第三章 药物控制释放机制
1）扩散控释机制
2）渗透泵控释机制
3）溶出控释机制
4）生物粘附控释机制
5）化学反应控制机制
6）膨胀控释机制
7）降解控释机制
1）扩散控释机制
?Dm= Doe(-E/RT)
Dm,扩散系数 Do：锁固因子 E：活化能 R：
常数 T：温度
?Dm与下列因素有关：
高分子链长、交联度、密度、功能团大小、
填充剂含量、小分子扩散等。
图 3-1 膜控释制剂示意图
缺点,有崩解释放危险
药物载体,聚乙烯醋酸乙烯酯（ EVA）
CPLAKdtdm S)/(?
dt
dm,药物的渗出速度
2）渗透泵控释机制：
K：透过速度常数 A：药物释
放面积 L：药物载体的厚度
PS：饱和溶液渗透压 C：常数
图 3-2 微孔控制释药示意图
可通过加入 NaCl,KCl、葡萄糖等提高渗透压
药物载体：
有机硅、聚乙烯醋酸乙烯酯、聚丙烯酸甲
酯（ PMAA）、聚丙烯酸（ PAA）、纤维素衍
生物等
：药物的溶出速度dtdc
)( CCVK
dt
dc
SD ??
3）溶出控释机制
图 3-3 基体式药物释放制剂
KD：溶解速度常数；
V,介质体积；
CS：饱和药物浓度；
C：瞬时药物浓度
药物不会崩解释放且简单
但药释速度会随时间而减小
药物载体：
硅橡胶、聚乙烯醋酸乙烯酯、乙基纤维
素、聚乙烯醇（ PVA）、聚苯乙烯等
优点：
4）生物粘附控释机制
药物通过粘附在脑粘膜、胃壁、肠壁、鼻粘膜、
皮肤等，粘附力随高聚物的遇水 (变粘 )，静电
作用和结合于细胞表面部位的变化，可达到控
制释放效果。
经皮释放，皮肤的角质层具有控制释放功能
24h～ 48h只让 5％～ 10％药物得到释放。
如：
5）化学反应控制机制
图 3-4 高分子药物示意图
特点,（ 1） 高分子基体用量少
（ 2）含药量较高（ 80%）
羟丙基纤维素、聚乙烯醇（ PVA）、海藻酸
钠、甲基纤维素、聚丙烯酸等
匀速释药凝胶物膨胀、溶胀共聚物 溶剂化 ???? ??
6）膨胀控释机制（类似于溶出控释机制）
药物载体：
7）降解控释机制
与高分子载体的降解机制和速度有关
药物载体：可降解性高分子材料
特点,通过高分子材料的降解可控制药物
的释放速度
第四章 纳米药物与制剂
? 纳米粒子（ Nanoparticle）：也叫超微颗粒
? 1～ 100 nm 粒子或微小结构，处于原子簇和宏
观物体交界的过渡区域。
? 性质：表面效应、小尺寸效应、宏观量子隧道
效应
4.1 纳米药学的产生与发展
新兴交叉学科 —纳米医学
纳米药物,纳米复合材料或纳米组装体系
基本内涵,以纳米颗粒以及它们组成的纳米
丝、管、囊为基本单元在一维、二维和三维
空间组装排列或具有纳米结构的体系
美国、日本、德国 ---21世纪科研重点发展项目。
美国近 80％纳米技术专利 —与医药有关
美国 FDA已批准几种抗癌纳米药物制剂进入市场
如：阿酶素纳米脂质体制剂于 2000年进入市场。
纳米载药系统 —研究热点（已有 20年）
“广谱速效纳米抗菌颗粒”创伤贴、溃疡贴、
烧烫伤敷料 —进入规模化生产
“纳米中药” 技术已申请专利
纳米技术 —医学领域广泛的应用前景
国内：
① 纳米载体尺寸小, 可进入毛细血管,
胞饮方式吸收
② 纳米载体比表面高 ——药物增溶
③ 延长药物半衰期
④ 解决口服易水解药物的给药途径
⑤ 制备成靶向定位系统
⑥ 消除生物屏障对药物作用限制
如,血脑屏障, 血眼屏障, 细胞生物膜屏障
4.2 纳米载药系统特点,
4.3 纳米药物的种类
纳米药物
纳米载体药物
纳米颗粒型单纯药物
? ① 较高的载药量＞ 30％
? ② 较高的包封率＞ 80％
? ③ 制备和纯化方法简便，易于扩大生产
? ④ 载体材料可生物降解，低毒或无毒
? ⑤ 适当的粒径与粒形
? ⑥ 较长的体内循环时间
4.3.1 理想的纳米药物应该具备：
① 简单纳米药物 —裸纳米粒子
适于口服、注射给药途径，提高吸收和靶
向性。
4.3.2 纳米药物的分类：
② 纳米囊和纳米球 —纳米粒
粒径＜ 100 nm
载体,PLA, PLGA, Chitosan, gelatin
等，包载 亲水性或疏水性药物。
适于静脉、肌肉、皮下注射缓控释作用，以
及非降解性材料制备的口服给药。
③ 纳米脂质体（ liposome）
粒径～ 100 nm,由磷脂及附加剂制备
亲脂部分：脂肪酸基
亲水部分：含羟基的含氮化合物
PEG表面修饰,延长循环，立体稳定。
特点,适于静脉注射，口服及透皮给药途径
水溶性药物
脂溶性药物
磷脂双分子层
SLN,由多种类脂材料（脂肪酸、脂肪醇及磷脂
等）形成的固体颗粒，又称类脂纳米粒。
成分,脂类（熔点高，常温固态）
乳化剂及共乳化剂
水
