第一讲
临床研究：概述
Dr,Robert Rubin
大家好，我是Robert Rubin，很高兴主持网上GCP教育课程。
首先，我们为什么这样做？这是一个机遇与挑战并存的问题。谈到临床研究中的机遇，我想公平的讲在医学的历史长河中我们面对的是前所未有的机遇。另一方面，我们也面临挑战，即，在世界范围内尚缺乏可以将基础科学研究成果转化为临床应用的有能力的临床研究者。我们希望找到解决的方法，使我们可以利用机遇，迎接挑战。加强对临床医生的再教育使他们能够成为临床研究者，就是这次网上教育课程的目的所在。
这个课程的目标有三：首先，是给临床研究者提供他们所需要的工具。第二，是建立研究者间的网络使他们能够相互联系，并与制药界和学术界联系起来。最后，我们希望该课程不仅为临床研究者，也为正在接受培训的医生和医学生的医学教育作出贡献。
我想告诉大家，你们通过互联网看到的这个课程，曾经被面授过。在过去两三年中，我们的授课教师曾在拉丁美洲举行讲座，在阿根廷、巴西、智利、哥斯达黎加、墨西哥和委内瑞拉，与临床研究者相互交流，讲授有关材料，并从他们那里得到反馈，进而对教材进行修改。我想再次指出，我们是站在前人的肩膀上，我们的这一课程尤为如此。
现在小结一下这一讲的内容，我们遇到了前所未有的机遇去进行重要的临床研究，但是还需要专门的培训以便利用这些机遇。 我们希望这个教程能够为建立必须的资源和组织结构迈出第一步，从而为促进医疗的进步做出贡献。
临床研究是一门相对年轻的学科。在20世纪50年代以前，临床的进展主要是根据经验性的观察而非实验研究的结果。在1948年，这个领域发生了一个里程碑式的事件。英国医学研究理事会发表了第一个随机临床试验，确立了链霉素治疗结核病的疗效。此后不久，在1951年，宾西法尼亚大学的Robert Austrian教授发表了一个类似的试验，确立了青霉素在治疗肺炎球菌肺炎中的疗效。
自那时以后，临床研究的进展并不均衡。积极的方面是在研究设计和统计方法方面有了长足的进步。但同时能够进行这类研究的研究者人数有所减少。部分的原因是科学家们已有能力在体外培养人类细胞，并能在分子水平评价药物，因此，研究的着眼点从以病人为基点的研究转向了试管研究。
在过去几年中，我们已经认识到这两种取向是能够共同发展的。我们可以对采用了新技术的临床研究的数据做大规模的综合。循证医学的兴起和发展只能依靠有良好设计的以病人为基点的临床研究、以及在新的法规要求下接受过培训的有经验的临床研究者。
现在，让我们看看生物医学研究。它意味着什么？它包含什么？这类研究主要关心人类疾病的诊断、特点、发病机制、预防和治疗，以及正常的生长发育及稳态。在生物医学研究中，基石是基础研究，辅之以流行病学和观察性的研究。两者结合可以产生假设，而这些假设将被引入临床研究。
我们可将基础研究的类型大致分为两类：基于人体或动物的组织在细胞或亚细胞水平进行的体外研究；还有与人类的生长、发育、稳态和疾病相关联的动物模型。最近一些年来这些动物模型有了高度发展，包括改变遗传构型，转基因小鼠，不同类型的免疫抑制动物等。现在需要的是基础研究科学家和医生间的交流对话，反复交流信息。
关于流行病学研究的类型，有观察性研究，其研究者不进行治疗干预,还有描述性研究，队列研究，病例对照研究及现场调查。有研究人类疾病新的诊断方法的试验。有在人类受试者进行全新治疗方法的试验。上述治疗干预可以用在以下两种情况之一,
治疗已有疾病或预防处于发病危险的患者发病。
疾病处理，单独或联合使用新的诊断和治疗方法的试验。
疾病处理的一个亚类是临床试验：从1期到4期，我们以后还要详细讨论，这是药品从开发到上市的过程。
对患者依从性的研究尤其重要，包括给予常规治疗时患者的依从性以及如何提高依从性另一个新兴学科是药品安全性监控。这个新学科强调即使药品已被批准上市，我们还要更多的了解其疗效和副作用，以及如何最好地利用这些信息。
一个令人振奋的新兴领域是生活质量评价。对疾病的治疗现已发展到我们不能仅满足于延长了寿命或避免了主要疾病事件的发生，而且要看在寿命得以延长的情况下患者的感受及行为如何。
一句老话在此特别适用：“医生，我是真的可以活的更长吗？或仅仅是看起来活的长了？”我们需要确定我们使生活质量得到了改善而不仅仅是延长了生存的时间。现在，已是我们考察治疗对工作效率和社会资源使用所带来的影响的时候了。应再次强调，重要的不仅仅是延长寿命，而更应使生命富有价值。
我们现在越来越多地寻找新的预示指标，一方面可以将患者分层，从而可以评价新的治疗方法，另一方面这些指标做为替代终点，使我们不必一直随访病人至疾病终末。新的技术在不断的开发，这将使我们能在疾病进程中评价病人对治疗的反应，最终评价医疗保健的作用。
做为一名临床研究者，我曾被问到一个问题，附代说一下，在过去35年的生涯中我一直是一个临床研究者，问题是为什么一个临床医生要承担临床研究的工作。我想我有三个很好的理由，也许你们还可以加上你自己的理由。
第一，改善医疗保健，无论是对于个人还是群体。如果一个临床试验设计良好，在研究中提供给受试者的医疗服务的质量会比常规医疗服务高；第二，推进医学知识的积累，我相信我们所有人都有责任为此添砖加瓦，我们的先人为医学的奠定做出了巨大贡献，现在应轮到我们去探索新知，泽福后人。最后，增加医生个人的知识和专业技能也很重要，我们每一个人都在临床研究中学习、提高，这一点极为重要。
当我接触到一项临床研究的计划时，我会先列出一系列问题给自己去回答，如果答案是肯定的，那么我知道这项试验成功所带来的贡献将会远远超过进入人体研究的某些未知风险。我的问题包括,
试验所依据的假设合理吗？
以往的体外研究结果支持该假设吗？
人体的药动学和药效学间的关系已确立了吗？
这可以被解释为,
o 我们知道正确的给药剂量和正确的用药间隔吗？
o 对试验涉及的疾病，已知的治疗、即标准的治疗是什么？治疗效果如何？
o 试验设计是否合理，能否确定疗效，？
o 试验入选标准的规定是否明确？
可以说临床研究中成功的秘密在于在入选患者前你如何对入选对象进行甄别？在给予治疗干预后你如何进行的测量？是否有合适的主要终点和次要终点？样本量是否充分？是否有统计分析的计划？是否成立了数据安全监测委员会，从而可以在不导致研究偏倚的条件下尽快地知道试验是否可以继续进行？
以上简短的概述中，我们讲了几个方面的内容，小结如下，我想说的是，我们已重新认识到临床研究在将科学进步转变为医疗进步上的重要性。临床研究的范围已经得到了很大的扩展，从方法学的试验到疗效的试验，从生活质量的研究到疾病调控的研究。相关的指导原则对临床研究中的伦理和责任做出了明确的规定，我们希望在此后的课程中与你们一道复习这方面的内容。
非常感谢大家！
第二讲
相关国际法规的发展历程
Dr,Guillermo Rodriguez
大家好！我是Guillermo Rodriguez博士，我要向大家介绍的内容是临床研究相关的法规的发展历程。
在20世纪人类的寿命较前增加了1倍。这项成就在很大程度上是由于在治疗人类疾病过程中新药的使用，疫苗、治疗心血管疾病和癌症等新的治疗药物。
在20 世纪初，我们治疗人类疾病中所采用的药物是来自植物、动物、矿物的天然药物，根据经验选择。在上市前并没有验证这些药物的安全性或疗效。在美国，药品在一个个城市的药品展示会上销售。有几种药物尽管没有经过科学的开发过程，却经历了时间的考验，至今仍在用于治疗人类疾病，如吗啡、洋地黄和奎宁。我们仍在使用它们，既有效又安全。
直到1906年，人类在药物管理方面迈出了第一步。它与一次很特别的事件有关。在1906年，Upton Sinclair出版了一本名为“丛林”的书。这本书与药物没有什么关系，它揭露了芝加哥加工肉类时恶劣的卫生环境。当这本书面市时，公众到美国国会群起抗议示威。由此导致国会通过“完全食品与药物法”并成立食品与药品管理局(FDA)。FDA的建立是为了管理用于人体的产品的使用，该项法案规定了每个新产品都要有正确的标签方可在人类应用。但这项法律涉及面并不广泛，未要求检测新产品的安全性和疗效。
直到1938年一个悲剧性的事件发生以前，这项法律是唯一的规定。 当时，由于使用了一种名为抗链奇药（strep elixir）的产品，美国有数百名儿童死亡。这个药物是一种治疗链球菌感染的复方制剂，由磺胺加乙烯乙二醇制成。之前没有人知道乙烯乙二醇对人体有毒性作用，当这个悲剧发生时，公众再次到国会抗议示威，后来通过了“食品、药物和化妆品法”。该法案要求在被接受用于人用之前，每个新产品应做安全性和疗效方面的检测。
在此若干年后，在人类研究历史上发生了最具悲剧性的一幕。即在第二次世界大战期间纳粹的人体实验。数以千计的犹太人被迫参加不人道的试验。在儿童身上进行了实验性创伤和烧伤试验，仅仅是为了观察伤情的自然发展过程。在未得到受试者同意的情况下进行了长期饥饿的实验，以观察饥饿时的症状。这样的实验造成了不必要的疼痛、痛苦和死亡，对受试者没有任何益处，且缺乏足够的科学依据。
即便如此，对于某些情况，科学家们仍力图为这些实验辩护。他们强调这些研究有助于将来改善人类的生活质量。他们的一些实验包括了减压或诱导低温研究。他们声称这些实验有助于帮助在战争中遇到某些特殊情况的人们，如飞机内骤然减压，或在海洋中暴露于冰冷的海水中。
战后，1947年进行了纽伦堡审判。23名纳粹医生被带上法庭。所有骇人听闻的纳粹进行的实验暴露给公众。有些实验中的幸存者，如这张幻灯片中的妇女，在法庭上指证这些医生。他们展示了一次导致气性坏疽实验给腿部留下的伤疤，而这个实验仅是要观察硫磺对这类感染的作用。在审判中一个引人兴趣的现象是，这些纳粹医生并未对他们的所作所为表现出任何悔意。他们声称他们是以科学的名义进行实验的。但在科学的名义下，很多人受到苦难折磨，很多人死亡。做为这次审判的结局，在1948年颁布了纽伦堡法典。这个文件的制定是为了防止这类暴行的再现。
纽伦堡法典有十项基本原则，对于人体研究非常重要，其中一些主要基本原则如下,
1,受试者的参加必须出于自愿；
2,在参加任何临床试验之前，必须知情同意。
3,必须有实验研究提供有力的科学依据
4,不允许对受试者造成肉体或精神上的损害或伤害，既“do no harm”
5,在试验进行中的任何时间受试者有权退出
这个具有历史意义的法案是人体研究伦理方面的第一部规章。
几年以后发生了一次新的悲剧性事件。在1950～1960年间，数千名儿童出生时患先天发育异常，称为海豹肢症。开始科学界认为我们正面对一种新的疾病，许多科学家努力工作，力图发现病因。所有这些儿童被确定有共同之处，他们的母亲在妊娠时服用了酞胺哌啶酮(反应停)。
反应停是一种可以预防呕吐的药物，根据当时的规定进行了研究。在300个人中进行了上市前的试验，并未显示有任何毒性作用。1954年世界卫生组织注册了该药。但是对于药物是否有潜在的致畸危险并未做过任何验证。在这次悲剧事件以后，公众再次到国会抗议示威，而国会在1962年颁布了一项新法律，Kefarver-Harris修正案，对于人体使用的药物的批准制订了更严格的规定。
你们可能觉得奇怪，为什么在美国没有反应停导致的先天畸形的病例。原因很简单，由于官僚主义的拖拉在美国该药尚未完成审批过程，但是在欧洲已获批准，主要是在德国，加拿大和拉丁美洲，而所有这些病例都是在上述地区发生的。
在下一节，我们将讲述20世纪后半叶人体实验的有关规定的发展。
相关国际法规的发展历程 （2）
在这一节中，我们将讨论在20世纪后半叶制定的有关规定。其中最著名的当属赫尔辛基宣言。这部文件是于1964年在芬兰由世界医学协会整理，确定了进行人体研究的基本原则和依据。这是国际规则中最著名的文件，且在这方面提出了一些新的概念。
首选，它规定了应由一个独立的伦理委员会批准研究方案。这在当时是一个全新的概念。宣言还引入了研究者应对受试者的医疗照顾负责的观念。参加者的知情同意应以书面形式报告，而非口头同意。这份文件的内容几经修订。初次修订是在1975年于东京，后在1983年于意大利、1989年于香港、1996年于南非多次修订。最后一次修订是2001年10月在爱丁堡进行的，这次修改，将一个基本原则性的文件变为一个更具针对性的法规性文件。
当我们手上有了赫尔辛基宣言的时候，我们曾认为在临床研究方面我们已解决了每一件事情。但在20世纪60年代和70年代，由于在美国发生的三次大的科学研究的不当行为，改变了公众和科学界的观点。第一个案例是Willowbrook州立学校事件。患有智力发育迟缓的儿童被接种了肝炎病毒以观察疾病的进程和发现何种方法可以保护人们免患疾病。
第二个案例是犹太慢性病医院事件。终末期的患者被接种活癌细胞以观察癌症能否以这种方式传播。最后的一个事件非常悲惨，Tuskegee实验。在该实验中，从1930～1970年间阿拉巴马的一组黑人患了梅毒后多年未予以治疗，以观察梅毒的自然病程。
上述三个案例使公众认识到仅有赫尔辛基宣言是不够的。1977年，FDA颁布了“联邦管理法典”，它们适用于在美国进行的所有临床研究。本法规还提出了一个新的概念，即临床试验质量管理规范的概念，它不仅包括了研究的伦理方面的考虑，也提出了高质量数据的概念，以保证研究结果可靠。
1974年，美国国会任命了一个国家委员会，以审核临床研究的基本原则和伦理问题，这个委员会运作了4年，提出了一份名为Belmont的报告。Belmont报告规定了临床研究中的三条伦理学原则，即：自主性原则、受益性原则和公正性原则。
1993年基于科学界所有这些新的规定，世界卫生组织在日内瓦召开了一次会议，审核了由SEAMS委员会准备的一份文件，该文件总结了15项指导原则。包括：知情同意，选择研究对象，资料的保密，意外伤害的补偿，伦理委员会的工作程序，申办者及所在国的义务。来自不同国家具有不同身份背景的150名代表审核了这份文件，这些代表包括卫生部长、科学家、医生、伦理学家、哲学家、律师等，这次会议提出的建议被认为是发展中国家如何进行临床研究所应遵循的最重要的指导原则。
在20世纪90年代初期，在全世界有许多法规，有FDA的联邦法规，有欧盟的法规，日本也有本国的规定条例。后来人们决定应尽量将这些法规统一起来，形成一个文件。1996年在日本召开的ICH会议制订出了这样一个文件，不仅将这三个地区的法规结合在一起，也将北欧国家、澳大利亚、加拿大和世界卫生组织的规范包含在内。
ICH确立了两个主题，第一，是使在全球无论何地进行的临床研究都遵守同样的规则成为可能，第二，ICH GCP 涵盖了我们在研究中应关注的三个主要问题，1.保护受试者，2.试验的科学性，3.完整真实性。
正如你们从幻灯片中所看到的，所有这些法规的制订都是在过去100年内发生的。在此之前并没有什么规则，主要的法规是20世纪后半叶制订的，是悲剧事件后的结果，也是灾难后的结果。我们从临床研究的灾难中学到教训，但我们尚未能完全防范于未然。
上述法规的影响有很积极的意义。 在过去50年中我们在科学研究的科学性和伦理性方面都有了明显的改进。我们已减少了科学研究中的不良行为，我们已将规则标准化，从而便于开展全球的临床研究。我们也促进了许许多多治疗人类疾病新药的开发。
这其中有两个很好的例子，即阿司匹林和青霉素。在20世纪初期，一个名叫Felix Hoffman的德国化学家在帮助他的父亲治疗关节炎的时候发现了阿司匹林。青霉素则完全改变了医学实践。在我们拥有了抗生素后，感染性疾病的过程从此被完全改变了。
综上所述，在1906年以前没有如何临床研究的规则，纳粹所做的实验警示了科学界需注意不符合伦理道德的研究，纽伦堡法典给我们提出了受试者知情同意和自愿参加的概念。赫尔辛基宣言提出了获得独立的伦理委员会批准的概念，FDA提出了临床试验质量管理规范的概念。最终ICH提供了实施临床研究中全球性的指导原则。
关于相关国际法规的发展历程的介绍到此结束，谢谢各位。 第三讲
ICH GCP指导原则概述
Ms,Noemi Rosa
大家好！我是辉瑞公司的Noemi Rosa，我讲课的题目是国际协调会议药物临床试验质量管理规范之概述，在讲解中将其简称为ICH GCP。鉴于本课程与临床试验规范有关，因此我将向大家介绍ICH GCP指导原则的历史沿革及其内容。
第一次ICH会议是1990年在比利时的布鲁塞尔召开的。全世界产业界、学术界、不同卫生决策部门的代表出席了会议。参加的三个地区包括美国、欧盟和日本。ICH的主要目的或任务是对研发药品的开发与注册的最低标准进行讨论和界定。
这次创举取得了许多成果。其中之一即是提出了ICH GCP指导原则。第一稿在1990年的ICH上提及，被称为Step 1。以后又提出了的四稿分别称为Step 2、Step 3、Step 4和Step 5。Step 4是最后一个草稿的版本，在1996年提交或建议三个地区分别予以通过。Step 5是ICH GCP指导原则的最新版本，为终稿并得到贯彻执行。该版本的日期是1997年1月。
美国、欧洲和日本的代表对终稿ICH GCP指导原则的贯彻方面曾提出了大量的问题。因此针对1997年版(或Step 5) 发布了“指导原则注意事项”(或称”附录”)，其发布时间是1997年9月8日。
ICH GCP指导原则包括8部分，分列如下,
第一部分为术语表。术语表是ICH GCP指导原则的相当重要的部分，因为在临床试验的实施过程中，历史上第一次为研究者、申办者和伦理委员会制订出了通用的共同语言。
第二部分的题目是“药物临床试验质量管理规范的基本原则”，列出了ICH GCP的13条原则。
第三部分是对,机构审查委员会” (美国、加拿大),或称之为“独立的伦理委员会”( 美加以外的其他地区) 的要求条件。这部分列出了该委员会的作用、职责和组成。
第四部分是研究者在实施临床研究时的责任。
第五部分是申办者的责任。
第六部分包括了临床试验方案及方案修订的要求。
第七部分是在制订研究者手册时申办者的责任。研究者手册的拥有者一般是申办者。研究者手册是一个非常重要的文件，提供给研究者，且在大多数情况下，须在临床研究或临床方案获得通过前提供给伦理委员会。研究者手册包括了试验药品现有的所有临床前和临床安全性资料。
第八部分称为是“基本文件”，是ICH GCP的核心内容，被分为两部分。第一部分是在临床试验前、进行中、和完成后对研究者所要求的基本文件以及对申办者要求的基本文件。
ICH GCP指导原则包括13项基本原则。所有的原则均基于赫尔辛基宣言。
第一项原则是，实施临床试验需符合源于赫尔辛基宣言中的伦理原则，同时与临床试验质量管理规范和当地的法规相符合。
第二项原则是，在进行临床试验以前，需权衡可预见的危险和不便与给受试者和社会可能带来的益处。只有在可预期的益处超过危险时才可开始和继续临床试验。
第三项原则：受试者的权利、安全和健康将是最主要的考虑因素，它们应置于社会的和科学的利益之上。
第四项原则：已有的试验用药品的临床前与临床资料须足以支持拟进行的临床试验。
第五项原则：临床试验须具备科学性并在试验方案中有详细明确的描述。对试验方案的要求在ICH GCP指导原则中也有陈述。
第六项原则：临床试验的实施需遵照试验方案进行，试验方案须已获得了机构审查委员会或独立伦理委员会的批准或支持意见。这意味着在获得伦理委员会批准之前，临床试验不能启动。
第七项原则：为受试对象提供医疗服务及为其作出医疗决策总是有资格的医师或牙医的责任。这意味着，无论谁是主要研究者，为受试对象提供医疗服务的必须是有资格的医师。
第八项原则：每个参与临床试验的人员应具备一定资格，如接受过相关的教育、培训和有以往工作的经历。通常，确定所有参与临床试验的人员确已通过教育、培训和经验获得了资格是申办者的责任，而这常需要在试验前通过实地访问、会见和面试研究人员来落实，也可通过查看研究人员的简历(CV)来确定。
第九项原则：在参加临床试验前应获得每个受试者的出于自愿的知情同意。这一点非常重要，在临床试验开始前一定要获得受试者的自愿给予的知情同意，否则不能筛选或入选。
第十项原则：所有的临床试验信息应以某种方式记录、处置和保存，以便可以准确的报告、解释和核实。
第十一项原则：可以辨别受试者身份的记录应妥善保密。
第十二项原则：临床试验用药品的制备、处置和保存应与适用的药品生产质量管理规范(GMP)相符合。GMP较GCP更早存在，且世界上很多国家为试验用药品的制备和处置制订了相应的GMP标准。在临床试验中药品的使用应与被批准的试验方案一致。在试验方案中，有专门针对试验用药品的处置和保存提供详细指导的章节。
第十三项原则：确保临床试验各方面质量的系统和程序应得到贯彻，而这通常是申办者的责任。
综上所述，我们已复习了ICH GCP的指导原则，看到了它的发展历程和内容，也看到了ICH GCP指导原则的组成部分，还讨论了术语表在全球临床试验中起到的通用语言的角色。我们复习了ICH GCP目前的版本，并指出它是指导原则的最终版本。虽然经历了多次修订，最近的版本是1997年1月17日修订的，包括了一个“指导原则注意事项”的附录(1997年9月8日补充)。
第四讲
机构审查委员会/伦理委员会
Dr,Alan Moses
我是Alan Moses博士，是Joslin糖尿病中心的首席医生和资深副院长，辉瑞GCP培训项目的参与者。本章讲述的是机构审查委员会（ IRB），或独立的伦理委员会（IEC）。这是一个重要题目，因为它是我们作为临床研究者工作中的核心问题。
临床研究的伦理基础主要来自于纠正历史上某些研究者所犯的罪行，对此有所认识很重要。从纳粹战争时期所犯的罪行，纽伦堡审判，到赫尔辛基宣言最终在世界范围内建立了临床研究的标准和伦理规范。这些标准仍在继续发展。我们面临的重大挑战之一是参与这个过程，发现问题并尽力解决，在人体试验研究中保护作为受试者的病人。
赫尔辛基宣言的成果之一是认识到涉及人体的研究必须遵守已被接受的科学标准，必须以可靠的实验室和动物研究为基础。这意味着并不是每一个研究设想都适合进行人体试验，我们需要深入分析其科学基础，要在开始设计可能给人类带来潜在风险的临床试验前就确定这个设想是有科学依据的。
赫尔辛基宣言建立的安全措施之一是人体研究的方案需要由适当和独立的委员会，即机构审查委员会（ IRB）或独立的伦理委员会进行评价，以审议、评价和指导。人体研究只能由有资格的研究人员进行。对受试者的责任总是落在具有医学资格的研究人员身上。
