA时要消耗1个ATP。此外，还需要大量的NADPH+H+及ATP供给合成反应所需之氢及能量。每合成1分子胆固醇需18分子乙酰CoA，36分子ATP及16分子NADPH+H+。乙酰CoA及ATP大多来自线粒体中糖的有氧氧化，而NADPH则主要来自胞液中的磷酸戊糖途径。
（三）合成基本过程胆固醇合成过程复杂，有近30步酶促反应，大致可划分为三个阶段。
1．甲羟戊酸的合成 在胞液中，2分子乙酰CoA在乙酰乙酰硫解酶的催化下，缩合成乙酰乙酰CoA；然后在胞液中羟甲基戊二酸单酰CoA合酶（3-hydroxy-3methylglutaryl CoA synthase,HMG CoA synthase）的催化下再与1分子乙酰CoA缩合生成羟甲基戊二酸单酰CoA（3-hydroxy-3-methylglutaryl CoA,HMG CoA）。HMG CoA是合成胆固醇及酮体的重要中间产物。在线粒体中，3分子乙酰CoA缩合成的HMG CoA裂解后生成酮体；而在胞液中生成的HMG CoA，则在内质网HMG CoA还原酶（HMG CoA reductase）的催化下，由NADPH+H+供氢，还原生成甲羟戊酸（mevalonic acid,MVA）。HMG CoA还原酶是合成胆固醇的限速酶，这步反应是合成胆固醇的限速反应。
2．鲨烯的合成
3．胆固醇的合成
（四）胆固醇合成的调节
HMG CoA还原酶是胆固醇合成的限速酶。各种因素对胆固醇合成的调节主要是通过对HMG CoA还原酶活性的影响来实现的。动物实验发现，大鼠肝合成胆固醇有昼夜节律性，午夜时合成最高，中午合成最低。进一步研究发现，肝HMG CoA还原酶活性也有昼夜节律性，午夜酶活性最高，中午酶活性最低。由此可见，胆固醇合成的周期节律性是HMG CoA还原酶活性周期性改变的结果。
HMG CoA还原酶存在于肝、肠及其他组织细胞的内质网。它是由887个氨基酸残基构成的糖蛋白，分子量97 000，其N-端35 000的结构域含疏水氨基酸较多，跨内质网膜固定在膜上，C-端62 000亲水的结构域则伸向胞液，具催化活性。胞液中有依赖于AMP蛋白激酶，在ATP存在下，可使HMG CoA还原酶磷酸化而丧失活性。胞液中的磷蛋白磷酸酶可催化HMG CoA还原酶脱磷酸而恢复酶活性。某些多肽激素如胰高血糖素能快速抑制HMG CoA还原酶的活性而抑制胆固醇的合成，可能是该酶磷酸化失活的结果。
1．饥饿与饱食 饥饿与禁食可抑制肝合成胆固醇。大鼠禁食48小时，合成减少11倍，禁食96小时减少17倍，而肝外组织的合成减少不多。禁食除使HMG CoA还原酶合成减少活性降低外，乙酰CoA、ATP、NADPH+H+的不足也是胆固醇合成减少的重要原因。相反，摄取高糖、高饱和脂肪膳食后，肝HMG CoA还原酶活性增加，胆固醇的合成增加。
2．胆固醇 胆固醇可反馈抑制肝胆固醇的合成。它主要抑制HMG CoA还原酶的合成。HMG CoA还原酶在肝的半寿期约4小时，如酶的合成被阻断，则肝细胞内酶含量在几小时内便降低。反之，降低食物胆固醇量，对酶合成的抑制解除，胆固醇合成增加。此外还发现，胆固醇的氧化产物如7β-羟胆固醇，25羟胆固醇对HMG CoA还原酶有较强的抑制作用。胆固醇的抑制作用是否与此有关尚未阐明。
3．激素 胰岛素及甲状腺素能诱导肝HMG CoA还原酶的合成，从而增加胆固醇的合成。胰高血糖素及皮质醇则能抑制并降低HMG CoA还原酶的活性，因而减少胆固醇的合成。甲状腺素除能促进HMG CoA还原酶的合成外，同时又促进胆固醇在肝转变为胆汁酸，且后一作用较前者强，因而甲状腺功能亢进时患者血清胆固醇含量反而下降。
二、胆固醇的转化
胆固醇的母核——环戊烷多氢菲在体内不能被降解，但它的侧链可被氧化、还原或降解转变为其他具有环戊烷多氢菲的母核的生理活性化合物，参与调节代谢，或排出体外。
（一）转变为胆汁酸胆固醇在肝中转化成胆汁酸（bile acid）是胆固醇在体内代谢的主要去路。
（二）转化为类固醇激素胆固醇是肾上腺皮质、睾丸、卵巢等内分泌腺合成及分泌类固醇激素的原料。肾上腺皮质细胞中储存大量胆固醇酯。其含量可达2%～5%，90%来自血液，10%自身合成。肾上腺皮质球状带，束状带及网状带细胞可以胆固醇为原料分别合成醛固酮、皮质醇及雄激素。睾丸间质细胞合成睾丸酮，卵巢的卵泡内膜细胞及黄体可合成及分泌雌二醇及孕酮，三者均是以胆固醇为原料合成的。
（三）转化为7-脱氢胆固醇在皮肤，胆固醇可被氧化为7-脱氢胆固醇，后者经紫外光照射转变为维生素D3（见维生素一章）。
第六节 血浆脂蛋白代谢
一、血脂血浆所含脂类统称血脂。它的组成复杂，包括：甘油三酯、磷脂、胆固醇及其酯、以及游离脂酸等。磷脂主要有卵磷脂（约70%）、神经鞘磷脂（约20%）及脑磷脂（约10%）。血脂的来源有二：一为外源性，从食物摄取的脂类经消化吸收进入血液；二是内源性，由肝、脂肪细胞以及其他组织合成后释放入血。血脂含量不如血糖恒定，受膳食、年龄、性别、职业以及代谢等的影响，波动范围较大。正常成年人空腹12～14小时血脂的组成及含量见表7-5。
二、血浆脂蛋白的分类、组成及结构脂类不溶于水，在水中呈乳浊液。而正常人血浆含脂类虽多，却仍清澈透明，说明血脂在血浆中不是以自由状态存在，而与血浆中的蛋白质结合，以脂蛋白（lipoprotein）的形式而运输。
（一）血浆脂蛋白的分类各种脂蛋白因所含脂类及蛋白质量不同，其密度、颗粒大小、表面电荷、电泳行为及免疫性均有不同。一般用电泳法及超速离心法可将血浆脂蛋白分为四类。
1．电泳法 电泳法主要根据不同脂蛋白的表面电荷不同，在电场中具不同的迁移率，按其在电场中移动的快慢，可将脂蛋白分为α、前β、β及乳糜微粒四类。一般常用滤纸、醋酸纤维素膜、琼脂糖或聚丙烯酰胺凝胶作为电泳支持物。α-脂蛋白泳动最快，相当于α1-球蛋白的位置；β-脂蛋白相当于β-球蛋白的位置；前β位于β-脂蛋白之前，相当于α2-球蛋白的位置；乳糜微粒（CM）则留下原点不动（图7-7）。
2．超速离心法 由于各种脂蛋白含脂类及蛋白质量各不相同，因而其密度亦各不相同。血浆在一定密度的盐溶液中进行超速离心时，其所含脂蛋白即因密度不同而漂浮或沉降，据此分为四类：乳糜微粒含脂最多，密度小于0.95，易于上浮；其余的按密度大小依次为极低密度脂蛋白（VLDL）、低密度脂蛋白（LDL）和高密度脂蛋白（HDL）；分别相当于电泳分离的CM、前β-脂蛋白、β-脂蛋白及α-脂蛋白等四类。通常用Svedberg漂浮率（Sf）表示其上浮情况。血浆脂蛋白在密度为1.063的NaCl溶液中，26℃下，每秒每达因克离心力的力场下，每上浮10-13cm即为1Sf单位，即1Sf=10-13cm/s·dyn·g。
除上述四类脂蛋白外，还有中密度脂蛋白（IDL），它是VLDL在血浆中的代谢物，其组成及密度介于VLDL及LDL之间，密度为1.006～1.019。HDL中因蛋白质及脂类的含量不同，主要分为HDL2及HDL3，其密度分别为1.063～1.125及1.125～1.210。从脂肪组织动员释放入血的游离脂酸，亦不溶于水，常与血浆中的白蛋白结合而运输，不列入血浆脂蛋白内（表7-6）。
（二）血浆脂蛋白的组成血浆脂蛋白主要由蛋白质、甘油三酯、磷脂、胆固醇及其酯组成。各类脂蛋白都含有这四类成分，但其组成比例及含量却大不相同。乳糜微粒颗粒最大，含甘油三酯最多，达80%～95%，蛋白质最少，约1%，故密度最小，﹤0.95，血浆静置即可漂浮。VLDL含甘油三酯亦多，达50%～70%，但其蛋白质含量（约10%）高于CM，故密度较CM大，近于1.006。LDL含胆固醇及胆固醇酯最多，约40%～50%，其蛋白质含量约20%～25%，密度在1.006～1.063之间。HDL含蛋白质量最多，约50%，故密度最高，颗粒最小。
（三）脂蛋白的结构血浆各种脂蛋白具有大致相似的基本结构。疏水性较强的甘油三酯及胆固醇酯均位于脂蛋白的内核，而具极性及非极性基团的载脂蛋白、磷脂及游离胆固醇则以单分子层借其非极性的疏水基团与内部的疏水链相联系，覆盖于脂蛋白表面，其极性基团朝外，呈球状。CM及VLDL主要以甘油三酯为内核，LDL及HDL则主要以胆固醇酯为内核。HDL的蛋白质/脂类比值最高，故大部分表面被蛋白质分子所覆盖，并与磷脂交错穿插。大多数载脂蛋白如apo AI、AII、CI、CII、CIII及E等均具双性α-螺旋（amphipathicαhelix）结构。不带电荷的疏水性氨基酸残基构成α-螺旋的非极性面，带电荷的亲水性氨基酸残基构成α-螺旋的极性面，这种双性α-螺旋结构有利于载脂蛋白与脂质的结合并稳定脂蛋白的结构。
三、载脂蛋白血浆脂蛋白中的蛋白质部分称载脂蛋白（apolipoprotein，apo），迄今已从人血浆分离出apo有20种之多。主要有apoA、B、C、D及E等五类，其中apoA又分为AI、AII、AIV及AV；apoB又分为B100及B48；apoC又分为CI、CII、CIII及CIV。不同脂蛋白含不同的载脂蛋白。如HDL主要含apoAI及apoAII；LDL几乎只含apoB100；VLDL除含apoB100以外，还有apoCI、CII、CIII及E；CM含apoB48而不含apoB100。人几种主要载脂蛋白的基因结构、染色体定位、氨基酸序列均已确定。1986年通过cDNA序列分析，确定了apoB100的氨基酸组成及序列，证明apoB100是由4 536个氨基酸残基构成的单链多肽，计算分子量为512 723，是迄今世界上阐明一极结构的分子量最大的蛋白质（表7-7）。