制备方法,高速热匀浆法；高压冷匀浆法
溶剂乳化 / 蒸发法；微乳稀释法
④ 固体脂质纳米粒（ Solid Lipid
Nanoparticles,SLN）
优点：
（ 1）性质稳定，制备简单，可进行大规模化
生产,具有一定缓释作用。
（ 2）适于难溶性药物：如阿霉素和环孢霉素
的包裹。
（ 3）可静脉注射或局部给药，靶向定位，控
释作用。
缺点,
（ 1）载药量低，贮存不稳定，如：凝胶化、
粒径增大、药物泄漏等）
（ 2）存在多种胶体结构
（ 3）呈现爆发释放模式
⑤ 聚合物胶束
嵌段或接枝聚合物（亲水性 —疏水性）自组
装形成纳米胶束，增溶和包裹药物。
如,PLA-PEG，以及壳聚糖衍生物等聚合物
胶束。
特点,适合携带不同性质药物
温度控制
PH控制
磁性控制等
⑥ 智能化纳米药物传输系统
运用纳米技术制造粒径＜ 100 nm 的中药有效成
分、有效部位、原药及复方制剂。
如,1998年，华中科技大学徐碧辉等发现：
中药牛黄 加工至纳米级水平时，具有惊人的理
化性质及疗效，且具极强的靶向作用。
⑦ 纳米中药 中药现代化技术
4.4 纳米药物胶囊材料及载体材料
生物降解性和生物相容性
性质稳定，无毒、无刺激性
不影响药理作用及含量
合适的释药速率
具有一定强度、稳定性和可塑性
可进行化学修饰
（ 1）要求：
天然、半合成、人工合成高分子材料
（同第三章）
（ 2）包括：
（ 3）举例：
天然高分子,海藻酸盐、环糊精
合成高分子,树枝状大分子（ Dendrimer)
4.4.1 海藻酸盐（ Alginic acid）
图 4-1 海藻酸钙凝胶粒的制备示意图
特点：
（ 1）能与二价金属离子（ Ca2+)形成配合物 —
凝胶
（ 2）稳定存在，很好的生物相容性和黏膜靶
向性
（ 3）制备方法温和
（ 4）可通过 pH控制释放速度（同壳聚糖），
具有小肠靶向性
成球后在药液中溶胀
与海藻酸钠溶液混合直接包入
载药途径：
4.4.2 环糊精（ Cyclodextran,CD)
1） α,β,γ 环糊精,
分别 由 6,7,8个葡萄糖分子构成 ；
β 环糊精最为常用 ；
孔隙径,0.6 -1 nm
3） β 环糊精 结构式：
图 4-2 β 环糊精结构示意图
2）特点：
具有超微结构，呈分子状输运；
分散效果好，易于吸收；
释药缓慢，副反应低。
4） β 环糊精纳米药物制备方法
药物溶液
（丙酮或乙醇） +
β环糊精
水溶液
温度（ ℃ ） 搅拌
放冷后析出
β环糊精纳米药物
5） β 环糊精在药剂中的应用
① 增加药物溶解度，提高有效利用度
如：难溶性药物：苯巴比妥、前列腺素 E2、
氯霉素等 β 环糊精包合物，可增加药物
溶解度，提高疗效。
② 增加药物稳定性
如：易氧化或水解的药物，维生素 A,D,E，
C等形成 β 环糊精包合物，对光，热，氧
化稳定性提高 。
③ 防止挥发性成分的挥发
如：三硝酸甘油，碘等制成 β 环糊精包合
物，可增加药物稳定性，减小贮存危险
性。
④ 使液体药物粉末化
如：维生素 D,维生素 E与 β 环糊精的包合物，
可制成散剂或片剂 。
⑤ 减少刺激性，降低毒副作用
如：抗癌药物,5-氟尿嘧啶，刺激性强烈，
而其 β 环糊精包合物，临床证明消化道
吸收良好，血药浓度维持时间长，刺激
性小，可减少呕吐等副作用。
6） β 环糊精包载药物的缺点：
β 环糊精分子量较大,药物负载量低，
一般 < 30%
1）树枝状大分子结构
图 4-3 树枝状大分子结构示意图
4.4.3 树枝状大分子（ Dendrimer）
1）特点：
精确纳米结构,G0～ G10代为 1 ～ 13 nm
高度枝化
单分散性
球形表面
内部大量空腔
低粘度、高溶解性、高反应性
体积及形态可专一控制
图 4-4 乙二胺为核树枝状聚合物示意图
例如：
3）树枝状大分子显著特征
（ 1）一个引发核，具有 Nc个反应官能团
如,NH3,NC = 3
C(CH2OH)4,NC = 4
（ 2）内层（ G，代）由重复单元径向连接到
引发核心，具有 Nb个新反应基团
（ 3）外表面层具有终端官能团,G代树状物
端基数 Z =NCNbG
4）树枝状大分子的制备方法
图 4-5 树枝状大分子制备方法示意图 Ⅰ
图 4-6 树枝状大分子制备方法示意图 Ⅱ
例如：
图 4-7 乙二胺为核树枝状聚合物发散法制备示意图
5）树枝状大分子的应用
① 树枝状大分子作为反应的催化剂
图 4-8 树枝状聚合物催化剂示意图
② 树枝状大分子作为靶向药物及基因载体
图 4-9 作为药物载体的树枝状大分子示意图
③ 树枝状大分子作为基因载体具有的优势：
A） 属于非生物材料，无免疫原性
B） 无遗传毒性和细胞毒性（与病毒载体不同）
