生物医用材料 — 药物释放载体
参考文献：
1、俞耀庭、张兴东,生物医用材料, 2000，天津大学出版社
2、李玉宝、顾宁、魏于全,纳米生物医药材料,化学工业出
版社
3,Hyyashi,T,Biodegradable Polymers for Biomedical
Uses,Prog,Polym,Sci.,1994,19,663
王 征
第 1章 生物医用材料发展概况
?1.1 发展概况
– 生物医用材料 (biomedical materials)
生物材料 (biomaterials)：
定义：它是对生物体进行诊断、治疗和置换损
坏的组织、器官或增进其功能的材料。
发展概况：
20世纪中后期 ---高分子材料迅猛发展，推动了生
物医用材料的发展，例如：透析膜、人工心脏材料、
血管植入物、缝合线等。
20世纪 80年代后 ---组织工程产生：在材料结构及
功能设计中引入生物支架 --活性细胞，构建所希
望的生物材料。
---药物缓释材料、靶向药物以及智能仿生材料
的出现
公元前 5000年 ---人工牙植入口腔颌骨来修复失牙。
1.2 生物医用材料分类
按材料组成和性质：
医用高分子材料
生物陶瓷材料 医用金属材料
生物医学复合材料
按用途,
?骨骼 -肌肉系统修复和替换材料,骨、牙、关节、肌腱等
?软组织材料,皮肤、乳房、食道、呼吸道、膀胱
等
?心血管系统材料,人工心瓣膜、血管、心血管内插管等
?医用膜材料,血液净化膜、分离膜、角膜接触镜等
?组织粘合剂和缝线材料
?临床诊断及生物传感器材料
?齿科材料
?药物释放载体材料
按生物化学反应性：
可生物降解和吸收材料
（如：聚乳酸）
惰性生物医学材料 生物活性材料
（如：聚四氟乙烯） （如：羟基磷灰石）
表 1 - 1 生物医用材料应用实例
材料名称 应用实例
心血管植入物 心脏和瓣膜、血管移植物、起搏器、支架
整形和重建植入物 丰乳或重建、上颌面重建、阴茎植入物
矫形外科假体 膝关节、髋关节、骨折固定、人工骨
眼系统 隐形眼镜、人工晶体
牙齿植入物 义齿、防龋涂料
神经植入物 脑积水分路、蜗状植入物
体外循环装置 氧合器、透析器、血浆分离器
导管 导尿管、脑积液导管
药物释放控制装置 片剂或胶囊涂层、经皮体系、微囊、植入物
普通外科 缝线、外科制品、粘 合剂、血液代用品
诊断制品 免疫微囊
第 2章 药物释放载体材料
2.1 简介
– 优点,药物在血液中保持对疾病治疗所需的最
低浓度，保持血药浓度恒定，避免了偏高时药物
中毒、偏低时治疗无效的问题。
– 控制释放,药物以恒定速度、在一定时间内从
材料中释放的过程。
理想药物释放体系具备以下功能：
– 药物控制释放功能，使血药浓度维持在所需范围内
– 药物靶向释放功能，使药物只输送到治疗目标部位
– 用药量少
– 毒副作用小
– 服用方便，易于被患者接受
– 在通常环境下具有一定化学和物理稳定性
药物释放体系发展概况：
20世纪 50年代前，传统型药物制剂
50年代起，缓释型药物制剂（ DSRP）
70年代起，控释型药物制剂（ CRP）
80年代起，靶向型药物制剂（ TDDS）
及智能型药物制剂（ IDDS或 SDDS）
2.2 药物释放载体
表 2 - 1 药物释放体系分类
分类 目的 举例
按释药时间
缓释
延长半衰期
特定时间释放
微包囊化
与载体分子相结合
1
外部刺激
2
按释药部位
在局部滞留释放
到指定目标释放
在特定部位释放
局部投入
免疫共轭、免疫活化
外部刺激
按综合性能 用药简便化 经皮吸收制剂
注：
1
例如同聚乙二醇链相结合；
2
温度,PH,磁场、超声波、电场、激光等
药物释放载体
? 药物释放体系重要组成部分
? 影响药效的主要因素
天然
合成
有机材料
无机材料
高分子材料
有机材料
无机材料
高分子材料
复合材料
生物降解性和非生物降解性材料
目前药物载体大多是生物降解性高分子或高分子复合材料
药物释放载体
必须具备以下条件：
具有生物相容性和生物降解性
降解产物必须无毒和不发生炎症反应
高分子的降解必须发生在一个合理的期间
具有可加工性、可消毒性、良好的力学性
能
2.3 高分子药物载体
天然高分子,明胶、胶原、环糊精、纤维素、
壳聚糖等
改性天然高分子,例如：甲醛交联明胶进行化
学和酶改性
合成高分子,聚硅氧烷橡胶、聚酯、聚酸酐、
聚氨酯、聚苯乙烯等
生物降解性高分子,聚酯、聚酸酐、聚酰胺等
高分子载体
表 2 - 2 常用的药物载体高分子材料
生物降解性高分子
（天然）
生物降解性高分子
（合成）
非生物降解性高分子
（合成）
非生物降解性高分子
（合成）
明胶 藻酸盐 聚乙烯醇 聚甲基丙烯酸酯
淀粉 聚酸酐 聚醋酸乙烯酯 聚氨基甲酸酯
白蛋白 聚酰胺 聚苯乙烯 聚酯
胶原 聚腈基丙烯酸烷基酯 聚 硅氧烷橡胶 聚乙烯
甲壳素或壳聚糖 脂肪族聚酯 聚丙烯酸酯 聚四氟乙烯
纤维素 聚酰胺
合成高分子材料正逐渐取代天然高分子材料
天然及合成高分子材料对比
?天然高分子材料
优点,生物相容性好，无毒副作用
缺点,力学性能较差，药物释放速度不可调控
?合成高分子材料
优点,力学性能更好、更全面，药物释放速度可通
过调节高分子载体材料的降解速度来控制，易于对
载体进行修饰
缺点,需要选择生物相容性好且毒副作用小的载体，
这类载体材料的选择范围较窄
2.4 天然生物降解材料
1） I型胶原
?来源,哺乳动物体内结缔组织，构成人体约
30%的蛋白质，共 14种,I型最丰富且性能优良 。
?结构,三股螺旋多肽，每一个链有 1050个氨
基酸，一级结构富有脯氨酸和羟脯氨酸，第三
个总是甘氨酸，结构有序,
规整的螺旋结构 --免疫原性较温和 ;
体外可形成较大的有序结构 --强度良好的纤维 ;