近年来的研究表明，载脂蛋白不仅在结合和转运脂质及稳定脂蛋白的结构上发挥重要作用，而且还调节脂蛋白代谢关键酶活性，参与脂蛋白受体的识别，在脂蛋白代谢上发挥极为重要的作用。（表7-7）
四、血浆脂蛋白代谢
（一）乳糜微粒
CM是运输外源性甘油三酯及胆固醇的主要形式。脂肪消化吸收时，小肠粘膜细胞再合成的甘油三酯，连同合成及吸收的磷脂及胆固醇，加上载脂蛋白B48、AI、AIV、AII等形成新生的CM。新生CM经淋巴管进入血液，从HDL获得apoC及E，并将部分apoAI、AIV、AII转移给HDL，形成成熟的CM。新生CM获得apoC后，其中的apoCII激活肌肉、心及脂肪等组织毛细血管内皮细胞表面的脂蛋白脂肪酶（LPL），LPL使CM中的甘油三酯及磷脂逐步水解，产生甘油、脂酸及溶血磷脂等。ApoCII是LPL不可缺少的激活剂。无apoCII时，LPL活性甚低，加入apoCII后，其活性可增加10～50倍。在LPL的反复作用下，CM内核的甘油三酯90%以上被水解，释出的脂酸为心、肌、脂肪组织及肝组织所摄取利用，同时其表面的apoAI、AIV、AII、C等连同表面的磷脂及胆固醇离开CM颗粒，形成新生的HDL；CM颗粒逐步变小，最后转变成为富含胆固醇酯、apoB48及apoE的CM残粒（remnant），后者为肝细胞膜LDL受体相关蛋白（LDL receptor related protein,LRP）结合并被肝细胞摄取代谢。LRP的组成和结构与LDL受体很相似，故名。LRP由4 526个氨基酸构成。正常人CM在血浆中代谢迅速，半寿期为5～15分钟，因此空腹12～14小时后血浆中不含CM。
（二）极低密度脂蛋白
VLDL是运输内源性甘油三酯的主要形式。肝细胞可以葡萄糖为原料合成甘油三酯，也可利用食物及脂肪组织动员的脂酸合成脂肪，然后加上apoB100、E以及磷脂、胆固醇等即形成VLDL。此外，小肠粘膜细胞亦可合成少量VLDL。VLDL分泌入血后，从HDL获得apoC，其中的apoCII激活肝外组织毛细血管内皮细胞表面的LPL。和CM一样，VLDL的甘油三酯在LPL作用下，逐步水解，同时其表面的apoC、磷脂及胆固醇向HDL转移，而HDL的胆固醇酯又转移到VLDL。VLDL本身颗粒逐渐变小，其密度逐渐增加，apoB100及E的含量相对增加，转变为中间密度脂蛋白（IDL）。IDL中胆固醇及甘油三酯含量大致相等，载脂蛋白则主要是apoB100及E。肝细胞膜LRP可与IDL结合，因此部分IDL为肝细胞摄取代谢。未被肝细胞摄取的IDL（在人约50%，大鼠约10%）甘油三酯被LPL及肝脂肪酶进一步水解，最后只剩下胆固醇酯，同时其表面的apoE转移至HDL，仅剩下apoB100，IDL即转变为LDL。VLDL在血中的半寿期为6～12小时。
（三）低密度脂蛋白（LDL）
如上述，人血浆中的LDL是由VLDL转变而来的。它是转运肝合成的内源性胆固醇的主要形式。利用14C-蔗糖-LDL证明，肝是降解LDL的主要器官，约50%的LDL在肝降解。肾上腺皮质、卵巢，睾丸等组织摄取及降解LDL的能力亦较强。1974年Brown及Goldstein发现人成纤维细胞膜表面有特异能结合LDL的LDL受体。他们已将LDL受体纯化，是由839个氨基酸残基构成的糖蛋白，分子量160 000。
LDL受体广泛分布于肝、动脉壁细胞等全身各组织的细胞膜表面，能特异识别与结合含apoE或apo B100的脂蛋白，故又称apo B，E受体。当血浆中的LDL与LDL受体结合后，则受体聚集成簇，内吞入细胞与溶酶体融合。在溶酶体中蛋白水解酶作用下，LDL中的apo B100水解为氨基酸，其中的胆固醇酯被胆固醇酯酶水解为游离胆固醇及脂酸。游离胆固醇在调节细胞胆固醇代谢上具有重要作用：①抑制内质网HMG CoA还原酶，从而抑制细胞本身胆固醇合成；②在转录水平阻抑细胞LDL受体蛋白质的合成，减少细胞对LDL的进一步摄取；③激活内质网脂酰CoA胆固醇脂酰转移酶（ACAT）的活性，使游离胆固醇酯化成胆固醇酯在胞液中储存。游离胆固醇为细胞膜摄取，可用以构成细胞膜的重要成分；在肾上腺、卵巢及睾丸等细胞中则用以合成类固醇激素。上述血浆中LDL与细胞LDL受体结合后的一系列过程称为LDL受体代谢途径。LDL被细胞摄取量的多少，取决于细胞膜上受体的多少。肝、肾上腺皮质、性腺等组织LDL受体数目较多，故摄取LDL亦较多（图7-8）。
除LDL受体代谢途径外，血浆中的LDL还可被修饰，修饰的LDL如氧化修饰LDL（Ox-LDL）可被清除细胞即单核吞噬细胞系统中的巨噬细胞及血管内皮细胞清除。这两类细胞膜表面具有清道夫受体（scavenger receptor,SR），可与修饰LDL结合而摄取清除血浆中的修饰LDL。正常人血浆LDL每天降解量占总量的45%，其中2/3由LDL受体途径降解，1/3由清除细胞清除。LDL在血浆中的半寿期为2～4天。
（四）高密度脂蛋白
HDL主要由肝合成，小肠亦可合成部分。此外，当CM及VLDL中的甘油三酯水解时，其表面的apoAI、AIV、AII、C以及磷脂，胆固醇等脱离CM及VLDL亦可形成新生HDL。HDL按密度大小又分为HDL1、HDL2及HDL3。HDL1又称为HDLC，仅在摄取高胆固醇膳食才在血中出现，正常人血浆中主要含HDL2及HDL3。
HDL的主要功能是参与胆固醇的逆向转运（reverse cholesterol transport,RCT），即将肝外组织细胞内的胆固醇，通过血循环转运到肝，在肝转化为肝汁酸后排出体外。RCT的第一步是胆固醇自肝外细胞包括动脉平滑肌细胞及巨噬细胞等的移出。大量研究证明，HDL是胆固醇从细胞内移出不可缺少的接受体（acceptor）。存在于细胞间液中富含磷脂及apoAI、含游离胆固醇（FC）较少的新生的盘状前β1-HDL能作为FC接受体促进细胞胆固醇的外流。
最近发现巨噬细胞、脑、肾、肠及胎盘等的细胞膜存在ATP结合盒转运蛋白AI(ATP-binding cassetle transporter,ABCAI)，又称为胆固醇流出调节蛋白(cholesterol-efflux regulatory protein,CERP)，它是ABC转运蛋白超家族的成员,是由2 261个氨基酸构成的跨膜蛋白。ABCAI具有4个结构域，其中2个结构域为跨膜域，含有由12个疏水的模体(motif)构成的疏水区，胆固醇可能由此流出胞外；另外2个 结构域为伸向细胞质的ATP结合部位，它能为胆固醇的跨膜转运提供能量。ABCAI可介导细胞内胆固醇及磷脂转运至胞外，在RCT中发挥重要作用。
胆固醇逆向转运的第二步是HDL载运胆固醇的酯化以及胆固醇酯（CE）的转运。刚从肝或小肠分泌出来的HDL或CM水解时形成的HDL均呈盘状，为新生HDL。新生HDL进入血液后，在血浆卵磷脂胆固醇脂酰转移酶（LCAT）的催化下，HDL表面卵磷脂的2位脂酰基转移至胆固醇3位羟基生成溶血卵磷脂及胆固醇酯。此过程消耗的卵磷脂及游离胆固醇不断从肝外细胞得到补充。LCAT由肝实质细胞合成，分泌入血，在血浆中发挥作用。HDL表面的apoAI是LCAT的激活剂，它可能是游离胆固醇的接受体，能增加LCAT的催化活性。在LCAT的作用下生成的胆固醇酯转运入HDL的核心。新生HDL的FC在LCAT的反复作用下，生成的CE增多，因此进入HDL内核的CE逐渐增多，使双脂层的盘状HDL被逐步膨胀为单脂层的球状HDL，同时其表面的apoC及apoE又转移到CM及VLDL上，最后新生HDL转变为成熟HDL。
在LCAT的作用下，新生HDL先转变为HDL3，然后酯化胆固醇继续增加，再加上CM及VLDL水解过程中释出的磷脂、apoAI、AII等，转变为密度较小，颗粒较大的HDL2。此外血浆中胆固醇酯转运蛋白（CETP）能迅速将CE由HDL转移至VLDL，后者随即转变成LDL。HDL中的apoD也是一种转脂蛋白，具有将CE由HDL表面转移到HDL内核的作用。血浆还存在磷脂转运蛋白（PTP）。CETP既可促进CE由HDL向VLDL和LDL转运，又可促进TG由VLDL转移至HDL。而PTP只能促进磷脂由HDL向VLDL转移。HDL在血浆LCAT、apoA、apoD以及CETP及PTP的共同作用下，使HDL中由肝外细胞接受的FC不断被酯化，酯化的胆固醇约80%转移至VLDL和LDL，20%进入HDL内核，同时HDL表面的apoE及C转移到VLDL，而TG又由VLDL转移至HDL，结果使HDL脂双层圆盘状逐步膨胀为脂单层球状而成为成熟HDL。HDL分子内核的CE及TG逐渐增加，其颗粒逐步增大而其密度则逐步降低，由HDL3转变为HDL2，再由HDL2转变为HDL1。
