Developmental Biology
第三章 神经系统的发育
Developmental Biology
一,神经管的形成
神经管 (neural tube)是中枢神经系统的原基，其形成
称为 neurulation。 其 方式分 primary neurulation和
secondary neurulation两种。
1,Primary neurulation:
由外胚层细胞增殖、内陷并最终离开外胚层表面而形
成中空的神经管。绝大多数脊椎动物前部神经管的形成采
用此种方式。
Developmental Biology
外胚层细胞的命运,背部 中线区的细胞将形成脑和脊髓；中线区
外侧的细胞将生成皮肤；上述二者相交处的细胞为神经嵴细胞 (neural
crest),它们将迁移各处形成外周神经元、色素细胞、神经胶质细胞等。
Developmental Biology
神经管形成的起始,来自背部中胚层的信号诱导预
置神经板边缘的细胞的背测收缩, 而预置的表皮细胞向
中线移动, 使表皮与神经板交接处凸起形成神经褶 。
Developmental Biology
Primary neurulation的过程
Developmental Biology
神经管形成的
扫描电镜图
Developmental Biology
神经管与相邻外胚层细胞分离可能与细胞粘连分子有关
Developmental Biology
神经管沿 A
－ P 轴线依次
闭合，完成形
成过程。
Developmental Biology
人类胚胎的神经管闭合缺陷症
不同区域的神经管的封口时间不同。第二区封口失败，胚胎的前脑不发育，即
致死性的无脑症；第 5区不封口导致脊柱裂口症。
Sonic Hedgehog,Pax3等因子是神经管闭合所必需的。孕妇服用叶酸和适量的
胆固醇可降低胎儿神经管缺陷的风险。
Developmental Biology
2,Secondary Neurulation
特点,神经管由胚
胎内细胞组成的实心索
中空而成。
鸟类、哺乳类、两
栖类动物胚胎的后部神
经管及鱼类胚胎的全部
神经管的形成采取此种
方式。
Developmental Biology
斑马鱼神经管的形成
Developmental Biology
1.Organizer mesoderm
诱导神经管的形成
两栖动物胚胎胚孔背唇诱
导第二胚轴形成的作用叫做
primary embryonic induction
二,神经 诱导作用
Developmental Biology
主要胚胎诱导作用也存在于其它物种上
鸭的 Hensen`s node移植到鸡胚上诱导一个次级胚轴形成
Developmental Biology
斑
马
鱼
的
胚
盾
具
有
组
织
中
心
活
性
Developmental Biology
神经诱导作用的机制
组织中心产生的信号分子 (如
Chordin,Noggin,Follistatin)可
拮抗腹部化信号 (如 BMP4),从而
使其附近的外胚层细胞朝预置的
神经命运发育。
Developmental Biology
三,神经管的分化
1.脑的分区
Developmental Biology
2,后脑的分区
脊椎动物后脑一般都再
分出多个 菱脑原节 (rhom-
bomeres),每个菱脑原节是
一个发育单位，节内的细胞
可交换，而节间不能交换。
后脑产生控制面部和颈
部的神经，其产生的神经嵴
细胞分化出周边神经和面部
骨骼和结缔组织。
Developmental Biology
Hox基因在不同的 后脑区域有不同的表达谱
Developmental Biology
Hox基因在菱脑原节表
达的转基因动物模型
Hoxb2的一个增强子使
lacZ在 r3和 r5中表达；而
Hoxb1的一个增强子使碱
性磷酸酶在 r4表达。
Developmental Biology 四,神经元的分化
1.神经元命运的确定－ lateral inhibition
跨膜蛋白 Delta和 Notch的相互作用在神经元命运确定中起关键作用。
二者互作后,Notch通过一系列反应抑制 NeuroD和 Neurogenin的表达。
Neurogenin是激活 Delta表达所必需的。
Developmental Biology
2.脊髓沿 D－ V轴线的分化
脊髓沿背－腹轴线的不同区域的细