物理或化学交联 --提高强度且延长了降解时间；
可提供细胞生长、分化、增殖、代谢的一个结合
位点
性能：
用途：
胶原分子可以作为组织修复的支架材料 ;
可作为药物控释载体
References (from google.com):
1) Bryan Jeun;Hyukjin Lee;Saurabh Aggarwal;Hailin Wang;
Qiang Li;Sukyeon Hwang.,Application of Collagen in Drug
Delivery”
2),Recombinant collagen and gelatin for drug delivery”
Journal Metadata Search,Elsevier - Advanced Drug
Delivery Reviews
① 成纤维细胞在胶原上生长时，代谢和形
态与其在体内生长极为相似,
② Yannas等人首先用胶原 --硫酸软骨素多
孔交联的支架成功制得人工皮肤，能治
疗严重烧伤的病人。
③ 作为眼药水的胶原保护层，可防止药物
角膜前流失
举例：
?结构：
由双糖重复单位聚合成高分子直链的
杂多糖，一般包括一个醛酸部分（己糖醛
酸）和一个胺基糖部分（ N-乙酰氨基己
糖 ),主要成分为透明质酸 。
2) 氨基葡聚糖
?来源：
植物中
易于进行化学修饰，无免疫原性，
不产生炎症或免疫排斥反应，但强度和
稳定性较差。
① 组织修复材料（尚有争论）
② 医疗装置（较硬的骨架）
?用途：
?性能：
3）壳聚糖 (chitosan)
? 结构,以 ?-1,4键合的多糖，氨基带有正电荷
? 来源,节足动物的甲壳和细菌细胞壁中，产量
丰富，价格低廉
性能：
⑴ 无免疫原性 --很好的植入材料
⑵ 可进行化学修饰 --强度不同的纤维材料
⑶ 可进行交联 --凝胶材料
⑷ 利用带电性能可以调控物理和化学性质
用途：
⒈ 药物释放包埋材料
⒉ 膜屏蔽材料
⒊ 接触镜
⒋ 细胞培养抗凝剂及血液抗凝剂
作为药物释放材料的文献报道：
1,Chandy T,Rao G H,Wilson R F,Das G S,“Development of
Poly(lactic acid)/Chitosan Co-matrix Microspheres,Controlled
Release of Taxol-Heparin for Preventing Restenosis”,Drug
Delivery,2001,8(2),77-86
2,Risbud M V,Bhonde R R,“Polyacrylamide-Chitosan
Hydrogels,in Vitro Biocompatibility and Sustained Antibiotic
Release Studies”,Drug Delivery,2000,7(2),69-75
4）聚羟基烷基酸酯 (polyhydroxy alkanoates)
?来源, 由微生物制成，分子量由一万到十几万，
研究最多的是聚 ?-羟基丁酸酯（ PHB）
?结构：
C
O
C H 2 C H
C H 3
O
n
?性能：
– 均聚物高度结晶性、脆、憎水性
– 低毒、可在体内降解成 D-3羟基丁酸（人体血
液成分）
– 可进行共聚改性
用途：
⒈ 药物控释
⒉ 缝合线
⒊ 人工皮肤
举例：
聚羟基丁酸与 30% 羟基戊酸共聚，商品名为,
Biopol,
材料由原来的高结晶度、脆、憎水，变为结晶
度低、柔顺、易于加工的医用材料,
2.5.1 羧甲基纤维素钠 (Sodium carboxymethyl cellulose,
SCMC)
来源, 纤维素的羟基羧甲基醚化的产物
2.5 人工半合成高分子材料
结构,
O
H
O
O H
O H
H
H
H
C H
2
O C H
2
C O O N
a
H
O
H
O
H
C H
2
O C H
2
C O O N
a
O R
H
H
O
H
O R
n
性质,
阴离子型高分子电解质,溶于水成粘稠溶液,
加热会成果冻,
用途,
常与明胶配合作复合囊材 (1-5g/L SCMS和
30g/L明胶按体积比 2:1混合 ),用于口服肠道
靶向药剂,
2.5.2 邻苯二甲酸醋酸纤维素 (Cellulose
acetate phthalate,CAP)
结构：
来源, 纤维素部分羟基乙酸酯化,再用邻苯
二甲酸酯化
H
O
O R
O R
H
H
H
C H
2
O R
H
O
H
O
H
C H
2
O R
1
O R
H
H
O
H
O R
n
R, C H
3
C
O
R
1
：
C
C O O H
O
性质,
强酸中不溶解,可溶于 pH>6的水溶液，分子
中含有游离羧基，其相对含量决定其水溶液
的 pH值及能溶解 CAP的溶液最低 pH。
用途：
可单独作为囊材使用，用量一般在 30g/L，也
可以与明胶配合使用。
2.5.3 甲基、乙基纤维素（ MC, EC）
结构：
O
H
O
O R
O R
H
H
H
C H
2
O R
H
O
H
O
H
C H
2
O R
O R
H
H
H
O R
n
R, H C H
3
C H
2
C H
3
n, P o l y m e r d e g r e e
性质：
化学稳定性高，不溶于水、甘油和丙醇，可溶
于乙醇，遇强酸易水解。
用途：
适用于多种药物的微囊化载体，但对强酸性
药物不适合。
2.5.4 羟丙甲纤维素 (HPMC)：
结构,O
H
O
O R
O R
H
H
H
C H
2
O R
H
O
H
O
H
C H
2
O R
O R
H
H
H
O R
n
R, H C H
3
C H
2
C H ( O H )C H