胆固醇逆向转运的最终步骤在肝脏进行。肝脏是机体清除胆固醇的主要器官。肝细胞膜存在HDL受体（HDL recepter）、LDL受体及特异的apoE受体。最近研究表明，血浆中的CE90%以上来自HDL，其中约70%的CE在CETP作用下由HDL转移至VLDL及LDL后由肝LDL受体结合摄取清除，20%则通过肝脏的HDL受体清除，10%由特异的apoE受体清除。被肝脏摄取的胆固醇可用以合成胆汁酸或直接通过胆汁排出体外。HDL在血浆中的半寿期为3～5天。
由此可见，HDL在LCAT、apoAI及CETP等的作用下，可将胆固醇从肝外组织转运到肝进行代谢。这种将胆固醇从肝外组织向肝转运的过程，称为胆固醇的逆向转运。机体可通过这种机制，将外周组织中衰老细胞膜中的胆固醇转运至肝代谢并排出体外。
HDL也是apoCII的贮存库。CM及VLDL形成进入血液后，需从HDL获得apoCII激活LPL，CM及VLDL中的甘油三酯才能水解。一旦其甘油三酯完全水解后，apoCII又回到HDL。
五、血浆脂蛋白代谢异常
（一）高脂蛋白血症血脂高于正常人上限即为高脂血症（hyperlipidemia）。由于血脂在血中以脂蛋白形式运输，实际上高脂血症也可以认为是高脂蛋白血症（hyperlipoproteinemia）。正常人上限标准因地区、膳食、年龄、劳动状况、职业以及测定方法不同而有差异。一般以成人空腹12～14小时血甘油三酯超过2.26mmol/L（200mg/dl），胆固醇超过6.21mmol/L（240mg/dl），儿童胆固醇超过4.14mmol/L（160mg/dl）为高脂血症标准。
1970年世界卫生组织（WHO）建议，将高脂蛋白血症分为六型，其血浆脂蛋白及血脂的改变见表7-8。
（二）遗传性缺陷已发现参与脂蛋白代谢的关键酶如LPL及LCAT，载脂蛋白如apoCII、B、E、AI和CIII，以及脂蛋白受体如LDL受体等的遗传性缺陷，并阐明了某些高脂蛋白血症发病的分子机制。其中Brown及Goldstein对LDL受体的研究取得重大突破，他们不仅阐明了LDL受体的结构和功能，而且证明LDL受体缺陷是引起家族性高胆固醇血症的重要原因。LDL受体缺陷是常染色体显性遗传，纯合子细胞膜LDL受体完全缺乏，杂合子数目减少一半，LDL不能正常代谢，血浆胆固醇分别高达600～800mg/dl及300～400mg/dl，患者在20岁前就发生典型的冠心病症状。
脂酸在体内主要与醇结合成酯。与脂酸结合的醇有甘油（丙三醇）、鞘氨醇及胆固醇等。1分子甘油与3分子脂酸通过酯键结合生成的甘油三酯，即脂肪，是机体储存能量的主要形式。甘油还可与2分子脂酸、1分子磷酸及含氮化合物结合成甘油磷脂（phosphoglycerides）。甘油磷脂包括磷脂酰胆碱（卵磷脂）、磷脂酰乙醇胺（脑磷脂）、磷脂酰丝氨酸、磷脂酰肌醇及二磷脂酰甘油（心磷脂）等，是构成生物膜脂双层的基本骨架，含量恒定。脂酸与鞘氨醇通过酰胺键结合的脂称为鞘脂，含磷酸者为鞘磷脂，含糖者称为鞘糖脂，是生物膜的重要组分，参予细胞识别及信息传递。
第一节 不饱和脂酸的命名及分类自然界存在的不饱和脂酸按含双键数目分为单及多不饱脂酸。习惯上将含2个或2个以上双键的不饱和脂酸称为多不饱和脂酸。
不饱和脂酸命名常用系统命名法以标示脂酸的碳原子数即碳链长度和双键的位置。如从脂酸的羧基碳起计算碳原子的顺序，则这种编码体系为△编码体系。如从脂酸的甲基碳起计算其碳原子顺序则为ω或n编码体系。按ω或n编码体系命名，哺乳动物体内的各种不饱和脂酸可分为四族：即ω7、ω9、ω6、和ω3四族（表7-1及表7-2）。
哺乳动物体内缺乏在脂酸C9碳原子处引入双键的去饱和酶系，因此不能合成ω-6族的亚油酸（18：2，△9，12）及ω-3族的α-亚麻酸（18：3，△9，12，15），这两种多不饱和脂酸必需由食物中植物油提供。只要供给亚油酸（ω6，n-6）则动物即能合成ω6族的花生四烯酸及其衍生物。长链多不饱和脂酸如二十碳五烯酸（eicosapentaenoic acid,EPA），二十二碳六烯酸（docosahexaenoic acid,DHA）在脑及睾丸中含量丰富，是脑及精子正常生长发育不可缺少的组分。这类脂酸以ω-3族的α-亚麻酸（18：3，ω-3）为原料可在体内合成，而亚油酸（18：2，ω-6）不能代替α-亚麻酸。
近十多年来的研究发现，在海水鱼油中亦含丰富的EPA及DHA，属ω-3族多不饱和脂酸。这类脂酸具有降血脂、抗血小板聚集、延缓血栓形成、保护脑血管、抗癌等特殊生物效应，对心脑血管疾病的防治具有重要价值。
第二节 脂类的消化和吸收
膳食中的脂类主要为脂肪，此外还含少量磷脂、胆固醇等。脂类不溶于水，必须在小肠经胆汁中胆汁酸盐的作用，乳化并分散成细小的微团（micelles）后，才能被消化酶消化。胰液及胆汁均分泌入十二指肠，因此小肠上段是脂类消化的主要场所。胆汁酸盐是较强的乳化剂，能降低油与水相之间的界面张力，使脂肪及胆固醇酯等疏水的脂质乳化成细小微团，增加消化酶对脂质的接触面积，有利于脂肪及类脂的消化及吸收。胰腺分泌入十二指肠中消化脂类的酶有胰脂酶（pancreatic lipase）、磷脂酶A2（phospholipase A2）、胆固醇酯酶（cholesteryl esterase）及辅脂酶（colipase）。胰脂酶特异催化甘油三酯的1及3位酯键水解，生成2-甘油一酯（2-monoglyceride）及2分子脂酸。胰脂酶必须吸附在乳化脂肪微团的水油界面上，才能作用于微团内的甘油三酯。辅脂酶是胰脂酶对脂肪消化不可缺少的蛋白质辅因子。胰磷脂酶A2催化磷脂2位酯键水解，生成脂酸及溶血磷脂；胆固醇酯酶促进胆固醇酯水解生成游离胆固醇及脂酸。脂肪及类脂的消化产物包括甘油一酯、脂酸、胆固醇及溶血磷脂等可与胆汁酸盐乳化成更小的混合微团（mixed micelles）。这种微团体积更小，极性更大，易于穿过小肠粘膜细胞表面的水屏障，为肠粘膜细胞吸收。
脂类消化产物主要在十二指肠下段及空肠上段吸收。中链脂酸（6～10C）及短链脂酸（2～4C）构成的甘油三酯，经胆汁酸盐乳化后即可被吸收。在肠粘膜细胞内脂肪酶的作用下，水解为脂肪酸及甘油，通过门静脉进入血循环。长链脂酸（12～26C）及2-甘油一酯吸收入肠粘膜细胞后，在光面内质网脂酰CoA转移酶（acyl CoA transferase）的催化下，由ATP供给能量，2-甘油一酯加上2分子脂酰CoA，再合成甘油三酯。后者再与粗面内质网合成的载脂蛋白（apolipoprotein,apo）B48、C、AI、AIV等以及磷脂、胆固醇结合成乳糜微粒，经淋巴进入血循环。在肠粘膜细胞中由甘油一酯合成脂肪的途径称为甘油一酯合成途径。
第三节 甘油三酯代谢
一、甘油三酯的合成代谢
甘油三酯是机体储存能量的形式。机体摄入糖、脂肪等食物均可合成脂肪在脂肪组织储存，以供禁食、饥饿时的能量需要。
（一）合成部位肝、脂肪组织及小肠是合成甘油三酯的主要场所，以肝的合成能力最强。上述三种组织、细胞均有合成甘油三酯的脂酰CoA转移酶。
脂肪组织是机体合成脂肪的另一重要组织。它可利用从食物脂肪而来的乳糜微粒（CM）或VLDL中的脂酸合成脂肪，更主要以葡萄糖为原料合成脂肪。脂肪细胞可以大量储存脂肪，是机体合成及储存脂肪的“仓库”。小肠粘膜细胞主要利用脂肪消化产物再合成脂肪，以乳糜微粒形式经淋巴进入血循环。
（二）合成原料合成甘油三酯所需的甘油及脂酸主要由葡萄糖代谢提供。食物脂肪消化吸收后以CM形式进入血循环，运送至脂肪组织或肝，其脂酸亦可用以合成脂肪。
（三）合成基本过程
1．甘油一酯途径 小肠粘膜细胞主要利用消化吸收的甘油一酯及脂酸再合成甘油三酯。
2．甘油二酯途径 肝细胞及脂肪细胞主要按此途径合成甘油三酯。葡萄糖循糖酵解途径生成3-磷酸甘油，在脂酰CoA转移酶的作用下，依次加上2分子脂酰CoA生成磷脂酸（phosphatidic acid）。后者在磷脂酸磷酸酶的作用下，水解脱去磷酸生成1，2-甘油二酯，然后在脂酰CoA转移酶的催化下，再加上1分子脂酰基即生成甘油三酯。
合成脂肪的三分子脂酸可为同一种脂酸，亦可是三种不同的脂酸。合成所需的3-磷酸甘油主要由糖代谢提供。肝、肾等组织含有甘油激酶，能利用游离甘油，使之磷酸化生成3-磷酸甘油。脂肪细胞缺乏甘油激酶因而不能利用甘油合成脂肪。
二、甘油三酯的分解代谢
（一）脂肪的动员储存在脂肪细胞中的脂肪，被脂肪酶逐步水解为游离脂酸（free fatty acid,FFA）及甘油并释放入血以供其他组织氧化利用，该过程称为脂肪的动员。在脂肪动员中，脂肪细胞内激素敏感性甘油三酯脂肪酶（hormone-sensitive triglyceride lipase,HSL）起决定性作用，它是脂肪分解的限速酶。
当禁食、饥饿或交感神经兴奋时，肾上腺素、去甲肾上腺素、胰高血糖素等分泌增加，作用于脂肪细胞膜表面受体，激活腺苷酸环化酶，促进cAMP合成，激活依赖cAMP的蛋白激酶，使胞液内HSL磷酸化而活化。后者使甘油三酯水解成甘油二酯及脂酸。这步反应是脂肪分解的限速步骤，HSL是限速酶，它受多种激素的调控，故称为激素敏感性脂肪酶。能促进脂肪动员的激素称为脂解激素，如肾上腺素、胰高血糖素，ACTH及TSH等。胰岛素、前列腺素E2及烟酸等抑制脂肪的动员，对抗脂解激素的作用。