胞有不同的发育命运,
Developmental Biology
Commissural neurons
Dorsal root ganglia
Sensory neurons
Motor neurons
Developmental Biology
脊髓沿 D－ V轴分化的机制
腹部命运,决定于来自脊索和 floor
plate的信号。将脊索置于脊髓的侧面或背
部，其接触的脊髓部位将形成第二个 floor
plate,附近分化出 motor neuron,但背部标
志基因 pax3和 pax7的表达受抑制。 腹部信
号分子是 Sonic Hedgehog,其不同的浓度
决定了不同的腹部命运 (高浓度诱导 motor
neurons,而低浓度诱导 C,neurons)。
背部命运,决定于来自神经管形成中背
部外胚层产生的 BMP4和 BMP7,它们能够
诱导脊髓背部细胞表达 BMP4和 Dorsalin-1。
背、腹部信号分子间的互作提供了脊髓
细胞分化的位置信息。 如将 notochord去除
后,Dorsalin的表达区就向腹部扩展。
SHH
BMP4,BMP7
BMP4,BMP7
BMP4
Dorsalin-1
SHH
Developmental Biology
3.中枢神经系统的分层
在不同时间点产生的神
经元的最终停留位置不同，
最早产生的最靠近管腔 。
左图为人类胚胎神经管
不同区域的管壁的分层图
示。最靠近管腔的一层为
室管膜层，又叫 室管增殖
区,其内的细胞 维持了分
裂能力 。
外套层 (mantle zone)来
自室管膜层的细胞分化为
神经元和神经胶质细胞。
边缘区 (marginal zone)
主要为神经轴索和胶质细
胞。
Developmental Biology
脊髓神经系统的分层
Developmental Biology
最初形成的神经管上皮细胞分裂产生两类细胞：能够继续分裂的上皮细胞；失
去再分裂能力的神经细胞，它们沿放射状分布的胶质细胞向外迁移。
Developmental Biology
室管膜层区细胞的分裂方式与子细胞命运的关系
Vertical division:分裂面与表皮细胞长轴平行，产生 2个有继续分裂能力的子细胞。
Horizontal division:分裂面与表皮长轴垂直，只产生一个有继续分裂能力的子细胞。
原因,Notch-1和 numb蛋白的不均匀分布。
Developmental Biology
五、神经元的生长和凋亡
1.神经元的结构
神经元一般包括 4个组成部分,soma,dendrites,axon,growth cone.
Developmental Biology 轴突绝缘层－髓鞘 (myelin sheath)：
由神经胶质细胞围绕 axon形成的多层膜系统，以防止电脉冲
在传输过程中损耗。外周神经元的髓鞘由 Schwann cell形成，而
中枢神经元 oligodendrocytes形成。
Developmental Biology
2,Guidance for
axon growth
神经轴突的
生长首先决定于
其自身表达的基
因产物。
Developmental Biology
神经轴突的生长也决定于其所处的 环境因素 (environmental cues),
某些因素具有吸引作用，而某些具有排斥作用。这些环境因素包括
其伸展途径中的组织结构、胞外基质成分、相邻细胞的表面特性。
Developmental Biology
神经管中的 netrin分泌蛋白对连合神经神经元轴突的生
长具有吸引作用
Developmental Biology体节生骨区中的 ephrin对 motor neuron的生长起排斥作用
Developmental Biology昆虫肢体中跨膜蛋白 semaphorin
对感觉神经元的生长起排斥作用
Developmental Biology 神经营养因子的作用
由靶细胞分泌的 NGF,BDNG,NT-3/4/5等是近距离趋向因子，某种
因子对一种神经元起吸引作用，但可能对另一种神经元起排斥作用。
Developmental Biology
3,Synapse
formation
当神经元的生长
锥抵达靶位 (肌细胞、
其它神经元、腺体 )时，
将在二者间形成特化
的连接，即神经突触。
如 运动神经元与肌细
胞间将形成 neuro-
muscular junction.