3
n, P o l y m e r d e g r e e
性质：
稳定性高，能长期储存，有表面活性，能
溶于冷水成为黏性胶体溶液
用途：
⒈ 药物赋型剂和包衣
⒉ 微囊和微球及纳米粒的载体
2.5 合成生物降解材料
2.5.1 聚羟基乙酸均聚物
合成方程式,
O C H 2 C
O
n
O
OO
O
O C H 2 C
O
n
S n ( O c t ) 2
o r Z n C l 2
d e g r a d a t i o n
H O C H 2 C
O
O H
结构式,
特点,
⑴ 结晶性高,40%-50%结晶度
⑵ 熔点高,225 ℃
⑶ 不溶于有机溶剂,只溶于六氟异丙醇强溶剂中
用途,
⑴ 可做内植骨钉,如商品名为 Biofix 的产品,
⑵ 可做缝线,如商品名为 Dexon 的产品
(3) 因结晶度高,难溶性,均聚物不适合做药物
控释载体
2.5.2 聚乳酸均聚物
合成方程式,
O C H 2 C
O
n
C H 3
O
OO
OH 3 C
C H 3
S n ( O c t ) 2
o r Z n C l 2
d e g r a d a t i o n
H O C H 2 C
O
O HO C H 2 C
O
n
C H 3 C H 3
结构式,
PLA有两种光学异构体，可形成四种不同
构型的聚合物：
特点,
D-PLA
L-PLA
DL-PLA（外消旋）
DL-PLA（内消旋）
半结晶聚合物，熔点,185oC，强度高，
降解吸收时间长（ 3~3.5年），适用于承
载装置，制作内植骨固定装置。
无定形聚合物,Tg约为 65oC，降解和吸收
速度较快（ 3～ 6月），主要作药物控释载
体和软组织修复材料。
L-PLA：
DL-PLA：
用途：
⒈ 胰岛素的聚乳酸双层缓释片
⒉ 庆大霉素的聚乳酸圆柱体
⒊ 激素左炔诺酮的空心聚乳酸纤维剂等
2.5.3聚羟基乙酸和聚乳酸的改性
二嵌段共聚物：
PEG-PGA； PEG-PLA
三嵌段共聚物：
PGA-PEG-PGA； PLA-PEG-PLA
亲水性和降解性可调控
1）亲水性共聚物：
⒈ 多肽和蛋白质药物控制释放与血液接
触的表面和组织粘合剂
⒉ 智能控释体系
如：商品名为垂普啉（ Tryplin)
PLGA包载促黄体激素（ LHRH）治疗乳腺
癌和前列腺癌,1针 /月,6-10针即可完全抑制
癌的发展。
日本和美国年产值 10亿美元
用途：
2）聚合物合金
可提高产品的力学强度和硬度及抗弯强度
用途,作内植骨固定装置
如,L-PLA与聚富马酸酯合金
3）自增强复合材料
如,PGA纤维增强 PGA板，抗弯强度可达到
300 MPa
2.5.4 聚己内酯（ PCL）
结构式：
高分子量的 PCL制备方法同聚乳酸（开环聚合）
O C H 2 C H 2 C H 2 C H 2 C H 2 C
O
n
⒈ PCL 半结晶态聚合物,结晶度约为 45%
⒉ 超低玻璃化温度 (Tg = -62oC)
和低熔点 (Tm =57oC)
⒊ 良好的药物通透性及热稳定性
(分解温度 =350oC)
性质,
用途,
⒈ 用于可溶蚀的扩散型控释放装置
⒉ 降解吸收时间长，用于长效抗生育制剂
⒊ 可制成微球、微胶囊、膜、纤维棒状
及纳米粒子制剂
⒋ 可与 PLA,PEG等共聚赋予材料特殊性能
冯新德院士首次合成 PCL与 DL-PLA的嵌
段共聚物,当组分比为 CL:LA=60:40时,
达到稳态零级释放,
如,
2.5.5 聚酸酐
如,二羧酸
乙酸酐
二酸酐预聚物 纯化 真空 10～ 20万聚酸酐
结构式：
R C O C R '
O O
n
R = H,C H 2
R '= H,C H 2
合成,熔融缩聚
回流
性质：
? ⑴ 高结晶度
? ⑵芳香族聚酸酐是高熔点和难溶解聚合物
? ⑶脂肪族聚酸酐熔点较低，能溶于大多数溶剂：
二氯甲烷、氯仿等
? ⑷脂肪族：芳香族 =1,1时 无定型态
? ⑸共聚后熔点降低且溶解性改善
? ⑹表面溶蚀降解机制 (surface eroding
degradation)
? 目前只有聚酸酐和聚原酸酯是表面熔蚀降解机制
举例,用双 -对羟基苯氧基丙烷和癸二酸反
应生成的聚酸酐制成含有卡氮芥（ BCNU）的
微球，治疗致命性脑癌恶性胶质瘤，已获得
美国 FDA批准。
应用：
药物控释载体适用于大分子生物活性药物。
如,蛋白、多肽和 DNA药物
2.5.6 聚磷腈
P
R
R
N n
结构式：
合成方法：
P
N
P
N
P
N
C l
C l
C lC l
C l
C l
开 环 C a t
聚 合
P N
C l
C l
n
R N H 2
o r R O H
氨 基 酸
( N H 2 R C O O H )
P N
R
'
R '
n
R
'
= R N H o r R O / N H R O O H
性质：
? ⒈ 水解后生成磷酸和铵盐
? ⒉ 调节不同侧链基团可得到性能不同的
药物控释载体
? 如：侧链为温度响应或 PH响应的智能型
水凝胶药物体
用途：
可制备环境响应性药物释放装置
2.5.7 氨基酸类聚合物
? Ⅰ 聚氨基酸
? Ⅱ 假性聚氨基酸
? Ⅲ 氨基酸 -非氨基酸共聚物
氨基酸类聚合物分为三类：
Ⅰ 聚氨基酸
? 优越性：可降解生成简单的 α -氨基酸
? 缺点：成本高，除聚谷氨酸外，其他聚氨
基酸难溶于水或常规有机溶剂。
如：
⒈ 1968年 Miganae等人合成了聚谷氨酸纤
维（外科缝线）天然多肽序列聚氨基酸。
热 -机械，电 -机械和化学 -机械之间的能量
转换功能和逆相转变。
肌肉骨骼的修复装置，眼科装置，机械或
电感应式药物控释装置。
? 应用：
⒉ 美国 Urry公司合成的颉 -脯 -甘 -颉 -甘 (VPGVG)
