第三章 药物控制释放机制
1)扩散控释机制
2)渗透泵控释机制
3)溶出控释机制
4)生物粘附控释机制
5)化学反应控制机制
6)膨胀控释机制
7)降解控释机制
1)扩散控释机制
?Dm= Doe(-E/RT)
Dm,扩散系数 Do:锁固因子 E:活化能 R:
常数 T:温度
?Dm与下列因素有关:
高分子链长、交联度、密度、功能团大小、
填充剂含量、小分子扩散等。
图 3-1 膜控释制剂示意图
缺点,有崩解释放危险
药物载体,聚乙烯醋酸乙烯酯( EVA)
CPLAKdtdm S)/(?
dt
dm,药物的渗出速度
2)渗透泵控释机制:
K:透过速度常数 A:药物释
放面积 L:药物载体的厚度
PS:饱和溶液渗透压 C:常数
图 3-2 微孔控制释药示意图
可通过加入 NaCl,KCl、葡萄糖等提高渗透压
药物载体:
有机硅、聚乙烯醋酸乙烯酯、聚丙烯酸甲
酯( PMAA)、聚丙烯酸( PAA)、纤维素衍
生物等
:药物的溶出速度dtdc
)( CCVK
dt
dc
SD ??
3)溶出控释机制
图 3-3 基体式药物释放制剂
KD:溶解速度常数;
V,介质体积;
CS:饱和药物浓度;
C:瞬时药物浓度
药物不会崩解释放且简单
但药释速度会随时间而减小
药物载体:
硅橡胶、聚乙烯醋酸乙烯酯、乙基纤维
素、聚乙烯醇( PVA)、聚苯乙烯等
优点:
4)生物粘附控释机制
药物通过粘附在脑粘膜、胃壁、肠壁、鼻粘膜、
皮肤等,粘附力随高聚物的遇水 (变粘 ),静电
作用和结合于细胞表面部位的变化,可达到控
制释放效果。
经皮释放,皮肤的角质层具有控制释放功能
24h~ 48h只让 5%~ 10%药物得到释放。
如:
5)化学反应控制机制
图 3-4 高分子药物示意图
特点,( 1) 高分子基体用量少
( 2)含药量较高( 80%)
羟丙基纤维素、聚乙烯醇( PVA)、海藻酸
钠、甲基纤维素、聚丙烯酸等
匀速释药凝胶物膨胀、溶胀共聚物 溶剂化 ???? ??
6)膨胀控释机制(类似于溶出控释机制)
药物载体:
7)降解控释机制
与高分子载体的降解机制和速度有关
药物载体:可降解性高分子材料
特点,通过高分子材料的降解可控制药物
的释放速度
第四章 纳米药物与制剂
? 纳米粒子( Nanoparticle):也叫超微颗粒
? 1~ 100 nm 粒子或微小结构,处于原子簇和宏
观物体交界的过渡区域。
? 性质:表面效应、小尺寸效应、宏观量子隧道
效应
4.1 纳米药学的产生与发展
新兴交叉学科 —纳米医学
纳米药物,纳米复合材料或纳米组装体系
基本内涵,以纳米颗粒以及它们组成的纳米
丝、管、囊为基本单元在一维、二维和三维
空间组装排列或具有纳米结构的体系
美国、日本、德国 ---21世纪科研重点发展项目。
美国近 80%纳米技术专利 —与医药有关
美国 FDA已批准几种抗癌纳米药物制剂进入市场
如:阿酶素纳米脂质体制剂于 2000年进入市场。
纳米载药系统 —研究热点(已有 20年)
“广谱速效纳米抗菌颗粒”创伤贴、溃疡贴、
烧烫伤敷料 —进入规模化生产
“纳米中药” 技术已申请专利
纳米技术 —医学领域广泛的应用前景
国内:
① 纳米载体尺寸小, 可进入毛细血管,
胞饮方式吸收
② 纳米载体比表面高 ——药物增溶
③ 延长药物半衰期
④ 解决口服易水解药物的给药途径
⑤ 制备成靶向定位系统
⑥ 消除生物屏障对药物作用限制
如,血脑屏障, 血眼屏障, 细胞生物膜屏障
4.2 纳米载药系统特点,
4.3 纳米药物的种类
纳米药物
纳米载体药物
纳米颗粒型单纯药物
? ① 较高的载药量> 30%
? ② 较高的包封率> 80%