这意味着，试验的主要研究者对入选受试者、实施临床试验、数据分析以及最后将资料转交给申办者或在医学杂志上发表负有最终的责任。受试者的权利必须受到尊重。这是所有人体试验的核心。我们必须认识到如果危害不可预知，应避免该试验。如果危害大于获益，应中止试验。如果在临床试验中发生意外的副作用，必须进行确认、讨论，试验可能被中止以避免更多人出现副作用。
研究者应保证任何发表之结果的正确性。不应发表不符合伦理规范的研究结果。目前，几乎所有医学杂志都要求发稿前提供该研究方案已获伦理委员会或IRB批准的保证。这是又一个保证受试者在人体试验中受到恰当对待的安全措施。
在人体试验中，研究的目的要与受试者潜在的危险相对应分析。这就引出了风险/效益比的概念，当然通常应该是获益大于风险。每一项试验均应仔细比较给受试者带来的预期风险和获益。我们认识到有些风险是无法预知的，当它们发生时，必须进行分析，如有不可接受的风险则须改变试验方案或中止试验。重要的是，对受试者的关心必须胜过科学和社会的利益。一会儿我们将回头再次讨论这一概念。
赫尔辛基宣言确定的一般性原则包括将伦理委员会定义为进行人体研究的法律和伦理方面的必需条件。实际上，伦理委员会的目的在于保护受试者、研究人员、申办者以及申办机构的权利。
当伦理委员会正常运行时，所有方面的权利都会得到保护，我们会对该临床试验更放心。试验方案在得到伦理委员会批准后，可以保证所申请的研究把受试者的潜在危险减少到了最低限度。还是风险/效益比的概念：如果风险低，获益会更大。
受试者的风险必须与预期获益有合理的关系，我们再次强调风险/效益比，也与研究的重要性和可能得到的科学知识有合理的关系。的确，试验是否合理取决于试验的发现对人群的价值而不是对试验中特定的个体的价值。这里有一个明显的矛盾，一方面，我们让个体受试对象参加试验，尽力保护他们的安全，保障他们的权利，另一方面，我们进行临床试验并非是为了所入选的个体受试者的利益，而是为了人群和社会整体的利益。
伦理委员会必须保证挑选受试者是公平的。这意味着妇女和少数民族应被包括在试验中，以使所有人共同分享益处和承担试验的负担。研究中包括不同类型的对象还有另一个重要意义，即研究结果将可以被推广至整个人群，我们将在生物统计学和人体研究的讲座中再次讨论这些问题。
伦理委员会要求获得有效的书面知情同意并有记录。知情同意不仅只是一张纸上的签名，我们以后将在其他讲座中讨论这一点。知情同意是一个教育受试者和鼓励其参与的过程，不只是为了入选受试者，它亦保证试验的进行有始有终。知情同意是我们进行所有人体研究的基础。
一般性原则还包括要有充分的条款保护受试者的隐私，维护资料的保密性。这些保密的资料需要提交给申办者或管理机构审核，可能是在试验中或在资料已提交给管理机构过后。
受试者应理解申办者和管理机构有权翻阅他们的详细资料，但他们还应了解这些资料不会提供给公众。重要的是，伦理委员会和试验方案中必须保证有恰当的安全措施保护可能的弱势人群，例如妊娠妇女、未出生的胎儿、儿童、有精神障碍者、因急病而不能常规完成知情同意者、昏迷者、阿尔茨海默病或其他形式的痴呆患者、以及另一组人群，包括犯人和军人。极为重要的是，应通过适当的文件对所有可能成为临床试验对象的人群进行保护，并审核入选他们进入临床试验的道德标准。
伦理委员会也说明了研究者的义务。对所有的临床研究者来说,认识到临床试验实际上是研究者和受试者之间的伙伴关系非常重要。双方的权利均应明确并得到尊重。如前所述，试验设计中应尽可能使参加者的风险和压力最小。必须制定规定，确保对受试者的全程关心，不仅在特定试验过程中,而且在试验中发生任何不幸事件时，并延续到试验结束或受试者退出试验后。在受试者的风险逐渐明显或可能与试验获益不相容时，研究者有责任中止试验。许多大型临床试验设有安全数据监测委员会，他们会不间断地查看数据，以发现试验进行中的副作用或严重事件。实际上他们有权利中止一项正在进行的试验。研究者有责任发现不良反应并向伦理委员会和申办者报告，在某些情况下直接向管理机构报告。
这是关于伦理委员会第一部分的结尾，我们将继续详细讨论伦理委员会的构成及其责任。
机构审查委员会/伦理委员会（2）
在伦理委员会的第一部分中，我们讨论了人体研究的伦理基础，研究者对受试者所负的责任以及风险/获益比的概念。在这一部分中我们将更详细的讨论伦理委员会的结构和成员组成，以及它对研究者和研究机构所负的责任。一般认为一个伦理委员会至少由5人组成。这是由最近的 ICH (国际协调委员会) GCP指导原则所规定的。增加成员常常是合适的，这取决于特定机构进行的特定类型的研究。伦理委员会应由背景不同的人员组成，这一点很重要。
伦理委员会里应有科学专家以便恰当地评价临床试验中常见的研究活动涉及的范围，应由当地不同性别，不同种族和不同文化背景的成员组成。这自然会有助于入选代表不同性别和不同少数民族及种族背景的受试者。并不是每个国家都需要具备这种多样性，了解这一点很重要。但如果是在美国新药临床试验申请（或IND）下进行一项用于药品注册的试验研究，则多样性就成为FDA接受该试验的一种要求。伦理委员会中应至少有一名成员是科学领域的专家。你们可能记得前面的讨论中提到，研究要有科学的基础才是合乎伦理的。
伦理委员会中懂得科学的成员是真正可以决定科学上风险/获益比的人。委员会中至少有一人应是科学领域之外的专家。对此，我们将进一步进行讨论。
重要的是，伦理委员会要有一名成员不受雇于研究所在的机构或该机构的附属单位，当然，参加该机构的伦理委员会除外。 可能会需要在伦理委员会中增加与研究相关的特殊领域的专门人才，如神职人员、律师、社会工作者或代表受试者特殊的社会文化背景的普通人。贯穿审评的全过程，伦理委员会中的任何成员对试验方案均不应有利益冲突，因为这将导致研究机构和个人间的矛盾。当然，针对试验方案向伦理委员会提供专业陈述是适宜的。
有时,伦理委员会可以根据自己的判断邀请其他专业人才帮助评价超出其成员专业知识的问题，或作为补充。这些顾问专家以提供资讯的方式参与这一过程，但不参与伦理委员会同意或不同意某一试验方案的投票。伦理委员会对研究机构中进行的研究负有什么责任呢？ 它拥有判定人体研究的伦理问题的权力。他们对该机构临床研究的所有相关活动进行评价，有批准、要求修改（以获得批准）或否决的权力。
对以知情同意书的方式传达给可能的受试者的信息，伦理委员会可以批准或要求修改以获得批准。所有受试者均应有知情同意的书面文件，还应提供给受试者一个副本，除非伦理委员会因方案给受试者带来的危险微不足道而特别取消这一要求。例如，在临床试验中，对已获得的血液样本进行额外的检测，而且是在受试者匿名的条件下进行。
伦理委员会有责任向研究者和研究单位以书面形式通报它批准、不批准或要求修改所提交之研究申请的决定。对试验方案的微小修改可以被委员会按快速或行政程序批准。伦理委员会要求修改的决定必须见于其会议记录。所有伦理委员会的会议均应有书面备忘录，并在机构中长期保存。如果伦理委员会决定否决一项研究，需要以书面形式向研究者通报做出这一决定的原因，并给予研究者回应的机会，使他们本人或以书面形式能进一步提供资料，以便伦理委员会重新考虑目前的决定。伦理委员会还应定期对已批准的试验进行回顾，其时间间隔可根据具体试验方案的风险程度决定，但不应少于一年一次。这也要求研究者提供研究进程和不良事件的书面报告。伦理委员会可监督或请第三方监督知情同意的全过程和研究进行的实际情况，以确保研究是按最初提交给伦理委员会的方案进行的。
对于伦理委员会，研究者应了解什么呢？当然，首先是委员会主席的办公室名称和地址，这便于与委员会联系、提交各种资料。研究者还需要了解伦理委员会的会议时间表，以便及时提交试验方案。迅速审评试验方案并给予研究者批准或不批准或需修改的书面意见是伦理委员会的责任。研究者应根据伦理委员会制定的详细说明向该伦理 委员会提交文件，由此保证提交给该伦理委员会的试验方案的形式相同。这有助于伦理委员会的评审，并加快商议过程。研究者还需要有一份伦理委员会成员的名单，他们的背景以及委员会遵守ICH GCP的书面声明。这是药物临床试验申办者的要求。
所以，小结一下，我们已经讨论了伦理委员会的组成及其功能 。 伦理委员会是开展人体研究的基本条件，目的是为了保护受试者，研究者，申办者和研究机构，确保试验在符合最高伦理标准的情况下进行。除此之外，伦理委员会还是人体研究的伦理问题的论坛。新问题常常出现，我们需要权衡新的治疗方法的科学价值和风险，有时，要在未知超过已知情况下考虑如何进行临床研究。
这方面的例子可以包括基因研究和基因治疗，这是美国过去十年中非常突出的研究课题。对儿童或其他弱势群体的研究仍是个问题，在某些国家可能尤为如此，而且可能与某一特定的伦理委员会的观点有关，也代表了该委员会所在的研究机构的伦理学立场。安慰剂与活性药对照试验的概念是另一个有争议的问题。这个问题在最近的赫尔辛基宣言中被突显，有建议提出安慰剂研究不应被认为是道德的。最后，在临床试验中应用新技术，并最终用于临床治疗这一点常在社会中被讨论。但在临床试验时，它们通常最早是在伦理委员会的会议室中被讨论的。伦理委员会在指导人体研究中起到重要作用。 他们审查人体研究的伦理问题，权衡新药物和新治疗获益的科学价值与这些治疗和药物可能对人类造成影响的风险。
这是伦理委员会对临床研究过程总的看法。
第五讲
知情同意
Dr,Robert Rubin
我叫Robert Rubin。在这一讲中，我们将学习获得知情同意的要素和步骤。其中，我们将回顾定义，着重谈一下涉及的步骤，指出可能会出现的特殊情况，并让大家理解知情同意的内容。最后谈一下文件的保存。
我们使用的知情同意的定义来源于ICH。其中知情同意被定义为一个过程，即某个人通过这个过程在了解了试验的所有相关信息之后，自愿表达他或她参加该项试验的意愿。我要强调其中两个词语,"过程"和"自愿"。知情同意由书面的、签有姓名和日期的知情同意书来证明。过程和文件一样，甚至更加重要，但这两个基本条件均应具备。
在获取并记录知情同意时,研究者必须遵守相关法规的要求。研究者应按GCP的要求及源于赫尔辛基宣言的伦理原则去做。
在试验开始前,研究者必须得到伦理委员会的批文，批准知情同意书和其他提供给受试者的书面材料。这不是一个一次性的活动。在临床研究进行中常出现新的相关信息。相应的，知情同意书的修订需要再次提交给伦理委员会以获得再次批准，一旦批准，须再次征得受试者的同意。
知情同意的目的是将研究者拥有的研究信息传达给受试者或他/她的合法代表。它要求受试者清楚了解风险、其他的治疗选择、可能的获益、个人的义务以及该研究是属“研究性质的”。必须强调，阅读和签署同意书不能确保受试者已理解了其内容。提供信息以保证受试者完全理解是研究者及其研究小组成员的主要职责。
受试者必须被当作自主行为人对待。必须允许受试者做出自主决定，而没有受到胁迫，并且知情同意必须在任何研究相关的步骤开始前获得。知情同意不得包含任何放弃个人合法权利的文字。必须提供充分的信息。必须给受试者提供考虑选择和提出问题的机会。单独进行的知情同意过程必须保证被询问的个体充分理解正在进行的事情。研究者必须获得自愿同意，而且必须在研究中提供新的信息。
最后一步是提供受试者同意参加试验的文件证据。知情同意书必须获得伦理委员会的批准,最终由研究者对获得的同意负责。尽管它是这一过程的核心原则，但研究者并不一定是负责从受试者处获得知情同意的人，知情同意书并非一定要有研究者本人的签字作证，但这一文件必需要由进行谈话的人签字证明。
非常重要的是,所有口头和书面信息必须能被受试者理解，尤其是在这样一个强调在不同血统、背景、民族的人群中进行研究的时代。信息必须以受试者流利的语言提供。医学术语必须用非医学人士可以理解的文字清楚表述。必须提供给受试者知情同意书的副本。如前所述，如果需要修改知情同意书，需要再次得到伦理委员会的同意，并由已在试验中的受试者再次签字。
我们已经回顾了知情同意的定义以及这一过程的基本要素。我们将在其后的内容中探讨如何实施。
知情同意 （2）
在接下来的内容中,我们将讨论一些不易获得知情同意的特殊情况。这些特殊情况是什么呢?
如果临床试验对受试者而言没有可预期的直接的临床益处，则该试验须在那些能亲自表示同意、并能在知情同意书上签署姓名和日期的受试者中进行。没有可预期的临床直接益处的试验只有在以下情况下，即由受试者本人提供的知情同意可能影响该研究目的的达成时，可在受试者的可接受的合法代表的同意下进行。另外,对受试者的风险必须非常低，任何负面影响应降到最小限度。该试验不应被法律禁止，而且，最重要的是，伦理委员会已给予该试验书面批准。
在紧急条件下，当受试者不可能预先同意时，应征得可接受的合法代表 (如在场) 的同意。如果无法找到可接受的合法代表，但若是从其最佳临床益处出发，该受试者仍然可以入选。其后必须尽快将试验告知该受试者和/或其可接受的合法代表，并签署书面知情同意书。
当某个受试者只能在其代表的同意下参与试验，例如儿童或有严重精神障碍或痴呆者，仍然应按其能理解的程度告知试验内容。如有可能，该受试者应在知情同意书上签署姓名和日期。
如果受试者及其代表不识字，在整个知情同意讨论中应有一位公正的证人在场。在受试者口头同意参加试验，或他或代表在知情同意书上签署姓名和日期后，这位公正的证人签名，证明全部试验内容已向该受试者或其代理人解释清楚。
我们在这里强调的是获得知情同意时较困难的一些特殊情况。这不意味着知情同意的观念是不必要的。这里所提供的是确保个人自主权和参加研究的主动性的变通方法，目的是防止疏忽并确保受试者的权利受到保护。
知情同意 （3）
在下面的内容中,我们将描述获得所需的知情同意的技巧。也就是我们将描述知情同意书中的内容要素。
首先，应明确指出试验包含研究的成份。应说明试验的目的。随机可能性和必要的试验程序，包括随访，必须作出清楚的说明。应明确说明试验的实验性部份，可能的风险和可能的预期获益，以及如果他或她选择不参加试验时可以选择的方法。
应明确说明发生伤害事件时可以获得的赔偿。如果给参加试验的受试者提供报酬，也应予以指出。若有预期开支，应明确指出。应说明受试者参加试验是自愿的，而且非常重要的是，受试者可以在任何时间退出试验，这一点非常明确。
现代临床研究的关键问题之一是隐私问题。相应的，应在知情同意书中明确指出可以直接获取受试者医学资料的人员，并确保为其保密，以及一旦有新的信息将通知受试者和/或他或她的代理人。
应在知情同意书上和单独一张纸上（如果受试者要求）记录作进一步通知时或在紧急情况下联系人的名单，应包括电话号码或e-mail地址。注明受试者可能终止试验的原因也很重要
应说明试验的预期时间，并指出大约有多少人参加试验。受试者应理解并同意，研究中收集的其资料将转化为试验分析的一部分，但其本人不会被单独指认；即使受试者退出试验，他或她的资料仍将被使用。
一旦签署知情同意书，研究开始，随即普遍出现的一个问题是文件的保存。规定非常明确。每个版本的知情同意书的原件应与其批文一起放在试验文件夹中。已签字的知情同意书应和该受试者的试验材料或医疗记录放在一起妥善保存。
ICH已通过法律，要求所有试验文件在获得最后一次上市批准后至少保存两年。实际上，我们应尽可能避免遗弃或销毁试验文件。如果你确实想这么做，你应首先就该事与试验的申办者协商。
在这一节中，我们已经回顾了知情同意的基本内容。我想总结成以下几点。首先，重点不在于知情同意书（尽管它是这一过程的必备部分），而在于其后面的哲理。我们希望将真实信息传达给受试者，以便得到和证明个人自主、自愿地同意参加试验。
我们已讲述了定义，描述了过程，而且很重要的是，我们也详细说明了其它特殊情况下可使用的知情同意过程。最后，我们向大家谈到知情同意书中内容的实际意义，还讨论了文件保管的问题。
知情同意是合乎伦理的临床研究的核心，注意这一点的细节，必将在临床研究的完成质量上得到回报。
非常感谢你们的参与。
第六讲
药品开发的分期
Dr,Honorio Silva
大家好，欢迎大家。我叫Honorio Silva，是辉瑞制药公司医学和注册事务部副总裁。我负责的地区包括非洲、亚洲、拉丁美洲和日本。
这节课程讲述的是药品的开发分期。第一部分，我们将探讨药品开发的总体状况。第二部分我们将分析药品开发过程中的不同时期。第三部分我们将重点讨论与药品安全性相关的内容以及总体开发进程。讲座结束时你们将清楚地看到：药品的开发是一个非常复杂的过程。它不仅必须证实药物的有效性和安全性，其结果还可以为疾病的治疗提供其他价值。
开发新药是一种全球性的努力。在这项事业中，作为一名研究者，你的加入，与其他研究者共同参与是非常重要的。在这整个过程中有严格的管理，而每个研究者所起的作用是最基本的。通过提高公众对新药有效性、安全性和价值方面的认识，你将为药品的开发作出巨大贡献。
为什么要开发药品？因为它是必需品。只要有治疗上的需求，就会有一组人和企业原意进行药品的开发。这些新的治疗方法是基于对疾病发病机制的了解和针对新发的传染性疾病。
过去，这是一个被动的过程。但是现在，它是长期而计划周密的一种结果。首先是基于对药品真正的需求。其次是存在一个潜在的市场和存在对投资回报的可能。第三，药品的开发过程需要一段合理的时间才能完成。治疗上的进步是通过药理学、生物学、医疗仪器和手术方法的进步而体现的。
我们应该庆幸生活在这个世纪。如果我们出生在19世纪，我们的寿命只有39-40岁。在21世纪，人类的寿命已比原来提高了一倍，在一些欧洲国家现已达到75岁左右甚至80岁。这是因为生活水平的根本改善。其次，这样高的寿命也是因为人类对疾病有了更好的诊断方法以及对新药的使用。抗生素的发现和胰岛素的使用为人类寿命的延长做出了重要贡献。
新型的治疗药物的出现在改善生命质量的同时，也改变了疾病发展的自然过程。过去我们讨论有关组织药理学和细胞药理学，现在我们谈论基因药理学。我们对人类基因组有了更多的了解，便可以根据疾病遗传机制设计开发药品，这些药品将对以往治疗没有效果的人群起作用。其前景是非常乐观的。在未来的50年内，人类将成功地攻破那些曾经被认为无法或不能治愈的疾病。
药品的开发是个艰巨的挑战。因为药品的创新需要在有限的时间内完成。这是因为在开发过程中代价昂贵，利用资源很多。因此需要世界上不同地区的人群和研究者参与。另外，制药公司发现，他们必须联合起来，促进资源资本的利用，以保证研究的巨大进展。
药物经济学是经济学和医学领域的新兴学科。它正显得日益重要。由于药品制造有严格的规章，它的经济价值的体现是必须的，但医生和公众对此缺乏认识。由于缺乏认识而导致的错误的理解和观念，需要我们的努力加以改变。医生和公众应了解到，药品的开发是如何错综复杂而且充满了挑战。
尽管药品已遍布全球，但药品的销售分布并不均衡。这张幻灯片可以看到：每出售100美元的药品，其中大约有85%集中在三个地区：美国、欧洲和日本。在发展中国家，拉丁美洲、亚洲和非洲，药品的销售只占全球药品市场的14%。因此，制药公司的业务大部分集中在美国、欧洲和日本。
药品研发的主要资金来源是私人企业。一些学术机构参与开发，但真正的研发工作是通过医药公司来实施的。新药的发明主要源于美国和英国的制药公司。其次是瑞士、德国和日本。过去，日本生产的药品多在国内销售，后来只有少数药品进入西方。但是，ICH确定了一项原则：允许来自不同人群的资料共享。我们可以期待，将看到更多的来自日本的新药。
药品的研究与开发代价高昂。制药公司总收益的20%以上要用于药品的研究。这一百分比高于其他类型的高科技公司，比如太空工业、电子工业。总的来说，后两类工业用于研究的经费只占其销售额的4%。而制药公司要花费20%以上。
为什么研究如此昂贵？
因为每合成10000个分子，只有一个能够制成新药进入市场。
因为这一过程需要12-15年的时间。
因为预计花费需要3-5亿美元。
因为需要大约有3000-5000个受试者参加上市前的研究。
总之，我们可以说：药品的开发需要充足的经费支持，它代价昂贵，耗时很长。在下面的内容中，我们将分析药品开发的时期。
药品开发的分期 （2）
这一部分我们将详细讲述药品的开发。我们将药品的开发分成三个阶段：基础研究阶段、实验或动物研究阶段、临床研究阶段。临床研究阶段还可进一步分成4段：第I期至第IV期。
基础研究中大量时间花费在分子的合成和寻找。然而，更多的时间将投入到实验阶段和人体的临床药理阶段。需要特别指出：临床药理阶段由两部分组成：治疗探索期（I期和II期）和治疗确证期（III期和IV期）。
在I期试验中，我们需要观察机体对新的分子是如何进行处理的，这个过程又称作药代动力学研究。我们还要了解新的分子对机体所产生的作用，又称为药效动力学研究。此后，我们进入第II期。在这期试验中，我们主要寻找一个合适的剂量，用它与安慰剂或与标准药品进行比较。第III期的研究将扩展至另一些人群：老年病人、伴有其他疾病的病人和其他人群。在第III期结束时，我们将综合所有的信息，提交给每个国家的管理部门的以便获得批准。这个过程需要花费1至2年的时间。当药品最终进入市场后，开始第IV期试验。这期试验的主要目的是进一步认识新药的有效性和安全性。第IV期是没有时间限制的，但如果研究人员缺乏创造力，对产品缺少新知识，会使研究受限。
药品研究，在实验药理学和临床药理学阶段都要严格管理。目前，ICH有明确的指南，指出在临床药理阶段和实验药理阶段如何评估药品的安全性，指南也特别指出了如何评估一个新药在临床上的有效性。
药品评估的新指南定期发布,并说明如何根据人体不同的发病机制设定相应的新药评价标准。同时也发布有关药品质量的指导说明。在GMP方面，也就是开发阶段的后期，即III 期即将结束时，我们已拥有了一个产品，或多或少地知道了它的有效性和安全性。在这个阶段，我们也知道了如何大规模生产该药品并在一定时间内保证药品的质量。开发一个药品所需要的时间在增加。过去是8年开发一种药品，现在大约需要15年。这15年中，有6年的时间投入在实验药理阶段，7年的时间投入在临床药理阶段，有2年甚至更长的时间是报批期。
随着越来越多的疾病被人类认识，同时作为一个药品其治疗以外的价值也被更好的了解，临床药理学时期在延伸。因此，我们所面临的挑战是：如何在最短的时间内开发一个药品，因为，药品的专利在实验药理研究的开始阶段已经生效。专利保护期持续18-20年。在此期间，没有其他人被允许生产这种药品。因此，药品开发和管理当局对药品的批准过程要快马加鞭，以使产品在最短的时间内进入市场。