为重复结构单元的氨基酸，成膜交联后有如下
性能：
Ⅱ 假性聚氨基酸
用非酰胺键选择性地取代传统的酰胺键
生成类似聚氨基酸的聚合物，如：羧酸酯
键、碳酸酯键、脲键等。
定义：
优势：
⒈ 可明显改善其物理、化学和生物学性能
⒉ 保留了传统聚氨基酸的无毒和生物相容性
⒊ 合成时不需要昂贵的 N-羧酸酐，成本大大降低
编号 聚合物 性质 用途
1
聚 N-酰基 -4-羟
基脯氨酸酯
(pal-Hyp.ester)
/
药物控释制剂和骨
植入装置
2 聚 N-酰基 -L-色氨酸酯 /
3
聚氨酸 -亚胺碳
酸酯 (DTH亚胺
碳酸酯 ) 无定型态，溶于非极性溶
剂 (己烷 ),分子量 10万时，
抗张强度 34～ 40MPa
脆性，降解速度快,
药物控释制剂
4 聚氨酸 -碳酸酯(DTH碳酸酯 )
柔韧性，降解速度
慢，长效控释制剂
表 2-3 新型假性聚氨基酸
Ⅲ 氨基酸与非氨基酸共聚物
? 如,PEG-聚天门冬氨酸
(由不溶 → 水溶性胶囊 )
?PEG-聚赖氨酸 (不在脏器中积蓄 )
?优势,改善溶解性、力学性能、亲水性；
更具有可修饰性
2.6 水溶性高分子
典型的 PEG,可同其它聚合物共混、共聚
等来改善聚合物材料的亲水性及血液相容
性
其它,壳聚糖、明胶、聚 L-谷氨酸等
2.7 智能型药物载体
壳聚糖,
含有 -NH2基团，经过戊二醛或三聚磷酸盐交联后形成水
凝胶。
PH＞ 7 高分子链间（ -NH2）有氢键生成并有疏水链
相互作用力凝聚收缩，药物包埋其中不释放。
PH＜ 7 高分子链上带正电荷（ - NH3 ）高分子链互
相排斥而溶胀于水中成凝胶状，药物通过扩散释放出。
（ 1）对 PH敏感的水凝胶药物载体
+
高分子链上含有 -COOH
PH＞ 7时，以 -COO 存在，高分子链间相互
排斥，以溶解或凝胶状存在，药物经扩散释
放出。
PH＜ 7时，以 -COOH 存在，高分子链疏水相
互作用及链内氢键生成而凝聚收缩，药物包
括其中不释放。
聚 α -甲基丙烯酸或聚 α -乙基丙烯酸类：
—
LCST,Lower Critical Solution Temperature (线型 )
Lower Critical Swollen Temperature
(交联型 )
（ 2）对温度敏感的水凝胶药物载体
交联型
线型
如：聚 N-取代基丙烯酰胺类
C H 2 C H
C O
N
R R
'
Ref.,H,Y,Liu,X,X,Zhu,“Lower critical solution temperatures of N-substituted
acrylamide copolymers in aqueous solutions”,Polymer,1990,40,6985-6990
Polymers Abbrev,R R’ LCST(℃ )
Poly(acrylamide) PAA H H Soluble
Poly(N,N-
dimethylacrylamide)
PDMA Me Me Soluble
Poly(N-
ethylacrylamide)
PEA H Et 82
Poly(N-isopropylamide) PIPA H iPr 32
Poly(N,N-
diethylacrylamide)
PDEA Et Et 32~34
Poly(N-tert-
butylacrylamide)
PTBA H tBu Insoluble
R R
'
= H,C H 3
C H 2 C H 3
C H
C H 3
C H 3
e t c,
o r
,
表 2-4 聚 N-取代基丙烯酰胺 LCST值
如,R, Langer等
微小磁球 +药物 +乙烯 -醋酸乙稀
酯共聚物
将 胰岛素 等药物包埋其中，磁
场变化,聚合物内部空隙变化
提高药物释放速率
饭前释加磁场 提高胰岛
素释放量 控制饭后血糖
含量
(3) 磁性控制药物释放载体
图 3-1磁性聚合物 X-射线照片
（ 4）微波及光敏控制释放载体
如：
Zhang Haiqian等利用固相肽合成方法，将苯基偶氮
苯基苯丙氨酸与 RGD肽连接，得到光敏功能 RGD肽。
非天然氨基酸 C端 -RGD肽 强结合力 Hela细胞表面整合
素
RGD侧链光敏基团光致异构化影响 RGD肽与整合素的
结合
靶向
主动靶向 — 对表面进行改性（配体等）
被动靶向 — 利用颗粒大小，表面性能差异
2.8 靶向药物制剂
2.8.1 定义,(targeted drug delivery system)
是能将药物直接送达需药目标部位的药物制剂。
主动靶向, 主要是设计新的生物活性分子，有效选择
特定的受体
配体,抗体、酶、蛋白 A、植物凝集素和糖
① 利用有识别能力的基因导向（主动靶向）
2.8.2 靶向药物导向机制
如,明胶干扰素复合物
抗肿瘤效果＞单独使用干扰素
图 3-2 药物同配体的络合及络合物与目标组织的结合
表 2-5 药物（制剂）颗粒经与其在体内导向的关系
颗粒粒径 在体内的导向
小于 50um 能穿过肝脏内皮或通过淋巴传导到脾和骨髓，
也可达到肿瘤组织，最终到达肝
0.1um～
0.2um
可被网状内皮系统巨噬细胞从血液中吸收，
可通过静脉、动脉或腹腔注射
1um 是白细胞最易吞噬物质的尺寸
2um～ 12um 可被毛细管网摄取，从静脉注射
7um～ 12um 可被肺摄取，从静脉注射
大于 12um 阻滞在毛细管末端或停留在肝、胃及带有肿
瘤的器官中
② 利用药物颗粒大小导向（被动靶向）
注射给药是靶向药物制剂的较好的给药途径
如,将磁性铁粉包裹到药物制剂中
优点,方法简单，控制导向容易
缺点,如何防止磁性物质在体内积累及不良反
应，制备难度较大。