? ③ 制备和纯化方法简便,易于扩大生产
? ④ 载体材料可生物降解,低毒或无毒
? ⑤ 适当的粒径与粒形
? ⑥ 较长的体内循环时间
4.3.1 理想的纳米药物应该具备:
① 简单纳米药物 —裸纳米粒子
适于口服、注射给药途径,提高吸收和靶
向性。
4.3.2 纳米药物的分类:
② 纳米囊和纳米球 —纳米粒
粒径< 100 nm
载体,PLA, PLGA, Chitosan, gelatin
等,包载 亲水性或疏水性药物。
适于静脉、肌肉、皮下注射缓控释作用,以
及非降解性材料制备的口服给药。
③ 纳米脂质体( liposome)
粒径~ 100 nm,由磷脂及附加剂制备
亲脂部分:脂肪酸基
亲水部分:含羟基的含氮化合物
PEG表面修饰,延长循环,立体稳定。
特点,适于静脉注射,口服及透皮给药途径
水溶性药物
脂溶性药物
磷脂双分子层
SLN,由多种类脂材料(脂肪酸、脂肪醇及磷脂
等)形成的固体颗粒,又称类脂纳米粒。
成分,脂类(熔点高,常温固态)
乳化剂及共乳化剂

制备方法,高速热匀浆法;高压冷匀浆法
溶剂乳化 / 蒸发法;微乳稀释法
④ 固体脂质纳米粒( Solid Lipid
Nanoparticles,SLN)
优点:
( 1)性质稳定,制备简单,可进行大规模化
生产,具有一定缓释作用。
( 2)适于难溶性药物:如阿霉素和环孢霉素
的包裹。
( 3)可静脉注射或局部给药,靶向定位,控
释作用。
缺点,
( 1)载药量低,贮存不稳定,如:凝胶化、
粒径增大、药物泄漏等)
( 2)存在多种胶体结构
( 3)呈现爆发释放模式
⑤ 聚合物胶束
嵌段或接枝聚合物(亲水性 —疏水性)自组
装形成纳米胶束,增溶和包裹药物。
如,PLA-PEG,以及壳聚糖衍生物等聚合物
胶束。
特点,适合携带不同性质药物
温度控制
PH控制
磁性控制等
⑥ 智能化纳米药物传输系统
运用纳米技术制造粒径< 100 nm 的中药有效成
分、有效部位、原药及复方制剂。
如,1998年,华中科技大学徐碧辉等发现:
中药牛黄 加工至纳米级水平时,具有惊人的理
化性质及疗效,且具极强的靶向作用。
⑦ 纳米中药 中药现代化技术
4.4 纳米药物胶囊材料及载体材料
生物降解性和生物相容性
性质稳定,无毒、无刺激性
不影响药理作用及含量
合适的释药速率
具有一定强度、稳定性和可塑性
可进行化学修饰
( 1)要求:
天然、半合成、人工合成高分子材料
(同第三章)
( 2)包括:
( 3)举例:
天然高分子,海藻酸盐、环糊精
合成高分子,树枝状大分子( Dendrimer)
4.4.1 海藻酸盐( Alginic acid)
图 4-1 海藻酸钙凝胶粒的制备示意图
特点:
( 1)能与二价金属离子( Ca2+)形成配合物 —
凝胶
( 2)稳定存在,很好的生物相容性和黏膜靶
向性
( 3)制备方法温和
( 4)可通过 pH控制释放速度(同壳聚糖),
具有小肠靶向性
成球后在药液中溶胀
与海藻酸钠溶液混合直接包入
载药途径:
4.4.2 环糊精( Cyclodextran,CD)
1) α,β,γ 环糊精,
分别 由 6,7,8个葡萄糖分子构成 ;
β 环糊精最为常用 ;
孔隙径,0.6 -1 nm
3) β 环糊精 结构式:
图 4-2 β 环糊精结构示意图
2)特点:
具有超微结构,呈分子状输运;
分散效果好,易于吸收;
释药缓慢,副反应低。
4) β 环糊精纳米药物制备方法
药物溶液
(丙酮或乙醇) +
β环糊精
水溶液
温度( ℃ ) 搅拌
放冷后析出
β环糊精纳米药物
5) β 环糊精在药剂中的应用
① 增加药物溶解度,提高有效利用度
如:难溶性药物:苯巴比妥、前列腺素 E2、