Developmental Biology
Agrin诱导乙酰胆碱受体重排和激活其表达的机制
Developmental Biology
4,Neural
survival
在中枢和周边
神经系统的发育
中,50％以上的
神经元将凋亡。
一个神经元
对肌细胞的激活
将引起其它与该
肌细胞接触的神
经元的凋亡。
Developmental Biology
不同类型的神经元的存活需要不同的营养神经因子，同
类神经元在不同的发育阶段也需要不同的因子维持存活。
Developmental Biology
五、神经嵴细胞
发生部位, 神经管 闭合处 的神经管细胞和与神经管
相接的外表层细胞，它们间质细胞化而成为神经嵴细
胞。
特点, 具有迁移性。
分化命运,因发生的部位和迁移目的地不同而不同 。
可分化为感觉、交感及副交感神经系统的神经元和胶
质细胞；肾上腺髓质细胞；表皮中的色素细胞；头骨
软骨和结缔组织等。
Developmental Biology
Developmental Biology
躯干神经嵴细胞的迁移
Dorsolateral migration pathway:由背部向侧翼、再向腹部的迁移，位于表皮与体节
之间，分化为色素细胞。
Ventral migration pathway,进入体节的的迁移，有的在体节中形成背根神经节，有
的穿越体节的前半区分化为交感神经和肾上腺髓质细胞。
迁移机制,即将迁移前表达 Slug蛋白,用反义寡核苷酸抑制 Slug mRNA导致其不迁
移； E-和 N-cadherin在迁移前表达，在迁移时停止表达。
Developmental Biology
Migrating neural crest cells
Developmental Biology
其它组织对神经嵴细胞迁移的影响
体节细胞的影响, 不同 A－ P部位的神经嵴细胞都只能从体节的前半部迁移，
即使将体节做 180o旋转也如此。其原因可能是后半部表达跨膜蛋白 Eph成员,
而神经嵴细胞表达其配体，二者的互作产生排斥。
神经管和脊索 的影响, 均抑制神经嵴细胞的迁移。如果神经嵴细胞迁移前将
神经管沿 D－ V轴转 180o,则神经嵴细胞向胚胎背部方向迁移。
Developmental Biology 头部和胸部神经嵴细胞
头部神经嵴细胞,向背侧方向移动，分化为面部软骨、骨、头部神经元胶质
细胞、肌肉等。
心神经嵴 (cardiac neural crest),部分后脑后部的神经嵴细胞 产生主动脉内皮
细胞 和 产生主动脉与肺动脉之间的隔膜,
第三章 神经系统的发育
Developmental Biology
一,神经管的形成
神经管 (neural tube)是中枢神经系统的原基，其形成
称为 neurulation。 其 方式分 primary neurulation和
secondary neurulation两种。
1,Primary neurulation:
由外胚层细胞增殖、内陷并最终离开外胚层表面而形
成中空的神经管。绝大多数脊椎动物前部神经管的形成采
用此种方式。
Developmental Biology
外胚层细胞的命运,背部 中线区的细胞将形成脑和脊髓；中线区
外侧的细胞将生成皮肤；上述二者相交处的细胞为神经嵴细胞 (neural
crest),它们将迁移各处形成外周神经元、色素细胞、神经胶质细胞等。
Developmental Biology
神经管形成的起始,来自背部中胚层的信号诱导预
置神经板边缘的细胞的背测收缩, 而预置的表皮细胞向
中线移动, 使表皮与神经板交接处凸起形成神经褶 。
Developmental Biology
Primary neurulation的过程
Developmental Biology
神经管形成的
扫描电镜图
Developmental Biology
神经管与相邻外胚层细胞分离可能与细胞粘连分子有关
Developmental Biology
神经管沿 A
－ P 轴线依次
闭合，完成形
成过程。
Developmental Biology
人类胚胎的神经管闭合缺陷症
不同区域的神经管的封口时间不同。第二区封口失败，胚胎的前脑不发育，即
致死性的无脑症；第 5区不封口导致脊柱裂口症。
Sonic Hedgehog,Pax3等因子是神经管闭合所必需的。孕妇服用叶酸和适量的
胆固醇可降低胎儿神经管缺陷的风险。
Developmental Biology
2,Secondary Neurulation
特点,神经管由胚
胎内细胞组成的实心索
中空而成。
鸟类、哺乳类、两
栖类动物胚胎的后部神
经管及鱼类胚胎的全部
神经管的形成采取此种
方式。
Developmental Biology
斑马鱼神经管的形成