让我们仔细地看一看有关实验药理学的具体内容。当我们在实验阶段评价一个药品时，我们首先要了解药品能否为生物所利用，在不同的种系中，是否可以通过不同的途径被很好的摄取吸收。我们不仅要知道其药代动力学和药效动力学情况，而且要知道其实验毒理学、急性毒性和慢性毒性作用以及潜在的致畸和致癌情况。
所有这些信息都被收录在一个叫做在研新药（IND）的文件中。这个文件提交给美国FDA和欧洲国家的管理部门，以获得在人体中开始临床研究的许可。
获得正式批准后，日本、美国、欧洲的制药企业和管理部门之间就会加强有关新药信息方面的沟通。IND以后，甚至药品的研究开发计划被批准以后，仍然继续这种沟通。沟通的结果会反映在III期的讨论和计划修改上，FDA和欧洲管理部门就临床研究计划提出进一步的建议，会成为该药被批准的一个条件。
在III期工作完成时，我们已准备好一套包括实验阶段和临床阶段的研究资料用以向管理部门提出新药申请（NDA,欧洲称为MAA）。这一程序大约需要2年时间。一旦药品获得批准，那些包括药品的安全性和生产报告的信息就可以交流。新的适应症会被提交，医学界会对这些新信息高度关注。总之，在一个新产品的生命周期中，制药企业和管理部门之间总会存在一种持续的互动。
我们在这张幻灯片中看到一个倒漏斗样的图表。它代表了药品的开发过程。10,000分子合成之后，只有一个最终经历12-15年的时间进入市场。10,000合成分子中，只有1000个进入实验药理阶段，当中有10个进入I期。
I期是首次在人体内的药代动力学和药效动力学研究。30%合成的分子在I期被淘汰，只有7个进入II期。三年后，这些中的2个分子将进入III期。只有一个最终被管理部门批准。它证实了药品开发是如此精制、复杂且耗资高昂。这张幻灯片显示了药物在实验药理阶段是如何被淘汰的，同时也显示了候选药品在II期和III期阶段因为无法充分展示其附加价值而如何被淘汰。
让我们再仔细地看一看每一个时期。I期是药品在人体内的第一次试验。药物试验通常在健康的志愿者中进行。这些健康志愿者来自与研究单位有关的医学学生、药学院学生、生物学学生或此领域以外的健康人。这些临床研究在经选择的临床药理研究单位实施，这些单位分布于世界不同地区。主要目的是探寻药品的安全性。也就是说，药物对机体以及机体对药物的作用在安全性上的影响，也就是药代动力学和药效动力学。正如前面所提到的，30%的药物进入I 期后淘汰,是因为它们或者有生物利用或摄取方面的缺陷，或者因为它们的耐受性较差。
有了I期的结果，研究准备进入II期，也被称为治疗探索期。II期时我们去证实用来治疗特定疾病的药物的有效性。我们也可以与作用肯定的标准药物组或安慰剂组进行比较，观察疾病的反应情况。我们已经认识到，许多情况下安慰剂效应很强。比如疼痛就有很高的安慰剂效应，抑郁也有较高的安慰剂效应。这些疾病以及其他类似疾病，需要安慰剂对照研究，以确定新药相对于安慰剂的疗效和相对于现有治疗的价值。
II 期研究可使我们观察到短期的安全性和剂量范围。这正是需要临床研究者才智的地方。实际上，临床药理学家要用约300-500名相对较小的病人群决定一个药物在其最佳剂量范围内的安全性。
请记住，我们需要将足够的临床评判指标和合格的研究人员结合起来，才能确定一个合理的治疗剂量。因为小剂量的药品低毒性但无效。另一方面，强有效的剂量会产生高的毒性。因此，要在有效性和安全性方面找到一个适度的平衡点。从I期和II期研究中得到的这些平衡参数将被提交到管理管理部门以设计第III期研究。
当我们讨论III期研究时，我们必将涉及到全球开发的主题。世界许多地区参与药品开发。药品的开发需要加速进行并且投资巨大。这个阶段又被称为治疗确证阶段。它是由大规模临床试验组成，与已确立疗效的药物相对照，这些临床试验被用来证明新药的有效性和安全性。为此，数千名的受试者将参加研究，包括不同的人群，比如已服用其他药物的合并有其他疾病的人，由此我们可以了解到药物的相互作用。这些研究通常是对照研究，对照组选用安慰剂或对这种疾病有确定疗效的通用治疗药物。III期试验使我们能够很好的了解当药品用于大规模人群时的作用效果。研究报告最终将提交给管理部门，如果被批准，下一期的研究，即IV期研究可开始。
IV期没有预设的终点。新药研究仅应该终止于我们不再需要寻找其有关的新信息，或者研究人员缺乏创新能力。从根本上讲，IV期试验是要将所研究的药品与同类型的其他药品加以区别。研究还比较药物的有效性并证明该药在药物经济学方面的益处。IV期研究永无止境，你可以成为活跃的IV期阶段的研究者，只要你认为药品上市后需要继续了解其有效性和安全性以及其附加价值的详细情况。
我们已经回顾了药品的开发。在下一节，我们将分析有关药品开发中安全性的不同方面。
药品开发的分期 (3)
我们下一步详细讨论有关安全性方面的问题，包括在药品开发整个过程中的安全性评价和上市后的安全性评价。
治疗用药物有益但也有一定风险，即使用这些药物有发生不良事件的危险，因此，在药物的开发过程中评价其疗效和安全性是极其关键的，疗效与安全性应分别评价。
制药公司和管理部门不断的互动，在将药品应用于整体人群时观察不良反应的发生以确定其安全性。虽然难以置信，但目前还没有在药品上市后评价药品安全性的标准，这意味着制药公司和管理机构、医学界和不同国家的研究人员必须保持合作的精神，在药品上市后共同努力，不断认识药品的特性。
这样做的原因何在？从I期到III期试验入选的病例数仍相对较少，只有大约5000名受试者参加了这些短期的对照临床试验，且他们是根据严格的入选和排除标准选择的病人。有些人群根本就未被研究，例如儿童、妊娠妇女和老年人。一些病人在使用其他药物治疗的或已患其他疾病,他们接受的新药其剂量实际上可能高于或低于人群的推荐剂量或尚未被研究过。这可能会导致不良反应，而在临床研究阶段未被发现，如果其发生的机率为1/5000或1/10000。这方面的研究称为上市后监测。
上市后监测的目的是发现和确立不良事件，并确定其诱发因素，从而评价在实际临床使用中新药的危险性和安全性状况。除了评价疗效外，也可以发现药物的新的治疗作用，上市后监测是IV期中的一部分，也是临床研究全过程中的一部分。
我们现在看一下与一种药物有关的不同类型的不良事件，有A、B和C三类。
A类不良事件是最常见的。如果发生率超过1％，则为常见的不良事件，通常不良事件与剂量有关，与药物的作用方式或药理学机制有关，且是时间相关的。暂停使用药物时副作用消失，再用药后副作用又再次出现。A类不良事件常见通常出现于临床研究时期。
B类不良事件较少见，发生率少于1/1000。在这些病例中未确定其诱发因素。通常的机制是由于过敏，免疫因素或异质性，可能与使用药物的时间长短有关，虽然有时也不一定如此。因此B类不良事件更难诊断和认识。
C类不良事件是一种新的类型，其特点是与药物有关的某种病患发生率增加。例如，在儿童服用阿司匹林控制疱疹感染时，出现了脑病和肝功能衰竭的增加，另外一个例子是在使用缓解鼻塞药物的年轻女性中脑卒中的增加或服用降低食欲药物时心脏瓣膜病的发生率增加。
这些不良反应发生在长期用药的离散人群中，其原因不明。目前尚未明确药物在不良事件的发生中的作用，可能很小但仍存在。C类不良事件的研究最少，对其了解最少，但其频繁出现是叫停用药的原因，这类不良事件甚至可以导致药品撤出市场。
我们如何发现不良反应呢？
A类不良事件非常容易检出，因其在临床研究阶段或其后的研究中出现，在某些欧洲国家要求的上市后监测研究中也可检出。我们可以通过自主发表的医学报告或提供给管理机构或制药公司的报告了解它们。对药物作用机制的实验研究也可发现和确定不良反应，因为它们之间有相关性。
检出B类不良事件相对复杂一些，常通过自发报告发现，或通过处方/事件监测 （PEM) 分析或病例对照研究或对西方国家拥有的药物数据库进行分析而获得。
C类不良事件较少见，更难以检出，在病例对照或队列研究中可以发现。通过分析比较接受该药和未接受该药的人群的大型数据库也可以检出这类不良事件。最后，通过处方/事件监测系统也可检出C类不良事件。不管是哪种情况，作为研究者，你的作用是非常重要的，因为对一个不良事件及时和完整的报告，可以使制药公司和管理机构之间建立良好的互动以确定不良事件的可能关联性。
在这张幻灯片中，让我们看看开发药品和生物制品与开发其他的医疗仪器和术式之间的差别。请注意他们之间有很大的差异。由于对药品和生物制品开发的管理很严格，所以必须完全符合对其科学性的要求。因为没有有力的投入，对医疗仪器和术式的研发管理较少，为研究误差留有的余地更大。制药行业是世界上管理监控最严格的产业。为了努力开发挽救生命的新药，制药公司和管理部门不断保持互动，以保证药品的疗效和安全性。
药品的开发是一个非常复杂的过程，需要判断疗效，观察安全性和其他价值，这都是这个过程的重要支柱。作为一名研究者，你是全球参与药品开发的重要一员。对研发过程有严格的管理，需要你们的合作，以做出正确的医疗决定，并准确地确定不良反应。你们对药物研发的贡献在世界上任何国家都是很关键和重要的。
谢谢大家！希望你们继续下一步的课程，再见。
第七讲
临床试验设计
Dr,Guillermo Rodriguez
在这一讲中，我们将要讨论的是临床试验的设计。
20世纪最重要的科学成果是运用科学方法揭示自然的奥秘。用这种方法，我们可以对上个世纪遗留的科学问题找到答案。
科学方法的应用需要对一些自然现象提出问题。一旦我们提出问题，下一步就是提出一个假设，假设能够解释该现象存在的原因。当你有了一个假设后，你就可以进行下一步：提出一个问题能够证实该假设。然后我们可以进行到最重要的一步：制定一个最合适的试验设计去回答这个问题。
针对问题我们主要有三类设计方式。第一个类型是描述性试验。这类试验主要是形成假设。它并不回答任何问题。第二类是分析性或观察性试验，借此我们试图建立原因和结果之间的联系。第三类，这也许是我们将花费时间最多的一种类型，是实验性试验，我们将通过它证明有效性和安全性。
这张幻灯片显示的是通常意义上临床研究的各种类型：科学性试验，观察性试验和实验性试验。这是根据研究者在试验中采取的行动划分的。我们或者观察自然状态以发现一些联系，或对发生的事情进行描述，或者采取干预行动，这种情况我们称为实验性研究。观察性试验又可被分成两种：描述性的和分析或解释性的。
描述性试验。例如：病例报告，系列病例报告，横断面研究，调查研究，主要是描述自然的状态。这种类型的研究的重要性在于，我们对人类疾病认识的大部分信息来源于此。
分析或解释性试验。 基于生物统计学的应用，我们可以在危险因子和疾病的关系上找到答案。它们可以是病例对照研究，队列研究，或者是自然性实验。
最后，实验性试验。期间，研究者主动干预试图改变疾病的过程，试图了解治疗措施是否有效和安全。这类试验也可分成两大组，即临床试验和荟萃分析。在本次讲座的最后部分我们将简要讨论它们在方法学上的优劣。
描述性试验对形成假设很有用处。它们不会给你肯定的答案，但它们简单易行，费用低，基本上能够提供关于人类疾病特征、医师的个人经验、无法解释的现象以及创新的治疗方法等的大部分信息。这些试验不能用来建立因果关系；然而，我们所拥有的大部分有关人类疾病的信息都来自该类试验。
最常见的描述性试验的类型在幻灯片中说明。 病例报告通常是了解一种新疾病的开始。举一个很好的例子，自有关AIDS的第一份报告，我们从孤立的病例描述中开始了解了该疾病。临床系列病例报告通常来自医院记录的回顾，我们从其中寻找接受过治疗的患有某一特定疾病病人的信息。最后，我们可以进行人群研究和调查研究。 我们可以通过不同类型的研究得到不同疾病特点的信息。
分析性试验是不同的情况。在这些试验中，我们采用科学方法和统计学方法去寻找不同疾病的病因，病原学，预后，更好的诊断方法或试验性的治疗。此时，研究者以观察自然状态为主，而不是去控制治疗。我们不分配被观察的对象。我们可以回顾过去，在这种情况属于病例对照研究，或可以研究现在，它属于横断面研究，或者可以向前观察，即队列研究。Meta分析（荟萃分析）主要比较暴露与非暴露在特定危险因子下的群体，使用统计学方法以建立可能的因果联系。
病例对照研究,作为分析性试验的一部分，是从疾病出发来看危险因子。我们由患有疾病的病人找出有可比性的对照组，回顾过去以了解是否曾暴露于某些危险因子。 它由病例，即患病的人开始，从疾病向后寻找到危险因子。对照组和研究组来自同一人群，我们试图确定这两组人中有或无危险因子。这种联系由统计学中比数比（OR) 决定。如果比数比大于1，我们可肯定有联系。如果比数比小于1，则没有这种联系。
病例对照研究的优点是什么?这类研究是有效率的,它们用一相对容易的方法收集病例，我们可以用它来研究那些不常发生的疾病。病例对照研究没有队列研究存在的问题，因为它不必等待数年才能得到答案。答案可以很快被发现。它对研究少见疾病特别有用,尤其是对建立有关问题起因的假设。这类研究花费少，但是它们有一些缺点(劣势)。首先，有时很难保证在病例和对照之间有可比性。 因为是回顾性观察,所以有时在的确保两个组暴露的可比性上出现困难。可能需要多个对照人群来验证观察结果是该研究的另外一个问题。
在队列研究中，我们采用相反的方法。我们从危险因子出发到疾病。我们选择一个暴露在危险因子中的人群，然后跟踪这个人群（前瞻性）,有时需数年。在最后，我们评估结果。我们试着去确定是否那些暴露于危险因子中的人群比未被暴露人群有更高的发病率。时常是研究开始数年才能得到结果。这些试验较病例对照研究花费高。在这个试验类型中联系由统计关系中的相对危险决定。正如病例对照研究一样，在队列研究中，如果有肯定的联系，相对危险度必定大于1。队列研究有它们的优点。因为群体从开始就被跟踪,所以暴露的数据能更容易获得。研究将会显示谁被暴露和谁没有。
队列研究较病例对照研究更充分,虽然他们也有一些缺点(劣势)。首先，在选择队列方面可能有选择偏倚。队列研究的另一主要问题是失访的重要影响。因为许多受试者在队列研究中失防。它还有一个问题是在研究期间受试者的特性可能有所改变。也许某些曾暴露于危险因子中的人改变了他们的行为而不再暴露在危险因子下。或在研究初期未暴露在危险因子下的人在研究期间暴露于危险因子中。此外，诊断标准或方法方面的改变也可以导致监测偏倚。因为科学的进步，我们可能有一个新的检验来诊断在队列研究期间出现的疾病，由此可能完全改变我们在研究中使用的入选或排除受试者的标准。这类研究最重要的问题是它们需要数年才能完成。相比于病例对照研究它们通常很昂贵。
这张幻灯片比较了病例对照研究和队列研究。病例对照研究是回顾性的，而队列研究是前瞻的。所用的判定指标在病例对照研究中是比数比（OR)，而在队列研究中是相对风险度。病例对照研究花费较低，队列研究花费较高。病例对照研究所需样本较少，队列研究所需样本较大。最后，病例对照研究是从效果到起因，而队列研究是从起因到效果。
横断面研究或患病率研究的描述性比分析更强。在这个类型的研究中，我们注重现在。我们不前瞻或回顾。建立一个暴露于特定的危险因子中的总体,而且根据结果的有无对人群进行分类,尝试决定异常的流行程度。其次要目标可包括决定这二组中存在什么危险因子。这类研究时常继之以另一个病例对照研究,因此它们通常被视为病例对照研究的种源研究,在病例对照研究的基础上我们就能根据统计分析而试图定是否危险因子和疾病之间有联系。
横断面研究的优势:它们有效率；所有的信息可以马上收集到;你不须为一个回应等候数年。横断面研究可以在不同时间点上被重复,综合这些结果可确定疾病的表现特点。
横断面研究也有一些缺点,受试者选择偏倚。研究的群体真的具有代表性吗?真的随机吗? 受试者的回应也是一个问题。如果受试者没有充分的回应,可能是该人群不能代表所要研究的人群。缺乏受试者的合作会破坏在一个人群中决定特殊问题出现或缺失的研究的设计和效果。有效的研究需要至少百分之八十的回应率。在这些研究类型中不总是能确定时间次序关系。是否暴露发生在问题出现以前还是以后总是有争议的。这是个在这些研究类型中未能处理的问题。
我们将在这儿结束。下面将讨论实验性研究。在这类研究中，研究者将对受试者进行主动性干预以解释未解决的问题。
临床试验设计 （2）
上一节，我们讨论了观察性试验，在这些试验中，研究人员充当了一个被动的角色：观察发生的现象并努力理解这些现象的本质。本节我们将讨论实验性研究，研究中研究人员要主动对受试者进行干预并且测定其效果。实验性试验是评价新治疗方法之有效性的最有力的工具。它们通过测定试验组和对照组的有效性来比较疾病的后果、病因及病原。
随机双盲对照临床试验是临床研究的金标准。这类试验对上个世纪的科学有重要影响。在医学上通过应用科学的方法，我们已从以判断为基础的医学发展到循证医学。。第一个尝试进行的临床试验是在1747年,由一名英国海军军医,James Lindt博士进行。他发现一些水手得了坏血病，想找到一个好的治疗方法。他挑选了12个水手并将他们分成6个组。他对不同的组采用不同的治疗方法；一些人接受海水治疗；一些人用酒精；还有一些用柠檬汁。研究结果是服用柠檬汁的水手不得坏血病。然而，Lindt得出的结论却是治疗坏血病的方法是新鲜的空气。你可能奇怪他得出的结论为什么不是水果预防坏血病。原因是那时候的医学是以判断为基础而且普遍的看法是新鲜空气是坏血病的治疗方法。这使我们了解了那时科学方法怎样的不受重视。
1931年，Amberson发表了第一个随机化试验比较了安慰剂与sanocrisina治疗肺结核病。十五年后，Austin Bradford Hill在英国文献中发表了被认为是第一个现代临床试验。试验中他比较了链霉素与安慰剂对肺结核的治疗。五年后在美国，Robert Austrian发表了美国第一个临床试验文献。该试验描述了青霉素在肺炎球菌肺炎中的疗效。
我们如何对临床试验进行分类？我们可以依照不同的特性、参加研究的中心的数量、对照组、是否随机、是否盲法或形式对它们分类。如果试验依照参加中心被分类，试验可以是单中心研究或是多中心研究。还有医学其他的标准，例如本国研究或国际研究。
如何选择对照组? 可以不选择对照组，那么就是非对照性研究。可以采用历史对照,选择相同疾病的受试者，把过去治疗过的患者与现在正接受治疗的受试者比较作为历史对照。许多人认为使用历史对照这个设计就像没有对照。 为什么会这样? 历史对照很难评估,或很难与目前的受试者进行比较。它要求我们假定受试者使用的是同一诊断标准或按同样的标准接受治疗。因此很难确保二组之间的可比性。同期对照是对照组的最常用的形式,用这种形式比较两个组，对它们同时进行治疗，可以保证两组接受治疗的标准相同。也可采用自身对照，在这种对照中每个受试者作为他或她自己的对照。显然，这是一个需要一些特殊条件才可采用的形式。
随机化。我们如何将受试者分配到不同的试验组中? 非随机化的试验是可能的。在这种情况下，由研究者决定受试者将接受哪一种治疗。受试者可以依照研究者的决定被分配在A或B治疗组。可以用一个简单的随机化方法。例如投掷硬币或用一个统计图表决定某一受试者接受哪一种治疗。在一个平衡或分层的随机化中，参与研究的不同中心里不同的治疗组的分布均是平衡的。在一个集中的随机化试验中,进入全球的任何一个中心的每个新的受试者依照单一的标准或统计图表被分配。
设盲的方法是临床试验分类的另一个重要指标。我们可以进行开放的或非盲临床研究，在一些情况下这可能是必须的。例如,对一个外科手术设盲是很困难的；受试者或接受手术或不接受。我们可使用单盲，既受试者不知道他或她正在接受的是何种治疗，但是研究者确实知道正在给予哪一种治疗。我们可使用双盲，即受试者或研究者都不知道采用的是哪知治疗方法。 我们甚至可以使用双盲双模拟设计。当各治疗组使用不同形式的药物时，双盲双模拟设计是一个很有用的设盲方法。如果其中一组接受静脉药物，而另一组接受口服药物,则开使用静脉安慰剂或口服安慰剂维护盲法。两组病人都接受两种药物,一个以静脉形式一个以口服形式,但此时其中一个是活性药物另一是安慰剂。
试验的形式将是我们在这里讨论的最后一个话题。两组同时接受治疗的是平行组研究。试验也可采用用交叉设计、析因设计或方差分析的方法进行设计。
让我们从平行组试验开始。在这种情况下，依照一些选入和排除标准选择受试人群。然后,受试者被随机分到两个研究小组中,治疗组A或治疗组 B中的一个。然后比较二个组的结果。另外，二个治疗方法的疗效可用交叉设计进行比较,我们选择受试人群，分配他们到不同治疗组，组A或组B。当两组治疗一段时间后,受试者进入一个清洗期，然后用药反过来。 接受B治疗的组将接受A治疗反之亦然。在这种形式中，每个受试者成为他或她自身的对照。这个方法提供了最好的对照，也就是说每个受试者将会是其自己的对照。然而，这种设计有它的局限性。它不能够用在急性疾病中，而只能被用在慢性的稳定的疾病中，以确保该病在短时间内不会改变,例如在接受组A和组B治疗的这段时间内。
在析因设计中，有数个组，其中的一个组是联合治疗。例如，第一和第二组可是治疗A和治疗B,第三组是A+B,第四组是安慰剂。这使我们能够评价不同治疗间的协同作用。
我想用几分钟讲讲meta 分析。Meta分析已经非常流行，因为通过利用临床试验库它增强了统计的效能。Meta分析融合了数个临床试验的结果并且对参加试验的所有受试者进行分析。从统计的角度来看，Meta分析非常好，因为样本的大小和统计效能都增加。但是，必须指出这种方法存在一些缺点。首先，很难确保Meta分析中不同时期所有试验组都采用了相同的诊断标准，并且也很难确保各个试验组都使用了同一标准的治疗。医学在变化、诊断标准也在改变，因而使所要分析的不同试验组很难具有同一性。Meta分析的另一重偏倚是数据发表偏倚。我们总想报道阳性的结果，总想报道成功的研究，阴性结果常常得不到不报道或很少有报道。所以，如果对某种疾病已发表的试验进行Meta分析，可能我们就只分析了成功的研究，而这些试验并不能完全代表拟研究的人群的整体。
这张幻灯片展示了从描述性试验到分析性试验到实验性试验的试验效能。从排列中可看出，描述性试验是最基本的。它们提供给我们很多新疾病的信息。它们很重要因为它们产生了假设，但不证明任何事。位于第二层的分析性试验告诉我们危险因素和疾病之间的联系。这是一个非常有效的统计工具，用于证明危险因素和疾病之间的关系。最后是实验性试验，它位于金字塔的顶端，是我们所拥有的效能最大的设计。