C） 树枝状结构及表面电核分布，具有很高的基因
转移效率
D） 可介导外源基因在宿主细胞染色体 DNA中的整
合，获得转基因的长期、稳定表达
E） 可保护转导基因不受机体血浆、各种补体及各
种酶的破坏
F） 具有抵抗或杀死某种病毒的作用（如,HIV病毒）
因此既可作为载体又可作为药物使用
4.5 纳米药物的制备方法
4.5.1 纳米药物制备图示：
原料
药物
载体材料
附加剂
修饰剂：
（抗体、配体等）
制备
纳米胶囊
纳米球
纳米胶束
纳米粒
4.5.2 纳米药物结构形式：
图 4-10 两种纳米药物结构形式
4.5.3 纳米（微粒）药物的制备方法：
（ 1）粉碎法（基体式微粒药物）
优点：
方法简单，粒径范围较大，可大批量生产
缺点：
形状不规则，粒径分布太宽，制备纳米级
药物颗粒困难。
（ 2）聚集法：
气相、液相、亚稳态的
无定型原子、分子、离子
平衡条件下的微粒、
或化学反应凝缩成微粒
（ 3）喷雾干燥法：
药物、赋型剂或助剂
喷雾 / 快速干燥
药物微粒
（ 4）冷却造粒法：
优点：
药物颗粒均匀，球形好，粒径分布窄
固态药物
加热 / 液化
喷雾 / 冷却
固态药物微粒
（ 5）高分子包囊法：
----贮存式纳米微粒药物的主要制备方法
硫化床法
凝聚法
乳液及溶剂抽提蒸发法
乳液聚合法
界面聚合法
凝聚相分离法（天然高分子法）
1）硫化床法（ 1949年发明）
药粉
高分子溶液
高速气流悬浮
喷出
干燥 纳米药物
颗粒
2）凝聚法（沉淀法）
高分子
药物溶液
电荷变化
PH控制
加入盐类
非溶剂
搅拌 凝聚沉淀 分离
干燥
纳米
药物
3）乳液及溶剂抽提 -蒸发法
常用方法：
乳液方法 --- W/O,O/W
双乳液方法 --- W/O/W,O/W/O
常用乳化剂：
聚乙烯醇、明胶、司班、吐温等
溶剂除去方法：
抽提法 --- 扩散快，呈多孔性包囊
蒸发法 --- 扩散慢，呈光滑表面包囊
图 4-11 高分子药物微包囊双乳液（ W/O/W）制备方法示意图
1.—药物水溶液
2.—高分子有机溶液
3.—油包水乳液
4.—稳定剂水溶液
5.—水包油包水乳液
6.— 水
双乳液（ W/O/W）制备方法：
举例：
曲安西龙醋酸酯 +水 聚乳酸,PVA，氯仿溶液中
油包水乳液
0.5％明胶水溶液中
W/O/W复相乳液15℃ 搅拌蒸发
40℃ 蒸发 45min，分离、洗涤、干燥
500nm纳米胶囊
分散
超声波
分散
（肾上腺皮脂激素）
4）乳液聚合法
分散介质,水或有机相，重量 60％～ 70％
单体,乳液分散相，重量 30％～ 40％
乳化剂,重量 0.2％～ 5％
常用乳化剂：硬脂酸盐 — 阳离子表面活性剂
十二烷基酚醚聚氧乙烯
硬脂酸失水山梨酸醇酯 非离子型表面活性剂
聚合反应引发剂,重量 0.1％～ 1％
过氧化物型 — 自由基引发剂
氧化还原型引发剂
4-12 自组装微胶粒的乳化聚合过程示意图
W/O 乳化聚合
4-13 W/O乳化聚合过程示意图
油相
表面活性剂
保护的单体
水滴
引发剂
搅拌片
① O / W 乳化聚合
甲基丙烯酸甲酯（单体）
药物
引发剂（过二硫酸钾）
主要作为疫苗、抗原载体等
如：
氰基丙烯酸酯
（单体）
pH＜ 3.5
自聚
纳米药物胶囊
（丁达尔现象）加热引发聚合
(a)
(b) 纳米药物胶囊
引发剂：少量 OH —
(c) 其它：聚甲基丙烯酸、丙烯酰胺、苯乙烯、乙烯吡啶
磷酸盐缓冲溶
液 / 乳化剂
② W / O
如,丙烯腈或醋酸乙酸酯 + 药物
有机相中（环己烷、氯仿、二氯甲烷、正己烷、甲苯等）
纳米药物胶囊
注：有机溶剂、残存单体、毒性较大、实际应用不大
分散到
引发聚合
5）界面聚合法
4-14 界面聚合过程示意图
① 界面缩聚
L— 赖氨酸 +血红蛋白 +碳酸钠水溶液
毛细管针头注射器中
Na,Nb— L— 对苯二甲酰氯 +环己烷 +氯仿 +四乙基氯化铵
380nm Na,Nb— L— 对苯二甲酰赖氨酸纳米药物胶囊
850V电压 0.012ml /min
界面 缩聚
② 自聚反应
0.5ml氰基丙烯酸酯 +药物 4ml矿物油 +50ml乙醇
毛细管针头注射器中
0.5％磷脂类表面活性剂 pH=6 水溶解中
（ POLOXAMEX/08）
200～ 300nm 纳米药胶囊
+
缓慢注射
搅拌下
③ 界面沉聚
聚乳酸 + 药物 + 苯甲酸苯酯 + 丙酮
毛细管针头注射器中
磷脂类非离子表面活性剂水溶液
230nm 纳米药物胶囊
缓慢注射
6）凝聚相分离法（天然高分子法）
天然高分子化合物
（酪蛋白、明胶及多糖等）
在一定条件下
（温度、盐析、非溶剂等）
凝聚形成微胶囊或纳米胶囊
举例：
抗癌药物
（巯嘌呤）
磁性颗粒
酪蛋白水溶液
（ 200mg/ml）