Developmental Biology
1.Organizer mesoderm
诱导神经管的形成
两栖动物胚胎胚孔背唇诱
导第二胚轴形成的作用叫做
primary embryonic induction
二,神经 诱导作用
Developmental Biology
主要胚胎诱导作用也存在于其它物种上
鸭的 Hensen`s node移植到鸡胚上诱导一个次级胚轴形成
Developmental Biology
斑
马
鱼
的
胚
盾
具
有
组
织
中
心
活
性
Developmental Biology
神经诱导作用的机制
组织中心产生的信号分子 (如
Chordin,Noggin,Follistatin)可
拮抗腹部化信号 (如 BMP4),从而
使其附近的外胚层细胞朝预置的
神经命运发育。
Developmental Biology
三,神经管的分化
1.脑的分区
Developmental Biology
2,后脑的分区
脊椎动物后脑一般都再
分出多个 菱脑原节 (rhom-
bomeres),每个菱脑原节是
一个发育单位，节内的细胞
可交换，而节间不能交换。
后脑产生控制面部和颈
部的神经，其产生的神经嵴
细胞分化出周边神经和面部
骨骼和结缔组织。
Developmental Biology
Hox基因在不同的 后脑区域有不同的表达谱
Developmental Biology
Hox基因在菱脑原节表
达的转基因动物模型
Hoxb2的一个增强子使
lacZ在 r3和 r5中表达；而
Hoxb1的一个增强子使碱
性磷酸酶在 r4表达。
Developmental Biology 四,神经元的分化
1.神经元命运的确定－ lateral inhibition
跨膜蛋白 Delta和 Notch的相互作用在神经元命运确定中起关键作用。
二者互作后,Notch通过一系列反应抑制 NeuroD和 Neurogenin的表达。
Neurogenin是激活 Delta表达所必需的。
Developmental Biology
2.脊髓沿 D－ V轴线的分化
脊髓沿背－腹轴线的不同区域的细
胞有不同的发育命运,
Developmental Biology
Commissural neurons
Dorsal root ganglia
Sensory neurons
Motor neurons
Developmental Biology
脊髓沿 D－ V轴分化的机制
腹部命运,决定于来自脊索和 floor
plate的信号。将脊索置于脊髓的侧面或背
部，其接触的脊髓部位将形成第二个 floor
plate,附近分化出 motor neuron,但背部标
志基因 pax3和 pax7的表达受抑制。 腹部信
号分子是 Sonic Hedgehog,其不同的浓度
决定了不同的腹部命运 (高浓度诱导 motor
neurons,而低浓度诱导 C,neurons)。
背部命运,决定于来自神经管形成中背
部外胚层产生的 BMP4和 BMP7,它们能够
诱导脊髓背部细胞表达 BMP4和 Dorsalin-1。
背、腹部信号分子间的互作提供了脊髓
细胞分化的位置信息。 如将 notochord去除
后,Dorsalin的表达区就向腹部扩展。
SHH
BMP4,BMP7
BMP4,BMP7
BMP4
Dorsalin-1
SHH
Developmental Biology
3.中枢神经系统的分层
在不同时间点产生的神
经元的最终停留位置不同，
最早产生的最靠近管腔 。
左图为人类胚胎神经管
不同区域的管壁的分层图
示。最靠近管腔的一层为
室管膜层，又叫 室管增殖
区,其内的细胞 维持了分
裂能力 。
外套层 (mantle zone)来
自室管膜层的细胞分化为
神经元和神经胶质细胞。
边缘区 (marginal zone)
主要为神经轴索和胶质细
胞。
Developmental Biology
脊髓神经系统的分层
Developmental Biology
最初形成的神经管上皮细胞分裂产生两类细胞：能够继续分裂的上皮细胞；失
去再分裂能力的神经细胞，它们沿放射状分布的胶质细胞向外迁移。
Developmental Biology
室管膜层区细胞的分裂方式与子细胞命运的关系
Vertical division:分裂面与表皮细胞长轴平行，产生 2个有继续分裂能力的子细胞。
Horizontal division:分裂面与表皮长轴垂直，只产生一个有继续分裂能力的子细胞。
原因,Notch-1和 numb蛋白的不均匀分布。
Developmental Biology
五、神经元的生长和凋亡
1.神经元的结构
神经元一般包括 4个组成部分,soma,dendrites,axon,growth cone.