总之,20世纪发生了巨大改变。我们从以判断为基础的医学转为循证医学。 为了做到这一点，我们运用科学方法揭示自然的奥秘。我们使用不同的科学试验解决不同的问题。描述性试验主要产生假设,分析性试验试图证明危险因子和疾病之间的联系,实验性试验是采用主动的干预方法,它是我们证明疗效的最有力的工具。
谢谢你们的参与。
第八讲
应用统计学的基本概念
Dr,Alan Moses
我是Alan Moses博士,是马萨诸塞州波士顿的Joslin糖尿病中心的高级副院长和首席医生。在这部分讲座中，我们将学习应用统计学的基本概念。我们首先回顾在临床研究中统计学的作用。然后学习统计学的基本概念及常用统计学检验。最后我们将讨论一些所谓的“数据分析中的捣蛋鬼”。
临床研究中统计学的作用是什么？我们所做的就是区分事实和偶然性。我们需要比较组间差异,并检验干预的效应。
那么，临床研究中生物统计学家的作用是什么？虽然我们希望得到令人满意数据并知道如何设计试验及进行分析数据，但通常我们需要依靠生物统计学家的专业知识来选择适当的试验设计和计算适合的样本量。我们都应认识到样本量是由对结果的测定决定的，涉及其精确度、准确度、可重复性和可行性。此外，在进行数据分析时，生物统计学家帮助我们决定使用何种分析工具。在试验开始之前就应确定所使用的统计方法，非常重要的是,分析方法决不能在试验完成之后加以改变,
在对试验进行分析时,统计学的作用是什么?我们应当记住，统计方法仅仅是一种帮助我们解释试验中所获得的数据的工具。它们是一种工具而不是试验的最终结果。而且像任何工具一样，使用统计工具必须小心。计算机可以产生一些或有统计学意义的数据，但是只有研究者才知道该使用何种统计学检验来进行统计学分析。已参加培训的研究者可以很容易地选择统计学检验方法，必须记住的很重要的一点是，对于没有足够知识的人而言，有强大功能的统计软件包可能导致致命性的错误。
生物统计学的重要概念之一是其正确性（validity）。对于关键性的数据分析、试验的结果尤其是结果的发表，正确性都是其核心。有两种正确性,内部的和外部的 (可推广性)。
内部的正确性就是在设定的试验范围内结果是准确的，使用的方法和分析经受得住检验，数据和相关的医学文献均支持研究者对试验结果的解释和结论。
外部正确性或可推广性决定了试验设计是否能够允许所做的观察和所得的结论推广到整个人群。试验人群的选择决定了最大可推广范围，这个概念我们在这个讲座的其它部分已经谈到过。如果研究对象包括男性、女性、不同的种族、不同的年龄分层，那么就有更多的机会将临床试验的结果应用于普通人群。另一方面，受试者的选择也将决定研究和结论可应用的人群范围。例如，如果在临床试验中选择年龄介于5-10岁的儿童，那么该试验的结果就仅能应用于该人群。如果选择45岁以上的亚洲男性作为受试者，那么试验结果就只能应用于这个人群。
在正确性的概念中，应该认识到须有足够的样本量以支持所得出的结论，同时要选择适当的对照人群，特别是强调随机双盲对照这一临床研究的根本的科学方法。著名科学家Isaac Asimov引用过这样一句话“科学工作的可敬之处就在于，任何科学信仰，虽然已具有坚实的基础，仍要不断地被检验看它是否真实，是否普遍地正确”。这是他对正确性之重要性的看法，泛指任何科学范畴也包括临床试验。
现在我们将要讨论如何看待一些类型的数据。首先是相对危险度和比值比。这是评价后果的指标，当比较暴露因素对结果的影响时是非常有价值的。比值比主要用于病例对照研究。相对危险度主要用于队列研究。这两类研究设计在前面的讲座中已讲过。
让我们首先看一下相对危险度。这张表显示是如何得到一个相对危险因素的。表格被分为两行两列，第一列是发病，第二列是未发病。我们看一下发病是否是暴露于危险因素的结果或者未暴露于该危险因素。暴露组发病数被标为A，暴露组未发病数被标为B,非暴露组的发病数被标为C，非暴露组未发病数被标为D。从这张表格中我们可以得到相对危险度，相对危险度是暴露组的发病率除以非暴露组的发病率，即(A/(A+B))/ (C/(C+D))。这就是相对危险度。用来计算比值比的表格结构与上表相似，但是计算方法不同。仍具有这样的自变量，暴露于危险因素或未暴露于危险因素与发病或未发病比较。即A和B，与C和D。但是比值比与相对危险度不同，它是由(A×D)，即病例组有暴露史×对照组无暴露史除以(B×C)，即病例组无暴露史×对照组有暴露史。比值比即(A×D)/(B×C)。
在解释关联性检验时,我们如何使用比值比和相对危险度?实际上非常简单。当比值比或相对危险度小于1时，这种危险因素与疾病呈负相关或该因素是保护因素。比值比和相对危险度等1时二者无关联性，如果大于1时，二者均证明为正相关。
以上介绍了临床试验中生物统计学应用中的一些概念。下面我们将举一些例子，看看在分析临床研究数据时如何使用以上及其它的检验方法。
应用统计学的基本概念 （2）
在生物统计学的第一部分,我们讨论了临床试验中统计学的作用,生物统计学家的作用,以及在不同类型的临床试验中比较结果的一些方法。在这部分我们将学习无效假设一些基本原则，统计学显著性和P值的概念，并简要谈一下样本量。
让我们从无效假设开始谈起。无效假设就是认为被比较的项目之间无差别。在临床试验中就是两组:一组是应用一种药物的治疗组，另一组是使用对照药物治疗组。的确，统计的常规就是用来判断差异是由偶然性或样本偏差造成的，还是存在真实的差异。统计学显著性水平在某种程度上是任意规定的，但是常规上我们定义统计学显著性水平是0.05。这就是P值，即指由于机会（偶然性）导致差异的概率小于5%。这意味着事实上具有统计学显著性时，无效假设的发生率小于1/20。再一次强调，这个定义是一种惯例。
对于P值有许多神秘感。但是应该记住，应在特定临床试验范畴内解释P值。最近我们将P值用具体数值表述，例如0.023而不是小于0.5。事实上这就给出了两样本人群之间差异更多的信息。0.023和0.049都小于0.05，但是0.023统计学显著性更强。 通过可信区间可进一步说明P值。可信区间为统计量提供了测量的表示方式，在某些情况下,它还可以提供部分临床重要性信息。可信区间的范围大致是具体统计数值标准误的4倍。
在这部分内容中，也是本次生物统计学课程中最重要的一点是，P值大小并不提示结果的重要性。结果可能具有统计学显著性。但是并无临床重要性。例如，一项包含3000-4000个体的试验，在两种不同的治疗方法之间略有差异，由于样本例数大，差异具有统计学显著性。但是在对被治疗人群的影响方面，从临床角度而言差异并不具有意义。
另一同等重要的方面是，不具有统计学显著性的差异并非不重要。例如，英国糖尿病前瞻性研究（UKPDS）发现强化治疗与非强化治疗的糖尿病患者中大血管疾病(心梗)的发生率有差异,P值等于0.052，不具有统计学显著性，但是临床医师却强烈地认为如果增大样本量或延长随访期，这种差异就会达到统计学显著性，该结果看起来很有临床意义。
在进行统计学显著性分析时,可能出现两类错误。第一类错误是α错误，或Ⅰ型错误：它拒绝了实际上是正确的无效假设。也就是两种治疗措施在疗效方面被认为不同，但事实上二者疗效相同。另一类错误是β错误或Ⅱ型错误，它未拒绝实际上是不正确的无效假设，也就是说真实的差异被忽视。在假设检验中，当我们谈到未能发现治疗效应的可能性时，我们界定的差异的大小是很重要的因素。事实上β错误是受三个主要因素相互作用的影响：差异的程度，受试者的数量和α水平，α水平即研究者确定的在此水平他们将拒绝无效假设。
这就提出了统计检验效能的概念。统计检验效能就是基于事先确定的显著性水平的大小，无效假设被拒绝的概率。检验效能实际上就是β错误的余数：检验效能=1-β错误。β错误越低检验效能越大。对一具体的临床试验设计，检验效能越大，得到具有统计学显著性P值的可能性越大，也就越有希望发现治疗的效益（如果其确实存在）。
你会注意到我们谈论了许多统计学中的常规 （惯例），常规是在设计任何试验时，检验效能均应达到80%，在许多试验中检验效能设为90%。从我们已经讨论过的内容中可以看到，增加检验效能的最明显的方法是增加样本量。另一方面，在临床试验中增加样本量会增加费用，并且可能会使受试者暴露于研究用药或方法所带来的不适当的危险之下。所以我们在样本量和检验方法精度之间应取得平衡，使检验效能足够高得以证实特定治疗的益处。
那么什么决定样本量呢？当然是与分析的终点指标有关：我们所需要的结果适合用这些终点指标吗？它们准确吗？是可重复的吗？例如，如果需要进行一个统计检验，无论是关于患者对一种临床状态的反应或是某种变异范围很大的生化检查，即使具有临床意义也很难证实组间存在相对小的差异。如果某一检查的变异10-20%，将更难证实组间存在5%的差异。当然，还有很大一个内容是讲述精度以及拥有精确评价工具的重要性。使用的统计方法有助于决定样本量，并受样本量的制约。此外，样本量有助于决定干预所预测的差异的幅度。
到目前为止，我们已经学习了P值，概率，假设检验和样本量等内容。在下一部分，我们将举一些数据分析的具体例子，并讲述如何使用具体的统计学检验来分析特定类型的数据。
应用统计学的基本概念 （3）
Dr,Alan Moses
我们已经学习了一些统计学应用于临床试验的一般概念，生物统计学家的作用，并简要涉及了数据，检验分析和样本量。在这部分，我们继续学习针对性地处理具体数据。
有三种数据类型,
第一类是分类数据。分类数据就是一些彼此之间没有数学关系的数据。既无分级也无顺序关系。例如：性别(男性或女性)，种族，血型。一个人血型可以是A型或B型或O型或AB型，但不可能既是A又是B型。
等级数据就是有序或分级数据。尽管是有序资料但是组距无明确规定，并且不一定相等。例如，社会经济等级，从最易到最难分组。生活质量的评估依据或将人群任意分组，如三分组，五分组，十分组，其中的关系或顺序已知，但是这些组的组距无明确规定。例如分五组时，第一组的组距可以是从1到3,而最后一组的组距可能是从75到100。组距大小可以不同但顺序是固定的。
最后还有区间和比率数据。这些是连续性数据。这些数据的共性是有等级或有顺序，并且各个数值之间具有已知的相等的间距。这类资料可以进行算术运算如加法减法。
我们已经对正态分布的概念非常熟悉。这张幻灯片是正态分布人群的图形显示。在这里，我们看到一条线，代表人群的正态分布，X轴代表人群百分比，Y轴代表感兴趣的指标数值。人群50%点值是人群均数。1个标准差内包含67%的人群，2个标准差内包含95%的人群。这就意味着，根据定义，即使是正态分布人群，也有2.5%的人在2个标准差之下，2.5%的人在2个标准差之上。这就是说，在正态分布人群中，占很小百分比的个体，即5%的人，其指标是在所谓的正常范围之外。
不同的检验方法用来分析不同类型的资料。分类变量通常可以使用x2检验。 列2×2表进行x2检验。x2检验代表(实际值-预期值)2/预期值。其它类型的分析也可以用于分类变量。包括Fisher 精确检验和logistic回归。当整体样本量均较小或任意一格预期值较小时，Fisher 精确检验尤为有用。 logistic回归是一种模型，评价二分变量结果(是或否)发生的概率。
这张幻灯片显示的是数据分布数值。在这种情况下，可以确定这张幻灯片左上角的具体数据是代表实际实验的真实值还是误差值。这些数据来自于我本人的临床试验。这张幻灯片显示血清胰岛素水平(Y轴)和体重指数(X轴)之间的关系。体重指数介于15-60：从体瘦到非常肥胖，可以看到体重指数的增加和空腹血清胰岛素水平增加之间的关系。
现在让我们看一下左上角的数据。这是体重指数为22的受试者，其预期的空腹血清胰岛素水平较低，但是实际空腹血清胰岛素水平接近200。这是误差(实际上值是17，小数点位置标错)还是此值真是介于170-180之间？这个特殊的例子确实是一个真实的实验值。这个个体代表的是胰岛素受体出现基因突变由此引起严重的胰岛素抵抗的人。这个数据针对相对体重指数与胰岛素水平的关系，将个体与正常人群之间的差异以图形形式表示。
下一张幻灯片显示图表数据的其它方式。这些是箱式图，可以提供大量信息。它们提供了中位数，数值范围，数值的变异范围，可以用于特定临床试验的不同结果的表示。在这里，具体数据是不重要的，图上的数据所代表的含义是重要的。
对连续性数据可以使用不同的统计学分析方法。我们最常使用的方法之一是所谓的Student t 检验。比较两样本结果的均数，以确定它们相同或是不同。要使用和解释t检验需要知道样本量，两样本均数间差异的大小，每一样本中数据的变异性。应注意这些条件与计算临床试验样本量所需要的条件相似。
应当记住当进行多重t检验评价同一干预的多个结果时，必须应用校正因子。也就是说，如果同一干预有40个不同的结果时，使用Student t 检验进行时，应该给出校正因子。否则，就有可能这些结果中的1或2个单独是由于机会的原因（偶然性）具有统计学显著性，有1/20的机会，P值等于0.05，其结论将是不正确的。
也可以使用方差分析对连续资料进行分析。方差分析适用于连续变量的多组比较，它不能区分不同的活性治疗组间效果的差异，仅能评价这些组与对照组之间的差异。另一方面，就连续性变量而言，给定X值线性回归就可以算出Y估计值。它的优点在于可以直观地观察数据，帮助识别异常数值。
这张幻灯片显示连续性数据的评价。在这里，我们看到用简易智力状态检查（MMSE）所测定的智力状态的变化，有记忆力障碍的个体被划分入安慰剂组或两种不同剂量的雌激素组观察：正方形表示低剂量组，三角形表示较高剂量组。注意，从这个相对较容易进行的临床试验中可以看到，与安慰剂组相比，雌激素干预可以有效地降低记忆力的恶化率。
现在常对不同类型的资料进行生存分析。我们已经逐渐认识到生存数据不仅仅是指观察的结果是死亡，最初我们是从癌症试验开始生存分析，但有时结果可以是特定的终点事件，例如，疾病复发、青春期出现、需行冠状动脉旁路移植术、或者心肌梗死。做生存分析有两种不同的方法。
一种是Kaplan Myer 分析，它是围绕单变量对两组进行比较。另一种是Cox比例风险模型，它是比较几种自变量对生存时间的共同影响。这张幻灯片使用Kaplan Myer 生存曲线显示了,外科手术干预(上图)或药物干预(下面这条线)对患有颈动脉狭窄的个体继续发展为同侧卒中的影响。从此图中你可以了解到，外科手术与药物相比(下面这条曲线)在一段时间内(X轴代表年)可以降低发展为卒中的危险。
该图还提供了另外一些信息(图的下部)，接受外科手术或药物干预后每年分析的研究对象的数量。在一个图表中以提供大量关于临床试验的信息，包含的研究对象的数量，不同干预的结果。
我们已经学习了数据，如何把数据制成图表，如何分析数据，在临床试验设计的范围内如何解释数据。在最后一部分我们将谈谈在临床试验设计过程中,未对受试者的选择和分组进行严格控制而造成数据的混杂。
应用统计学的基本概念 （4）
Dr,Alan Moses
在本讲座的前面几部分，我们已经学习了统计学的一般原则，如何评价数据，如何将数据制成图表，如何分析数据。在最后一部分，我们将学习一些所谓的“数据分析中的捣蛋鬼”。它们常常引发一些意料之外的结果，从而使研究人员和临床试验结果迷惑或误判。事实上，在临床试验中我们非常依赖统计学。我们将要学习偏倚、机会遇、共线性、混杂因素和效应修饰。
偏倚之一就是所谓的选择性偏倚。这是研究者在将研究对象进行分组时发生的偏倚。他也许会选择具有某些特性的个体分入特定的组，从而预先影响了干预的结果。因此在临床试验中，盲法分组非常重要。另一类偏倚就是所谓的评价偏倚，是指研究者的偏见或预判断改变了试验结果。
安慰剂效应,我们对这个概念都非常熟悉。它的意思就是，如果一个研究对象认为自己正在进行一种活性治疗，那么在他身上就会出现正面效应。认识较少但是与安慰剂效应作用一样的，被称作有害安慰剂效应。它的意思就是，如果一个研究对象认为自己正在服用安慰剂，那么在他身上就会出现负效应。还有一个概念称作停药效应，研究者倾向于排除服用安慰剂的研究对象，认为他们不会像活性药物治疗组一样有效。再次说明了，对研究者而言，对具体研究对象的治疗分组保持盲法非常重要。
记忆或回忆偏倚，通常发生于某一组的研究对象更容易回忆起某些事件，而另一组的研究对象则不然。这可以影响需要收集一定类型资料的研究，和某些设计类型的研究结果。
宣示偏倚，一个试验组的研究对象叙述他们的经历时较其他组更准确。这样就会影响结果，影响试验数据的分析以及试验的解释。
我们已经谈到临床试验中会发生的各种类型的偏倚，但是我们别忘记，机会（偶然性）本身就是一种数据分析的“倒蛋鬼”，机会代表了偶然因素导致的结果的可能性，记住P值，而且根据定义，按照常规设定的P值为0.05就表示，你接受有二十分之一的机会由偶然因素导致的结果。我们要使用针对这个问题的统计学方法。记住前面的一个例子，在一个临床试验中就单一干预做的40个不同的分析。很可能由机会造成在这40个分析中可能有2个是有统计学差异但并不符合实际。这两个结果完全是机会产生的。这就是为什么要在进行多重t检验时必须校正。
共线性是指一个观察的因素与暴露有关但是与所观察的疾病无关。例如，在患有肺癌的研究对象的口袋里有火柴，就会假定火柴可以引起肺癌，但事实是火柴点燃了研究对象吸的香烟，而不是点燃了研究对象起居室的壁炉。共线性可以建立一种并非真正的关联，它是由于一件事情与另外一件直接与结果相关的事情有关。
混杂因素就是那些与暴露因素有关但是与结果无关的因素。例如暴露因素是一个化工厂的苯和氯乙烯，哪一个是癌症的危险因素？如果一个研究对象均暴露于二者，则不能区别它们。只能得出这样的结论：暴露于化工厂的某些物质与癌症风险增加相关。
效应修饰通常是指两个因素协同作用导致结果，例如深静脉血栓形成，当研究对象口服避孕药和吸烟时它的发生率远远高于其中任一危险因子的研究对象。也就是说吸烟与口服避孕药或雌激素相互作用增加深静脉血栓形成的危险。同样的，口服雌激素与吸烟相互作用增加深静脉血栓形成的危险。两因素的协同作用增加一种效应的可能性，但是不能鉴别一个因素对另一个因素的影响。仅仅可以说这两个因素联合作用比单一因素有更大的作用。
让我花几分钟总结一下统计学在临床试验中的作用。在另一部分中，我们谈到过试验设计，我想现在你们应该更清楚,在启动一个临床试验的时候必须认真选择试验设计。你必须考虑你的结果的测量的可行性问题，包括测量的准确性、可靠性以及其范围。这样会有助于在特定的临床试验和样本量下确定统计效能。你必须考虑你的样本量并且选择一个足够大的样本量，这样你才能在两种干预的结果确实有差别时检测出这种差别。你要在试验开始前就和统计学家讨论可能的统计分析方法。记住，你不能在试验完成以后改变统计方法，这一点很重要。正如著名心理学家B.F.Skinner所说，研究项目并不总是得到预期的结果，但是，必须实事求是。科学家必须尊重客观事实。
在最后的部分我们已经广泛讨论了临床试验中统计学的作用。这不是统计学教程，只是希望帮助你理解统计学的作用，以及使用好有助于临床试验中数据分析的统计学方法。实际上，正确使用统计学方法可以使临床试验的结果更真实可信，并有助于我们研究新疗法，或者至少有助于我们理解医学文献中的数据。 第九讲
临床试验结果的发表
Dr,Robert Rubin
我们现在讲的这一部分比较有趣。我们已经完成了一个临床研究并且认为应该将结果发表。但同时，正如很多医生那样，我们需要克服写作带来的惶恐。在这新的一节中我们要做的是复习有关作者的责任，但是重点在于讲解在你们获得数据并核实后如何完成一篇文章。
我们先从作者的责任开始。第一，你需要有一个值得发表的明确的信息：为什么你要把研究结果写成报告？；第二，你应该用恰当的文字明确和真实地表达你的信息；第三，如参考其他出版物，应说明出处表达感谢。我们应避免一稿两投，也需要充分披露是否存在任何潜在的利益冲突。临床研究的资助越来越多来自民间，这样很好。我们需要写出的是研究资助的来源，研究者是否与产业界有联系，这些都是读者应该了解的。
我们为什么要受累写论文呢？第一，它在我们对事实和观察的评价上更具严谨性和条理性；第二，很清楚，为文章发表组织你的数据的过程可以产生新的认识；第三，我认为也是最重要的概念，就是科学研究是连续的。它并没有一个明确的开始，也没有明确的终点，一个成功的研究项目是，从你所得出结论的地方能产生出新的假设，并且设计出新的研究以便在已完成的研究之基础上进一步深入下去。
公平的说，大多数的医生对于写作感到并不舒服。实际上，这曾被称为医生的“写作失能症”。为什么会这样，为什么我们很多人在写文章前很犹豫？因为写一篇准备发表的文章需要严谨性和条理性。这基本上是一种孤独的工作，而我们之所以成为医生原因之一是我们都喜欢与人接触。大多数的医生未接受过科学论文写作的训练，我们没有多少时间，也没有多少好的榜样能够成功地将临床工作、研究和写作集于一身。
但是，有很多促进我们写文章发表的理由。可以提高我们思维的严谨和清晰程度。但更主要的是，我想强调这一点，这是我们的责任。做为医学界负责任的一员我们有义务将我们的思想与人分享。我想当我们从人体研究中获取到灵感时这种义务显得尤为迫切。这是另一个理由让我们与大众分享我们的结果和想法。实际上，发表文章可增加信任度和威望，而且从阅读文献中开扩独特的视野。我想给你们一个建议，一旦你自己也参加了写作的过程，你将成为一个更好的读者、更有竞争力的读者和评判者。
医学写作的目标是明确的。你们必须清楚的知道读者是些什么人。如果读者是专科医生，则可以假定他们已有了一定的相关知识，如果读者是那些全科医生，则上述假定便不成立。你应该有一个明确的目标，即为什么要写作，要达到什么目标，你想说明的观点是什么。你应该作到精心、正确无误，在提出观点时简单明确。
那么应如何做呢？最基本的步骤是什么呢？首先，你要知道你为什么要这样做，为什么做研究，为什么写报告。你的任务是什么？你的读者是什么人？第二件事情，你在确定任务后，即要对本领域进行调研。你需要知道以往发生了些什么，包括在文献中及根据我们自身的经验。下一步是我认为最重要的一步，进行自由组合。将你所有的想法写下来，不用去考虑其顺序或表达的方式，只要把它们写下来。一旦你将想法记录在纸上，你已经将有效写作的主要障碍排除了，下一步你就可以组织、再组织、书写、润色、精炼，将自由组合的东西变成一个富有逻辑性的系列论点。