油相
吐温表面活性剂 稳定的乳液
W/O
石蜡油浴
100～ 180℃
10min
酪蛋白变性凝固硬化
抗癌、磁性纳米胶囊
超声波
W/O=1/40～ 80
4.6 纳米药物的应用
4.6.1 抗肿瘤药物的载体
纳米药物优点：
① 增强水溶解性
② 获得靶向性
③ 缓释功能
④ 延长有效血药浓度时限
⑤ 减少给药次数，减轻患者痛苦
如：
阿霉素 — 广谱抗肿瘤药
存在严重的心脏毒性和骨髓抑制作用
以硬脂酸为基材 → 乳化蒸发 → 低温固化 → 固态
脂质阿霉素纳粒 → 静脉给药 → 明显的肝靶向性
（肝脏中含量增加 1.3倍）
心脏毒性和骨髓抑制明显减小
又如：
去甲斑蝥素 — 广谱抗肿瘤药
不溶于水，无法静脉注射给药；多为大剂量给药，毒副作用大。
载药率 36.3％，体外可持续 7天释药，无爆释现象
聚乳酸 — 聚乙醇酸（ PLGA）
超声乳化 /溶剂挥发
可静脉注射纳米粒（ 126.4nm）
4.6.2 抗生素和抗寄生虫药物的载体
我国新研制的 抗菌纳米粒 （粒径,25 nm）对 大肠
杆菌, 金黄葡萄球菌 等有强烈抑制、杀灭作用。
如：
184ug 氨苄西林 / mgPIBCA（聚氰基丙烯酸异丁酯）
256ug 氨苄西林 / mgPIHCA（聚氰基丙烯酸异己酯）
0.8mg 毫微球中药物 32mg原药（抵抗沙门菌作
用）
4.6.3 口服药物载体
降低药物对胃肠道毒性；
提高生物利用度；
延长药物作用时间，维持恒定血药浓度；
利于高血压、冠心病、糖尿病等疾病治疗
口服纳米药物：
如：
口服胰岛素 / 聚氰基丙烯酸异丁酯（ PIBCA）
避免蛋白水解酶影响，具有缓释功能。
中药血竭为载体 → 纳米胰岛素口服微球
粒径＜ 300nm，抵抗消化酶的破坏，胰岛素平稳释
放,10h后血糖下降 56％，可持续 4～ 6天。
已申请专利。
纳米微球药物
4.6.4 眼用药物载体
滴眼剂在眼内半衰期极短,1-3 min
纳米滴眼药物可提高药物在眼内半衰期
毛果芸香碱 / PIBCA治疗青光眼，可提高
生物利用度 80％，半衰期延长至 1h，避免
频繁给药，降低兔眼内压效果显著。
如：
4.6.5 靶向药物载体
4.6.6 基因药物或蛋白质药物的载体
病毒载体
自身抗体可能性
基因治疗
应用价值不大
如：
安全问题
靶向脑部给药载体 ---- 突破血脑屏障
靶向骨髓给药载体 ---- 避免肝、脾、心
脏等器官的摄取
粒径较大，不能穿过核膜，细胞分裂时核膜降
解,DNA才进入细胞核，故转染率低。
穿过核孔进入细胞核，转染效率比脂质体高 6000倍
脂质体：
带正电荷蛋白质分子 DNA
纳粒 （ 25nm）
+
体内半衰期短
延长药物在体内半衰期
平均粒径 101nm，包封率 93.7％，降糖作用可
持续一周。
多肽及蛋白质药物
纳米药物
减少给药次数
提高生物利用度
性质不稳定
易降解
如：
PIBCA/胰岛素纳米囊注射剂
4.7 纳米中药现代化技术
4.7.1 中药特点
⒈ 作用温和，毒副作用较轻
⒉ 整体调理与平衡作用
⒊ 成分复杂，成分分析、含量测定较困难
⒋ 药理学机制及稳定性不确定
⒌ 无统一可行质量标准
传统剂型,汤剂、丸剂、冲剂
已开发剂型,滴丸、粉针剂及缓释剂型
4.7.2 纳米中药特点：
⑴ 纳米技术可使中药制剂标准化
⑵ 纳米中药量子尺寸效应和表面效应 — 赋予新的药效，
拓展中药应用范围
⑶ 改善药物溶出度，提高生物利用度
⑷ 减少用药量，降低毒副作用，节约资源
⑸ 延长药性剧烈而药效时间短的中药的作用时间
如,（麝香、樟脑、冰片等） → 纳米包囊 → 缓释、靶向剂型
⑹ 更好的使中药通过血脑屏障
⑺ 改变给药途径
如,口服 → 注射
4.7.3 纳米中药研究开发思路
⑴ 西药西制模式：
提取中药有效成分单体，进行化学合成。
如,天然药物合成（紫杉醇、喜树碱等）
⑵ 中药西制模式：
如,天然药物的提取分离（银杏提取物等）
提取中药的生物活性部分
或有效组分群体
纳米药剂
疗效确切
组分复杂的中药复方
⑶ 中药中制模式：
改善溶出度
增加疗效（ 过度性技术 ）
纳米粒
特点,
4.7.4 纳米中药广阔发展前景
……
1）扩散控释机制
2）渗透泵控释机制
3）溶出控释机制
4）生物粘附控释机制
5）化学反应控制机制
6）膨胀控释机制
7）降解控释机制
1）扩散控释机制
?Dm= Doe(-E/RT)
Dm,扩散系数 Do：锁固因子 E：活化能 R：
常数 T：温度
?Dm与下列因素有关：
高分子链长、交联度、密度、功能团大小、
填充剂含量、小分子扩散等。
图 3-1 膜控释制剂示意图
缺点,有崩解释放危险
药物载体,聚乙烯醋酸乙烯酯（ EVA）
CPLAKdtdm S)/(?