氯霉素等 β 环糊精包合物,可增加药物
溶解度,提高疗效。
② 增加药物稳定性
如:易氧化或水解的药物,维生素 A,D,E,
C等形成 β 环糊精包合物,对光,热,氧
化稳定性提高 。
③ 防止挥发性成分的挥发
如:三硝酸甘油,碘等制成 β 环糊精包合
物,可增加药物稳定性,减小贮存危险
性。
④ 使液体药物粉末化
如:维生素 D,维生素 E与 β 环糊精的包合物,
可制成散剂或片剂 。
⑤ 减少刺激性,降低毒副作用
如:抗癌药物,5-氟尿嘧啶,刺激性强烈,
而其 β 环糊精包合物,临床证明消化道
吸收良好,血药浓度维持时间长,刺激
性小,可减少呕吐等副作用。
6) β 环糊精包载药物的缺点:
β 环糊精分子量较大,药物负载量低,
一般 < 30%
1)树枝状大分子结构
图 4-3 树枝状大分子结构示意图
4.4.3 树枝状大分子( Dendrimer)
1)特点:
精确纳米结构,G0~ G10代为 1 ~ 13 nm
高度枝化
单分散性
球形表面
内部大量空腔
低粘度、高溶解性、高反应性
体积及形态可专一控制
图 4-4 乙二胺为核树枝状聚合物示意图
例如:
3)树枝状大分子显著特征
( 1)一个引发核,具有 Nc个反应官能团
如,NH3,NC = 3
C(CH2OH)4,NC = 4
( 2)内层( G,代)由重复单元径向连接到
引发核心,具有 Nb个新反应基团
( 3)外表面层具有终端官能团,G代树状物
端基数 Z =NCNbG
4)树枝状大分子的制备方法
图 4-5 树枝状大分子制备方法示意图 Ⅰ
图 4-6 树枝状大分子制备方法示意图 Ⅱ
例如:
图 4-7 乙二胺为核树枝状聚合物发散法制备示意图
5)树枝状大分子的应用
① 树枝状大分子作为反应的催化剂
图 4-8 树枝状聚合物催化剂示意图
② 树枝状大分子作为靶向药物及基因载体
图 4-9 作为药物载体的树枝状大分子示意图
③ 树枝状大分子作为基因载体具有的优势:
A) 属于非生物材料,无免疫原性
B) 无遗传毒性和细胞毒性(与病毒载体不同)
C) 树枝状结构及表面电核分布,具有很高的基因
转移效率
D) 可介导外源基因在宿主细胞染色体 DNA中的整
合,获得转基因的长期、稳定表达
E) 可保护转导基因不受机体血浆、各种补体及各
种酶的破坏
F) 具有抵抗或杀死某种病毒的作用(如,HIV病毒)
因此既可作为载体又可作为药物使用
4.5 纳米药物的制备方法
4.5.1 纳米药物制备图示:
原料
药物
载体材料
附加剂
修饰剂:
(抗体、配体等)
制备
纳米胶囊
纳米球
纳米胶束
纳米粒
4.5.2 纳米药物结构形式:
图 4-10 两种纳米药物结构形式
4.5.3 纳米(微粒)药物的制备方法:
( 1)粉碎法(基体式微粒药物)
优点:
方法简单,粒径范围较大,可大批量生产
缺点:
形状不规则,粒径分布太宽,制备纳米级
药物颗粒困难。
( 2)聚集法:
气相、液相、亚稳态的
无定型原子、分子、离子
平衡条件下的微粒、
或化学反应凝缩成微粒
( 3)喷雾干燥法:
药物、赋型剂或助剂
喷雾 / 快速干燥
药物微粒
( 4)冷却造粒法:
优点:
药物颗粒均匀,球形好,粒径分布窄
固态药物
加热 / 液化
喷雾 / 冷却
固态药物微粒
( 5)高分子包囊法:
----贮存式纳米微粒药物的主要制备方法
硫化床法
凝聚法
乳液及溶剂抽提蒸发法
乳液聚合法
界面聚合法
凝聚相分离法(天然高分子法)
1)硫化床法( 1949年发明)
药粉
高分子溶液
高速气流悬浮
喷出
干燥 纳米药物
颗粒
2)凝聚法(沉淀法)
高分子
药物溶液
电荷变化
PH控制