脂解作用使储存在脂肪细胞中的脂肪分解成游离脂酸及甘油，然后释放入血。血浆白蛋白具有结合游离脂酸的能力，每分子白蛋白可结合10分子FFA。FFA不溶于水，与白蛋白结合后由血液运送至全身各组织，主要由心、肝、骨骼肌等摄取利用。甘油溶于水，直接由血液运送至肝、肾、肠等组织。主要是在肝甘油激酶（glycerokinase）作用下，转变为3-磷酸甘油；然后脱氢生成磷酸二羟丙酮，循糖代谢途径进行分解或转变为糖。脂肪细胞及骨骼肌等组织因甘油激酶活性很低，故不能很好利用甘油。
（二）脂酸的β-氧化脂酸是人及哺乳动物的主要能源物质。在O2供给充足的条件下，脂酸可在体内分解成CO2及H2O并释出大量能量，以ATP形式供机体利用。除脑组织外，大多数组织均能氧化脂酸，但以肝及肌肉最活跃。
1．脂酸的活化——脂酰CoA的生成 脂酸进行氧化前必须活化，活化在线粒体外进行。内质网及线粒体外膜上的脂酰CoA合成酶（acyl-CoA synthetase）在ATP、CoASH、Mg2+存在的条件下，催化脂酸活化，生成脂酰CoA。
脂酸活化后不仅含有高能硫酯键，而且增加了水溶性，从而提高了脂酸的代谢活性。反应过程中生成的焦磷酸（PPi）立即被细胞内的焦磷酸酶水解，阻止了逆向反应的进行。故1分子脂酸活化，实际上消耗了2个高能磷酸键。
2．脂酰CoA进入线粒体 脂酸的活化在胞液中进行，而催化脂酸氧化的酶系存在于线粒体的基质内，因此活化的脂酰CoA必须进入线粒体内才能代谢。实验证明，长链脂酰CoA不能直接透过线粒体内膜。它进入线粒体需肉碱[carnitine,L-(CH3)3N+CH2CH(OH)CH2COO-,L-β羟--三甲氨基丁酸]的转运。
线粒体外膜存在肉碱脂酰转移酶I（carnitine acyl transferase I），它能催化长链脂酰CoA与肉碱合成脂酰肉碱（acyl carnitine），后者即可在线粒体内膜的肉碱-脂酰肉碱转位酶（carnitine-acylcarnitine translocase）的作用下，通过内膜进入线粒体基质内。此转位酶实际上是线粒体内膜转运肉碱及脂酰肉碱的载体。它在转运1分子脂酰肉碱进入线粒体基质内的同时，将1分子肉碱转运出线粒体内膜外膜间腔。进入线粒体内的脂酰肉碱，则在位于线粒体内膜内侧面的肉碱脂酰转移酶II的作用下，转变为脂酰CoA并释出肉碱。脂酰CoA即可在线粒体基质中酶体系的作用下，进行β氧化（图7-1）。
肉碱脂酰转移酶I是脂酸β氧化的限速酶，脂酰CoA进入线粒体是脂酸β-氧化的主要限速步骤。当饥饿、高脂低糖膳食或糖尿病时，机体不能利用糖，需脂酸供能，这时肉碱脂酰转移酶I活性增加，脂酸氧化增强。相反，饱食后，脂肪合成及丙二酰CoA增加，后者抑制肉碱脂酰转移酶I活性，因而脂酸的氧化被抑制。
3．脂酸的β-氧化脂酰CoA进入线粒体基质后，在线粒体基质中疏松结合的脂酸β-氧化多酶复合体的催化下，从脂酰基的β-碳原子开始，进行脱氢、加水、再脱氢及硫解等四步连续反应，脂酰基断裂生成1分子比原来少2个碳原子的脂酰CoA及1分子乙酰CoA（图7-2）。
脂酸β-氧化的过程如下：
（1）脱氢：脂酰CoA在脂酰CoA脱氢酶的催化下，α、β碳原子各脱下一氢原子，生成反△2烯酰CoA。脱下的2H由FAD接受生成FADH2。
（2）加水：反△2烯酰CoA在△2烯酰水化酶的催化下，加水生成L（+）-β-羟脂酰CoA。
（3）再脱氢：L（+）-β-羟脂酰CoA在β-羟脂酰CoA脱氢酶的催化下，脱下2H生成β-酮脂酰CoA，脱下的2H由NAD+接受，生成NADH及H+。
（4）硫解：β-酮脂酰CoA在β-酮脂酰CoA硫解酶催化下，加CoASH使碳链断裂，生成1分子乙酰CoA和少2个碳原子的脂酰CoA。
以上生成的比原来少2个碳原子的脂酰CoA，可再进行脱氢、加水、再脱氢及硫解反应。如此反复进行，直至最后生成丁酰CoA，后者再进行一次β-氧化，即完成脂酸的β-氧化。
脂酸经β-氧化后生成大量的乙酰CoA。乙酰CoA一部分在线粒体内通过三羧酸循环彻底氧化，一部分在线粒体中缩合生成酮体，通过血液运送至肝外组织氧化利用。
4．脂酸氧化的能量生成 脂酸氧化是体内能量的重要来源。以软脂酸为例，进行7次β-氧化，生成7分子FADH2、7分子NADH+H+及8分子乙酰CoA。每分子FADH2通过呼吸链氧化产生2分子ATP，每分子NADH+H+氧化产生3分子ATP，每分子乙酰CoA通过三羧酸循环氧化产生12分子ATP。因此1分子软脂酸彻底氧化共生成（7×2）+（7×3）+（8×12）=131个ATP。减去脂酸活化时耗去的2个高能磷酸键，相当于2个ATP，净生成129分子ATP或129×51.6=6656kJ/mol。1mol软脂酸在体外彻底氧化成CO2及H2O时的自由能为9791kJ。故其能量利用效率为：
（四）酮体的生成及利用乙酰乙酸（acetoacetate）、β-羟丁酸（β-hydroxybutyrate）及丙酮（acetone）三者统称酮体（ketone bodies）。酮体是脂酸在肝分解氧化时特有的中间代谢物，这是因为肝具有活性较强的合成酮体的酶系，而又缺乏利用酮体的酶系。
1．酮体的生成 脂酸在线粒体中经β-氧化生成的大量乙酰CoA是合成酮体的原料。合成在线粒体内酶的催化下，分三步进行。
（1）2分子乙酰CoA在肝线粒体乙酰乙酰CoA硫解酶（thiolase）的作用下，缩合成乙酰乙酰CoA，并释出1分子CoASH。
（2）乙酰乙酰CoA在羟甲基戊二酸单酰CoA（HMG CoA）合成酶的催化下，再与1分子乙酰CoA缩合生成羟甲基戊二酸单酰CoA（3-hydroxy-3-methyl glutaryl CoA,HMG CoA），并释出1分子CoASH。
（3）羟甲基戊二酸单酰CoA在HMG CoA裂解酶的作用下，裂解生成乙酰乙酸和乙酰CoA。
乙酰乙酸在线粒体内膜β-羟丁酸脱氢酶的催化下，被还原成β-羟丁酸，所需的氢由NADH提供，还原的速度由NADH/NAD+的比值决定。部分乙酰乙酸可在酶催化下脱羧而成丙酮。
肝线粒体内含有各种合成酮体的酶类，尤其是HMG CoA合成酶，因此生成酮体是肝特有的功能。但是肝氧化酮体的酶活性很低，因此肝不能氧化酮体。肝产生的酮体，透过细胞膜进入血液运输到肝外组织进一步分解氧化（图7-3）。
2．酮体的利用 肝外许多组织具有活性很强的利用酮体的酶。
（1）琥珀酰CoA转硫酶：心、肾、脑及骨骼肌的线粒体具有较高的琥珀酰CoA转硫酶活性。在有琥珀酰CoA存在时，此酶能使乙酰乙酸活化，生成乙酰乙酰CoA。
（2）乙酰乙酰CoA硫解酶：心、肾、脑及骨骼肌线粒体中还有乙酰乙酰CoA硫解酶，使乙酰乙酰CoA硫解，生成2分子乙酰CoA，后者即可进入三羧酸循环彻底氧化。
（3）乙酰乙酰硫激酶：肾、心和脑的线粒体中尚有乙酰乙酰硫激酶，可直接活化乙酰乙酸生成乙酰乙酰CoA，后者在硫解酶的作用下硫解为2分子乙酰CoA。
β-羟基丁酸在β-羟丁酸脱氢酶的催化下，脱氢生成乙酰乙酸；然后再转变成乙酰CoA而被氧化。部分丙酮可在一系列酶作用下转变为丙酮酸或乳酸，进而异生成糖。这是脂酸的碳原子转变成糖的一个途径。
总之，肝是生成酮体的器官，但不能利用酮体；肝外组织不能生成酮体，却可以利用酮体。
3．酮体生成的生理意义 酮体是脂酸在肝内正常的中间代谢产物，是肝输出能源的一种形式。酮体溶于水，分子小，能通过血脑屏障及肌肉毛细血胞壁，是肌肉尤其是脑组织的重要能源。脑组织不能氧化脂酸，却能利用酮体。长期饥饿、糖供应不足时酮体可以代替葡萄糖成为脑组织及肌肉的主要能源。
正常情况下，血中仅含有少量酮体，为0.03～0.5mmol/L（0.3～5mg/dl）。在饥饿、高脂低糖膳食及糖尿病时，脂酸动员加强，酮体生成增加。尤其在未控制糖尿病患者，血液酮体的含量可高出正常情况的数十倍，这时丙酮约占酮体总量的一半。酮体生成超过肝外组织利用的能力，引起血中酮体升高，可导致酮症酸中毒，并随尿排出，引起酮尿。
4．酮体生成的调节
（1）饱食及饥饿的影响：饱食后，胰岛素分泌增加，脂解作用抑制、脂肪动员减少，进入肝的脂酸减少，因而酮体生成减少。饥饿时，胰高血糖素等脂解激素分泌增多，脂酸动员加强，血中游离脂酸浓度升高而使肝摄取游离脂酸增多，有利于脂酸β-氧化及酮体生成。
（2）肝细胞糖原含量及代谢的影响：进入肝细胞的游离脂酸主要有两条去路，一是在胞液中酯化合成甘油三酯及磷脂；一是进入线粒体内进行β-氧化，生成乙酰CoA及酮体。饱食及糖供给充足时，肝糖原丰富，糖代谢旺盛，此时进入肝细胞的脂酸主要与3-磷酸甘油反应，酯化生成甘油三酯及磷脂。饥饿或糖供给不足时，糖代谢减弱，3-磷酸甘油及ATP不足，脂酸酯化减少，主要进入线粒体进行β氧化，酮体生成增多。
（3）丙二酰CoA抑制脂酰CoA进入线粒体：饱食后糖代谢正常进行时所生成的乙酰CoA及柠檬酸能别构激活乙酰CoA羧化酶，促进丙二酰CoA的合成。后者能竞争性抑制肉碱脂酰转移酶I，从而阻止脂酰CoA进入线粒体内进行β-氧化。
三、脂酸的合成代谢
（一）软脂酸的合成
1．合成部位 脂酸合成酶系存在于肝、肾、脑、肺、乳腺及脂肪等组织，位于线粒体外胞液中。肝是人体合成脂酸的主要场所。