我们所有人都有过给杂志投稿被退回的经历，这有一些原因，有些是可以修改的，大多数是可以修改的，很少一部分是无法修改的。就无法修改的情况来看，唯一的原因是其研究的设计或实施很差，可修改的原因有：文章投送的杂志不对，或者研究本身很好但写作时失掉了必要的东西。在这种情况下，可以从审稿人的意见中得到很多的帮助，他们会提出有益的建议。对那些母语是非英语的人来讲，用第二语言英语写作特别要提出一些忠告，编辑们对英语是其第二语言的人们所面临的困难是非常同情的，他们会提供帮助。但是提一点忠告，在文稿第一次投出去以前，仔细阅读并改正语法错误，使文句通顺，这样将减少你很多烦恼。
最好的准备是在你开始进行研究之前进行。复习文献，回顾自己的经验，你可能甚至想写一篇回顾性的文章，就此我们将马上要讨论。不过，通过将这些整合到一起，会使在你设计的前瞻性研究中将要检验的假设可以更清晰明确，你一定要非常清楚拟验证的假说是什么，主要终点和次要终点是怎么定义的，什么是成功，什么是失败。你们数据分析计划在研究开始以前就应很清楚。如果试验成功进行，你对研究的重要性看的十分清楚。显然如果不是特别重要，你就没有必要花时间并让病人加入人体研究。最后一点，如果是一多中心的研究，现在这越来越常见，你应该考虑清楚作者的责任和权益，这些应该在研究开始之前就定下来，比如有一个论文发表委员会，做出妥善安排并为各方所接受，指定谁来写第一篇、第二篇或第三篇文章，利用哪一部分的数据
这些是基本概况的介绍，我们下面要讨论的是在实际写文章时如何做。
临床试验结果的发表(2)
我们现在将要讨论的问题将涉及到书写文章的复杂过程。我们先从一个临床研究者最常的撰写文章开始。这即是随机临床试验的论文。主要包括以下几方面的内容：摘要：是下面每部分的小结；简介：介绍研究计划的理论依据，明确陈述研究假设，以及进行这项研究的理由；研究方法：研究是怎么做的；结果：研究的发现；讨论：从中学到了什么，得出了什么新的假设，临床实践中做哪些改变。
简单介绍了这些背景后，我们来详细讨论其中的各个部分。第一，简介，研究计划的理论依据是什么？为什么这是一个令人感兴趣的问题？目前在这方面的知识怎样？你的假设是什么？为什么你所选择的研究设计有可能回答这些问题？
材料和方法这部分很重要，因为这部分说明你实际上做了些什么，对谁做的。研究人群的特点：他们的年龄、性别及种族背景。在什么地方做的研究，诊室、医院还是护理院，特别重要的是介绍设定的入选和排除标准。研究的设计须仔细的叙述，包括采取的干预方法，所评价的主要终点和次要终点，以及分析数据采用的统计方法。注意很重要的一点。在研究开始前应认真仔细的确定研究终点和采用的统计方法，在你看到数据以后改变这些方法是一种欺骗行为，并为所有人所反对。
现在我们讲结果部分，这里仅仅是事实，没有解释。这些事实包括，描述入选病人的情况，发生了什么事情，统计分析的结果，重要的是把所有进入研究的病人都算进去(所谓ITT分析)，然后有统计分析方面的数据，表格和图在结果部分是清晰显示数据的重要方法。
在撰写中可能最重要的部分，也最需要研究者和作者技巧的是讨论部分。在此你要指出：假设是被证实还是被推翻？为什么读者应该关注这些结果？其意义和重要性如何？你需对矛盾性或反常的结果做出解释。你有权利根据研究结果提出新的理论或新的假设。但与你所介绍的研究结果不相干的新假设你则无权提出。你需要说明研究结果如何改变了现有的认识和想法，或对某种临床问题的处理方法。最后，最有价值的研究可产生新的假设并提示新的研究。
撰写的下一步是写摘要。重要的是要认识到文章发表时首先呈现的是摘要，但作者直到完成文章的所有其他部分以后才开始准备摘要部分。摘要是不超过250个字的小结，格式与全文相同。通过一两句话来介绍简介内容，说明研究涉及到的假设或问题，材料和方法部分说明何事、何时、何地、何人及如何做。结果显示主要的发现，讨论则用一两句话概括说明你的研究发现。
我们现在将注意力转移到第二种文章类型――病例报告。首先研究简介说明你为什么要选择发表这份病例报告，下一步进行病例描述：说明这个病例所有令人感兴趣及值得发表的事实。讨论部分的目的是基于以往的知识对这个病例进行分析，从这个病例中得到了什么新的认识、新的教训或新的假设。
最后一种值得一提的文章类型是综述。首先简介说明为什么选择这个综述题目，你试图回答什么问题？方法部分与我们以前介绍的随机临床试验的论文略有不同。方法部分介绍了你如何查找文献，选择这些文献的标准是什么，如果包括了病例回顾，则应介绍如何纳入病例报告；入选和排除标准是什么？结果：你的发现。最后是讨论和结论：所有这些的意义是什么？研究设计的局限性何在？你已经描述你做了些什么，现在还应说明你所做的可能导致分析中的什么偏倚。最后提出有希望下一步做的随机临床试验的新假设。
在总结以前，我想用两句名言来与你们共勉，以总结我对撰写科学论文的观点，第一句是William Zinnser所讲的“失败是智慧之母”。临床研究的特性是我们将面临的失败多于成功。不是所有的假设都能够得到回答，当你投出去的文章第一次被退回的时候你可能面临失败，但你进步的秘密在于你重新开始，从中吸取经验，再次去尝试，这样就能进步。
第二句话是我的一个好朋友所讲的，是荷兰的Ben de Pauw教授，他曾说：“我们信奉上帝，如果是别人，我们需要数据”。在文章中我们讲的每个字句都与数据相关。即使是我们的假设也要基于来自文献、病例综述或是随机临床试验的数据。
总结一下我们所讲的内容，我们提纲携领地介绍了作者的责任，我们讲述了三种最主要的文章形式，我们提供了写综述文章、病例报告和随机临床试验论文的指导原则，我们也讲了我们面对的挑战。我希望这些能够对你们有所帮助。
谢谢大家！
第十讲
临床研究单位的评价
Dr,Julio Camps
大家好！我很荣幸今天能与大家在一起讨论有关研究者及研究单位的选择问题。
我是Julio Camps博士，我是一个内科医生，曾经在Buenos Aires大学的心内科工作过数年。我在1998年加入辉瑞公司担任临床研究总监。那时我负责管理由辉瑞公司纽约总部资助的研究。此后我担任了辉瑞阿根廷公司的医学总监，在过去的三年中我负责拉美南部地区的临床研究及医学部工作，最近我被任命为负责拉美与印度临床研究的医学总监。
虽然在研究者和研究单位的选择二者之间略有不同，但实际上这二者是紧密结合在一起的。让我举个例子，你有一个很出色的医生，但无论从人员角度还是技术角度他都没有充足的资源，那他就不能做好一个试验。另一方面，有一个非常好的诊所，有最好的仪器设备，但如果你没有一个诚实、有才能、主动和全心投入的医生，你也不可能成功。
我们看第一张幻灯片，看一下临床试验所需要的机构，临床试验中最常用的机构类型包括学术性研究中心、医院、临床研究所、社区诊所和私人诊所以及合同研究组织(CROs)。鉴于本讲座是一项通用的课程，我想告诉大家，它们在世界上不同地区会有所差别。例如在有些国家，医院是进行研究最好的单位，而在另外一些国家私人诊所也是合适的地方。
选择研究者的步骤是什么呢？首先，由研究申办者进行最初的接触，邀请其参加。我强烈建议要当面交流，你们可以打电话，但根据我的经验，当面接触效果会更好。下一步要签一份保密协议书，开始试验前的实地访问，最后由申办者对研究者进行评估，确认能否接受。
我们如何发现有潜力的研究者和研究单位呢？一种方法是复习当前的相关研究领域的文献，我们可以看在过去2～3年中发表文章的各研究组的成员情况，另一种方法可以通过像地区会议或国际会议这种会议场合了解那些在相关领域确实有经验的活跃人物。还可使用医学会名录。例如你可以查找巴西心脏病学会的医生名录。一个重要的资源是你公司内或CRO中的同事们的个人经验，他们可以给你提供在哪里可以找到好的研究者的信息。当然，可以通过申办者的研究者数据库找到研究者，但是这种方法很局限。来自对研究感兴趣的研究者的通信和电话会是一种很好的资源。我个人的一次经历就是，我曾接到了在某个领域做一项研究的建议，但那时我所在的公司还没有这方面的药物。两年后我们忽然有了这种药，且需要做临床试验，所以我们又去找这些提建议的研究者。因此与他们保持联系，保留他们的简历是很重要的。
另外一种查找研究者信息的方法通过其他研究者的举荐。在这种情况下，有的人可能有倾向性，你必须客观一些。我们也是人，我们有朋友，有时会倾向于推荐自己的朋友，而他们并不一定是最好的研究者。
提供给可能做为研究者的人的初步信息应包括研究简介及产品简介，试验根据，简单的试验设计，受试者的数目及类型，治疗时间，要求的评价方法。这是很重要的工作，因为这时研究者可能有点感觉，对试验的复杂程度有所认识，如果他诚实的话，他会说，可以，我可以做这项研究，或者他会说：“非常感谢你，但我做不了。”
对于试验的时间段安排也很重要，如果你计划一个研究2年出结果，那么5年后才得出的结果就将一文不值。还有，在初次接触时，有关ICH GCP的基本要求应提供给医生。
我常考虑的非常重要的一点是他们既往临床试验的经验。如果研究者曾经做过各期的试验，不管是Ⅰ期、Ⅱ期还是Ⅲ期，这明确说明了研究者已习惯于做研究和收集数据。另外，他们的教育背景和行医执照非常重要，证明他们具备适当的资格。还有一点是拥有在治疗领域和研究操作方面所需要的知识。这样可以保证一个双赢的局面，如果研究者没有做临床试验的经验，申办者密切的监查可以帮助研究者按GCP的要求做临床试验。在此情况下，研究者发挥了他的知识技能，从而导致双赢的局面出现，再者，研究者有保存研究记录的管理规范、研究机构有关于接触原始数据的规定和途径都是非常重要的。在一些国家或一些研究机构中，不允许申办者接触核实原始数据。而这是根据ICH GCPs的原则进行临床试验时所无法接受的。
还有一点很重要，研究者需要非常了解有关的法规要求，还要深刻体会GCP指导原则，了解申办者及研究机构的标准操作规程(SOPs)，这可能给一些研究者增加负担，但这是记录好和做好临床试验的唯一途径。
我要特别强调的是上述三点的重要性。在做临床试验时伦理方面的高标准要求和专业人员的正直诚实是必不可少的要求。正如你们所了解的，在从Ⅰ期到IV期临床试验中，保护患者利益是最重要的事情，因此对研究者行为方面有很高的伦理要求是极为重要的。而且研究者和申办者之间应有一份协议，涉及研究预算与经费方面的事宜。这是非常重要的一点，因为研究者花费了时间，他所付出的时间和辛苦应该得到补偿。另外一个非常重要的方面是研究者必须有充足的时间去做与试验有关的工作。有些研究者非常繁忙，他们无法承诺去做与试验有关的工作。有能够提供支持的工作人员是非常重要的，这些工作人员须有足够的资格去承担具体的临床试验工作任务。研究单位须有足够的受试人群，诊疗方面的条件设施必须足以满足具体研究方案的要求，实验室的设施必须足以满足研究方案要求的具体实验室检查项目，使用中心实验室时除外。但是，即使使用中心实验室，仍应有关于采集血样和样本运送的恰当步骤。
现在我们已讲完第一部分，我们将进入下一部分的讨论。
临床研究单位的评价(2)
在本课程的第一部分，我们讨论了研究者和申办者的初步接触，在这一部分中我们首先讲一下研究中另外一个非常重要的部分：文件管理。我们需要把在前一部分所讲的内容应记录下来，做法是通过试验前访问，有的公司也称为研究前访问。在这次访问中，我们将进一步对研究者的资质进行评判和确定。将客观地判断研究者及其工作人员是否有时间做试验。有时候研究者非常积极地想参加，但他们确实没有时间，或者已参加了其他的试验，妨碍他们参加我们的试验。这时我们也可以评价试验与工作人员，设施，仪器和是否有与试验有关的受试者人群，是否满足要求。我们还需要评价具体工作人员对试验的兴趣如何。
非常重要的一点是看到所有的工作人员愿投入试验的工作。如何判断呢？可以通过参观来来观察，可以到实验室、办公室、试验单位周围的地方看一看。与研究单位的可能参与试验的工作人员会见是有好处的，另外，那时应与研究者或助理研究者会晤。试验的协调员是做临床试验的一个非常重要的人物，如果我们打交道的一个非常重要的教授没有时间来监督研究的具体工作，那么研究协调员则是一个关键性的人物，一定要与这个协调员单独会晤。对能否入选足够的受试者的评判须记入文件，最后写一份试验前或研究前访问报告。虽然在有些公司，如果研究单位在过去12个月内被评估过，则可减免这道程序，但即使是这种情况，将有关问题记录在案仍是非常妥当的。我建议在评估报告上负责评估的具体人员签字并注明日期。
下面讲有关对研究者和试验工作人员的评估。对于研究工作人员的角色和责任须有明确的界定。我们要以非常客观的方式检查他们的资质，包括研究者、助理研究者及参与研究的工作人员。研究者的动机和对科学的兴趣是非常重要的，它应该是研究者在经济上的补偿以外的需求。你应找一个确实对研究感兴趣的研究者，研究者有能力找到受试者，也有入选受试者的资源和时间，根据我的经验，评价能否找到受试者的一个重要方法是查阅有关的记录，看一下在过去1个月中研究者所诊治的患这种病的患者，和他每天看的病人的数量。另外，研究者对法规要求和约束条件的知识和理解也是很重要的。
另外一个关键人物是管理药品的人，这个人可以是医院的药剂师，或者如果没有药剂师的话是由研究单位委派的另外一个人。药房或储存研究药品的场所的环境必须得到良好的控制(温度、湿度等)，这也是评估的重要方面，正如我们以前所讲的，有达到要求的良好的实验室是很重要的，要有进行所需要的诊断和治疗仪器。受试者随访场所也要评估。我曾经看到过非常有创意的做法。例如，在一个很拥挤的医院，有一个医生为临床试验的受试者专门准备了一个房间，以使随访时不使他们排长队。
保存基本文件的能力很重要，我们需要了解是否有足够的空间存放基本的文件。不仅是在研究期内，而且按照SOP的要求存放更长的时间。
哪些因素是需要研究者考虑的，以接受承担临床试验的责任？这些需诚实评价的因素为,
1,他能入选受试者的数量
2,试验的持续时间，他能否让受试者在此期间不失访，或，例如，如果试验为期2年，期间他会换到另外的地方或另外的医院工作吗？
3,他需诚实的说明他是否在做与同种疾病相竞争的不同的试验。这可能是不适宜做此研究的原因。
4,他是否有足够的工作人员参与试验。
5,他须对给予他的经济补偿满意，愿意为研究付出时间。
6,他须诚实说明仪器设施的情况及如何达到试验记录的要求，如何通过机构审查委员会或独立的伦理委员会的审查。
完成了筛选以后，需将余下的试验文件送至研究单位。研究者将所有已完成的必要的文件提供给申办者审核，只有在收到所以这些文件并得到经过申办者同意后，才能将研究药物提供给研究单位，开始试验。
小结，在这次课程中，我们讲述了临床试验中需要的条件，选择临床研究者的主要标准，评价研究单位的设施，及同意研究者参加试验前进行的评价。
我认为试验的成功与团队的工作和研究者与申办者间的合作密切相关的，当然是在遵守所在的地区和国际性法规的前提下。
我希望我的讲课对你们能有所帮助，谢谢！
第十一讲
试验方案：临床研究的工具
Dr,Pierre Etienne
大家好，我是Pierre Etienne，在辉瑞公司工作。我是一个医生，在辉瑞负责新药开发临床试验的执行。
我今天要谈的是将试验方案作为一个临床工具。临床研究对于所有的参加者而言都应该是双赢的。在我看来，受试者应该“赢”，因为他或她从一个被动接受治疗的角色转换到一个主动参与研究的角色，可以与医生建立更好的关系。而且，受试者可以得到最好医疗照顾，因为各国的管理机构会要求这样做。
研究者参加临床试验也应该是“赢”的。他们有机会接触最新的药物，他们有机会在第一时间观察药物的作用。他们获得声誉。我想指出，在某些情况下，研究者通过与制药公司合作进行临床研究可以获得一定的费用，他们可以将这些费用应用于一些重要的、却又难以获得资助的研究项目中。
监查员，他们通常是护士或以往的研究协调员，也可以从参加临床试验中受益。申办者，即制药公司，当然也是赢家。它需要临床试验来充实数据库，支持产品以得到管理机构的批准。即使在产品上市后，申办者同样需要临床数据来支持它们的产品。当制药公司的销售代表与医生们讨论其产品时，这些数据库中的信息将有所帮助。这也有助于制药公司树立其形象。
对于成功的临床研究的定义很简单。一个成功的临床研究是指其根据试验方案的要求及时完成了研究，没有超支，而且高标准地完成了试验方案希望达到的目标。这张幻灯片陈列了对临床研究做出贡献的国家。大家可以看到，许多国家都对临床研究做出了贡献，从小国家，如葡萄牙，经费非常少，到很大的国家，如日本和美国。
什么是失败的临床试验呢？一个失败的临床试验是指其未能恰当地评价新治疗的安全性和/或疗效。但我要指出的是，一项临床试验不可能揭示新治疗的所有方面。对药物的了解应该是随着时间的推移、药物注册之前临床试验的完成以及上市以后的应用才逐步揭示的。如果要等到药物的所有真相都揭示出来才上市，那么这个药物就已经太陈旧了。
失败的临床试验会给新的治疗的恰当使用提供不确切或者是错误的信息。它们不能为对药物的开发做贡献，既不能帮助管理者对药物进行评价，也不能帮助医生和病人安全地使用药物。令人惊奇的是，有相当一部分的临床试验不能得出有用的结论。但这不是最可怕的，更糟糕的是，有些临床试验提供了错误的结论，并且该错误结论被采用。这就是我们说的误导或者会使今后的临床开发失败。 制药公司作为申办者，如辉瑞公司以及我们的竞争公司，曾经由于不能发现某些药物的良好特性而放弃了一些很好的药物。我们常常开发了一些原本应该放弃的药物。我们对这些药物的开发花费了许多的时间和金钱。如果我们能尽早地了解这些药物可能失败，我们就可以节省大量地金钱、减少药物开发的费用。幻灯片的最后一段就是说的这一点。由于这些错误，我们的开发时间延长，药物的上市也太晚了。当然，这样也使得一些仿制品有机会缩短了与原创药品在上市时间上的差距。
临床试验的失败有许多理由，陈列在这里。我们不可能把这些理由分开，它们可以相互重叠，让我们看第一条：“假设检验的错误”。非常简单，我们试图发现一种治疗与另一种治疗的不同：新的治疗和老的治疗，新的治疗与不治疗，因为在此之前没有治疗的方法。在资料收集过程中的干扰和变异性可能会使差异变得模糊。
当我们下结论说药物是有效的但实际上是无效时，我们范了假阳性的错误。当我们下结论说药物是无效的但实际上是有效的时候，我们范了假阴性的错误。不幸的是，我们在范这样的错误。
这些错误的产生常常是由于我们在设立开发计划时不够严密，我们在提出研究假设、定义适应症、选择对药物最敏感的人群以及选择研究中心时不够仔细。在试验的设计上范了错误。我们有时在终点的选择上不够准确。有时，我们没有对试验投入足够的资源，因而未能分辨出差异或相关的信息。有干扰出现的时候，我们需要更多的资源和受试者来发现可能的差异，有时候我们负担不起。
有些试验的失败是由于入选受试者非常困难。我们从原先的设计中偏离，入选了一些不够标准的病人。每次我们偏离了原始的假设时都会产生干扰，这就影响了我们对差异的认识。有些研究者没有严格地遵循试验方案的要求，也会产生干扰。这些错误都会使得资料的质量较差。
临床试验是个渐进的过程。首先，我们要定义研究的目的并在这个阶段与许多伙伴合作。我们可以和受试者、病人机构的代表、医生、保险公司一起来确定研究的目的。一旦确定，就可以进入研究的设计阶段。研究计划得到批准后，我们就可以开始入选病人、收集资料。这些资料由负责数据管理的专业人员处理，他们汇集和总结数据，将其整理成数据表，后者是提交给制药公司的研究报告的基础和核心。这些给制药公司的报告是内部报告，它们可以与参加临床试验的研究者一起分享，然后可以发表。我要指出的是，在发表文章上有时有一点分歧，研究者总是希望尽快地发表，而制药公司总是希望暂缓发表，尤其是那些还没有上市的药物。过早地发表这些结果可能对我们的竞争对手有利。
做研究计划的要点列在本张幻灯中。目的要明确、并尽可能的严密。资料收集的标准要清楚，每个步骤都要有质量监查。前一张幻灯介绍了临床试验的连续过程，在每个步骤结束时，资料都应该从研究者到监查员、从监查员到数据管理员，从数据管理员到统计学家，从统计学家到报告书写者这样一个过程。每个步骤都应有质量控制的要求，而且很重要的是，要事先明确这些要求。
资源的分配是非常重要的。在没有足够资源的情况下就开始一项临床试验是不道德的，是浪费时间。受试者接受的是一种新的药物，可能会有安全性的问题，而整个社会也没有从试验中受益。
参加试验的人员很多，确定每个人的职责是非常重要的。我很喜欢这个系统，这是从波士顿的一个咨询公司借鉴来的，将所有的参加者分成四大类。一类是负责开始和结束工作的人员，一类是有权分配任务和经费的人员，另一类是有责任支持、培训、教育或提供材料的人员。最后一类是有权利在得到某些通知时能做出及时反应的人员。在制药公司中有很多这样的人员。确定各自的责任有助于研究计划的确定及实施。
这是第一部分，第二部分将谈到试验方案的细节。
试验方案：临床研究的工具（2）
Dr,Pierre Etienne
这是临床试验方案作为临床研究工具的第二部分。下面详细介绍试验方案的要求和格式。
在我们要做的临床试验中，试验方案是制药公司申办者和其他许多公司以外的专家共同商讨确定的：医生，病人的支持者以及学术机构。申办者将资料收集在一起成为方案，阐述为什么要进行试验、试验的目的以及怎样进行试验。 试验方案要描述研究的过程以及测量方法以评价药物的疗效及安全性，需要进行的治疗，对照治疗和拟研究的新治疗。有关的法规要求也应该包括在内：一般的法规要求，还有某些国家特殊的法规要求,后者有时可能更严格。
一些需要考虑的重点：研究者有责任完全依从试验方案。也就是说，任何偏离试验方案的做法都被认为是不依从。或者说，研究者在没有通知申办者和伦理委员会之前不能对试验方案做任何改动。唯一的例外是在必须保护受试者的权利和安全性时。下面我还会详细阐述这点。如果有任何变动，应该向申办者、伦理委员会尽快地提交详细的报告。
ICH GCP列出了试验方案符合GCP的相关要求，大部分都是显而易见的。试验方案要有一个首页，写上研究的题目和日期（这点非常重要，因为试验方案可能会有许多版本），首页还应该包括制药公司（申办者）的名称和地址，负责试验监查机构的名称和地址（尤其是当监查员所属的机构不是申办者时，如申办者与合同研究组织（CRO）签署合委托其进行监查）。在首页上还需要有临床实验室的名称和地址，以及研究者以及共同研究者的姓名以及职称。最后，还有一个保密声明，提醒试验方案的使用者，试验方案的知识产权归申办者所有，不能随意地透露给任何未与申办者签署过合同的人员。