③ 利用磁性导向
参考文献：
1、俞耀庭、张兴东,生物医用材料, 2000，天津大学出版社
2、李玉宝、顾宁、魏于全,纳米生物医药材料,化学工业出
版社
3,Hyyashi,T,Biodegradable Polymers for Biomedical
Uses,Prog,Polym,Sci.,1994,19,663
王 征
第 1章 生物医用材料发展概况
?1.1 发展概况
– 生物医用材料 (biomedical materials)
生物材料 (biomaterials)：
定义：它是对生物体进行诊断、治疗和置换损
坏的组织、器官或增进其功能的材料。
发展概况：
20世纪中后期 ---高分子材料迅猛发展，推动了生
物医用材料的发展，例如：透析膜、人工心脏材料、
血管植入物、缝合线等。
20世纪 80年代后 ---组织工程产生：在材料结构及
功能设计中引入生物支架 --活性细胞，构建所希
望的生物材料。
---药物缓释材料、靶向药物以及智能仿生材料
的出现
公元前 5000年 ---人工牙植入口腔颌骨来修复失牙。
1.2 生物医用材料分类
按材料组成和性质：
医用高分子材料
生物陶瓷材料 医用金属材料
生物医学复合材料
按用途,
?骨骼 -肌肉系统修复和替换材料,骨、牙、关节、肌腱等
?软组织材料,皮肤、乳房、食道、呼吸道、膀胱
等
?心血管系统材料,人工心瓣膜、血管、心血管内插管等
?医用膜材料,血液净化膜、分离膜、角膜接触镜等
?组织粘合剂和缝线材料
?临床诊断及生物传感器材料
?齿科材料
?药物释放载体材料
按生物化学反应性：
可生物降解和吸收材料
（如：聚乳酸）
惰性生物医学材料 生物活性材料
（如：聚四氟乙烯） （如：羟基磷灰石）
表 1 - 1 生物医用材料应用实例
材料名称 应用实例
心血管植入物 心脏和瓣膜、血管移植物、起搏器、支架
整形和重建植入物 丰乳或重建、上颌面重建、阴茎植入物
矫形外科假体 膝关节、髋关节、骨折固定、人工骨
眼系统 隐形眼镜、人工晶体
牙齿植入物 义齿、防龋涂料
神经植入物 脑积水分路、蜗状植入物
体外循环装置 氧合器、透析器、血浆分离器
导管 导尿管、脑积液导管
药物释放控制装置 片剂或胶囊涂层、经皮体系、微囊、植入物
普通外科 缝线、外科制品、粘 合剂、血液代用品
诊断制品 免疫微囊
第 2章 药物释放载体材料
2.1 简介
– 优点,药物在血液中保持对疾病治疗所需的最
低浓度，保持血药浓度恒定，避免了偏高时药物
中毒、偏低时治疗无效的问题。
– 控制释放,药物以恒定速度、在一定时间内从
材料中释放的过程。
理想药物释放体系具备以下功能：
– 药物控制释放功能，使血药浓度维持在所需范围内
– 药物靶向释放功能，使药物只输送到治疗目标部位
– 用药量少
– 毒副作用小
– 服用方便，易于被患者接受
– 在通常环境下具有一定化学和物理稳定性
药物释放体系发展概况：
20世纪 50年代前，传统型药物制剂
50年代起，缓释型药物制剂（ DSRP）
70年代起，控释型药物制剂（ CRP）
80年代起，靶向型药物制剂（ TDDS）
及智能型药物制剂（ IDDS或 SDDS）
2.2 药物释放载体
表 2 - 1 药物释放体系分类
分类 目的 举例
按释药时间
缓释
延长半衰期
特定时间释放
微包囊化
与载体分子相结合
1
外部刺激
2
按释药部位
在局部滞留释放
到指定目标释放
在特定部位释放
局部投入
免疫共轭、免疫活化
外部刺激
按综合性能 用药简便化 经皮吸收制剂
注：
1
例如同聚乙二醇链相结合；
2
温度,PH,磁场、超声波、电场、激光等
药物释放载体
? 药物释放体系重要组成部分
? 影响药效的主要因素
天然
合成
有机材料
无机材料
高分子材料
有机材料
无机材料
高分子材料
复合材料
生物降解性和非生物降解性材料
目前药物载体大多是生物降解性高分子或高分子复合材料
药物释放载体
必须具备以下条件：
具有生物相容性和生物降解性
降解产物必须无毒和不发生炎症反应
高分子的降解必须发生在一个合理的期间
具有可加工性、可消毒性、良好的力学性
能
2.3 高分子药物载体
天然高分子,明胶、胶原、环糊精、纤维素、
壳聚糖等
改性天然高分子,例如：甲醛交联明胶进行化
学和酶改性
合成高分子,聚硅氧烷橡胶、聚酯、聚酸酐、
聚氨酯、聚苯乙烯等
生物降解性高分子,聚酯、聚酸酐、聚酰胺等
高分子载体
表 2 - 2 常用的药物载体高分子材料
生物降解性高分子
（天然）
生物降解性高分子
（合成）
非生物降解性高分子
（合成）
非生物降解性高分子
（合成）
明胶 藻酸盐 聚乙烯醇 聚甲基丙烯酸酯
淀粉 聚酸酐 聚醋酸乙烯酯 聚氨基甲酸酯
白蛋白 聚酰胺 聚苯乙烯 聚酯
胶原 聚腈基丙烯酸烷基酯 聚 硅氧烷橡胶 聚乙烯
甲壳素或壳聚糖 脂肪族聚酯 聚丙烯酸酯 聚四氟乙烯
纤维素 聚酰胺
合成高分子材料正逐渐取代天然高分子材料
天然及合成高分子材料对比
?天然高分子材料
优点,生物相容性好，无毒副作用
缺点,力学性能较差，药物释放速度不可调控
?合成高分子材料
优点,力学性能更好、更全面，药物释放速度可通
过调节高分子载体材料的降解速度来控制，易于对
载体进行修饰
缺点,需要选择生物相容性好且毒副作用小的载体，
这类载体材料的选择范围较窄
2.4 天然生物降解材料
1） I型胶原
?来源,哺乳动物体内结缔组织，构成人体约
30%的蛋白质，共 14种,I型最丰富且性能优良 。
?结构,三股螺旋多肽，每一个链有 1050个氨
基酸，一级结构富有脯氨酸和羟脯氨酸，第三
个总是甘氨酸，结构有序,
规整的螺旋结构 --免疫原性较温和 ;
体外可形成较大的有序结构 --强度良好的纤维 ;