dt
dm,药物的渗出速度
2）渗透泵控释机制：
K：透过速度常数 A：药物释
放面积 L：药物载体的厚度
PS：饱和溶液渗透压 C：常数
图 3-2 微孔控制释药示意图
可通过加入 NaCl,KCl、葡萄糖等提高渗透压
药物载体：
有机硅、聚乙烯醋酸乙烯酯、聚丙烯酸甲
酯（ PMAA）、聚丙烯酸（ PAA）、纤维素衍
生物等
：药物的溶出速度dtdc
)( CCVK
dt
dc
SD ??
3）溶出控释机制
图 3-3 基体式药物释放制剂
KD：溶解速度常数；
V,介质体积；
CS：饱和药物浓度；
C：瞬时药物浓度
药物不会崩解释放且简单
但药释速度会随时间而减小
药物载体：
硅橡胶、聚乙烯醋酸乙烯酯、乙基纤维
素、聚乙烯醇（ PVA）、聚苯乙烯等
优点：
4）生物粘附控释机制
药物通过粘附在脑粘膜、胃壁、肠壁、鼻粘膜、
皮肤等，粘附力随高聚物的遇水 (变粘 )，静电
作用和结合于细胞表面部位的变化，可达到控
制释放效果。
经皮释放，皮肤的角质层具有控制释放功能
24h～ 48h只让 5％～ 10％药物得到释放。
如：
5）化学反应控制机制
图 3-4 高分子药物示意图
特点,（ 1） 高分子基体用量少
（ 2）含药量较高（ 80%）
羟丙基纤维素、聚乙烯醇（ PVA）、海藻酸
钠、甲基纤维素、聚丙烯酸等
匀速释药凝胶物膨胀、溶胀共聚物 溶剂化 ???? ??
6）膨胀控释机制（类似于溶出控释机制）
药物载体：
7）降解控释机制
与高分子载体的降解机制和速度有关
药物载体：可降解性高分子材料
特点,通过高分子材料的降解可控制药物
的释放速度
第四章 纳米药物与制剂
? 纳米粒子（ Nanoparticle）：也叫超微颗粒
? 1～ 100 nm 粒子或微小结构，处于原子簇和宏
观物体交界的过渡区域。
? 性质：表面效应、小尺寸效应、宏观量子隧道
效应
4.1 纳米药学的产生与发展
新兴交叉学科 —纳米医学
纳米药物,纳米复合材料或纳米组装体系
基本内涵,以纳米颗粒以及它们组成的纳米
丝、管、囊为基本单元在一维、二维和三维
空间组装排列或具有纳米结构的体系
美国、日本、德国 ---21世纪科研重点发展项目。
美国近 80％纳米技术专利 —与医药有关
美国 FDA已批准几种抗癌纳米药物制剂进入市场
如：阿酶素纳米脂质体制剂于 2000年进入市场。
纳米载药系统 —研究热点（已有 20年）
“广谱速效纳米抗菌颗粒”创伤贴、溃疡贴、
烧烫伤敷料 —进入规模化生产
“纳米中药” 技术已申请专利
纳米技术 —医学领域广泛的应用前景
国内：
① 纳米载体尺寸小, 可进入毛细血管,
胞饮方式吸收
② 纳米载体比表面高 ——药物增溶
③ 延长药物半衰期
④ 解决口服易水解药物的给药途径
⑤ 制备成靶向定位系统
⑥ 消除生物屏障对药物作用限制
如,血脑屏障, 血眼屏障, 细胞生物膜屏障
4.2 纳米载药系统特点,
4.3 纳米药物的种类
纳米药物
纳米载体药物
纳米颗粒型单纯药物
? ① 较高的载药量＞ 30％
? ② 较高的包封率＞ 80％
? ③ 制备和纯化方法简便，易于扩大生产
? ④ 载体材料可生物降解，低毒或无毒
? ⑤ 适当的粒径与粒形
? ⑥ 较长的体内循环时间
4.3.1 理想的纳米药物应该具备：
① 简单纳米药物 —裸纳米粒子
适于口服、注射给药途径，提高吸收和靶
向性。
4.3.2 纳米药物的分类：
② 纳米囊和纳米球 —纳米粒
粒径＜ 100 nm
载体,PLA, PLGA, Chitosan, gelatin
等，包载 亲水性或疏水性药物。
适于静脉、肌肉、皮下注射缓控释作用，以
及非降解性材料制备的口服给药。
③ 纳米脂质体（ liposome）
粒径～ 100 nm,由磷脂及附加剂制备
亲脂部分：脂肪酸基
亲水部分：含羟基的含氮化合物
PEG表面修饰,延长循环，立体稳定。
特点,适于静脉注射，口服及透皮给药途径
水溶性药物
脂溶性药物
磷脂双分子层
SLN,由多种类脂材料（脂肪酸、脂肪醇及磷脂
等）形成的固体颗粒，又称类脂纳米粒。
成分,脂类（熔点高，常温固态）
乳化剂及共乳化剂
水
制备方法,高速热匀浆法；高压冷匀浆法
溶剂乳化 / 蒸发法；微乳稀释法
④ 固体脂质纳米粒（ Solid Lipid
Nanoparticles,SLN）
优点：
（ 1）性质稳定，制备简单，可进行大规模化
生产,具有一定缓释作用。
（ 2）适于难溶性药物：如阿霉素和环孢霉素