ICH-GCP对试验方案的要求是什么呢? 象大家所了解的那样，试验方案应该有入选和排除标准，应该有安全性监测的特异性描述以评价药物的安全性和耐受性。对疗效的终点或者疗效指标应该有准确的描述，包括评价的方法和时间。对统计学方法也应该有详细的描述，例如是否有中期分析。
安全性报告以及安全性报告的联系方式应该在试验方案中详细描述。临床实验室的指标也应该详细描述。并应该详细说明什么是允许的、什么是不允许的合并用药，应该有附加的信息为研究者提供帮助。例如，对于特定的疾病的诊断标准或一个流程图。还应该提醒研究者按照运输部门的有关规定处理有害物质。这是研究者应该负责的部分。
我们的责任是保证他们熟悉相关的法规，如果他们不了解相关规定时应提供相应的培训信息。研究者和受试者应该有途径可24小时直接联系到申办者。应提供电话号码。理想的是，使用一个电话号码以简化接受来自各方的电话。代表制药公司负责接来电的组织或团体，对其应有描述。有关伦理学的章节也应列在这里。
研究者和申办者有关资金的合同应作描述，这对研究者所在的机构而言应该是透明的。对伦理委员会也应该是透明的。在试验方案中应该有保险的声明。还应该有关于文章发表规则的声明：什么时候研究者可以拿到研究数据；研究应该发表在什么类型的杂志上；谁将是作者。
ICH对于试验方案的形式有正规的描述。试验方案的各个章节应如以下，这些是ICH的规定。应包括,
描述研究的类型和设计、是否为双盲、单盲以及剂量效应的章节。例如,
描述主要研究终点以及次要或探索研究终点的章节。
描述治疗的分配方法、随机方法以及防止研究者、受试者或者申办者决定谁使用新药、谁使用对照药物方法的章节。
描述治疗、给药的方案、剂型、药物包装方式以及标签的章节。
关于受试者参加时间的章节
关于受试者在不能耐受和希望退出研究时终止研究的标准，以及如何处理相关资料的章节。
方法学的章节，描述什么时候应该退出试验，这通常是在出现某现安全性信号时。
描述申办者怎样监查研究中心的章节，有些研究需要监查的次数少，而另一些则较多，－这些都应进行明确的描述。
关于如何监督受试者依从性的章节。
受试者应服用药物并按照方案中的方法服从治疗。在临床实践中，病人并不能完全依从医嘱，所以没有理由认为参加这项研究的受试者的依从性会更好。我们需要一定的方法来监督依从性。
数药片有一定的帮助。我们可以计算在两次随访之间患者服用了多少药物。其他的方法，如应用药代动力学的方法、测定血浆以确定对药物的暴露量。还有些方法可以检测患者打开药瓶的次数。然而，重要的是，要对这些过程事先进行详细的描述。
还应该事先描述当申办者和管理机构派出的稽查员到研究中心稽查时研究者要做什么工作。这些都应该事先进行描述。
试验会产生大量的数据，大量的文字工作，大量的文件。有些需要保存很长的时间 （这在法规要求中有描述）。在试验方案中应该描述什么需要长期保存，什么可以减少保存时间。
最后，对于研究者和申办者之间的合同应该记录，即所谓的研究者页或签署页。这将研究者和申办者联系起来了。合同规定研究者应该依据申办者和伦理委员会批准的试验方案进行临床试验，研究者不能在没有申办者同意的情况下偏离试验方案，除非是在紧急情况下为了避免受试者受到损害。下面将讲到这一点。
某些情况下研究者会觉得他不得不偏离试验方案，例如，必须要中断研究因为研究者高度怀疑新的治疗对受试者，可能是某个特殊的个体或是受试者整体，是危险的。在这种情况下，研究者没有别的选择，只能进行这种改变，记录下原因，通知申办者以得到其同意，通知伦理委员会以得到其批准。这种情况很少发生，当应允许这种情况的发生。
总的说来，临床试验方案记录了试验的所有要求，必须得到伦理委员会的批准。偏离试验方案必须要有研究者和申办者的同意和相关的记录并提交给伦理委员会批准，必须严格地遵循这些规定。如果这些条件都得到了满足，那么较容易达到研究的科学和商业目的；有高质量的计划；可以在较好的杂志上发表高质量的文章并能在预算内完成任务。这对于制药公司和研究者而言都非常重要。如果这些条件都得到了满足，就是一个“双赢”的局面，也是临床试验的最大益处。研究者是赢家，申办者是赢家，参加者也是赢家。
谢谢。
第十二讲
试验文件
Ms,Lillian Marinovich
大家好，我是Lillian Marinovich，来自辉瑞全球研究和开发部。我负责临床研究和监查的全球质量控制。今天的课程主要注重于临床试验的文件记录。我们将讨论临床试验进行中非常重要的一个方面：与研究的批准、进行以及资料的收集密切相关的文件的收集、保存和处理的法规要求。
ICH GCP在第8节对于重要文件有非常明确的定义。重要文件是那些可以个别或集中在一起评价试验的进行过程以及数据质量的文件。它也说明了，在试验开始之前必须由申办者和研究者分别建立试验总文件夹（TMF），在整个试验过程中，这个文件夹都应该妥善保存、及时更新。TMF中的文件应该很好地组织并安全地保存，以备申办者的定期监查以及申办者或者管理机构的稽查。
在临床试验进行中最重要的文件是临床试验方案。试验方案陈列了进行临床试验的科学依据，详细解释了拟研究新药的特点，有针对性地描述了试验进行的步骤以及数据的收集和分析。TMF应该保存原始的获得批准的试验方案或修改后得到批准的方案，伦理委员会、申办者或有关管理机构的批准文件。申办者和研究者都应该在最后的试验方案上签字。某些情况下在研究进行的过程中，需要对原来的试验方案进行修改。在执行试验方案的改变之前，这些修改或变化的内容必须得到批准，相关的批准文件也必须保存在TMF中。
知情同意书（ICF) 是重要文件之一。未具签名的原版知情同意书应该得到伦理委员会的批准，并保存在TMF中。如果文件被翻译为不同的文字，在许多全球项目中常常如此，所有被批准的翻译件也必须保存在TMF中。如果有关于试验用药品的新信息，则应修订知情同意书以补充这些新信息。对原始ICF的任何修改稿的批准文件都应该保存在TMF中。
TMF也应该保存与负责批准该试验的伦理委员会（IRB/EC）有关的文件。包括描述伦理委员会组成的文件。该文件列有参加伦理委员会会议人员的完整名单，他们中即有专业人员也有非专业人员，将负责保护参与该试验的人类受试者，以及他们与研究单位的关系等。其他需要的文件有：伦理委员会对试验方案和ICF的书面批准文件，任何试验方案或ICF修改在实施前获得的批准文件，只有一例外：即有可能对受试者产生立即的损害时，可以在得到批准前就改动试验方案。任何严重不良事件的记录以及已提交给伦理委员会的相关文件也应该保存 。研究者手册是有关研究药物的所有科学特点和最新处方信息的文件。
某些伦理委员会要求有一份空白的记录研究数据的病例记录表（CRF）。另外，主要研究者和所有研究者的英文简历或者是英文的简历小结也都应该保存在TMF中。在某些情况下，为了能找到足够的患者参加研究，需要做广告，如果是这种情况，伦理委员会（IRB/EC) 应该批准这些广告材料。
研究中心和研究者之间的通信应该保存在TMF中，这些文件记录了申办者和研究中心和伦理委员会之间的通信。另外，当地的伦理委员会可能要求连续定期地对已批准的研究进行审查。每年应至少一次。在每个临床试验结束时需要向伦理委员会提交总结报告。
试验文件的第一部分就到此为止。
试验文件（2）
Ms,Lillian Marinovich
这是有关临床试验文件的第二部分。美国FDA对于所有美国IND试验要求有1572表格。FDA要求每个研究者均填写和签署1572表。这也是主要研究者和美国FDA间有法定约束力的协议。如果1572表有所改动，应该再次提交给申办者，以便再次递交FDA。1572表包括研究者对FDA的承诺。点击LIBRARY可以从这个网址上下载该表格的样本。
第9节关于研究者的承诺如下,
“我同意按照相关试验方案的要求进行研究，并且同意在没有申办者的同意之前不能任意地改动试验方案，除非是在需要保护受试者的安全、权利和福祉时。我同意亲自做本研究或者主持本项研究的进行。我同意须告知作为对照组的病人或个人，本研究中使用的药物有研究的目的，并且我保证按相关法律的要求获得知情同意。”
TMF的另一部分是通讯部分。该部分包括一系列记录了研究中心和申办者联系的文件。这些文件为：签名的保密协议；与申办者来往的原始信件；信件和备忘录的复印件；还包括与申办者来往的电子邮件的打印件；任何传真件的首页以及附件；以及申办者和研究中心电话联系的某些记录。
对临床试验进行监查是法律的要求。申办者要进行监查访视，并且要求申办者对这些监查访视进行记录。监查防视是为了监督对试验方案的依从性，以及常规收集文件。另外，在监查文件部分还包括研究者的签字记录单，记录参加监查防视的相关人员的姓名。
TMF的另一部分是药物的供应和清点记录。该部分包括：为进行临床试验发送到研究中心的药物收货单据，包括运输收据；储存指南；受试者药物分发指南；盲码以及紧急情况下破盲的程序；病人的清点记录；以及任何药物分发和归还未使用药物的记录。
另外，TMF还包括了临床试验中实验室和其它辅助检查的所有信息。所有参加的实验室包括当地和中心实验室的文件都应该收集起来。这些实验室以及其他的检测中心的资格证书、认可证书或者已有的质量控制评价文件均应收集，在整个研究过程中均应如此。另外，实验室的正常值范围以及参考值也都应该包括在其中。 试验方案中规定的检测，其手册和参考值。每个病人的检查结果记录在其相应的CRF中或者与他们的医疗记录保存在一起。试验中收集的标本数量、标本的保存方法、在哪里保存标本以及所有的样本清单都应该有记录并妥善保存。
下面我们将讨论受试者的文件。受试者的病例记录表（CRF）表包含了试验过程中收集的信息。它们包括随机化以后接受药物治疗的病人以及筛选失败的病人。其他受试者的文件有：原始记录，可能是医院的医疗记录、门诊记录、护士记录等等。另外，受试者的文件还有已签名的知情同意书及其所有版本的知情同意书（必要时）。受试者文件还包括个人的药物清点记录、入选记录表、筛选记录表以及任何受试者识别编号的清单。
财务方面的信息也由申办者保存在研究中心，但是该文件不保存在TMF中，而是单独保存。这些财务信息文件包括FDA关于美国IND试验要用的3454或3455表格。
文件的保留是非常重要的，根据ICH的要求，所有的试验文件都应该在开发项目终止后保留2年，或者是在最后一次被批准上市后保存2年。FDA要求所有的文件必须保留到IND结束后2年或者最后一个适应症的NDA获得批准后2年。试验文件应该安全的保存，并且能容易地提供（申办者）进行稽查或（管理机构）视察。另外，如果研究者要销毁任何试验文件，应该立即通知申办者。
总的说来，文件的保存对于临床试验的质量是至关重要的。这不仅是良好的临床实践和科学实践的需要，也是管理机构的要求。完整的文件是稽查的关键。请记住，如果没有文件记录，（工作）就没有发生。谢谢大家。
第十三讲
临床试验的责任
Dr,Guillermo Rodríguez
欢迎大家，我是来自哥斯达黎加的 Guillermo Rodriguez医生。下面的课程有关临床试验的责任。
进行一项临床试验需要团队合作。团队有三个部分组成：申办者、研究者和伦理委员会。这三部分中的每一方都应该非常清楚在整个过程中最重要的是受试者：即参加研究的人。
这三部分人员应该为研究的成功做出自己的努力。来自申办者方面的贡献包括提供研究药物、试验方案以及进行研究的资金/资源。研究者利用其专业知识为研究服务，研究者在整个研究过程中负责照顾受试者，他们需要解释结果和评价试验的后果。最后，伦理委员会负责保护受试者的权利。伦理委员会应该对试验方案进行公正和独立的评价。
我们可以将责任分成三个主要部分,
伦理学的责任
科学的责任
管理的责任
让我们从申办者谈起。申办者的伦理学责任是什么呢？最主要的是保证参加试验的受试者的权益受到了保护。在整个课程中，你们将不断听到这一点，因为对每个人而言这都是最基本的责任。申办者的另一个责任是确认在研究开始之前研究已经得到了伦理委员会的批准。申办者的其他伦理学责任还包括保证依据GCP原则进行临床研究以及在研究过程中一旦发生了对受试者的损害要负责补偿。
从科学的角度讲，申办者有几项责任。他有责任负责试验方案和研究者手册的准备。也有责任在研究过程中提供有关研究药物的基础和临床的信息。这些信息应该是最新的，因为我们可能在研究过程中学到许多东西。我们应该都知道正在发生的事以及其他中心发生的事情。
选择研究者也是申办者的另一个主要责任。优秀的研究者才能保证临床试验的优秀。，为研究者提供临床支持很重要，申办者的人员应有良好的资质并有能力回答研究者的问题。向管理机构报告所有的不良事件是另一项责任。整体负责试验以及在研究结束时做最终的总结报告也是申办者的科学责任。
申办者的行政管理责任包括为进行临床试验建立所有的程序和责任，包括制定QA/QC规范或者计划以保证研究的质量。与研究者签署合同以及试验方案也是申办者的管理责任。申办者还应该得到研究者的承诺，遵循GCP原则、非常严格地依从试验方案进行临床研究。申办者的另一管理上的责任是任命试验的监查员。确保管理机构可以接触研究资料也是非常重要的责任。管理机构也许会在几年后来检查这些资料。应在稽查时能提供相应的资料。这就是为什么申办者需要根据各个地区的规定将研究资料保存数年。
申办者可以将一些责任委托给研究的监查员。研究监查员就像是申办者的大使。他或她可以到研究中心，在那里完成一部分的工作。监查员也有伦理学、科学和管理的责任。从伦理学角度，监查员应该保证受试者的权益得到了保护。他或她有责任核实知情同意的过程正确和及时。从科学角度讲，监查员应该监督并核实研究是依从试验方案或/及其修改稿进行的，并且核实原始资料与CRF中的相关记录一致。监查员应确定所有报告给申办者的资料都正确地反映了患者的治疗情况。正确处理研究药物是另一项重要责任。研究药物的使用应该按照试验方案的要求并且只能用于该研究。监查员应核实研究者了解了试验方案的所有细节以及研究药物的所有信息。
不良事件的报告是监查员的重要责任。临床试验的安全性是至关重要的，所以这是监查员的主要责任之一。报告任何偏离或违反试验方案的做法是监查员的另一责任。监查访视中的发现应写出报告提交给申办者和研究者。该报告说明了研究是怎样进行的。我们是否在正确行事？监查员还应该与研究者协调，保证所有需要的材料和供应都及时地送达。
我们可以将申办者的责任分成5个主要部分,
提供试验方案、研究药物、研究用品和资金资源
为受到损害的受试者提供治疗和补偿。
监督试验以保证依从GCP原则进行
对研究资料进行存档
制定 QA/QC 计划
这一部分到此为止，下一部分我们将讨论研究者和伦理委员会的责任。
进行临床试验的责任（2）
Dr,Guillermo Rodríguez
在这一部分，我们将讨论研究者和伦理委员会的责任。
研究者的伦理学责任包括保护受试者的权益，并且保证在研究开始时和以后该研究得到了伦理委员会的审查和批准。他有责任正确、及时地从所有受试者那里获得知情同意书，并按照GCP原则亲自或者指导研究的进行。
从科学角度讲，研究者也有责任进行适当的培训和具有相关的经验。我们不能想象，一个研究者在他没有专业知识的领域进行临床研究。研究者为研究提供资源、人员以及设备。了解研究者手册中的试验药物、试验方案以及所有的相关信息也是研究者的科学责任。研究者应该充分地理解试验方案，评价结果和不良事件。下面是研究者的主要责任：针对不良事件的医学决定和治疗，严格遵循试验方案，正确地使用研究药物以及收集、注册和记录相关的资料。
从行政管理的角度说，研究者的责任包括签署三个文件：试验方案、研究者协议以及美国IND试验所要求的FDA1572表。向申办者及伦理委员会报告严重不良事件也是研究者的责任，还需要将重要文件保存在主要文件夹（TMF) 中，并且正确全面地保存研究记录。在管理机构需要审阅时，应将研究记录提供给他们。定期地向伦理委员会提供研究进展 以及总结报告也是研究者的管理责任。
如同申办者会通过监查员完成一部分工作一样，研究者也可以授权研究协调员协助其工作。研究协调员帮助主要研究者进行研究。授权的范围因研究协调员的背景、培训以及经验而有所不同。这种授权应该在研究开始时就正式加以说明，让每个人都明白其责任。从这张幻灯上可以看到，研究协调员的责任是怎样随着培训的增加而增加的。一个没有医学背景的协调员，如秘书的责任少于一个有医学背景的协调员如护士或助理医生，更少于一个作为临床协调员的医生――例如，一个全科医生。 让我们一起来看一下不同类型的研究协调员的作用。没有医学背景的协调员通常负责安排各类约会；他们根据原始资料的信息完成CRF；他们协调所有的研究相关的活动，如监查防视。
有医学背景的研究协调员能做更多的工作。他们与研究的受试者提交、解释和讨论知情同意书的内容。他们参加所有试验方案要求的随访。他们将研究药物发放给受试者，并且向他们解释药物的使用方法。他们安排相关的就诊时间，根据研究者在原始资料上记录下的信息填写CRF。他们还需要协调所有的试验相关活动。
一个医生作为临床协调员的作用甚至更为重要。他们与研究者一起对患者做出临床评价。他们成为受试者的主要医生。他们保证受试者依从试验方案和GCP的要求。他们也与研究者一起对严重不良事件进行评价、报告以及随访。
有些责任研究者不能授权给任何人。这包括对研究以及研究人员的全面指导监督；将受试者的权益和安全性保护在研究者的关心之下，保证研究遵循GCP原则并且严格按照试验方案进行。签署FDA1572表也是其不可替代的责任。当他或她签署这个文件时，研究者就承诺按照文件中的研究者声明来进行研究；评价、报告和治疗所有的严重不良事件。 记录并妥善地保存记录是研究者不能替代的责任。监督研究药物的恰当使用及发放也是研究者不可替代的责任。
我们无论怎样强调一个好的研究协调员的重要性都不过分。一个训练有素、经验丰富以及负责的研究协调员是一个临床试验成功的最重要的因素。
总的说来，研究者的责任包括：签署1572表；保存记录；遵循GCP原则；监督知情同意的过程；监督伦理委员会及时批准了试验方案；报告所有的严重不良事件；严格遵循试验方案。这些都是研究者必须做的。
下面我们谈一下伦理委员会或者机构审核委员会（IRB）。伦理委员会有伦理学的责任，包括保证受试者的权益得到了保护。伦理委员会应该批准知情同意书，并且确定其中有关于受试者损害的条款、任何付给受试者的费用都得到了伦理委员的批准。在研究过程中发现有未预料到的危险时，伦理委员会有责任中断或取消研究。
伦理委员会的科学责任包括评价研究者的技能以及研究中心的情况；批准试验方案和所有的修改文件；审阅研究期间所有的安全性报告和严重不良事件报告。审阅研究者有关研究进展的报告和最后的总结报告也是伦理委员会的责任。
从行政管理的角度而言，伦理委员会应定期地举行会议，完整保存会议记录，并在试验文件夹中保存完整的文件。伦理委员会也有责任以书面形式通知研究者是否批准试验方案。总的说来，伦理委员会应审批试验方案和知情同意书；审阅所有的安全性报告；保护受试者的权益；保留记录；定期进行会议。
我们可以说进行临床试验需要多方合作，这是申办者、研究者和伦理委员会之间的合作，每方在这个过程中都有各自重要的责任。申办者提供研究药物、试验方案、资源，并监督试验是严格按照试验方案和GCP原则进行的。研究者应对受试者提供医疗照顾，并且按照研究方案和GCP原则进行研究。最后，伦理委员会是保护受试者权利的一方。这种合作关系以及每一方对研究的贡献决定了研究的成功与否。
这部分到此结束，谢谢大家。
第十四讲
试验用药品的管理
Mr,Patrick Floody
大家好，我是Patrick Floody。 我是辉瑞公司的临床试验国际协调员，主要负责在拉丁美洲和亚洲国家的工作。今天给大家讲的是试验用药品的管理。分成两个主要部分：申办者的责任和研究者的责任。
申办者的责任包括为研究者提供试验用药品，这不仅包括所研究的药物，还包括研究中所需要的对照药或安慰剂。在向研究者提供试验用药之前，申办者应确定该研究已获得伦理委员会和管理机构的批准。申办者还应该建立关于试验用药管理和存储的管理程序，该程序须包括试验用药的安全收讫、合适的存储以及发放记录、从病人处收回未使用的药品以及试验最终由研究者向申办者归还未使用的药品和其他剩余药品。
申办者应保证及时地提供试验用药品，并且应保证它们刚好在研究开始之前交给研究者。这样，研究者可以立即筛查、入组病人。申办者必须保存药品运输、收讫、发放、归还以及销毁的记录。还应该建立召回的系统，以便在发生药品召回、失效及在研究结束的时候回收试验用药。必须建立药品销毁的程序。我们应该清点返还的每一片药物或制剂，还应该对这些药品的销毁进行记录。
申办者还应该确保试验用药品在整个研究期间保持稳定。可以有几种方法。申办者可以将失效的日期写在药瓶/盒上，并提供一个写有失效日期的药检报告。申办者应该保存一些药品以便以后的分析，以再次确认质量标准，并保留每批药品的样本、分析的记录以及药品特点的记录。
研究者有责任清点药物和以合适方式存储药物。如果研究者愿意，他或她可以让一个药师或者另一个在他管理之下的人来做这两件事。这人可以负责收药、存储和清点药物以及向受试者发放药物。研究者必须保证所有试验用药的使用都依从试验方案。他还应该向每一个受试者解释试验用药的使用方法。
同样，研究者的责任还包括保存药物送达该中心的记录、药物在该中心的库存记录、每个受试者使用的情况记录以及最终将试验用药归还给申办者的记录。这些记录必须包括日期、数量、批号或系列号，以及失效期，还有试验中某受试者使用的试验用药的唯一性编码。这可以通过使用随机号或者入选/筛选号码来做到。
总得说来，申办者应建立相关的程序并将这些程序写下来提供给研究者。研究者必须保证他们遵循了试验方案以及申办者提供的管理程序的要求。研究者和申办者都应保证遵守所在国的法规要求以及GCP的原则进行研究。
谢谢。
第十五讲
安全性报告的责任
Ms,Noemi Rosa
大家好，我是辉瑞公司的 Noemi Rosa。今天给大家讲解ICH安全性报告的指南。.