物理或化学交联 --提高强度且延长了降解时间；
可提供细胞生长、分化、增殖、代谢的一个结合
位点
性能：
用途：
胶原分子可以作为组织修复的支架材料 ;
可作为药物控释载体
References (from google.com):
1) Bryan Jeun;Hyukjin Lee;Saurabh Aggarwal;Hailin Wang;
Qiang Li;Sukyeon Hwang.,Application of Collagen in Drug
Delivery”
2),Recombinant collagen and gelatin for drug delivery”
Journal Metadata Search,Elsevier - Advanced Drug
Delivery Reviews
① 成纤维细胞在胶原上生长时，代谢和形
态与其在体内生长极为相似,
② Yannas等人首先用胶原 --硫酸软骨素多
孔交联的支架成功制得人工皮肤，能治
疗严重烧伤的病人。
③ 作为眼药水的胶原保护层，可防止药物
角膜前流失
举例：
?结构：
由双糖重复单位聚合成高分子直链的
杂多糖，一般包括一个醛酸部分（己糖醛
酸）和一个胺基糖部分（ N-乙酰氨基己
糖 ),主要成分为透明质酸 。
2) 氨基葡聚糖
?来源：
植物中
易于进行化学修饰，无免疫原性，
不产生炎症或免疫排斥反应，但强度和
稳定性较差。
① 组织修复材料（尚有争论）
② 医疗装置（较硬的骨架）
?用途：
?性能：
3）壳聚糖 (chitosan)
? 结构,以 ?-1,4键合的多糖，氨基带有正电荷
? 来源,节足动物的甲壳和细菌细胞壁中，产量
丰富，价格低廉
性能：
⑴ 无免疫原性 --很好的植入材料
⑵ 可进行化学修饰 --强度不同的纤维材料
⑶ 可进行交联 --凝胶材料
⑷ 利用带电性能可以调控物理和化学性质
用途：
⒈ 药物释放包埋材料
⒉ 膜屏蔽材料
⒊ 接触镜
⒋ 细胞培养抗凝剂及血液抗凝剂
作为药物释放材料的文献报道：
1,Chandy T,Rao G H,Wilson R F,Das G S,“Development of
Poly(lactic acid)/Chitosan Co-matrix Microspheres,Controlled
Release of Taxol-Heparin for Preventing Restenosis”,Drug
Delivery,2001,8(2),77-86
2,Risbud M V,Bhonde R R,“Polyacrylamide-Chitosan
Hydrogels,in Vitro Biocompatibility and Sustained Antibiotic
Release Studies”,Drug Delivery,2000,7(2),69-75
4）聚羟基烷基酸酯 (polyhydroxy alkanoates)
?来源, 由微生物制成，分子量由一万到十几万，
研究最多的是聚 ?-羟基丁酸酯（ PHB）
?结构：
C
O
C H 2 C H
C H 3
O
n
?性能：
– 均聚物高度结晶性、脆、憎水性
– 低毒、可在体内降解成 D-3羟基丁酸（人体血
液成分）
– 可进行共聚改性
用途：
⒈ 药物控释
⒉ 缝合线
⒊ 人工皮肤
举例：
聚羟基丁酸与 30% 羟基戊酸共聚，商品名为,
Biopol,
材料由原来的高结晶度、脆、憎水，变为结晶
度低、柔顺、易于加工的医用材料,
2.5.1 羧甲基纤维素钠 (Sodium carboxymethyl cellulose,
SCMC)
来源, 纤维素的羟基羧甲基醚化的产物
2.5 人工半合成高分子材料
结构,
O
H
O
O H
O H
H
H
H
C H
2
O C H
2
C O O N
a
H
O
H
O
H
C H
2
O C H
2
C O O N
a
O R
H
H
O
H
O R
n
性质,
阴离子型高分子电解质,溶于水成粘稠溶液,
加热会成果冻,
用途,
常与明胶配合作复合囊材 (1-5g/L SCMS和
30g/L明胶按体积比 2:1混合 ),用于口服肠道
靶向药剂,
2.5.2 邻苯二甲酸醋酸纤维素 (Cellulose
acetate phthalate,CAP)
结构：
来源, 纤维素部分羟基乙酸酯化,再用邻苯
二甲酸酯化
H
O
O R
O R
H
H
H
C H
2
O R
H
O
H
O
H
C H
2
O R
1
O R
H
H
O
H
O R
n
R, C H
3
C
O
R
1
：
C
C O O H
O
性质,
强酸中不溶解,可溶于 pH>6的水溶液，分子
中含有游离羧基，其相对含量决定其水溶液
的 pH值及能溶解 CAP的溶液最低 pH。
用途：
可单独作为囊材使用，用量一般在 30g/L，也
可以与明胶配合使用。
2.5.3 甲基、乙基纤维素（ MC, EC）
结构：
O
H
O
O R
O R
H
H
H
C H
2
O R
H
O
H
O
H
C H
2
O R
O R
H
H
H
O R
n
R, H C H
3
C H
2
C H
3
n, P o l y m e r d e g r e e
性质：
化学稳定性高，不溶于水、甘油和丙醇，可溶
于乙醇，遇强酸易水解。
用途：
适用于多种药物的微囊化载体，但对强酸性
药物不适合。
2.5.4 羟丙甲纤维素 (HPMC)：
结构,O
H
O
O R
O R
H
H
H
C H
2
O R
H
O
H
O
H
C H
2
O R
O R
H
H
H
O R
n
R, H C H
3
C H
2
C H ( O H )C H
3