的包裹。
（ 3）可静脉注射或局部给药，靶向定位，控
释作用。
缺点,
（ 1）载药量低，贮存不稳定，如：凝胶化、
粒径增大、药物泄漏等）
（ 2）存在多种胶体结构
（ 3）呈现爆发释放模式
⑤ 聚合物胶束
嵌段或接枝聚合物（亲水性 —疏水性）自组
装形成纳米胶束，增溶和包裹药物。
如,PLA-PEG，以及壳聚糖衍生物等聚合物
胶束。
特点,适合携带不同性质药物
温度控制
PH控制
磁性控制等
⑥ 智能化纳米药物传输系统
运用纳米技术制造粒径＜ 100 nm 的中药有效成
分、有效部位、原药及复方制剂。
如,1998年，华中科技大学徐碧辉等发现：
中药牛黄 加工至纳米级水平时，具有惊人的理
化性质及疗效，且具极强的靶向作用。
⑦ 纳米中药 中药现代化技术
4.4 纳米药物胶囊材料及载体材料
生物降解性和生物相容性
性质稳定，无毒、无刺激性
不影响药理作用及含量
合适的释药速率
具有一定强度、稳定性和可塑性
可进行化学修饰
（ 1）要求：
天然、半合成、人工合成高分子材料
（同第三章）
（ 2）包括：
（ 3）举例：
天然高分子,海藻酸盐、环糊精
合成高分子,树枝状大分子（ Dendrimer)
4.4.1 海藻酸盐（ Alginic acid）
图 4-1 海藻酸钙凝胶粒的制备示意图
特点：
（ 1）能与二价金属离子（ Ca2+)形成配合物 —
凝胶
（ 2）稳定存在，很好的生物相容性和黏膜靶
向性
（ 3）制备方法温和
（ 4）可通过 pH控制释放速度（同壳聚糖），
具有小肠靶向性
成球后在药液中溶胀
与海藻酸钠溶液混合直接包入
载药途径：
4.4.2 环糊精（ Cyclodextran,CD)
1） α,β,γ 环糊精,
分别 由 6,7,8个葡萄糖分子构成 ；
β 环糊精最为常用 ；
孔隙径,0.6 -1 nm
3） β 环糊精 结构式：
图 4-2 β 环糊精结构示意图
2）特点：
具有超微结构，呈分子状输运；
分散效果好，易于吸收；
释药缓慢，副反应低。
4） β 环糊精纳米药物制备方法
药物溶液
（丙酮或乙醇） +
β环糊精
水溶液
温度（ ℃ ） 搅拌
放冷后析出
β环糊精纳米药物
5） β 环糊精在药剂中的应用
① 增加药物溶解度，提高有效利用度
如：难溶性药物：苯巴比妥、前列腺素 E2、
氯霉素等 β 环糊精包合物，可增加药物
溶解度，提高疗效。
② 增加药物稳定性
如：易氧化或水解的药物，维生素 A,D,E，
C等形成 β 环糊精包合物，对光，热，氧
化稳定性提高 。
③ 防止挥发性成分的挥发
如：三硝酸甘油，碘等制成 β 环糊精包合
物，可增加药物稳定性，减小贮存危险
性。
④ 使液体药物粉末化
如：维生素 D,维生素 E与 β 环糊精的包合物，
可制成散剂或片剂 。
⑤ 减少刺激性，降低毒副作用
如：抗癌药物,5-氟尿嘧啶，刺激性强烈，
而其 β 环糊精包合物，临床证明消化道
吸收良好，血药浓度维持时间长，刺激
性小，可减少呕吐等副作用。
6） β 环糊精包载药物的缺点：
β 环糊精分子量较大,药物负载量低，
一般 < 30%
1）树枝状大分子结构
图 4-3 树枝状大分子结构示意图
4.4.3 树枝状大分子（ Dendrimer）
1）特点：
精确纳米结构,G0～ G10代为 1 ～ 13 nm
高度枝化
单分散性
球形表面
内部大量空腔
低粘度、高溶解性、高反应性
体积及形态可专一控制
图 4-4 乙二胺为核树枝状聚合物示意图
例如：
3）树枝状大分子显著特征
（ 1）一个引发核，具有 Nc个反应官能团
如,NH3,NC = 3
C(CH2OH)4,NC = 4
（ 2）内层（ G，代）由重复单元径向连接到
引发核心，具有 Nb个新反应基团
（ 3）外表面层具有终端官能团,G代树状物
端基数 Z =NCNbG
4）树枝状大分子的制备方法
图 4-5 树枝状大分子制备方法示意图 Ⅰ
图 4-6 树枝状大分子制备方法示意图 Ⅱ
例如：
图 4-7 乙二胺为核树枝状聚合物发散法制备示意图
5）树枝状大分子的应用
① 树枝状大分子作为反应的催化剂
图 4-8 树枝状聚合物催化剂示意图
② 树枝状大分子作为靶向药物及基因载体
图 4-9 作为药物载体的树枝状大分子示意图
③ 树枝状大分子作为基因载体具有的优势：
A） 属于非生物材料，无免疫原性
B） 无遗传毒性和细胞毒性（与病毒载体不同）
C） 树枝状结构及表面电核分布，具有很高的基因