今天主要讨论ICH GCP中关于安全性的部分以及ICH E2A 文件，它正式的题目是“临床安全性数据管理：快速报告的定义和标准”。
目的,在本节结束时，大家将熟悉ICH的下列定义,
不良事件或AE
药物不良反应或ADR,
未预期的药物不良反应
严重不良事件
此外，大家还会熟悉药物研发期间快速报告的ICH标准以及GCP安全性报告的要求。
ICH指南中有关安全性的内容为我们提供了标准的定义和术语、在研究期间进行快速报告的机制以及对研究者和申办者进行安全性报告的要求。
定义和术语,
首先，让我们讨论一下不良事件的定义。
根据ICH的定义，一个不良事件，是指病人或临床试验受试者接受一种药品后出现的不良医学表现，但并不一定与该治疗有因果关系。
因此，不良事件可以是任何未预期或不适的症状、体征或疾病，暂时地与药物有关联，但不一定与药物有因果关系。关于药物不良反应或称ADR,ICH E2A 指南提供了两个定义,
第一个定义是对于批准上市前的临床研究阶段
第二个定义应用于上市后的药物
对于批准上市前的临床研究阶段，药物不良反应指在任何剂量下出现的不适和非预期的反应。ICH使用了“对药物的反应“，意指因果关系至少是一种合理的可能性。
ICH对于上市后药品的药物不良反应的定义是在常规剂量下用于预防、诊断或治疗或者调整生理机能时出现的不适和非预期的反应。
现在让我们讨论一下未预期的药物不良反应的定义。ICH将其定义为一种不良反应，其特点和严重度与现有的产品信息不符。“药物的同类效应” 在此不适用，因为它是不能从药品的药理特点中推断出来的。
“严重”和“重度”有很重要的差别。对于一个不良事件而言，可以根据严重程度分级（即，轻度、中度或重度的头痛）。一个不良事件被称为“严重”是因为它符合按转归或者医学意义规定的标准，我们将在以后详细讨论这一点。严重性（而不是严重程度）被作为ICH E2A文件中界定向管理机构报告责任的标准。因此，了解有关严重不良事件的定义是非常重要的。
一个严重不良事件（SAE) 是指在任何剂量下出现的任何不良医学情况，它,
造成死亡
威胁生命
需要住院或者使得原有的住院时间延长
造成永久的或显著的残疾/功能障碍
先天性异常 / 出生缺陷
ICH对严重不良事件的定义还包括，对一些重要医学事件需要应用医学和科学的判断来决定是否进行快速报告，这些重要医学事件虽然不会马上威胁生命或引起死亡、住院但仍可能危及病人并需要干预来防止定义中后果的发生。通常，根据ICH指南，这些情况也应被认为是严重不良事件。
ICH E2A中提及的一些重要医学事件的例子有：过敏性支气管痉挛，需要在急诊室或家里行监护治疗；血液危象或抽搐，但没有造成住院；或者出现药物依赖或药物滥用。
在研期间药物的快速报告
首先，根据ICH指南，什么是应该快速报告给管理机构的呢？它们是严重的、未预期的、以及在研究期间与研究药物有合理的因果关系的不良事件。ICH在E2A指南中提到，上市后药物的自发报告往往意味着有因果关系。,
其他可能需要进行快速报告的情况是：任何可能影响药物益处－风险评价或者影响临床研究进行的信息，指南中的一些事例如下,
预期中的严重不良反应，但发生的频率增加，并被认为有临床意义
对患者人群有显著危害，如,将缺乏疗效的药物用于致死性疾病的治疗
在新完成的动物实验中有重要的安全性发现,如发现致癌性
ICH指南指出需要进行快速报告的最低标准是,
一个可确定的病人
一个怀疑的药物
一个可确定的报告来源
个事件或后果，它被确定是严重的和未预期的
对于临床试验中的病例，有合理的可疑因果关系研究者的责任
研究者的责任是立即向申办者报告所有的严重不良事件，在研究方案或其他文件中确定的不需要立即报告的情况除外。研究者还应该遵从有关的法规要求向管理部门和IRB / 伦理委员会报告未预期的严重药物不良反应 (ADRs)。
研究者应该在试验方案规定的时间内将方案确定的安全性评价所需的所有项目报告给申办者，例如,作为药物安全性评价的一部分，应在试验方案规定的时间内将不良事件和 / 或实验室异常报告给申办者。
对于死亡的报告，研究者应该将所要求的其他信息报告给申办者和IRB/伦理委员会。这些文件包括如尸检报告或病历记录。应注意，不同的国家对此要求可以有所不同。
向管理机构报告的时间要求为，对于致死性或威胁生命的未预期的药物不良反应,申办者应尽快报告,但最迟不超过其首次了解该病例符合快速报告标准后7天（日历日）内。在首次快速报告后的8天内（日历日）还必须提供一份完整的报告（即，完整的报告在申办者首次知道事件的发生后15天内完成）
对于所有其他的严重未预期药物不良反应―――严重的未预期的、相关的但不是致死性或威胁生命的－申办者应尽快报告，但不迟于其首次知道该病例符合快速报告标准的15天之内（日历日）。
申办者还应该向所有相关的研究者和研究机构快速报告所有严重的和未预期的药物不良反应，需要时也要向IRB/伦理委员会进行报告。通常做法是，申办者会先向研究者报告，然后再由研究者通知当地的IRB或伦理委员会。
如前所述，申办者也应该通知药政管理部门。快速报告必须符合有关的法规要求以及ICH有关安全性管理的指南。申办者应该根据药政管理部门的要求提交所有的最新安全性资料并做定期报告。
盲法试验的管理，其他
ICH E2A 指南讨论了应该怎样管理盲法试验的原则。指南指出，如果研究者没有破盲，申办者可以根据该事件属快速报告的病例而针对某特定的病人破盲。如果可能，应该使分析和解释结果的人员继续保持盲态直到研究结束。指南也指出，如果“致死”或其他“严重”后果是研究的主要疗效终点，申办者应该事先与管理部门达成一致，将这类严重不良事件应按照“与疾病相关”来处理，而不是按常规做快速报告。
E2A指南还包括一些其他事项的指导原则，如活性对照的研究中应怎样报告严重不良事件。如果一个严重不良事件符合快速报告的标准而受试者是在活性药物对照组，申办者应该向该药物的生产商或向管理部门报告。
安慰剂组发生的事件通常不满足药物相关事件的标准，即不是一种药物不良反应，，所以通常不需要快速报告。
有一种以上配方的药品出现严重不良事件，应推延至其所有配方和使用中的产品。对研究完成以后出现的事件，申办者应该向对待研究中发生的事件一样进行处理。就是说，申办者应该对该事件的评价以确定其是否为严重的、未预期的、相关的以及是否为致死性的或威胁生命的－如果是这样，则须快速报告。
谢谢大家。
第十六讲
病例报告表填写指南
Mr,Brian Peters
大家好，我是 Brian Peters。我的工作领域是培训和职业发展，我参与临床研究工作已有10年了。今天主要给大家介绍如何完成病例报告表。内容包括病例报告表的定义、填写和更正病例报告表的责任、病例报告表和试验方案的关系、病例报告表与原始文件的关系，填写病例报告表中常见的错误以及如何避免这些错误，申办者的审核过程，数据澄清表以及文件保存的要求。
ICH将病例报告表（CRF) 定义为一种印刷的、可视的或者是电子版的文件，用于记录每个受试者的所有试验方案要求的信息，向申办者报告。在这里我要指出的是电子版这个词，你们中的许多人可能还没有机会接触电子版的病例报告表，但制药业界的趋势是逐渐转向电子版CRF。我今天讲的内容均适用于电子版病例报告表。
我们从ICH指南中摘录了一些有关完成病例报告表的条例。首先，研究者应保证在病例报告表和所有其他报告中，其数据准确、完整、可读和及时。前三点，准确性、完整性和可读性大家在完成病例报告表时都比较注意，假设已经做到了这三点，那么第四点及时性常常是容易被忽略的但又是同样重要的。如果你已经在准确性、完整性和可读性上花了很多努力，但却拖了几个月才写下来的，那么这会削弱准确性、完整性和可读性。。
第二个条例是关于病例报告表中来源于原始资料的数据。这些数据应该与原始文件一致，如有任何不同，应做出解释。当监查员来到你的中心，他或她会将原始文件和病例报告表中填入的内容进行比较。几乎在所有的情况下，二者均应相符，如不相符，你要知道其原因。最后一个是，“病例报告表中的任何修改必须标明日期、姓名缩写以及相应的解释，并且不能使原有的记录不能辨认。研究者应保存更改和更正的记录。” 也就是说，在填写病例报告表出现错误时，只要在错误的地方划上一条线，然后标明日期和你的姓名缩写。如果是一组数据出现了错误，如药物发放记录，你可以在整个错误处划线，然后签名以及日期，而不需要分别划许多线和改许多错。
签名单,签名单记录了所有授权填写和改正病例报告表人员的姓名和他们的首字母缩写，也记录了他们的真实签名。这是一份非常重要的文件，应该保存在中心的文件夹中。
病例报告表的用途：病例报告表的目的是为了保证根据试验方案的要求有效、完整地收集数据。这有利于分析和清晰地报告数据，其结果将对评价该药的疗效和安全性起决定性的作用。如果考虑一下申办者设计试验的理由，显然是为了收集疗效和安全性的信息。由于病例报告表是收集数据的主要载体，因此它是整个研究过程中非常关键和重要的一部分。
试验方案和病例报告表的关系,试验方案决定了病例报告表需要记录什么数据。所有在试验方案中特指的数据都应该记录在病例报告表中。这意味着研究者不要将未在试验方案中设定的信息写入病例报告表，否则会带来一些困难。在病例报告表上的任何“自由文字(free text)”都应该只是为了澄清数据。例如，我们常常在病例报告表的边缘部分见到填写的数据，那不是你该记录数据的地方。唯一可以允许自由文字的情况是，你在看了填入的数据后发现，假如不做一简短说明，你将会收到数据澄清表（Data Clarification Form,DCF）而被要求进一步说明。如果这样，是可以的，但如是收集数据，应避免这样填写。
原始文件,病例报告表中填入的内容以原始资料为依据。象我们前面看到的，原始文件是收集原始数据的地方，这些数据需要输入病例报告表中。所有的信息以及临床发现、观察或试验中其他活动的原始记录都是重建和评价临床试验所必须的。基本上这就是原始数据的来源。原始资料的一些例子如住院病历，门诊病历，实验室检查报告单（包括当地和中心实验室的报告），病人日记或者自评表。药物的发放记录，录音/录像数据以及自动仪器也是原始资料的来源。其他的例子有X光片，包括报告和片子，心电图记录（同样，包括心电图的报告以及微型胶卷）。
病例报告表填写的术语,必须使用通用的标准医学术语，因为你可能参加的是国际研究。一些在你们医院经常使用的词语可能不能被其它地方接受或理解。应该尽可能地填入诊断而不是症状。病例报告表中不良事件部分的填写就是一个例子。如果病人患有“流感”（诊断），就不要写寒战、发热、疼痛。也不要使用缩写，因为它在各个国家会有所不同。
不用联合术语,不要用联合用语，如“头晕或眩晕”，应该选其中的一个。如果确实两者都有，两个应分别填写。
说明部位时应特指,当涉及身体的某一部分时，应该特别指明。如，右上大腿。
填写简明,应该非常清晰和简明，以防止错误的发生。病例报告表审核中常见的错误是病例报告表和原始数据不一致，这是监查员和稽查员寻找的东西。
缺失数据,填写病例报告表时，每个空格都要填入，即使是“无相关数据”或者“不适用”或类似这样的一个表述。
随访间的不一致,一个例子是，病人在随访1时的编号是101，到随访2时编号为103。
不可读的数据,如果你自己在读数据时发现有困难，那么肯定其他人阅读时困难会更大。请花一定的时间来确保书写清晰并且没有拼写错误。
必须填写的部分空缺,例如，评述一个不良事件的“原因”时，如果你选的是“其他疾病”，常常你会被要求对“其他疾病”进行说明（即，其他疾病是什么），如果此处留了空白，你将会收到数据澄清表。
研究者签名缺失,常常在病例报告表中，只在总结页上要求有研究者的签名，这表明研究者认为数据是清晰和可接受的。如果没有这个签名，这其中的数据就没什么价值。
不能接受的术语,不要使用一些口头术语，因为这可能只在你的地区被理解，而不能被其他地区的人理解。
下一部分将讨论高质量的数据和流程。
病例报告表填写指南 (2)
Mr,Brian Peters
我们接着讲高质量数据以及数据流程取决于什么。它取决于可读性，准确性，完整性，一致性，可核实性以及时间性。我们已经讨论过它们，下面是个很好的复习。
可读性,应该保证填写的内容清晰，每个人都能读。
准确性，完整性和一致性,就象我们谈到的，病人编码在每次随访时都应一致；数据应该是可核实的，信息与原始文件中的应完全一致，如果不一致要做说明。我们还希望研究者能及时地把数据填入病例报告表。
这张幻灯片是数据流程的一个概况图，研究人员和监查员一起工作，研究人员将信息填入病例报告表；监查员到中心访视并且和他们一起讨论相关信息，确定这些信息是准确的。该信息随后被传送到一临床医师或负责安全性的人员处。他们会从不同的角度来看数据，确认数据的流程正确、所有的数据都已经收集。
例如，一个负责安全性的人员将检查病例报告表的边缘处，并确认所有的严重不良事件都已经收集并且报告。然后是数据管理员，尽管在整个过程的任何时候都可以发放数据核实表，该阶段是产生的数据澄清表是最多的。一旦数据管理员完成了他的工作，他会传递到下一个环节，病例报告上的信息会被编码，然后进入数据库。走到数据库的最后一步时，即是最后的数据澄清表已解决，然后可以锁定数据库。
数据澄清 （Data Clarification),如前所述，在整个流程中任何一个环节都可以产生数据澄清表（DCF）。由研究中心对此提供解答，然后与原始文件和病例报告表进行核实。应该以正式的方式提交给申办者，包括在病例报告表上做出修正和直接写在数据澄清表上。这些数据澄清表会花费许多时间和费用，因此很重要的是，在最初填入数据时就要尽量的准确。给大家一个数据澄清表花费的大致概念，几年以前，我就听说，一份数据澄清表大约会花费公司100美元，而几周前我听说每份数据澄清表的花费到了150美元。这给大家一个印象。高质量的病例报告可以提供准确的试验数据，进而可以通过减少重复工作来节省时间和资源。
这一讲的最后一个内容是文件保存的要求。重要的试验文件，包括原始文件、医疗记录以及病例报告表，必须安全地保存并方便申办者稽查和管理机构的视察，时间至少至最后一次上市申请被批准后的两年内或者是在研药物的临床开发中止两年后。在没有得到申办者的书面通知之前，你们不要销毁任何文件。这一点非常重要。
这一讲就到这里。谢谢大家。
第十七讲
试验监查
Dr,Ana María Valderrama
大家好，我叫Ana Maria Valderrama。我是一名临床医生，有数年从事临床研究的经验。在本次讲座中，我们将讨论试验的监查。我们先讨论试验监查的目的和目标。
监查员的责任是帮助申办者确定试验最合适的研究中心。他或她必须确定研究者和参与研究的工作人员对试验相关的义务有很好的理解。监查员要为研究中心提供与试验方案相关的培训，还要确定遵循了试验所在国家的GCP原则。监查员也有责任掌握试验相关文件的保管情况。
为了完成监查任务，监查员进行四种类型的访视：试验前访视，启动访视，常规监查访视以及结束时的结束访视。
在试验前访视中，监查员要核实试验方案的要求和受试者的来源。他或她要按试验方案设定的标准来评价研究者以及研究人员的工作经验；监查员还需要评价研究中心装备的可接受性，如实验室、研究要求的特殊设备、进行查体的区域、药房（如需要）、和文件的存放处。他或她还将讨论IRB/IEC 的批准过程，确定研究人员的角色以及在试验过程中的责任，例如取得知情同意书以及填写病例报告表。试验前访视非常重要，因为这将决定哪些中心有资格参加试验。
一旦完成了试验前访视并且选择了研究中心，将进入启动访视。在启动访视中，监查员要决定研究中心的设备是否仍是符合要求的以及研究人员是否得到了适当的培训。他或她将回顾试验方案及研究者手册，并强调严重不良事件报告过程的重要性。监查员还需要回顾知情同意过程，保证有足够的最新版本被批准使用的知情同意书。监查员和研究者的讨论必须涉及选择受试者的过程以及如何完成CRF。
另外，监查员要确认 IRB/IEC已经批准了与试验方案相关的所有事情。他或她将审查文件的管理情况，并强调按照试验方案要求保存所有文件的重要性。对今后访视的计划也要提出来。在启动访视中，很重要的是监查员回答了与试验相关的所有问题，在访视结束时，研究中心的任何疑问都得到了解决。
启动访视结束后临床试验就可以开始。注意，如果试验涉及多个中心，启动访视也可以由研究者会议来替代。如果这是多中心的研究，所有的启动访视的活动内容都将包含研究者会议上。在研究者会议中，启动访视的活动可以同时为多个中心开展。
一旦受试者进入试验，就开始了常规的监查访视。在常规监查访视中，监查员将审核对试验方案的依从性。他或她将检查是否遵循了入选标准和排除标准，受试者的随机是否正确，随访计划和评价是否按计划进行，药物及其剂量是否合适。监查员还要审核严重不良事件的报告过程，必须强调所有严重不良事件都应准确、及时地向申办者和IRB/IEC,以及必要时向当地药政管理部门报告。监查员还必须确保受试者在正确版本的知情同意书上签名，日期正确。确保知情同意书填写正确也很重要。
在常规监查访视中，监查员的另一个责任就是确保CRF的填写是正确的，并要与原始文件对照检查。CRF的填写应该仔细、及时，需要修改时应以正确的方式修改，并且也要有原始文件的支持。监查员要查证对所有药品的管理是正确的，要确认药物的运输记录保持良好。监查员还要核实每个患者的试验药品发放记录准确、保存完好，盲态保持良好。他或她需要确认试验药品或其他药品被安全地存储在合适的温度和湿度下。监查员还需要确认实验室的标本收集正确，并且在特定的时间前送到了实验室。
最后，监查员必须保证试验文件保存有序。也就是,IRB/IEC批准文件，不同版本的试验方案及方案修改都已合适地存放。他或她还要确保所有保存的文件其版本都是正确的，包括最新的或修改过的知情同意书。监查员还应该确认所有在“试验文件”讲座中提及的文件都保存良好。
关于常规监查访视的内容就到这里。下一节我们将讨论结束访视。
试验监查 (2)
Dr,Ana María Valderrama
我们继续试验监查的内容，现在讨论结束访视。在这次访视中，将通知研究中心试验已完成以及有关责任的中止。这些必须总是以书面形式来通知。申办者有责任对所有入选了病人的中心进行结束访视，即使有些中心提前中止了试验。这次访视最好在最后一个病人完成试验后4－6周进行。在这次访视时，将进行终止试验的所有相关活动。
让我们看一下监查员和研究者在结束访视中的责任。监查员应确保遵循了GCP和当地法规的要求。监查员应提醒研究者有必要通知IRB/IEC试验已经结束。他或她应该回顾文件保存的要求，保存时间在试验开始之前既已设定且研究者必须遵守的。监查员应核实CRF已经很好地完成，并且与原始文件进行了核对。监查员还要核实CRF都已填写、修正并已送交给申办者。监查员应确保所有必须的文件如实验室检查，病史以及其他原始文件均存放在研究中心，所有实验室检查报告尤其是提交给申办者的报告的复印件都已恰当地保存。监查员应确保知情同意书存在并保存良好，应清点未使用的病例报告表。
所有研究中使用的药物也必须进行清点，监查员应保证每个参加试验的受试者的所有报告表格都填写正确。应清点所有研究药品的最后发放情况，包括未使用的药物，以前归还的药物，和/或空的药瓶。必须对所有提供的试验药品进行清点。任何没有使用的物品都应该返还，例如实验室用品。最后，监查员要核实没有破盲。
现在，我们来看一下研究者的责任。在试验结束时的访视中，研究者应该总是在场，以解决和回答监查员的任何疑问和询问。研究者应该通知伦理委员会（IRB/IEC），试验已经完成，并准备回答有关试验的任何问题。他或她还应该知道将可能会收到数据澄清表，这是针对CRF中数据的某些疑问、需要他们的解答。研究者应该将试验相关的文件以合适的方式存放。如果接到药政管理机构的询问，研究者应告知申办者。
最后，我们总结一下我们今天的讨论内容。我们讨论了不同类型的监查访视，在每种访视中的监查员责任，最后，是结束访视中的活动。
谢谢大家。
第十八讲
对临床试验中心的稽查
Ms,Barbara O’Neill
大家好，我叫Barbara O’Neill，是质量标准的高级经理。我的工作经历包括参加临床试验和代表制药公司进行稽查，今天讲课的内容是对临床试验单位的稽查。
在今天的课程中，我们主要讲的内容是：稽查的定义，FDA 视察,申办者稽查以及视察和稽查中常见的问题。ICH－GCP对稽查的定义如下：稽查是对试验相关的活动和文件进行系统的、独立的检查，以确定这些试验相关的活动和数据的记录、分析和准确的报告是否与试验方案、申办者的标准操作规程、GCP以及相关的法规要求相符。
在这里我要对定义做更进一步的解释。“系统的检查”是指稽查员有一个稽查的计划，并且按照稽查计划进行稽查。“独立的检查”是指稽查员与负责临床试验的人员，即那些对临床试验产生的数据负有责任的人没有关系。“相关的法规要求”指对研究者的稽查和视察将以当地的法规为标准。
有两种类型的稽查方式。常规稽查：用以确证遵守了申办者的要求、国家和当地法规。这常常是申办者对临床试验预先计划的稽查活动的一部分，针对那些须提交给药政管理机构以支持其上市申请的临床试验，。申办者也可以进行“究因”稽查 (for-cause audit)，有时也可以称为指导性稽查。它们通常是在申办者有理由相信研究者没有遵守临床试验的要求并且担心该中心试验数据的质量时进行的。
谁来进行这些稽查呢？对于申办者而言，可以是来自于其法规管理部门、质量保证或质量标准部门的一个独立于临床试验的人。国际权威管理机构如美国FDA、日本厚生省或欧盟的药政管理机构也可以视察某一研究单位。你也可能受到当地管理机构的视察。
稽查可以在试验中或试验后进行。在试验中稽查的优点是，结果反馈给申办者，有利于了解试验进行的情况并与其他研究单位分享共同改进试验质量。如果稽查是在试验结束后进行的，申办者须要求研究者在指定的时间内保存所有的试验相关文件。这是非常重要的，因为在试验结束后的数年内都有可能进行稽查和视察。
下面两张幻灯显示的是在美国和美国以外所进行的对临床研究者的视察。这张从1992－1997年，可以看到视察次数有上升的趋势。下一张幻灯是对美国以外的视察情况，可以看到在美国以外进行的视察占视察数目的10％左右。美国FDA说过，如果临床试验是遵从ICH-GCP原则进行的，那么他们将同意接受这些国外的试验数据用以支持在美国的上市申请。上述要求中很重要的几点包括在试验中保护受试者的安全，即是这张幻灯片上的前两点，另一个是伦理学的原则以及遵照赫尔辛基宣言的原则。
试验必须是按照科学的原则有良好的设计，并且很好实施。必须是由有资格的临床研究者进行的。所谓有资格的，是指研究者须有该治疗领域的专业知识。试验应该得到独立的伦理委员会的批准，研究者也必须同意，在需要时接受FDA的视察以证实该研究中心的数据。
第一部分的内容到此结束，第二部分将讨论一些在稽查中常见的活动。
对临床试验中心的稽查(2)
Ms,Barbara O’Neill
在这一节我们将讨论下面的话题：申办者的稽查目的，稽查员在该研究中心的活动，以及常见的稽查发现。
申办者对研究单位进行稽查的目的有许多，最重要之一是保证受试者的权益受到了保护。还有很重要的是研究者依从了试验方案和遵守了法规。另一个重要的稽查目的是评价申办者的监查活动并将其反馈给临床人员。作为一个研究者，你可以根据稽查的结果来改进临床试验中存在的问题，并对提高临床试验水平提出你的建议。申办者也可以进行稽查，为管理部门对该研究中心的视察做准备。
稽查员在研究中心的活动包括检查其设施，审核研究人员的资格、作用以及他们在试验中负有责任。稽查员还会检查试验文件夹并特别要确保有正确的伦理委员会批准文件。他们将审阅CRF，相关的原始文件，确定试验药品的清点，以及审核知情同意的过程和相关的知情同意书。
作为一个研究者，为准备稽查，很重要的一点是在整个研究过程中要准确、完整地保存好所有的试验文件，而且所有的研究人员都要熟悉GCP原则和申办者、研究机构以及当地的法规的要求。我的建议是，如果你的研究中心被要求进行稽查，不要惊慌。你的中心被选中，很可能是因为你们中心入选的病人较多，你们的资料被认为对申办者的试验有重要的影响。