Developmental Biology 轴突绝缘层－髓鞘 (myelin sheath)：
由神经胶质细胞围绕 axon形成的多层膜系统，以防止电脉冲
在传输过程中损耗。外周神经元的髓鞘由 Schwann cell形成，而
中枢神经元 oligodendrocytes形成。
Developmental Biology
2,Guidance for
axon growth
神经轴突的
生长首先决定于
其自身表达的基
因产物。
Developmental Biology
神经轴突的生长也决定于其所处的 环境因素 (environmental cues),
某些因素具有吸引作用，而某些具有排斥作用。这些环境因素包括
其伸展途径中的组织结构、胞外基质成分、相邻细胞的表面特性。
Developmental Biology
神经管中的 netrin分泌蛋白对连合神经神经元轴突的生
长具有吸引作用
Developmental Biology体节生骨区中的 ephrin对 motor neuron的生长起排斥作用
Developmental Biology昆虫肢体中跨膜蛋白 semaphorin
对感觉神经元的生长起排斥作用
Developmental Biology 神经营养因子的作用
由靶细胞分泌的 NGF,BDNG,NT-3/4/5等是近距离趋向因子，某种
因子对一种神经元起吸引作用，但可能对另一种神经元起排斥作用。
Developmental Biology
3,Synapse
formation
当神经元的生长
锥抵达靶位 (肌细胞、
其它神经元、腺体 )时，
将在二者间形成特化
的连接，即神经突触。
如 运动神经元与肌细
胞间将形成 neuro-
muscular junction.
Developmental Biology
Agrin诱导乙酰胆碱受体重排和激活其表达的机制
Developmental Biology
4,Neural
survival
在中枢和周边
神经系统的发育
中,50％以上的
神经元将凋亡。
一个神经元
对肌细胞的激活
将引起其它与该
肌细胞接触的神
经元的凋亡。
Developmental Biology
不同类型的神经元的存活需要不同的营养神经因子，同
类神经元在不同的发育阶段也需要不同的因子维持存活。
Developmental Biology
五、神经嵴细胞
发生部位, 神经管 闭合处 的神经管细胞和与神经管
相接的外表层细胞，它们间质细胞化而成为神经嵴细
胞。
特点, 具有迁移性。
分化命运,因发生的部位和迁移目的地不同而不同 。
可分化为感觉、交感及副交感神经系统的神经元和胶
质细胞；肾上腺髓质细胞；表皮中的色素细胞；头骨
软骨和结缔组织等。
Developmental Biology
Developmental Biology
躯干神经嵴细胞的迁移
Dorsolateral migration pathway:由背部向侧翼、再向腹部的迁移，位于表皮与体节
之间，分化为色素细胞。
Ventral migration pathway,进入体节的的迁移，有的在体节中形成背根神经节，有
的穿越体节的前半区分化为交感神经和肾上腺髓质细胞。
迁移机制,即将迁移前表达 Slug蛋白,用反义寡核苷酸抑制 Slug mRNA导致其不迁
移； E-和 N-cadherin在迁移前表达，在迁移时停止表达。
Developmental Biology
Migrating neural crest cells
Developmental Biology
其它组织对神经嵴细胞迁移的影响
体节细胞的影响, 不同 A－ P部位的神经嵴细胞都只能从体节的前半部迁移，
即使将体节做 180o旋转也如此。其原因可能是后半部表达跨膜蛋白 Eph成员,
而神经嵴细胞表达其配体，二者的互作产生排斥。
神经管和脊索 的影响, 均抑制神经嵴细胞的迁移。如果神经嵴细胞迁移前将
神经管沿 D－ V轴转 180o,则神经嵴细胞向胚胎背部方向迁移。
Developmental Biology 头部和胸部神经嵴细胞
头部神经嵴细胞,向背侧方向移动，分化为面部软骨、骨、头部神经元胶质
细胞、肌肉等。
心神经嵴 (cardiac neural crest),部分后脑后部的神经嵴细胞 产生主动脉内皮
细胞 和 产生主动脉与肺动脉之间的隔膜,