n, P o l y m e r d e g r e e
性质：
稳定性高，能长期储存，有表面活性，能
溶于冷水成为黏性胶体溶液
用途：
⒈ 药物赋型剂和包衣
⒉ 微囊和微球及纳米粒的载体
2.5 合成生物降解材料
2.5.1 聚羟基乙酸均聚物
合成方程式,
O C H 2 C
O
n
O
OO
O
O C H 2 C
O
n
S n ( O c t ) 2
o r Z n C l 2
d e g r a d a t i o n
H O C H 2 C
O
O H
结构式,
特点,
⑴ 结晶性高,40%-50%结晶度
⑵ 熔点高,225 ℃
⑶ 不溶于有机溶剂,只溶于六氟异丙醇强溶剂中
用途,
⑴ 可做内植骨钉,如商品名为 Biofix 的产品,
⑵ 可做缝线,如商品名为 Dexon 的产品
(3) 因结晶度高,难溶性,均聚物不适合做药物
控释载体
2.5.2 聚乳酸均聚物
合成方程式,
O C H 2 C
O
n
C H 3
O
OO
OH 3 C
C H 3
S n ( O c t ) 2
o r Z n C l 2
d e g r a d a t i o n
H O C H 2 C
O
O HO C H 2 C
O
n
C H 3 C H 3
结构式,
PLA有两种光学异构体，可形成四种不同
构型的聚合物：
特点,
D-PLA
L-PLA
DL-PLA（外消旋）
DL-PLA（内消旋）
半结晶聚合物，熔点,185oC，强度高，
降解吸收时间长（ 3~3.5年），适用于承
载装置，制作内植骨固定装置。
无定形聚合物,Tg约为 65oC，降解和吸收
速度较快（ 3～ 6月），主要作药物控释载
体和软组织修复材料。
L-PLA：
DL-PLA：
用途：
⒈ 胰岛素的聚乳酸双层缓释片
⒉ 庆大霉素的聚乳酸圆柱体
⒊ 激素左炔诺酮的空心聚乳酸纤维剂等
2.5.3聚羟基乙酸和聚乳酸的改性
二嵌段共聚物：
PEG-PGA； PEG-PLA
三嵌段共聚物：
PGA-PEG-PGA； PLA-PEG-PLA
亲水性和降解性可调控
1）亲水性共聚物：
⒈ 多肽和蛋白质药物控制释放与血液接
触的表面和组织粘合剂
⒉ 智能控释体系
如：商品名为垂普啉（ Tryplin)
PLGA包载促黄体激素（ LHRH）治疗乳腺
癌和前列腺癌,1针 /月,6-10针即可完全抑制
癌的发展。
日本和美国年产值 10亿美元
用途：
2）聚合物合金
可提高产品的力学强度和硬度及抗弯强度
用途,作内植骨固定装置
如,L-PLA与聚富马酸酯合金
3）自增强复合材料
如,PGA纤维增强 PGA板，抗弯强度可达到
300 MPa
2.5.4 聚己内酯（ PCL）
结构式：
高分子量的 PCL制备方法同聚乳酸（开环聚合）
O C H 2 C H 2 C H 2 C H 2 C H 2 C
O
n
⒈ PCL 半结晶态聚合物,结晶度约为 45%
⒉ 超低玻璃化温度 (Tg = -62oC)
和低熔点 (Tm =57oC)
⒊ 良好的药物通透性及热稳定性
(分解温度 =350oC)
性质,
用途,
⒈ 用于可溶蚀的扩散型控释放装置
⒉ 降解吸收时间长，用于长效抗生育制剂
⒊ 可制成微球、微胶囊、膜、纤维棒状
及纳米粒子制剂
⒋ 可与 PLA,PEG等共聚赋予材料特殊性能
冯新德院士首次合成 PCL与 DL-PLA的嵌
段共聚物,当组分比为 CL:LA=60:40时,
达到稳态零级释放,
如,
2.5.5 聚酸酐
如,二羧酸
乙酸酐
二酸酐预聚物 纯化 真空 10～ 20万聚酸酐
结构式：
R C O C R '
O O
n
R = H,C H 2
R '= H,C H 2
合成,熔融缩聚
回流
性质：
? ⑴ 高结晶度
? ⑵芳香族聚酸酐是高熔点和难溶解聚合物
? ⑶脂肪族聚酸酐熔点较低，能溶于大多数溶剂：
二氯甲烷、氯仿等
? ⑷脂肪族：芳香族 =1,1时 无定型态
? ⑸共聚后熔点降低且溶解性改善
? ⑹表面溶蚀降解机制 (surface eroding
degradation)
? 目前只有聚酸酐和聚原酸酯是表面熔蚀降解机制
举例,用双 -对羟基苯氧基丙烷和癸二酸反
应生成的聚酸酐制成含有卡氮芥（ BCNU）的
微球，治疗致命性脑癌恶性胶质瘤，已获得
美国 FDA批准。
应用：
药物控释载体适用于大分子生物活性药物。
如,蛋白、多肽和 DNA药物
2.5.6 聚磷腈
P
R
R
N n
结构式：
合成方法：
P
N
P
N
P
N
C l
C l
C lC l
C l
C l
开 环 C a t
聚 合
P N
C l
C l
n
R N H 2
o r R O H
氨 基 酸
( N H 2 R C O O H )
P N
R
'
R '
n
R
'
= R N H o r R O / N H R O O H
性质：
? ⒈ 水解后生成磷酸和铵盐
? ⒉ 调节不同侧链基团可得到性能不同的
药物控释载体
? 如：侧链为温度响应或 PH响应的智能型
水凝胶药物体
用途：
可制备环境响应性药物释放装置
2.5.7 氨基酸类聚合物
? Ⅰ 聚氨基酸
? Ⅱ 假性聚氨基酸
? Ⅲ 氨基酸 -非氨基酸共聚物
氨基酸类聚合物分为三类：
Ⅰ 聚氨基酸
? 优越性：可降解生成简单的 α -氨基酸
? 缺点：成本高，除聚谷氨酸外，其他聚氨
基酸难溶于水或常规有机溶剂。
如：
⒈ 1968年 Miganae等人合成了聚谷氨酸纤
维（外科缝线）天然多肽序列聚氨基酸。
热 -机械，电 -机械和化学 -机械之间的能量
转换功能和逆相转变。
肌肉骨骼的修复装置，眼科装置，机械或
电感应式药物控释装置。
? 应用：
⒉ 美国 Urry公司合成的颉 -脯 -甘 -颉 -甘 (VPGVG)