2．合成原料 乙酰CoA是合成脂酸的主要原料，主要来自葡萄糖。细胞内的乙酰CoA全部在线粒体内产生，而合成脂酸的酶系存在于胞液。线粒体内的乙酰CoA必须进入胞液才能成为合成脂酸的原料。实验证明，乙酰CoA不能自由透过线粒体内膜，主要通过柠檬酸-丙酮酸循环（citrate pyruvate cycle）完成。在此循环中，乙酰CoA首先在线粒体内与草酰乙酸缩合生成柠檬酸，通过线粒体内膜上的载体转运即可进入胞液；胞液中ATP柠檬酸裂解酶，使 柠檬酸裂解释出乙酰CoA及草酰乙酰。进入胞液的乙酰CoA即可用以合成脂酸，而草酰乙酸则在苹果酸脱氢酶的作用下，还原成苹果酸，再经线粒体内膜载体转运入线粒体内。苹果酸也可在苹果酸酶的作用下分解为丙酮酸，再转运入线粒体，最终均形成线粒体内的草酰乙酸，再参与转运乙酰CoA。
脂酸的合成除需乙酰CoA外，还需ATP、NADPH、HCO3-（CO2）及Mn2+等。脂酸的合成系还原性合成，所需之氢全部由NADPH提供。NADPH主要来自磷酸戊糖通路。胞液中异柠檬酸脱氢酶及苹果酸酶（二者均以NADP为辅酶）催化的反应也可提供少量的NADPH。
3．脂酸合成酶系及反应过程
（1）丙二酰CoA的合成：乙酰CoA羧化成丙二酰CoA是脂酸合成的第一步反应。此反应由乙酰CoA羧化酶（acetyl CoA carboxylase）所催化，这是一种别构酶，是脂酸合成的限速酶。该酶存在于胞液中，辅基为生物素，Mn2+为激活剂。有两种存在形式，一是无活性的单体，分子量约为4万，另一是有活性的多聚体，分子量为60万～80万，通常由10～20个单体构成，呈线状排列，催化活性增加10～20倍。柠檬酸、异柠檬酸可使此酶发生别构，由无活性的单体聚合成有活性的多聚体，而软脂酰CoA及其他长链脂酰CoA则能使多聚体解聚成单体，抑制乙酰CoA羧化酶的催化活性。
最近证明，乙酰CoA羧化酶也受磷酸化、去磷酸化的调节。此酶可被一种依赖于AMP（而不是cAMP）的蛋白激酶磷酸化（79，1200及1215位丝氨酸残基磷酸化）而失活。胰高血糖素能激活此激酶而抑制乙酰CoA羧化酶的活性，而胰岛素则能通过蛋白质磷酸酶的作用使磷酸化的乙酰CoA羧化酶脱去磷酸而恢复活性。高糖膳食可促进酶蛋白的合成，因而可促进乙酰CoA的羧化反应。
生物素是乙酰CoA羧化酶的辅基，在羧化反应中起了转移羧基的作用，其反应过程如下：
1．酶-生物素+HCO—3+ATP 酶-生物素-CO2+ADP+Pi
2．酶-生物素-CO2+乙酰CoA→酶-生物素+丙二酰CoA
（2）脂酸合成：从乙酰CoA及丙二酰CoA合成长链脂酸，实际上是一个重复加成反应过程，每次延长2个碳原子。16碳软脂酸的生成，需经过连续的7次重复加成反应。各种生物合成脂酸的过程基本相似，大肠杆菌中，此种加成过程是由7种酶蛋白聚合在一起构成的多酶体系所催化的；而在高等动物，这7种酶活性都在一条多肽链上，属多功能酶，由一个基因所编码。
大肠杆菌的脂肪酸合成酶系中，有酰基载体蛋白（acyl carrier protein,ACP），其辅基与CoA-SH相同，为4’磷酸泛酰氨基乙硫醇[4’-phosphopantotheine,HSCH2
CH2NHCOCH2-CH2NHCOCHOHC(CH3)2CH2-OPO32-]，是脂酸合成过程中脂酰基的载体，脂酸合成的各步反应均在ACP的辅基上进行。
哺乳类动物中，7种酶活性均在分子量为250kD的一条多肽链上，属多功能酶。具有活性的酶是由两个完全相同的多肽链（亚基）首尾相连组成的二聚体，此二聚体解聚则活性丧失。每一亚基均有一ACP结构域，其丝氨酸残基连有4’磷酸泛酰氨基乙硫醇，作为脂酸合成过程中脂酰基的载体，可与脂酰基相连，用E1-泛-SH表示。此外，在每一亚基的酮脂酰合成酶结构域中的一半胱氨酸残基的SH基亦很重要，它也能与脂酰基相连，用E2-半胱SH表示。
软脂酸合成的总反应式为：
CH3COSCoA+7HOOCCH2COSCoA+14NADPH+14H+
CH3(CH2)14COOH+7CO2+6H2O+8HSCoA+14NADP+
（三）不饱和脂酸的合成人体含有的不饱和脂酸主要有软油酸（16：1，△9）、油酸（18：1，△9）、亚油酸（18：2，△9、12），α-亚麻酸（18：3，△9、12、15）及花生四烯酸（20：4，△5、8、11、14）等。前两种单不饱和脂酸可由人体自身合成，而后三种多不饱和脂酸，必须从食物摄取。这是因为动物只有△4，△8及△9去饱和酶（desaturase），缺乏△9以上的去饱和酶，而植物则含有△9，△12及△15去饱和酶。
（四）脂酸合成的调节
1．代谢物的调节作用 进食高脂肪食物以后，或饥饿脂肪动员加强时，肝细胞内脂酰CoA增多，可别构抑制乙酰CoA羧化酶，从而抑制体内脂酸的合成；进食糖类而糖代谢加强，NADPH及乙酰CoA供应增多，有利于脂酸的合成，同时糖代谢加强使细胞内ATP增多，可抑制异柠檬酸脱氢酶，造成异柠檬酸及柠檬酸堆积，透出线粒体，可别构激活乙酰CoA羧化酶，使脂酸合成增加。此外，大量进食糖类也能增强各种合成脂肪有关的酶活性从而使脂肪合成增加。
2．激素的调节作用 胰岛素是调节脂肪合成的主要激素。它能诱导乙酰CoA羧化酶、脂酸合成酶、乃至ATP-柠檬酸裂解酶等的合成，从而促进脂酸合成。同时，由于胰岛素还能促进脂酸合成磷脂酸，因此还增加脂肪的合成。
胰高血糖素通过增加蛋白激酶A活性使乙酰CoA羧化酶磷酸化而降低其活性，故能抑制脂酸的合成，此外也抑制甘油三酯的合成，甚至减少肝脂肪向血中释放。肾上腺素、生长素也能抑制乙酰CoA羧化酶，从而影响脂酸合成。
胰岛素能加强脂肪组织的脂蛋白脂酶活性，促使脂酸进入脂肪组织，再加速合成脂肪而贮存，故易导致肥胖。
四、多不饱和脂酸的重要衍生物——前列腺素、血栓噁烷及白三烯
20世纪30年代瑞典Von Euler等发现人精液中含有一种可使平滑肌收缩的物质，认为来自前列腺，故称之为前列腺素（prostaglandin,PG）。现知前列腺素来源广泛，种类繁多，但均为廿碳多不饱和脂酸的衍生物。1973年Hamberg及Samuelsson从血小板提取了血栓噁烷（thromboxane A2,TXA2），证明也是廿碳多不饱和脂酸的衍生物。1979年Samuelsson及Borgreat从白细胞分离出一类活性物质，具有三个共轭双键，也是廿碳多不饱和脂酸衍生而来，称之为白三烯（leukotrienes，LTs）。近年来发现，PG、TXA2及LTs几乎参与了所有细胞代谢活动，并且与炎症、免疫、过敏、心血管病等重要病理过程有关，在调节细胞代谢上具有重要作用。
（一）前列腺素、血栓噁烷、白三烯的化学结构及命名前列腺素是一类具有廿个碳原子的多不饱和脂酸衍生物，以前列腺酸（prostanoic acid）为基本骨架，具有一个五碳环和两条侧链（R1及R2）。
根据五碳环上取代基团和双键位置不同，PG分为9型，分别命名为PGA、B、C、D、E、F、G、H及I，体内PGA，E及F较多。PGG2和PGH2是PG合成过程中的中间物，在C9和C11之间有过氧化键相连。PGI2是带双环的PG，除五碳环外，还有一个含氧的五碳环，因此又称为前列腺环素（prostacyclin）。前列腺素F第9位碳原子上的羟基有两种立体构型。OH基位于五碳环平面之下为α，用虚线连接；位于平面之上为β-型，用实线表示。天然前列腺素均为α-型，不存在β-型。
根据其R1及R2两条侧链中双健数目的多少，PG又分为1，2，3类，在字母的右下角标示。
血栓噁烷也是廿碳不饱和脂酸的衍生物，它有前列腺酸样骨架但又不相同，分子中的五碳环为含氧的噁烷所取代。
白三烯是不含前列腺酸骨架的廿碳多不饱和脂酸。一般LT有4个双键，所以在LT字母的右下方标以4。LT合成的初级产物为LTA4，在5，6位上有一氧环。如在12位加水引入羟基，并将5，6位的环氧键断裂，则为LTB4。如LTA4的5，6环氧键打开，在6位与谷胱甘肽反应则生成LTC4，LTD4及LTE4等衍生物。过敏反应的慢反应物质（slow reacting substances of analphylaxis）现已证明就是三者的混合物。
（二）PG、TX及LT的合成
（三）PG、TX及LT的生理功能
PG等在细胞内含量很低，仅10-11mol/L，但具有很强的生理活性。
1．PG PGE2能诱发炎症，促进局部血管扩张，毛细血管通透性增加，引起红、肿、痛、热等症状。PGE2、PGA2使动脉平滑肌舒张，有降低血压的作用。PGE2及PGI2抑制胃酸分泌，促进胃肠平滑肌蠕动。卵泡产生的PGE2及PGF2在排卵过程中起重要作用。PGF2可使卵巢平滑肌收缩，引起排卵。子宫释放的PGF2能使黄体溶解。分娩时子宫内膜释出的PGF2能引起子宫收缩加强，促进分娩。
2．TX 血小板产生的TXA2及PGE2促进血小板聚集，血管收缩，促进凝血及血栓形成。而血管内皮细胞释放的PGI2则有很强的舒血管及抗血小板聚集，抑制凝血及血栓形成的作用，与TXA2的作用对抗。北极地区爱斯基摩人摄食富含廿碳五烯酸（EPA）的海水鱼类食物，因而能在体内合成PGE3，PGI3及TXA3等三类化合物。PGI3能抑制花生四烯酸从膜磷脂释放，因而抑制PGI2及TXA2的合成。由于PGI3的活性与PGI2相同，而TXA3则较TXA2弱得多，因此爱斯基摩人抗血小板聚集及抗凝血作用较强，被认为是他们不易患心肌梗死的重要原因之一。