加入盐类
非溶剂
搅拌 凝聚沉淀 分离
干燥
纳米
药物
3)乳液及溶剂抽提 -蒸发法
常用方法:
乳液方法 --- W/O,O/W
双乳液方法 --- W/O/W,O/W/O
常用乳化剂:
聚乙烯醇、明胶、司班、吐温等
溶剂除去方法:
抽提法 --- 扩散快,呈多孔性包囊
蒸发法 --- 扩散慢,呈光滑表面包囊
图 4-11 高分子药物微包囊双乳液( W/O/W)制备方法示意图
1.—药物水溶液
2.—高分子有机溶液
3.—油包水乳液
4.—稳定剂水溶液
5.—水包油包水乳液
6.— 水
双乳液( W/O/W)制备方法:
举例:
曲安西龙醋酸酯 +水 聚乳酸,PVA,氯仿溶液中
油包水乳液
0.5%明胶水溶液中
W/O/W复相乳液15℃ 搅拌蒸发
40℃ 蒸发 45min,分离、洗涤、干燥
500nm纳米胶囊
分散
超声波
分散
(肾上腺皮脂激素)
4)乳液聚合法
分散介质,水或有机相,重量 60%~ 70%
单体,乳液分散相,重量 30%~ 40%
乳化剂,重量 0.2%~ 5%
常用乳化剂:硬脂酸盐 — 阳离子表面活性剂
十二烷基酚醚聚氧乙烯
硬脂酸失水山梨酸醇酯 非离子型表面活性剂
聚合反应引发剂,重量 0.1%~ 1%
过氧化物型 — 自由基引发剂
氧化还原型引发剂
4-12 自组装微胶粒的乳化聚合过程示意图
W/O 乳化聚合
4-13 W/O乳化聚合过程示意图
油相
表面活性剂
保护的单体
水滴
引发剂
搅拌片
① O / W 乳化聚合
甲基丙烯酸甲酯(单体)
药物
引发剂(过二硫酸钾)
主要作为疫苗、抗原载体等
如:
氰基丙烯酸酯
(单体)
pH< 3.5
自聚
纳米药物胶囊
(丁达尔现象)加热引发聚合
(a)
(b) 纳米药物胶囊
引发剂:少量 OH —
(c) 其它:聚甲基丙烯酸、丙烯酰胺、苯乙烯、乙烯吡啶
磷酸盐缓冲溶
液 / 乳化剂
② W / O
如,丙烯腈或醋酸乙酸酯 + 药物
有机相中(环己烷、氯仿、二氯甲烷、正己烷、甲苯等)
纳米药物胶囊
注:有机溶剂、残存单体、毒性较大、实际应用不大
分散到
引发聚合
5)界面聚合法
4-14 界面聚合过程示意图
① 界面缩聚
L— 赖氨酸 +血红蛋白 +碳酸钠水溶液
毛细管针头注射器中
Na,Nb— L— 对苯二甲酰氯 +环己烷 +氯仿 +四乙基氯化铵
380nm Na,Nb— L— 对苯二甲酰赖氨酸纳米药物胶囊
850V电压 0.012ml /min
界面 缩聚
② 自聚反应
0.5ml氰基丙烯酸酯 +药物 4ml矿物油 +50ml乙醇
毛细管针头注射器中
0.5%磷脂类表面活性剂 pH=6 水溶解中
( POLOXAMEX/08)
200~ 300nm 纳米药胶囊
+
缓慢注射
搅拌下
③ 界面沉聚
聚乳酸 + 药物 + 苯甲酸苯酯 + 丙酮
毛细管针头注射器中
磷脂类非离子表面活性剂水溶液
230nm 纳米药物胶囊
缓慢注射
6)凝聚相分离法(天然高分子法)
天然高分子化合物
(酪蛋白、明胶及多糖等)
在一定条件下
(温度、盐析、非溶剂等)
凝聚形成微胶囊或纳米胶囊
举例:
抗癌药物
(巯嘌呤)
磁性颗粒
酪蛋白水溶液
( 200mg/ml)
油相
吐温表面活性剂 稳定的乳液
W/O
石蜡油浴
100~ 180℃
10min
酪蛋白变性凝固硬化
抗癌、磁性纳米胶囊
超声波
W/O=1/40~ 80
4.6 纳米药物的应用
4.6.1 抗肿瘤药物的载体
纳米药物优点:
① 增强水溶解性
② 获得靶向性
③ 缓释功能
④ 延长有效血药浓度时限
⑤ 减少给药次数,减轻患者痛苦
如:
阿霉素 — 广谱抗肿瘤药
存在严重的心脏毒性和骨髓抑制作用