转移效率
D） 可介导外源基因在宿主细胞染色体 DNA中的整
合，获得转基因的长期、稳定表达
E） 可保护转导基因不受机体血浆、各种补体及各
种酶的破坏
F） 具有抵抗或杀死某种病毒的作用（如,HIV病毒）
因此既可作为载体又可作为药物使用
4.5 纳米药物的制备方法
4.5.1 纳米药物制备图示：
原料
药物
载体材料
附加剂
修饰剂：
（抗体、配体等）
制备
纳米胶囊
纳米球
纳米胶束
纳米粒
4.5.2 纳米药物结构形式：
图 4-10 两种纳米药物结构形式
4.5.3 纳米（微粒）药物的制备方法：
（ 1）粉碎法（基体式微粒药物）
优点：
方法简单，粒径范围较大，可大批量生产
缺点：
形状不规则，粒径分布太宽，制备纳米级
药物颗粒困难。
（ 2）聚集法：
气相、液相、亚稳态的
无定型原子、分子、离子
平衡条件下的微粒、
或化学反应凝缩成微粒
（ 3）喷雾干燥法：
药物、赋型剂或助剂
喷雾 / 快速干燥
药物微粒
（ 4）冷却造粒法：
优点：
药物颗粒均匀，球形好，粒径分布窄
固态药物
加热 / 液化
喷雾 / 冷却
固态药物微粒
（ 5）高分子包囊法：
----贮存式纳米微粒药物的主要制备方法
硫化床法
凝聚法
乳液及溶剂抽提蒸发法
乳液聚合法
界面聚合法
凝聚相分离法（天然高分子法）
1）硫化床法（ 1949年发明）
药粉
高分子溶液
高速气流悬浮
喷出
干燥 纳米药物
颗粒
2）凝聚法（沉淀法）
高分子
药物溶液
电荷变化
PH控制
加入盐类
非溶剂
搅拌 凝聚沉淀 分离
干燥
纳米
药物
3）乳液及溶剂抽提 -蒸发法
常用方法：
乳液方法 --- W/O,O/W
双乳液方法 --- W/O/W,O/W/O
常用乳化剂：
聚乙烯醇、明胶、司班、吐温等
溶剂除去方法：
抽提法 --- 扩散快，呈多孔性包囊
蒸发法 --- 扩散慢，呈光滑表面包囊
图 4-11 高分子药物微包囊双乳液（ W/O/W）制备方法示意图
1.—药物水溶液
2.—高分子有机溶液
3.—油包水乳液
4.—稳定剂水溶液
5.—水包油包水乳液
6.— 水
双乳液（ W/O/W）制备方法：
举例：
曲安西龙醋酸酯 +水 聚乳酸,PVA，氯仿溶液中
油包水乳液
0.5％明胶水溶液中
W/O/W复相乳液15℃ 搅拌蒸发
40℃ 蒸发 45min，分离、洗涤、干燥
500nm纳米胶囊
分散
超声波
分散
（肾上腺皮脂激素）
4）乳液聚合法
分散介质,水或有机相，重量 60％～ 70％
单体,乳液分散相，重量 30％～ 40％
乳化剂,重量 0.2％～ 5％
常用乳化剂：硬脂酸盐 — 阳离子表面活性剂
十二烷基酚醚聚氧乙烯
硬脂酸失水山梨酸醇酯 非离子型表面活性剂
聚合反应引发剂,重量 0.1％～ 1％
过氧化物型 — 自由基引发剂
氧化还原型引发剂
4-12 自组装微胶粒的乳化聚合过程示意图
W/O 乳化聚合
4-13 W/O乳化聚合过程示意图
油相
表面活性剂
保护的单体
水滴
引发剂
搅拌片
① O / W 乳化聚合
甲基丙烯酸甲酯（单体）
药物
引发剂（过二硫酸钾）
主要作为疫苗、抗原载体等
如：
氰基丙烯酸酯
（单体）
pH＜ 3.5
自聚
纳米药物胶囊
（丁达尔现象）加热引发聚合
(a)
(b) 纳米药物胶囊
引发剂：少量 OH —
(c) 其它：聚甲基丙烯酸、丙烯酰胺、苯乙烯、乙烯吡啶
磷酸盐缓冲溶
液 / 乳化剂
② W / O
如,丙烯腈或醋酸乙酸酯 + 药物
有机相中（环己烷、氯仿、二氯甲烷、正己烷、甲苯等）
纳米药物胶囊
注：有机溶剂、残存单体、毒性较大、实际应用不大
分散到
引发聚合
5）界面聚合法
4-14 界面聚合过程示意图
① 界面缩聚
L— 赖氨酸 +血红蛋白 +碳酸钠水溶液
毛细管针头注射器中
Na,Nb— L— 对苯二甲酰氯 +环己烷 +氯仿 +四乙基氯化铵
380nm Na,Nb— L— 对苯二甲酰赖氨酸纳米药物胶囊
850V电压 0.012ml /min
界面 缩聚
② 自聚反应
0.5ml氰基丙烯酸酯 +药物 4ml矿物油 +50ml乙醇
毛细管针头注射器中
0.5％磷脂类表面活性剂 pH=6 水溶解中
（ POLOXAMEX/08）
200～ 300nm 纳米药胶囊
+
缓慢注射
搅拌下
③ 界面沉聚
聚乳酸 + 药物 + 苯甲酸苯酯 + 丙酮
毛细管针头注射器中
磷脂类非离子表面活性剂水溶液
230nm 纳米药物胶囊