3．LT 已证实过敏反应的慢反应物质（SRS-A）是LTC4、LTD4及LTE4的混合物，其使支气管平滑肌收缩的作用较组胺及PGF2α强100～1000倍，作用缓慢而持久。此外，LTB4还能调节白细胞的功能，促进其游走及趋化作用，刺激腺苷酸环化酶，诱发多形核白细胞脱颗粒，使溶酶体释放水解酶类，促进炎症及过敏反应的发展。
IgE与肥大细胞表面受体结合，可引起肥大细胞释放LTC4、LTD4及LTE4，三者引起支气管及胃肠平滑肌剧烈收缩。LTD4还使毛细血管通透性增加，LTB4使中性及嗜酸性粒细胞游走，引起炎症浸润。
第四节 磷脂的代谢
含磷酸的脂类称磷脂。由甘油构成的磷脂统称甘油磷脂，由鞘氨醇构成的磷脂称鞘磷脂。体内含量最多的磷脂是甘油磷脂。因与磷酸相连的取代基团的不同，甘油磷脂分为磷脂酰胆碱（卵磷脂）、磷脂酰乙醇胺（脑磷脂）、磷脂酰丝氨酸，磷脂酰甘油，二磷脂酰甘油（心磷脂）及磷脂酰肌醇等，每一类磷脂可因组成的脂酸不同而有若干种。
甘油磷脂的代谢
（一）甘油磷脂的组成、分类及结构甘油磷脂由甘油、脂酸、磷酸及含氮化合物等组成，其基本结构为：
在甘油的1位和2位羟基上各结合1分子脂酸，通常2位脂酸为花生四烯酸，在3位羟基再结合1分子磷酸，即为最简单的甘油磷脂——磷脂酸。与磷酸羟基相连的取代基团不同，即X的不同，可将甘油磷脂分为六类（表7-4）。
每一类磷脂又因脂酸的不同分为若干种，红细胞就有100种以上的不同磷脂。磷脂含有2条疏水的脂酰基长链（疏水尾），又含有极性强的磷酸及取代基团（极性头），因此它是双性化合物，当它分散在水溶液中，其亲水的极性头趋向于水相，而疏水尾则互相聚集，避免与水接触，形成稳定的微团或自动排列成双分子层。磷脂双分子层是生物膜的最基本结构。
（二）甘油磷脂的合成
1．合成部位 和脂肪的合成不同，全身各组织细胞内质网均有合成磷脂的酶系，因此均能合成甘油磷脂，但以肝、肾及肠等组织最活跃。
2．合成的原料及辅因子 除脂酸、甘油主要由葡萄糖代谢转化而来外，其2位的多不饱和脂酸必须从植物油摄取。另外还需磷酸盐、胆碱（choline）、丝氨酸、肌醇（inositol）等。胆碱可由食物供给，亦可由丝氨酸及甲硫氨酸在体内合成。丝氨酸本身是合成磷脂酰丝氨酸的原料，脱羧后生成的乙醇胺又是合成磷脂酰乙醇胺的前体。乙醇胺由S-腺苷甲硫氨酸获得3个甲基即可合成胆碱。合成除需ATP外，还需CTP参加。CTP在磷脂合成中特别重要，它为合成CDP-乙醇胺、CDP-胆碱及CDP-甘油二酯等活化中间物所必需。
3．合成基本过程
（1）甘油二酯合成途径：磷脂酰胆碱及磷脂酰乙醇胺主要通过此途径合成。这两类磷脂在体内含量最多，占组织及血液中磷脂的75%以上。甘油二酯是合成的重要中间物。胆碱及乙醇胺由活化的CDP-胆碱及CDP-乙醇胺提供。
磷脂酰胆碱亦可由磷脂酰乙醇胺从S-腺苷甲硫氨酸获得甲基生成，通过这种方式合成占人肝的10%～15%。磷脂酰丝氨酸可由磷脂酰乙醇胺羧化或其乙醇胺与丝氨酸交换生成。
甘油磷脂的合成在内质网膜外侧面进行。最近发现，在胞液中存在一类能促进磷脂在细胞内膜之间进行交换的蛋白质，称磷脂交换蛋白（phospholipid exchange proteins），分子量在16 000～30 000之间，等电点大多在pH5.0左右。不同的磷脂交换蛋白催化不同种类磷脂在膜之间进行交换。合成的磷脂即可通过这类蛋白的作用转移至不同细胞器膜上，从而更新其磷脂。例如在内质网合成的心磷脂可通过这种方式转至线粒体内膜，而构成内膜特征性磷脂。
II型肺泡上皮细胞可合成由2分子软脂酸构成的特殊磷脂酰胆碱，其1，2位均为软脂酰基，称为二软脂酰胆碱，是较强的乳化剂，能降低肺泡的表面张力，有利于肺泡的伸张，如新生儿肺泡上皮细胞合成障碍，则引起肺不张。
（三）甘油磷脂的降解生物体内存在能使甘油磷脂水解的多种磷脂酶类（phospholipase），分别作用于甘油磷脂分子中不同的酯键。作用于1，2位酯键的酶分别称为磷脂酶A1及A2，作用于溶血磷脂1位酯键的酶称为磷脂酶B1，作用于3位磷酸酯健的酶称为磷脂酶C，作用磷酸取代基间酯键的酶称为磷脂酶D（图7-5）。
磷脂酶A2存在于动物各组织的细胞膜及线粒体膜上，Ca2+为其激活剂，使甘油磷脂分子中2位酯键水解，产物为溶血磷脂及多不饱和脂酸（大多为花生四烯酸）。溶血磷脂1为2位脱去脂酰基的磷脂，是一类具较强表面活性的物质，能使红细胞膜或其他细胞膜破坏引起溶血或细胞坏死。有人认为，急性胰腺炎的发病机制与胰腺磷脂酶A2对胰腺细胞膜的损伤密切相关。溶血磷脂在细胞内溶血磷脂酶1即磷脂酶B1的作用下，使1位酯键水解，另一脂酸脱下生成不含脂酸的甘油磷酸胆碱即失去溶解细胞膜的作用，后者能进一步被磷脂酶D水解为磷酸甘油及含氮碱。磷脂酶A1存在于动物组织溶酶体中（蛇毒及某些微生物亦含有），能水解磷脂的1位酯键，产生脂酸及溶血磷脂2。磷脂酶C存在于细胞膜及某些细菌中，能特异水解3位磷酸酯键，产物为甘油二酯及磷酸胆碱或磷酸乙醇胺等。
第五节 胆固醇代谢
胆固醇是最早由动物胆石中分离出具有羟基的固体醇类化合物，故称为胆固醇（cholesterol,chole胆，sterol固醇）。所有固醇（包括胆固醇）均具有环戊烷多氢菲的共同结构。环戊烷多氢菲由3个已烷环及1个环戊烷稠合而成。不同的固醇均具环戊烷多氢菲的基本结构，区别是碳原子数及取代基不同，其生理功能各异。
植物不含胆固醇但含植物固醇，以β-谷固醇（β-sitosterol）为最多。β-谷固醇与胆固醇的结构相似，其区别是C24上连有C2H5基，因而其17-β-碳连接的侧链不是八碳侧链而是十碳侧链，共有29个碳原子。酵母含麦角固醇（ergosterol），C24连有CH3基，22，23碳间及7，8碳间为双键，共有28个碳原子，它是维生素D的前体。细菌不含固醇类化合物。
人体约含胆固醇140g，广泛分布于全身各组织中，大约1/4分布在脑及神经组织中，约占脑组织的2%。肝、肾、肠等内脏及皮肤，脂肪组织亦含较多的胆固醇，每100g组织约含200～500mg，其中以肝最多。肌肉组织含量较低。肾上腺、卵巢等合成类固醇激素的内分泌腺胆固醇含量较高，达1%～5%。
一、胆固醇的合成
（一）合成部位除成年动物脑组织及成熟红细胞外，几乎全身各组织均可合成胆固醇，每天可合成1g左右。肝是合成胆固醇的主要场所。体内胆固醇70%～80%由肝合成，10%由小肠合成。
胆固醇合成酶系存在于胞液及光面内质网膜上，因此胆固醇的合成主要在细胞胞液及内质网中进行。
（二）合成原料乙酰CoA是合成胆固醇的原料。乙酰CoA是葡萄糖、氨基酸及脂酸在线粒体内的分解代谢产物。它不能通过线粒体内膜，需在线粒体内先与草酰乙酸缩合成柠檬酸，后者再通过线粒体内膜的载体进入胞液，然后柠檬酸在裂解酶的催化下，裂解生成乙酰CoA作为合成胆固醇之用。每转运1分子乙酰CoA，由柠檬酸裂解成乙酰CoA时要消耗1个ATP。此外，还需要大量的NADPH+H+及ATP供给合成反应所需之氢及能量。每合成1分子胆固醇需18分子乙酰CoA，36分子ATP及16分子NADPH+H+。乙酰CoA及ATP大多来自线粒体中糖的有氧氧化，而NADPH则主要来自胞液中的磷酸戊糖途径。
（三）合成基本过程胆固醇合成过程复杂，有近30步酶促反应，大致可划分为三个阶段。
1．甲羟戊酸的合成 在胞液中，2分子乙酰CoA在乙酰乙酰硫解酶的催化下，缩合成乙酰乙酰CoA；然后在胞液中羟甲基戊二酸单酰CoA合酶（3-hydroxy-3methylglutaryl CoA synthase,HMG CoA synthase）的催化下再与1分子乙酰CoA缩合生成羟甲基戊二酸单酰CoA（3-hydroxy-3-methylglutaryl CoA,HMG CoA）。HMG CoA是合成胆固醇及酮体的重要中间产物。在线粒体中，3分子乙酰CoA缩合成的HMG CoA裂解后生成酮体；而在胞液中生成的HMG CoA，则在内质网HMG CoA还原酶（HMG CoA reductase）的催化下，由NADPH+H+供氢，还原生成甲羟戊酸（mevalonic acid,MVA）。HMG CoA还原酶是合成胆固醇的限速酶，这步反应是合成胆固醇的限速反应。
2．鲨烯的合成
3．胆固醇的合成
（四）胆固醇合成的调节
HMG CoA还原酶是胆固醇合成的限速酶。各种因素对胆固醇合成的调节主要是通过对HMG CoA还原酶活性的影响来实现的。动物实验发现，大鼠肝合成胆固醇有昼夜节律性，午夜时合成最高，中午合成最低。进一步研究发现，肝HMG CoA还原酶活性也有昼夜节律性，午夜酶活性最高，中午酶活性最低。由此可见，胆固醇合成的周期节律性是HMG CoA还原酶活性周期性改变的结果。
HMG CoA还原酶存在于肝、肠及其他组织细胞的内质网。它是由887个氨基酸残基构成的糖蛋白，分子量97 000，其N-端35 000的结构域含疏水氨基酸较多，跨内质网膜固定在膜上，C-端62 000亲水的结构域则伸向胞液，具催化活性。胞液中有依赖于AMP蛋白激酶，在ATP存在下，可使HMG CoA还原酶磷酸化而丧失活性。胞液中的磷蛋白磷酸酶可催化HMG CoA还原酶脱磷酸而恢复酶活性。某些多肽激素如胰高血糖素能快速抑制HMG CoA还原酶的活性而抑制胆固醇的合成，可能是该酶磷酸化失活的结果。