为重复结构单元的氨基酸，成膜交联后有如下
性能：
Ⅱ 假性聚氨基酸
用非酰胺键选择性地取代传统的酰胺键
生成类似聚氨基酸的聚合物，如：羧酸酯
键、碳酸酯键、脲键等。
定义：
优势：
⒈ 可明显改善其物理、化学和生物学性能
⒉ 保留了传统聚氨基酸的无毒和生物相容性
⒊ 合成时不需要昂贵的 N-羧酸酐，成本大大降低
编号 聚合物 性质 用途
1
聚 N-酰基 -4-羟
基脯氨酸酯
(pal-Hyp.ester)
/
药物控释制剂和骨
植入装置
2 聚 N-酰基 -L-色氨酸酯 /
3
聚氨酸 -亚胺碳
酸酯 (DTH亚胺
碳酸酯 ) 无定型态，溶于非极性溶
剂 (己烷 ),分子量 10万时，
抗张强度 34～ 40MPa
脆性，降解速度快,
药物控释制剂
4 聚氨酸 -碳酸酯(DTH碳酸酯 )
柔韧性，降解速度
慢，长效控释制剂
表 2-3 新型假性聚氨基酸
Ⅲ 氨基酸与非氨基酸共聚物
? 如,PEG-聚天门冬氨酸
(由不溶 → 水溶性胶囊 )
?PEG-聚赖氨酸 (不在脏器中积蓄 )
?优势,改善溶解性、力学性能、亲水性；
更具有可修饰性
2.6 水溶性高分子
典型的 PEG,可同其它聚合物共混、共聚
等来改善聚合物材料的亲水性及血液相容
性
其它,壳聚糖、明胶、聚 L-谷氨酸等
2.7 智能型药物载体
壳聚糖,
含有 -NH2基团，经过戊二醛或三聚磷酸盐交联后形成水
凝胶。
PH＞ 7 高分子链间（ -NH2）有氢键生成并有疏水链
相互作用力凝聚收缩，药物包埋其中不释放。
PH＜ 7 高分子链上带正电荷（ - NH3 ）高分子链互
相排斥而溶胀于水中成凝胶状，药物通过扩散释放出。
（ 1）对 PH敏感的水凝胶药物载体
+
高分子链上含有 -COOH
PH＞ 7时，以 -COO 存在，高分子链间相互
排斥，以溶解或凝胶状存在，药物经扩散释
放出。
PH＜ 7时，以 -COOH 存在，高分子链疏水相
互作用及链内氢键生成而凝聚收缩，药物包
括其中不释放。
聚 α -甲基丙烯酸或聚 α -乙基丙烯酸类：
—
LCST,Lower Critical Solution Temperature (线型 )
Lower Critical Swollen Temperature
(交联型 )
（ 2）对温度敏感的水凝胶药物载体
交联型
线型
如：聚 N-取代基丙烯酰胺类
C H 2 C H
C O
N
R R
'
Ref.,H,Y,Liu,X,X,Zhu,“Lower critical solution temperatures of N-substituted
acrylamide copolymers in aqueous solutions”,Polymer,1990,40,6985-6990
Polymers Abbrev,R R’ LCST(℃ )
Poly(acrylamide) PAA H H Soluble
Poly(N,N-
dimethylacrylamide)
PDMA Me Me Soluble
Poly(N-
ethylacrylamide)
PEA H Et 82
Poly(N-isopropylamide) PIPA H iPr 32
Poly(N,N-
diethylacrylamide)
PDEA Et Et 32~34
Poly(N-tert-
butylacrylamide)
PTBA H tBu Insoluble
R R
'
= H,C H 3
C H 2 C H 3
C H
C H 3
C H 3
e t c,
o r
,
表 2-4 聚 N-取代基丙烯酰胺 LCST值
如,R, Langer等
微小磁球 +药物 +乙烯 -醋酸乙稀
酯共聚物
将 胰岛素 等药物包埋其中，磁
场变化,聚合物内部空隙变化
提高药物释放速率
饭前释加磁场 提高胰岛
素释放量 控制饭后血糖
含量
(3) 磁性控制药物释放载体
图 3-1磁性聚合物 X-射线照片
（ 4）微波及光敏控制释放载体
如：
Zhang Haiqian等利用固相肽合成方法，将苯基偶氮
苯基苯丙氨酸与 RGD肽连接，得到光敏功能 RGD肽。
非天然氨基酸 C端 -RGD肽 强结合力 Hela细胞表面整合
素
RGD侧链光敏基团光致异构化影响 RGD肽与整合素的
结合
靶向
主动靶向 — 对表面进行改性（配体等）
被动靶向 — 利用颗粒大小，表面性能差异
2.8 靶向药物制剂
2.8.1 定义,(targeted drug delivery system)
是能将药物直接送达需药目标部位的药物制剂。
主动靶向, 主要是设计新的生物活性分子，有效选择
特定的受体
配体,抗体、酶、蛋白 A、植物凝集素和糖
① 利用有识别能力的基因导向（主动靶向）
2.8.2 靶向药物导向机制
如,明胶干扰素复合物
抗肿瘤效果＞单独使用干扰素
图 3-2 药物同配体的络合及络合物与目标组织的结合
表 2-5 药物（制剂）颗粒经与其在体内导向的关系
颗粒粒径 在体内的导向
小于 50um 能穿过肝脏内皮或通过淋巴传导到脾和骨髓，
也可达到肿瘤组织，最终到达肝
0.1um～
0.2um
可被网状内皮系统巨噬细胞从血液中吸收，
可通过静脉、动脉或腹腔注射
1um 是白细胞最易吞噬物质的尺寸
2um～ 12um 可被毛细管网摄取，从静脉注射
7um～ 12um 可被肺摄取，从静脉注射
大于 12um 阻滞在毛细管末端或停留在肝、胃及带有肿
瘤的器官中
② 利用药物颗粒大小导向（被动靶向）
注射给药是靶向药物制剂的较好的给药途径
如,将磁性铁粉包裹到药物制剂中
优点,方法简单，控制导向容易
缺点,如何防止磁性物质在体内积累及不良反
应，制备难度较大。
③ 利用磁性导向