缓慢注射
6）凝聚相分离法（天然高分子法）
天然高分子化合物
（酪蛋白、明胶及多糖等）
在一定条件下
（温度、盐析、非溶剂等）
凝聚形成微胶囊或纳米胶囊
举例：
抗癌药物
（巯嘌呤）
磁性颗粒
酪蛋白水溶液
（ 200mg/ml）
油相
吐温表面活性剂 稳定的乳液
W/O
石蜡油浴
100～ 180℃
10min
酪蛋白变性凝固硬化
抗癌、磁性纳米胶囊
超声波
W/O=1/40～ 80
4.6 纳米药物的应用
4.6.1 抗肿瘤药物的载体
纳米药物优点：
① 增强水溶解性
② 获得靶向性
③ 缓释功能
④ 延长有效血药浓度时限
⑤ 减少给药次数，减轻患者痛苦
如：
阿霉素 — 广谱抗肿瘤药
存在严重的心脏毒性和骨髓抑制作用
以硬脂酸为基材 → 乳化蒸发 → 低温固化 → 固态
脂质阿霉素纳粒 → 静脉给药 → 明显的肝靶向性
（肝脏中含量增加 1.3倍）
心脏毒性和骨髓抑制明显减小
又如：
去甲斑蝥素 — 广谱抗肿瘤药
不溶于水，无法静脉注射给药；多为大剂量给药，毒副作用大。
载药率 36.3％，体外可持续 7天释药，无爆释现象
聚乳酸 — 聚乙醇酸（ PLGA）
超声乳化 /溶剂挥发
可静脉注射纳米粒（ 126.4nm）
4.6.2 抗生素和抗寄生虫药物的载体
我国新研制的 抗菌纳米粒 （粒径,25 nm）对 大肠
杆菌, 金黄葡萄球菌 等有强烈抑制、杀灭作用。
如：
184ug 氨苄西林 / mgPIBCA（聚氰基丙烯酸异丁酯）
256ug 氨苄西林 / mgPIHCA（聚氰基丙烯酸异己酯）
0.8mg 毫微球中药物 32mg原药（抵抗沙门菌作
用）
4.6.3 口服药物载体
降低药物对胃肠道毒性；
提高生物利用度；
延长药物作用时间，维持恒定血药浓度；
利于高血压、冠心病、糖尿病等疾病治疗
口服纳米药物：
如：
口服胰岛素 / 聚氰基丙烯酸异丁酯（ PIBCA）
避免蛋白水解酶影响，具有缓释功能。
中药血竭为载体 → 纳米胰岛素口服微球
粒径＜ 300nm，抵抗消化酶的破坏，胰岛素平稳释
放,10h后血糖下降 56％，可持续 4～ 6天。
已申请专利。
纳米微球药物
4.6.4 眼用药物载体
滴眼剂在眼内半衰期极短,1-3 min
纳米滴眼药物可提高药物在眼内半衰期
毛果芸香碱 / PIBCA治疗青光眼，可提高
生物利用度 80％，半衰期延长至 1h，避免
频繁给药，降低兔眼内压效果显著。
如：
4.6.5 靶向药物载体
4.6.6 基因药物或蛋白质药物的载体
病毒载体
自身抗体可能性
基因治疗
应用价值不大
如：
安全问题
靶向脑部给药载体 ---- 突破血脑屏障
靶向骨髓给药载体 ---- 避免肝、脾、心
脏等器官的摄取
粒径较大，不能穿过核膜，细胞分裂时核膜降
解,DNA才进入细胞核，故转染率低。
穿过核孔进入细胞核，转染效率比脂质体高 6000倍
脂质体：
带正电荷蛋白质分子 DNA
纳粒 （ 25nm）
+
体内半衰期短
延长药物在体内半衰期
平均粒径 101nm，包封率 93.7％，降糖作用可
持续一周。
多肽及蛋白质药物
纳米药物
减少给药次数
提高生物利用度
性质不稳定
易降解
如：
PIBCA/胰岛素纳米囊注射剂
4.7 纳米中药现代化技术
4.7.1 中药特点
⒈ 作用温和，毒副作用较轻
⒉ 整体调理与平衡作用
⒊ 成分复杂，成分分析、含量测定较困难
⒋ 药理学机制及稳定性不确定
⒌ 无统一可行质量标准
传统剂型,汤剂、丸剂、冲剂
已开发剂型,滴丸、粉针剂及缓释剂型
4.7.2 纳米中药特点：
⑴ 纳米技术可使中药制剂标准化
⑵ 纳米中药量子尺寸效应和表面效应 — 赋予新的药效，
拓展中药应用范围
⑶ 改善药物溶出度，提高生物利用度
⑷ 减少用药量，降低毒副作用，节约资源
⑸ 延长药性剧烈而药效时间短的中药的作用时间
如,（麝香、樟脑、冰片等） → 纳米包囊 → 缓释、靶向剂型
⑹ 更好的使中药通过血脑屏障
⑺ 改变给药途径
如,口服 → 注射
4.7.3 纳米中药研究开发思路
⑴ 西药西制模式：
提取中药有效成分单体，进行化学合成。
如,天然药物合成（紫杉醇、喜树碱等）
⑵ 中药西制模式：
如,天然药物的提取分离（银杏提取物等）
提取中药的生物活性部分
或有效组分群体
纳米药剂
疗效确切
组分复杂的中药复方
⑶ 中药中制模式：
改善溶出度
增加疗效（ 过度性技术 ）
纳米粒
特点,
4.7.4 纳米中药广阔发展前景
……