1．饥饿与饱食 饥饿与禁食可抑制肝合成胆固醇。大鼠禁食48小时，合成减少11倍，禁食96小时减少17倍，而肝外组织的合成减少不多。禁食除使HMG CoA还原酶合成减少活性降低外，乙酰CoA、ATP、NADPH+H+的不足也是胆固醇合成减少的重要原因。相反，摄取高糖、高饱和脂肪膳食后，肝HMG CoA还原酶活性增加，胆固醇的合成增加。
2．胆固醇 胆固醇可反馈抑制肝胆固醇的合成。它主要抑制HMG CoA还原酶的合成。HMG CoA还原酶在肝的半寿期约4小时，如酶的合成被阻断，则肝细胞内酶含量在几小时内便降低。反之，降低食物胆固醇量，对酶合成的抑制解除，胆固醇合成增加。此外还发现，胆固醇的氧化产物如7β-羟胆固醇，25羟胆固醇对HMG CoA还原酶有较强的抑制作用。胆固醇的抑制作用是否与此有关尚未阐明。
3．激素 胰岛素及甲状腺素能诱导肝HMG CoA还原酶的合成，从而增加胆固醇的合成。胰高血糖素及皮质醇则能抑制并降低HMG CoA还原酶的活性，因而减少胆固醇的合成。甲状腺素除能促进HMG CoA还原酶的合成外，同时又促进胆固醇在肝转变为胆汁酸，且后一作用较前者强，因而甲状腺功能亢进时患者血清胆固醇含量反而下降。
二、胆固醇的转化
胆固醇的母核——环戊烷多氢菲在体内不能被降解，但它的侧链可被氧化、还原或降解转变为其他具有环戊烷多氢菲的母核的生理活性化合物，参与调节代谢，或排出体外。
（一）转变为胆汁酸胆固醇在肝中转化成胆汁酸（bile acid）是胆固醇在体内代谢的主要去路。
（二）转化为类固醇激素胆固醇是肾上腺皮质、睾丸、卵巢等内分泌腺合成及分泌类固醇激素的原料。肾上腺皮质细胞中储存大量胆固醇酯。其含量可达2%～5%，90%来自血液，10%自身合成。肾上腺皮质球状带，束状带及网状带细胞可以胆固醇为原料分别合成醛固酮、皮质醇及雄激素。睾丸间质细胞合成睾丸酮，卵巢的卵泡内膜细胞及黄体可合成及分泌雌二醇及孕酮，三者均是以胆固醇为原料合成的。
（三）转化为7-脱氢胆固醇在皮肤，胆固醇可被氧化为7-脱氢胆固醇，后者经紫外光照射转变为维生素D3（见维生素一章）。
第六节 血浆脂蛋白代谢
一、血脂血浆所含脂类统称血脂。它的组成复杂，包括：甘油三酯、磷脂、胆固醇及其酯、以及游离脂酸等。磷脂主要有卵磷脂（约70%）、神经鞘磷脂（约20%）及脑磷脂（约10%）。血脂的来源有二：一为外源性，从食物摄取的脂类经消化吸收进入血液；二是内源性，由肝、脂肪细胞以及其他组织合成后释放入血。血脂含量不如血糖恒定，受膳食、年龄、性别、职业以及代谢等的影响，波动范围较大。正常成年人空腹12～14小时血脂的组成及含量见表7-5。
二、血浆脂蛋白的分类、组成及结构脂类不溶于水，在水中呈乳浊液。而正常人血浆含脂类虽多，却仍清澈透明，说明血脂在血浆中不是以自由状态存在，而与血浆中的蛋白质结合，以脂蛋白（lipoprotein）的形式而运输。
（一）血浆脂蛋白的分类各种脂蛋白因所含脂类及蛋白质量不同，其密度、颗粒大小、表面电荷、电泳行为及免疫性均有不同。一般用电泳法及超速离心法可将血浆脂蛋白分为四类。
1．电泳法 电泳法主要根据不同脂蛋白的表面电荷不同，在电场中具不同的迁移率，按其在电场中移动的快慢，可将脂蛋白分为α、前β、β及乳糜微粒四类。一般常用滤纸、醋酸纤维素膜、琼脂糖或聚丙烯酰胺凝胶作为电泳支持物。α-脂蛋白泳动最快，相当于α1-球蛋白的位置；β-脂蛋白相当于β-球蛋白的位置；前β位于β-脂蛋白之前，相当于α2-球蛋白的位置；乳糜微粒（CM）则留下原点不动（图7-7）。
2．超速离心法 由于各种脂蛋白含脂类及蛋白质量各不相同，因而其密度亦各不相同。血浆在一定密度的盐溶液中进行超速离心时，其所含脂蛋白即因密度不同而漂浮或沉降，据此分为四类：乳糜微粒含脂最多，密度小于0.95，易于上浮；其余的按密度大小依次为极低密度脂蛋白（VLDL）、低密度脂蛋白（LDL）和高密度脂蛋白（HDL）；分别相当于电泳分离的CM、前β-脂蛋白、β-脂蛋白及α-脂蛋白等四类。通常用Svedberg漂浮率（Sf）表示其上浮情况。血浆脂蛋白在密度为1.063的NaCl溶液中，26℃下，每秒每达因克离心力的力场下，每上浮10-13cm即为1Sf单位，即1Sf=10-13cm/s·dyn·g。
除上述四类脂蛋白外，还有中密度脂蛋白（IDL），它是VLDL在血浆中的代谢物，其组成及密度介于VLDL及LDL之间，密度为1.006～1.019。HDL中因蛋白质及脂类的含量不同，主要分为HDL2及HDL3，其密度分别为1.063～1.125及1.125～1.210。从脂肪组织动员释放入血的游离脂酸，亦不溶于水，常与血浆中的白蛋白结合而运输，不列入血浆脂蛋白内（表7-6）。
（二）血浆脂蛋白的组成血浆脂蛋白主要由蛋白质、甘油三酯、磷脂、胆固醇及其酯组成。各类脂蛋白都含有这四类成分，但其组成比例及含量却大不相同。乳糜微粒颗粒最大，含甘油三酯最多，达80%～95%，蛋白质最少，约1%，故密度最小，﹤0.95，血浆静置即可漂浮。VLDL含甘油三酯亦多，达50%～70%，但其蛋白质含量（约10%）高于CM，故密度较CM大，近于1.006。LDL含胆固醇及胆固醇酯最多，约40%～50%，其蛋白质含量约20%～25%，密度在1.006～1.063之间。HDL含蛋白质量最多，约50%，故密度最高，颗粒最小。
（三）脂蛋白的结构血浆各种脂蛋白具有大致相似的基本结构。疏水性较强的甘油三酯及胆固醇酯均位于脂蛋白的内核，而具极性及非极性基团的载脂蛋白、磷脂及游离胆固醇则以单分子层借其非极性的疏水基团与内部的疏水链相联系，覆盖于脂蛋白表面，其极性基团朝外，呈球状。CM及VLDL主要以甘油三酯为内核，LDL及HDL则主要以胆固醇酯为内核。HDL的蛋白质/脂类比值最高，故大部分表面被蛋白质分子所覆盖，并与磷脂交错穿插。大多数载脂蛋白如apo AI、AII、CI、CII、CIII及E等均具双性α-螺旋（amphipathicαhelix）结构。不带电荷的疏水性氨基酸残基构成α-螺旋的非极性面，带电荷的亲水性氨基酸残基构成α-螺旋的极性面，这种双性α-螺旋结构有利于载脂蛋白与脂质的结合并稳定脂蛋白的结构。
三、载脂蛋白血浆脂蛋白中的蛋白质部分称载脂蛋白（apolipoprotein，apo），迄今已从人血浆分离出apo有20种之多。主要有apoA、B、C、D及E等五类，其中apoA又分为AI、AII、AIV及AV；apoB又分为B100及B48；apoC又分为CI、CII、CIII及CIV。不同脂蛋白含不同的载脂蛋白。如HDL主要含apoAI及apoAII；LDL几乎只含apoB100；VLDL除含apoB100以外，还有apoCI、CII、CIII及E；CM含apoB48而不含apoB100。人几种主要载脂蛋白的基因结构、染色体定位、氨基酸序列均已确定。1986年通过cDNA序列分析，确定了apoB100的氨基酸组成及序列，证明apoB100是由4 536个氨基酸残基构成的单链多肽，计算分子量为512 723，是迄今世界上阐明一极结构的分子量最大的蛋白质（表7-7）。
近年来的研究表明，载脂蛋白不仅在结合和转运脂质及稳定脂蛋白的结构上发挥重要作用，而且还调节脂蛋白代谢关键酶活性，参与脂蛋白受体的识别，在脂蛋白代谢上发挥极为重要的作用。（表7-7）
四、血浆脂蛋白代谢
（一）乳糜微粒
CM是运输外源性甘油三酯及胆固醇的主要形式。脂肪消化吸收时，小肠粘膜细胞再合成的甘油三酯，连同合成及吸收的磷脂及胆固醇，加上载脂蛋白B48、AI、AIV、AII等形成新生的CM。新生CM经淋巴管进入血液，从HDL获得apoC及E，并将部分apoAI、AIV、AII转移给HDL，形成成熟的CM。新生CM获得apoC后，其中的apoCII激活肌肉、心及脂肪等组织毛细血管内皮细胞表面的脂蛋白脂肪酶（LPL），LPL使CM中的甘油三酯及磷脂逐步水解，产生甘油、脂酸及溶血磷脂等。ApoCII是LPL不可缺少的激活剂。无apoCII时，LPL活性甚低，加入apoCII后，其活性可增加10～50倍。在LPL的反复作用下，CM内核的甘油三酯90%以上被水解，释出的脂酸为心、肌、脂肪组织及肝组织所摄取利用，同时其表面的apoAI、AIV、AII、C等连同表面的磷脂及胆固醇离开CM颗粒，形成新生的HDL；CM颗粒逐步变小，最后转变成为富含胆固醇酯、apoB48及apoE的CM残粒（remnant），后者为肝细胞膜LDL受体相关蛋白（LDL receptor related protein,LRP）结合并被肝细胞摄取代谢。LRP的组成和结构与LDL受体很相似，故名。LRP由4 526个氨基酸构成。正常人CM在血浆中代谢迅速，半寿期为5～15分钟，因此空腹12～14小时后血浆中不含CM。
（二）极低密度脂蛋白