以硬脂酸为基材 → 乳化蒸发 → 低温固化 → 固态
脂质阿霉素纳粒 → 静脉给药 → 明显的肝靶向性
(肝脏中含量增加 1.3倍)
心脏毒性和骨髓抑制明显减小
又如:
去甲斑蝥素 — 广谱抗肿瘤药
不溶于水,无法静脉注射给药;多为大剂量给药,毒副作用大。
载药率 36.3%,体外可持续 7天释药,无爆释现象
聚乳酸 — 聚乙醇酸( PLGA)
超声乳化 /溶剂挥发
可静脉注射纳米粒( 126.4nm)
4.6.2 抗生素和抗寄生虫药物的载体
我国新研制的 抗菌纳米粒 (粒径,25 nm)对 大肠
杆菌, 金黄葡萄球菌 等有强烈抑制、杀灭作用。
如:
184ug 氨苄西林 / mgPIBCA(聚氰基丙烯酸异丁酯)
256ug 氨苄西林 / mgPIHCA(聚氰基丙烯酸异己酯)
0.8mg 毫微球中药物 32mg原药(抵抗沙门菌作
用)
4.6.3 口服药物载体
降低药物对胃肠道毒性;
提高生物利用度;
延长药物作用时间,维持恒定血药浓度;
利于高血压、冠心病、糖尿病等疾病治疗
口服纳米药物:
如:
口服胰岛素 / 聚氰基丙烯酸异丁酯( PIBCA)
避免蛋白水解酶影响,具有缓释功能。
中药血竭为载体 → 纳米胰岛素口服微球
粒径< 300nm,抵抗消化酶的破坏,胰岛素平稳释
放,10h后血糖下降 56%,可持续 4~ 6天。
已申请专利。
纳米微球药物
4.6.4 眼用药物载体
滴眼剂在眼内半衰期极短,1-3 min
纳米滴眼药物可提高药物在眼内半衰期
毛果芸香碱 / PIBCA治疗青光眼,可提高
生物利用度 80%,半衰期延长至 1h,避免
频繁给药,降低兔眼内压效果显著。
如:
4.6.5 靶向药物载体
4.6.6 基因药物或蛋白质药物的载体
病毒载体
自身抗体可能性
基因治疗
应用价值不大
如:
安全问题
靶向脑部给药载体 ---- 突破血脑屏障
靶向骨髓给药载体 ---- 避免肝、脾、心
脏等器官的摄取
粒径较大,不能穿过核膜,细胞分裂时核膜降
解,DNA才进入细胞核,故转染率低。
穿过核孔进入细胞核,转染效率比脂质体高 6000倍
脂质体:
带正电荷蛋白质分子 DNA
纳粒 ( 25nm)
+
体内半衰期短
延长药物在体内半衰期
平均粒径 101nm,包封率 93.7%,降糖作用可
持续一周。
多肽及蛋白质药物
纳米药物
减少给药次数
提高生物利用度
性质不稳定
易降解
如:
PIBCA/胰岛素纳米囊注射剂
4.7 纳米中药现代化技术
4.7.1 中药特点
⒈ 作用温和,毒副作用较轻
⒉ 整体调理与平衡作用
⒊ 成分复杂,成分分析、含量测定较困难
⒋ 药理学机制及稳定性不确定
⒌ 无统一可行质量标准
传统剂型,汤剂、丸剂、冲剂
已开发剂型,滴丸、粉针剂及缓释剂型
4.7.2 纳米中药特点:
⑴ 纳米技术可使中药制剂标准化
⑵ 纳米中药量子尺寸效应和表面效应 — 赋予新的药效,
拓展中药应用范围
⑶ 改善药物溶出度,提高生物利用度
⑷ 减少用药量,降低毒副作用,节约资源
⑸ 延长药性剧烈而药效时间短的中药的作用时间
如,(麝香、樟脑、冰片等) → 纳米包囊 → 缓释、靶向剂型
⑹ 更好的使中药通过血脑屏障
⑺ 改变给药途径
如,口服 → 注射
4.7.3 纳米中药研究开发思路
⑴ 西药西制模式:
提取中药有效成分单体,进行化学合成。
如,天然药物合成(紫杉醇、喜树碱等)
⑵ 中药西制模式:
如,天然药物的提取分离(银杏提取物等)
提取中药的生物活性部分
或有效组分群体
纳米药剂
疗效确切
组分复杂的中药复方
⑶ 中药中制模式:
改善溶出度
增加疗效( 过度性技术 )
纳米粒
特点,
4.7.4 纳米中药广阔发展前景
……