VLDL是运输内源性甘油三酯的主要形式。肝细胞可以葡萄糖为原料合成甘油三酯，也可利用食物及脂肪组织动员的脂酸合成脂肪，然后加上apoB100、E以及磷脂、胆固醇等即形成VLDL。此外，小肠粘膜细胞亦可合成少量VLDL。VLDL分泌入血后，从HDL获得apoC，其中的apoCII激活肝外组织毛细血管内皮细胞表面的LPL。和CM一样，VLDL的甘油三酯在LPL作用下，逐步水解，同时其表面的apoC、磷脂及胆固醇向HDL转移，而HDL的胆固醇酯又转移到VLDL。VLDL本身颗粒逐渐变小，其密度逐渐增加，apoB100及E的含量相对增加，转变为中间密度脂蛋白（IDL）。IDL中胆固醇及甘油三酯含量大致相等，载脂蛋白则主要是apoB100及E。肝细胞膜LRP可与IDL结合，因此部分IDL为肝细胞摄取代谢。未被肝细胞摄取的IDL（在人约50%，大鼠约10%）甘油三酯被LPL及肝脂肪酶进一步水解，最后只剩下胆固醇酯，同时其表面的apoE转移至HDL，仅剩下apoB100，IDL即转变为LDL。VLDL在血中的半寿期为6～12小时。
（三）低密度脂蛋白（LDL）
如上述，人血浆中的LDL是由VLDL转变而来的。它是转运肝合成的内源性胆固醇的主要形式。利用14C-蔗糖-LDL证明，肝是降解LDL的主要器官，约50%的LDL在肝降解。肾上腺皮质、卵巢，睾丸等组织摄取及降解LDL的能力亦较强。1974年Brown及Goldstein发现人成纤维细胞膜表面有特异能结合LDL的LDL受体。他们已将LDL受体纯化，是由839个氨基酸残基构成的糖蛋白，分子量160 000。
LDL受体广泛分布于肝、动脉壁细胞等全身各组织的细胞膜表面，能特异识别与结合含apoE或apo B100的脂蛋白，故又称apo B，E受体。当血浆中的LDL与LDL受体结合后，则受体聚集成簇，内吞入细胞与溶酶体融合。在溶酶体中蛋白水解酶作用下，LDL中的apo B100水解为氨基酸，其中的胆固醇酯被胆固醇酯酶水解为游离胆固醇及脂酸。游离胆固醇在调节细胞胆固醇代谢上具有重要作用：①抑制内质网HMG CoA还原酶，从而抑制细胞本身胆固醇合成；②在转录水平阻抑细胞LDL受体蛋白质的合成，减少细胞对LDL的进一步摄取；③激活内质网脂酰CoA胆固醇脂酰转移酶（ACAT）的活性，使游离胆固醇酯化成胆固醇酯在胞液中储存。游离胆固醇为细胞膜摄取，可用以构成细胞膜的重要成分；在肾上腺、卵巢及睾丸等细胞中则用以合成类固醇激素。上述血浆中LDL与细胞LDL受体结合后的一系列过程称为LDL受体代谢途径。LDL被细胞摄取量的多少，取决于细胞膜上受体的多少。肝、肾上腺皮质、性腺等组织LDL受体数目较多，故摄取LDL亦较多（图7-8）。
除LDL受体代谢途径外，血浆中的LDL还可被修饰，修饰的LDL如氧化修饰LDL（Ox-LDL）可被清除细胞即单核吞噬细胞系统中的巨噬细胞及血管内皮细胞清除。这两类细胞膜表面具有清道夫受体（scavenger receptor,SR），可与修饰LDL结合而摄取清除血浆中的修饰LDL。正常人血浆LDL每天降解量占总量的45%，其中2/3由LDL受体途径降解，1/3由清除细胞清除。LDL在血浆中的半寿期为2～4天。
（四）高密度脂蛋白
HDL主要由肝合成，小肠亦可合成部分。此外，当CM及VLDL中的甘油三酯水解时，其表面的apoAI、AIV、AII、C以及磷脂，胆固醇等脱离CM及VLDL亦可形成新生HDL。HDL按密度大小又分为HDL1、HDL2及HDL3。HDL1又称为HDLC，仅在摄取高胆固醇膳食才在血中出现，正常人血浆中主要含HDL2及HDL3。
HDL的主要功能是参与胆固醇的逆向转运（reverse cholesterol transport,RCT），即将肝外组织细胞内的胆固醇，通过血循环转运到肝，在肝转化为肝汁酸后排出体外。RCT的第一步是胆固醇自肝外细胞包括动脉平滑肌细胞及巨噬细胞等的移出。大量研究证明，HDL是胆固醇从细胞内移出不可缺少的接受体（acceptor）。存在于细胞间液中富含磷脂及apoAI、含游离胆固醇（FC）较少的新生的盘状前β1-HDL能作为FC接受体促进细胞胆固醇的外流。
最近发现巨噬细胞、脑、肾、肠及胎盘等的细胞膜存在ATP结合盒转运蛋白AI(ATP-binding cassetle transporter,ABCAI)，又称为胆固醇流出调节蛋白(cholesterol-efflux regulatory protein,CERP)，它是ABC转运蛋白超家族的成员,是由2 261个氨基酸构成的跨膜蛋白。ABCAI具有4个结构域，其中2个结构域为跨膜域，含有由12个疏水的模体(motif)构成的疏水区，胆固醇可能由此流出胞外；另外2个 结构域为伸向细胞质的ATP结合部位，它能为胆固醇的跨膜转运提供能量。ABCAI可介导细胞内胆固醇及磷脂转运至胞外，在RCT中发挥重要作用。
胆固醇逆向转运的第二步是HDL载运胆固醇的酯化以及胆固醇酯（CE）的转运。刚从肝或小肠分泌出来的HDL或CM水解时形成的HDL均呈盘状，为新生HDL。新生HDL进入血液后，在血浆卵磷脂胆固醇脂酰转移酶（LCAT）的催化下，HDL表面卵磷脂的2位脂酰基转移至胆固醇3位羟基生成溶血卵磷脂及胆固醇酯。此过程消耗的卵磷脂及游离胆固醇不断从肝外细胞得到补充。LCAT由肝实质细胞合成，分泌入血，在血浆中发挥作用。HDL表面的apoAI是LCAT的激活剂，它可能是游离胆固醇的接受体，能增加LCAT的催化活性。在LCAT的作用下生成的胆固醇酯转运入HDL的核心。新生HDL的FC在LCAT的反复作用下，生成的CE增多，因此进入HDL内核的CE逐渐增多，使双脂层的盘状HDL被逐步膨胀为单脂层的球状HDL，同时其表面的apoC及apoE又转移到CM及VLDL上，最后新生HDL转变为成熟HDL。
在LCAT的作用下，新生HDL先转变为HDL3，然后酯化胆固醇继续增加，再加上CM及VLDL水解过程中释出的磷脂、apoAI、AII等，转变为密度较小，颗粒较大的HDL2。此外血浆中胆固醇酯转运蛋白（CETP）能迅速将CE由HDL转移至VLDL，后者随即转变成LDL。HDL中的apoD也是一种转脂蛋白，具有将CE由HDL表面转移到HDL内核的作用。血浆还存在磷脂转运蛋白（PTP）。CETP既可促进CE由HDL向VLDL和LDL转运，又可促进TG由VLDL转移至HDL。而PTP只能促进磷脂由HDL向VLDL转移。HDL在血浆LCAT、apoA、apoD以及CETP及PTP的共同作用下，使HDL中由肝外细胞接受的FC不断被酯化，酯化的胆固醇约80%转移至VLDL和LDL，20%进入HDL内核，同时HDL表面的apoE及C转移到VLDL，而TG又由VLDL转移至HDL，结果使HDL脂双层圆盘状逐步膨胀为脂单层球状而成为成熟HDL。HDL分子内核的CE及TG逐渐增加，其颗粒逐步增大而其密度则逐步降低，由HDL3转变为HDL2，再由HDL2转变为HDL1。
胆固醇逆向转运的最终步骤在肝脏进行。肝脏是机体清除胆固醇的主要器官。肝细胞膜存在HDL受体（HDL recepter）、LDL受体及特异的apoE受体。最近研究表明，血浆中的CE90%以上来自HDL，其中约70%的CE在CETP作用下由HDL转移至VLDL及LDL后由肝LDL受体结合摄取清除，20%则通过肝脏的HDL受体清除，10%由特异的apoE受体清除。被肝脏摄取的胆固醇可用以合成胆汁酸或直接通过胆汁排出体外。HDL在血浆中的半寿期为3～5天。
由此可见，HDL在LCAT、apoAI及CETP等的作用下，可将胆固醇从肝外组织转运到肝进行代谢。这种将胆固醇从肝外组织向肝转运的过程，称为胆固醇的逆向转运。机体可通过这种机制，将外周组织中衰老细胞膜中的胆固醇转运至肝代谢并排出体外。
HDL也是apoCII的贮存库。CM及VLDL形成进入血液后，需从HDL获得apoCII激活LPL，CM及VLDL中的甘油三酯才能水解。一旦其甘油三酯完全水解后，apoCII又回到HDL。
五、血浆脂蛋白代谢异常
（一）高脂蛋白血症血脂高于正常人上限即为高脂血症（hyperlipidemia）。由于血脂在血中以脂蛋白形式运输，实际上高脂血症也可以认为是高脂蛋白血症（hyperlipoproteinemia）。正常人上限标准因地区、膳食、年龄、劳动状况、职业以及测定方法不同而有差异。一般以成人空腹12～14小时血甘油三酯超过2.26mmol/L（200mg/dl），胆固醇超过6.21mmol/L（240mg/dl），儿童胆固醇超过4.14mmol/L（160mg/dl）为高脂血症标准。
1970年世界卫生组织（WHO）建议，将高脂蛋白血症分为六型，其血浆脂蛋白及血脂的改变见表7-8。
（二）遗传性缺陷已发现参与脂蛋白代谢的关键酶如LPL及LCAT，载脂蛋白如apoCII、B、E、AI和CIII，以及脂蛋白受体如LDL受体等的遗传性缺陷，并阐明了某些高脂蛋白血症发病的分子机制。其中Brown及Goldstein对LDL受体的研究取得重大突破，他们不仅阐明了LDL受体的结构和功能，而且证明LDL受体缺陷是引起家族性高胆固醇血症的重要原因。LDL受体缺陷是常染色体显性遗传，纯合子细胞膜LDL受体完全缺乏，杂合子数目减少一半，LDL不能正常代谢，血浆胆固醇分别高达600～800mg/dl及300～400mg/dl，患者在20岁前就发生典型的冠心病症状。