当你面对一个稽查员时，你应该要求确认其身份，明确稽查员希望稽查哪个试验，然后取出相关的CRF以及原始文件。确定试验中有哪些原始文件并将所有受试者的文件取出，这应该包括知情同意书，X光片，心电图，临床记录以及实验室检查结果。保证稽查员可以找到参与试验的研究人员以便询问有关问题，并且确保你已经通知了IRB或IEC的负责人本中心将要被稽查。
我们来看一下稽查中的常见发现。我鼓励研究者利用这些发现来提高自身临床试验的水平。这些发现可以分成几类：未依从试验方案，原始文件不全，试验药品的记录不全以及知情同意的问题。
关于未依从试验方案的问题，申办者需要保证没有违反试验方案中特定的入选标准和排除标准；试验过程中出现的严重不良事件或死亡均及时地报告给申办者；受试者没有服用禁止服用的药物；而且受试者没有同时参加多个临床试验。另外，试验方案要求的检查如果没有做要有详细的记录。
关原始文件不全的问题，所有受试者的原始记录都应该提交给稽查员。所有的筛选失败者的记录也应该存在。CRF和原始文件的不一致是很常见的稽查发现，如原始文件上的不良事件没有记录在CRF中。[另外，研究者或其他研究人员的记录不全，对脱落的受试者随访记录差都是常见的发现] 。要表现出你已竭尽所能联系失访的受试者。原始文件中没有记录该受试者正在参加试验也是稽查的一个常见发现。
关于试验用药品的记录,研究者和研究人员有责任保存准确和完整的记录，包括药物的收讫和归还记录，试验用药品记录表和CRF中用药记录的一致性。患者未归还的药物也应该有清晰的记录。
对于知情同意的问题，许多是知情同意过程的问题。我们曾发现有些受试者没有在进行方案中规定的操作之前签署知情同意书；受试者没有在试验方案修改后的新知情同意书上签字；知情同意书没有正确地签署日期；见证人的签字往往缺失，或者使用了未批准的版本。
对这部分的总结是：美国FDA接受严格按照ICH GCP进行的临床试验的资料。这非常重要，因为申办者现在在新的地区开展临床试验,美国FDA和当地的药政管理部门以及申办者都可能选择性地对研究单位进行检查。保持对试验方案的依从、保证受试者的安全、高质量的数据以及常见的稽查发现的关注有助于防止相关问题的出现。
谢谢大家。
第十九讲
21世纪的临床研究,未来的研究领域
Dr,Robert Rubin
在这里我很高兴和大家一起预测一下21世纪的临床研究。在我看来，这里有个很大的矛盾。一方面，史无前例的临床研究的机会，但我认为，也存在着前所未有的挑战。让我们来详细看一下这两个方面。
为什么说21世纪有史无前例的机会呢？第一个我们能确定的因素是临床研究的全球化。今天，国际合作的试验是为了在国际上批准新的药物、疫苗和技术。在世界范围都在持续寻找那些被我称为“具代表性的受试者人群”(“leveraged subject population”)以完成所需要的临床试验。我的意思是，需要寻找具有某种疾病的较高发病率或基因背景或环境因素的人群。正因为这样，我们认识到有需要并且在寻求进行国际研究。第三是，通过国际协调可以使得不论在地球的哪个地方进行的研究都会被认可和有意义。
第二个重要的方面是我们突然拥有了数量上前所未有的新化合物，这是分子生物学和生物技术革命的结果。这些产品或从天然物质中筛选出来、或是合成化学、理想药物设计和新分子靶标的高通量筛选的结果。可能未来25年中最重要的是来自分子遗传学的信息和分子：来自人类基因组的研究，来自酵母菌基因组、大肠杆菌基因组和线虫基因组的研究和转基因动物的研究等等。突然间，我们似乎接触到人类疾病的根本，我们能够开始为人类的疾病设计治疗方法。
另一个有远大前景的领域是新的药物释放系统。我们可能有世界上最好的分子，但是我们需要将它输送到疾病所在的部位，所采取的方法又能使这个分子有最大的疗效。这个领域正在进行的工作非常令人激动：植入性的，程序释放泵，缓释多聚体，以及未来我们可能有微型机器人可以感受、确定疾病并进行局部的治疗，这样可以使得临床疗效最大，并减少毒性和全身不良反应。
另外值得提到的领域是新的检测技术。它们将被用于评价受试者的病理生理、药代动力学以及药物对个体的药效动力学影响。请记住，药代动力学是指人体对药物做了什么，而药效动力学是指药物对人体做了什么。
关于新的检测技术，目前进展最快的是影像技术。正电子发射成像以及核医学技术，磁共振成像，血管和血管内超声使得我们可以了解疾病的过程、受体配体反应以及将药物输送到某个部位的能力。实际上所有的治疗都是基于生物化学的假设；也就是，如果我们能抑制某种物质或结合了某种物质，我们就有机会产生临床的有益效果。现在，我们有能力评价是否达到了生物化学的目的，这样就有最大的机会来观察临床的疗效。另一个领域是基因表达芯片，我们可以看到在病人基因怎样表达的，进而怎样进行临床干预。最后，我们正在开发新的生物标记物作为终点测量，由此可以更好地评价病人以及药物的疗效。
这些在21世纪出现的史无前例的机会，其结果是为那些以前无法治疗的疾病找到真正的疾病调控方法的巨大潜力。
21世纪的临床研究,未来的研究领域 （2）
Dr,Robert Rubin
至此，我们已经了解到前所未有的机会使得临床试验正处于一个令人激动的时代。为了全面的看问题，我们接着要谈的是所面临的挑战。也许最重要的是，在全球范围内，我们缺乏训练有素的临床研究者。希望以互联网为基础的这个GCP培训项目可以在这方面有所帮助。第二点是有几个理由需要采取新的药物开发策略。首先，新类型的药物正在研究中，没有有效治疗方法的疾病也引起了重视。我们尚没有足够的知识确定什么是最合适的分层变量，什么是观察疗效的最佳终点指标。相对于急性疾病而言，重点尤其要放在慢性疾病上。如果说20世纪是急性疾病取得很大进展的年代，那么21世纪将是慢性疾病取得进步的年代。
这么说是什么意思呢？20世纪很大的一个胜利是针对急性细菌性感染发展了抗微生物治疗，这是一个重大的进步。此时，疾病的终点非常清楚：存活，死亡，感染消除；非常直接了当。更具有挑战性同时也有更多机会的领域是，如精神分裂症的治疗、躁狂－抑郁症的治疗、类风湿性关节炎、某些恶性肿瘤以及获得性免疫缺乏综合症。
一个特别的挑战，部分来自于研究更复杂的慢性疾病的需要，是我们将收集特别丰富的信息。我们需要更有效地处理这些信息。一个主要的需要是新的信息技术用来实时地评价临床试验，特别是，我们将很快谈到，从人类基因组研究中得到的大量的信息。
临床研究的一个重要的规律是临床研究中的临床表现分型。任何临床研究项目中，一个关键的步骤就是在给予治疗干预前决定受试者应有什么样的特点、以及病人的特点与所研究药物欲显示的疗效特征间的匹配程度 。需要开发新的技术来完成临床表现型的分型。将通过临床研究来验证在常规临床实践和药物开发中使用的表现分型工具。让我给大家举个例子，是更复杂和慢性的疾病。附带说明一下，疾病越复杂，表现分型的过程就会越重要。
我要举的例子是骨密度仪。10年或15年以前，医学界对骨密度仪并不重视，因为这只是一个研究工具。而现在我们已经有了更好的治疗骨质疏松或其他骨密度异常的方法，我们非常需要有进行测量以便对病人分层、发现高危的病人和判定现有及未来治疗的疗效。
在所有包含机会和挑战的领域，我想没有什么能比基因组革命和人类基因组的研究更有意义。我们先来考虑一下伦理规则，这是最重要的挑战。如果我们想利用基因组研究的结果，首先我们要面对的就是人类权利和隐私的保护。如果我们能做到这点，我们就可以得到基因信息而同时又保护了人类的权利。这里有几种方法使得我们可以利用基因组革命的信息。
让我们花几分钟来讨论一下这个问题。基因组应该可以定义疾病的危险。如果我们可以定义疾病的危险，那么我们就可以定义基因类型从而就可以先发制人的进行治疗。例如，如果我们在检查了一个5岁的孩子后能够推测他将来可能会患上早发动脉粥样硬化或者某种恶性肿瘤，那么我们就可以提前采取措施来阻断或干预疾病的发生和进展，孩子就可能免于这些重要疾病导致的病患和死亡。
基因组还有利于一些特殊的治疗。不同的生化途径和病理生理机制可能会产生同种疾病。最好的例子是高血压。大约有25种疾病可以导致血压的升高。我们可以很合理地假设，如果我们知道病人的基因背景以及生化途径，我们就可以知道什么样的病人该选用什么类型的药物可以取得更好的治疗效果。由于我们知道了基因组，我们可以更好地给予和试验新的治疗方法。
已经清楚的是，基因组的研究可以使我们预测和避免不良反应。这些不良反应包括肾毒性，药物诱导的再生障碍性贫血，粒细胞减少和血小板减少，继发于β内酰胺抗生素的间质肾炎以及药物诱导的肝脏毒性以及肺部损害。近年来，由于未预料的肝脏毒性，我们失去了不少非常有效的药物。这些少见的事件很可能有基因基础，如果我们能够了解这些背景，我们就可以在这一小部分病人中避免使用这样的药物，并且让大部分病人享受药物带来的益处。
另一个重要的方面是预防药物反应，从皮疹、药物热到威胁生命的过敏反应。也许第一个可应用于临床的在试基因研究是与药物代谢有关的药物基因学研究。例如，基因组决定了你怎样处理及代谢药物。现在最好的例子是肝脏细胞色素P450基因型，它决定许多药物的代谢以及药物的相互反应。这只是药物代谢的100多种途径中的一种。
再给大家举个例子，可以让我们清醒地认识到这种信息的重要性以及我们在过去犯过怎样的错误。这是一个非常复杂的领域，请大家仔细听。它从认识一种酶，硫嘌呤转移酶开始，此酶又被称为TMT，是代谢硫嘌呤类药物的关键酶。药物如6－硫醇嘌呤，硫唑嘌呤，硫鸟嘌呤，以及用于治疗白血病和有免疫抑制作用的药与此相关。我们以前使用这些药物是按照mg/kg或体表面积来计算的。这些药物的作用之一是治疗儿童白血病。我们发现，按照传统的剂量计算方法用药，那些TMT水平较高的儿童代谢较快，所以有效的药物循环浓度较低，病儿较少进入缓解期。由于我们使用的药物剂量不够，30％的儿童死亡，如果我们知道由于基因不同造成的药物代谢不同，这些儿童就可能获救。近来，TMT的基因已经确定，我们不会继续犯错误。显然，这只是改善临床实践的许多机会中的一个。
另一个特别的挑战是针对疾病过程中程序性或者生化瀑布中的关键部位开发治疗方法。就治疗干预而言，瀑布的时间性是很重要的。也就是你可以将疾病过程分成1期，2期，3期，不同的事件出现在不同的时期。很可能，实际上有些疾病已经是这样的情况，在1期进行治疗将及其有效，在2期则无效，而在3期甚至可能有害。
这样的例子有败血症、缺血－再灌注、再灌注损伤和其他的一些情况。所以，我们迫切地需要确定机体处于瀑布的什么位置。它可以帮助我们对病人分层并开发相应的新治疗方法。我们解决这个问题的方法之一将直接来自于基因组革命。基因表达芯片将让我们看到基因是怎样表达的，并且可以更加精确地定义疾病处于哪一期。这样，我们可以回答的问题之一就是“该方法有预防的效果吗？有治疗的效果吗？还是两者都有？” 如果是治疗效果，“在疾病的过程中其使用是否有时间上的限制？”
GCP Lecture19 Version,FINAL Date,02/18/2004 6
21世纪的临床研究,未来的研究领域 （3）
Dr,Robert Rubin
我们已经学习了许多内容，了解了21世纪临床研究面临的机会和挑战。我们现在总结一下作为本次课程的结束。
首先，我们强调一下机会，因为我们确实可以这样说，从来也没有象今天这样，临床研究充满了机会。理由很清楚。临床研究的全球化，部分是由国际协调计划来启动和协调，将在全球范围内为临床研究提供大量的机会。 第二，我们有大量的分子有潜在的治疗益处。第三，我们将拥有新的能力来检测它们的效应。新一代的检测技术可以使我们对病人和干预方法进行评价。
我已经谈到过我的“错位”理论以及它们在临床研究中的应用。我的观点是，如果你能用某种检测技术精确地将患者做出临床分型，然后应用特异的干预方法造成一定的错位，然后再做另一次干预，这样你对于疾病过程的了解将大大多于“静观”的研究。对于慢性疾病的治疗，我们有能力做过去做不到的事，也就是，我们谈到的是从“头痛医头，脚痛医脚”的“临时治疗”（Band-Aid therapies) 进入到改造疾病的治疗，这将大大影响整个人群的健康状态。
这些是好消息，但什么是挑战呢？首先也是最重要的是全球范围内缺乏训练有素的临床研究者。第二点既是挑战，也是机会，即人类基因组研究的负面效应和基因革命。首先一个我们必须始终记住的是“伦理规则”－保护人类权利和隐私的需要，并且要保证基因信息只用于有益的地方，而不能牺牲个人。
第三个挑战是我们需要开发药物的新策略，尤其是对慢性疾病而言。 如果你给我一个治疗精神分裂症的药物，再给我三、四年时间来评价它，我可以找出使用该药的方法。但是这时间太长了。一种有效的药物不能及时地应用到病人身上，这甚至可以说是不符合伦理的。我们需要新的检测方法。我们需要寻找评价慢性疾病治疗的新方法，以便让我们尽快地得出结论。我们将拥有非常丰富的信息，来自于基因组研究也来自于临床研究。很清楚的是，我们需要新一代的信息技术来利用这些信息。
我们怎样将这两者结合起来呢？我们称它为“伟大的结合”（The Grand Synthesis)。该结合的首要成分是训练有素的研究者通过互联网形成网络，双向作用。不再是象我这样坐在波士顿来说明事情将会是怎样，而是在全球都有我的同事。一方面，他们会参加我启动的临床研究，另一方面，我也会参加他们启动的研究－双向的关系。我们会分享知识和资源，去完成有意义的临床研究。我们还会互相提供找到“具代表性的”人群的途径，这样我们可以更好地理解疾病的过程以及找到更有效的治疗方法。
我们大家需要在一起共同努力的另一个重大问题是对伦理学实践的研究和发展。人体实验什么是合适的？在我看来，对一个医生而言，最严肃的责任就是当他进行人体试验时。对我们的要求是最高标准的，所以，我们希望有伦理学专家、记者、法学家、和其他领域的专家来对我们的工作提出批评，以促进伦理学实践的最高标准。人们常常说，战争太重要了，因而不能只是将军们的事。而我要说，人体实验的伦理学太重要了，因而不能只留给临床研究者来处理。我们需要那些有共同兴趣的来自各个领域的人们一起承担这个重要的课题。
最后，我们要为互动医学教学做出贡献。伟大的结合带来了进步的机会和挑战，双向关系中共同的志趣是重点。
谢谢大家。
第二十讲
ICIC,拉丁美洲的临床研究模式
Dr,Guillermo Rodriguez
Bienvenidos! 我是来自哥斯达黎加的Guillermo Rodriguez 医生。我们今天要讨论的是拉丁美洲的临床研究。
临床研究在过去的50年中得到了很大的发展，某些趋势推动了这种发展。可能其中最重要的一个趋势是新药开发数量的增加。不仅是数量的增多，而且对于药物批准所要求的研究复杂性也大大增加。管理机构要求有更多的受试者参加临床试验，而且受试者要接受更多的检测，等等。此外，制药公司也在研发上投入越来越多的资金以保持他们的产品占所在领域的领先地位。在这个过程中，一个新的因素是，新的有希望的临床治疗同样需要临床试验。这里所指的是基因治疗，单克隆抗体，等。
在这张幻灯上，大家可以看到全球1993年到1999年研发链上的药物数量。我们很容易可以发现在此期间药物的数目增加了一倍，正研的药物从4000种上升到8000种。这些药物属于不同的种类。肿瘤可能是最重要的领域，我们有1000多种药物正在开发，另外，在心血管领域、内分泌领域、精神科、神经科、疫苗等上都有数百种的药物。制药公司在研发上的投入越来越多。在这张幻灯上大家可以看到这种投资不仅是在美国，而且在美国以外都有明显增加。美国的研制开发制药企业每年在研发上的投入达240亿美元。如果把这些费用与欧洲的投资相加，再加上生物技术公司的投入以及医疗器械公司的投入，那么全球每年在新产品研发上的投入高达320亿美元。
这些研究是在哪里进行的呢？在这张幻灯上可以看到80％是在美国进行的。西欧做了13％，而世界的其他地方只占了很小的一部分。拉丁美洲，作为一个地区，是在那一小块里，占全球的0.28%。换一个角度看，你可以说，这是指投资，那么科学的产出是什么呢？我们分析了1993年到1997年SCI发表的3250000篇文章，前10名国家发表了其中86.8%的文章。如果我们加上第二线的10个国家，那么它们的总和将占到所有发表文章的96.1%。请注意，拉丁美洲的国家没有在这20个国家中。我们再来看一下第三线的国家，我们可以看到第一个出现的拉丁美洲国家是巴西。在第四线国家中，我们还可以看到墨西哥，阿根廷，智利，委内瑞拉和哥伦比亚。但我们的贡献与世界其他国家相比是非常非常小的，尤其是考虑到拉丁美洲占了世界医药市场的7％到10％。
在拉丁美洲，有三个国家是参与临床研究的主要国家。他们是：巴西，阿根廷和墨西哥，他们也占医药市场的80％，当然还有来自智利、委内瑞拉和哥伦比亚的贡献。大家可能要想，是什么决定了将临床研究放在什么地方进行？共有四项因素左右了制药公司决定将临床研究放在什么国家。第一个因素是训练有素的临床研究者。第二个是良好的药政管理体系。第三是社会的态度，以及是否有足够的受试者参加研究。第四是药物的潜在市场。
有些人会想，既然临床研究在美国和西欧已经非常成功，为什么还要在世界的其它地方进行研究呢？有许多原因。一个原因是寻找符合条件的受试者的竞争小，大家很容易想象，在试验8000多种新药时所需要的受试者的人数，也就很容易理解，为研究所有这些适应症，受试病人的数量不足。而且，在我们的国家，参加一项临床试验代表着一个诱人的机会，就是能得到较好的临床和医疗照顾。有资质的医生愿意参加临床研究也是推动将临床研究转移到这些地区的另一个原因。费用较低是另一个因素。与美国和西欧相比，我们可以以较低的费用完成临床研究。我们并不廉价，但我们便宜一点，这使得新产品的研发总预算可以有很大的不同。入选受试者更快也是一个原因，因为我们的竞争小，较快入选患者的可能性更大。还有一个因素是，需要在不同的人群，即具有不同种族和遗传背景的人群中对这些新药进行试验。如果考虑到目前在美国定居的拉丁美洲人越来越多时，你就很能理解美国批准的新药需要在这一人群中被检验过。
尽管有这么多在我们的国家开展临床研究的理由，但是这样做还存在着障碍。主要的障碍，为首的很重要的一点是：缺乏训练有素的临床研究者。这就是我们在这里的原因，这就是为什么我们设计了这个培训项目：为了培训临床研究者。如果没有好的研究者就不能开展临床研究。缺乏良好的药政管理体系是另外一个障碍。临床研究是一种需要管理的活动，所以需要政府的参与以制定相应的管理条例。 缺乏结构合理的伦理委员会。如果没有好的伦理委员会，怎么能做出好的临床研究呢？合起来的话，你可以说这三者代表了一个因素：缺乏临床研究的文化。这是我们需要发展的。还有其它一些障碍，例如批准试验方案时的官僚作风。在有些国家，需要六或七个月来批准一个试验方案。试验方案批准了，研究也结束了。海关通关慢。有些可怕的故事，研究药物需要在海关放六到七个月，甚至是试验方案已被批准后。由于无法将药物从海关取出，研究就取消了。
请大家注意下一个障碍，因为它非常重要。这就是“实验老鼠”综合症 （Guinea Pig Syndrome）。有一个错误的概念，每次谈到在我们的国家进行临床研究时，似乎都认为外国人要利用我们的国民。这是不正确的。事实上正相反。我们应该气愤的是他们没让我们做更多的临床研究。我们应该不仅仅是见证了药物的开发，我们更应该亲身参与其中。我们应该为开发新的治疗方法做贡献。在参加临床研究上有文化和宗教的偏见。这是大众缺乏知识。 许多人不知道临床研究是什么。也有另一个因素：秘密研究 (Clandestine Research) 的长期传统。过去一些研究者为了避开这些障碍，决定不去完成需要管理机构批准这样的步骤。这产生了一个错误的形象，即临床研究不是一种透明的活动。我们必须消除这些障碍，和它们斗争，我们应该教育大众。
下一节我们将讨论我们在哥斯达黎加开创的一种进行临床研究的模式。
ICIC,拉丁美洲临床研究的模式（2）
Dr,Guillermo Rodriguez
在本节，我们将讨论哥斯达黎加临床研究学院－ ICIC。ICIC指哥斯达黎加临床研究学院的缩写，在1991年成立，为私营研究中心。那是我们已经认识到了在本课程的前半部分谈到的数字，我们也很关心拉丁美洲在开发新药和人类疾病的新疗法上贡献很小的问题。
我们是从很小的运作开始的，一开始只有三个人。现在，在经过了10年以后，我们有了很大的发展。我们现在有60个全职进行临床研究的人员，我们有120多名参加各种临床试验的研究者。1994年，在有了数年的经验以后，我们有了一个想法，认为我们自己就是“出口商”，这样我们向哥斯达黎加商业部申请为自由贸易的特区。我们成了哥斯达黎加第一个特区出口知识产权的公司。这对我们很有利，除了自由贸易特区的其它益处外，我们可以不受限制地从海关取出我们的东西。
1995年，我们有了自己的总部。我们建造了一幢大楼成为行政管理中心。在1995到2000年之间，FDA对我们进行了三次稽查。这对我们来说是非常好的学习机会。通过FDA的稽查，提高了我们的研究质量。在1998年，我们意识到在哥斯达黎加我们已经有了非常巩固的模式。我们在用与发达国家一样的标准进行临床研究。当然，我们意识到，为了提高其他拉美国家临床研究的质量，我们需要教育大众了解什么是临床研究。我们也认识到培训临床研究者和伦理委员会成员的重要性。
在1998年5月，我们开始了培训临床研究者的第一次课程。在辉瑞公司的赞助和哈佛国际医学中心(Harvard Medical International) 的支持下，我们在阿根廷、智利、巴西、哥斯达黎加和墨西哥开展了GCP教育课程。然后，我们进行了下一步，即开展了针对IRB和伦理委员会成员的培训课程。去年我们成功地进行了这些培训。在哥斯达黎加、墨西哥、委内瑞拉和巴西分别举办讲座。以后，我们意识到这还不够，我们还应该使更多的人能接触到这个课程。然后才有了你们现在正在看到的课程。
在确信我们已经在推动临床研究上做了一些工作后，我们进入了下一步,即“仅有研究者和伦理委员会是不够的，我们还应该发展我们国家的基础设施”。这就是为什么在去年ICIC与Neeman国际医学公司 (Neeman Medical International) 合资。该公司位于英国，是开展全球临床研究的公司，我们已经开始发展新的中心。我们将从印度的新德里开始，然后到墨西哥、巴拿马、巴西和阿根廷。
在这张幻灯中大家可以看到位于哥斯达黎加SAN Jose的ICIC总部大楼。ICIC的结构很简单。我们有董事会，有CEO（首席行政官），有外部审计和法律部门。我们有四个分部：研究部，运作部，行政和财务部以及商务发展部。
行政和财务部们为临床研究小组提供支持。它包括人力资源部，一般服务部，信息技术部，会计部以及财务部。我想简单介绍一下信息技术部。我们相信，这将成为临床研究中最重要的领域之一。我们相信处理研究的数据需要新的技术，尤其是新的信息技术，可以让数据的处理更快、更成功。
研究部门：包括成人研究，儿童研究，I期研究，特殊项目管理以及论文发表几个分部。论文发表部是这些过程中很重要的一部分。如果没有写出来，就等于不存在。我们一定要发表文章。遗憾的是，拉丁美洲许多应在杂志上发表文章的常常仍等在临床研究者书桌上，许多研究或许永远都离不开那个书桌。我们应该避免这种情况，我们应该改变过去的习惯、发表更多的文章。
运作部包括质量保证部和质量控制部。该部门核实每份CRF表的质量，它们是研究的一部分。他们要核实研究是严格地按照标准操作程序进行的。
我们还有教育部，为临床协调员、研究者和伦理委员会成员提供培训项目。
药房。我们有一个药房，将所有的研究药物保存在温度和湿度可控的房间内。
我们还有海关部门，负责从海关取货提供给临床研究。
注册部门负责将所有试验方案提交给伦理委员会审批，负责所有的严重不良事件的报告。我们还有实验室设备来处理样本、在需要的时候冷冻血清。
商务发展部负责形象、合同和市场的发展，是整个过程很重要的一部分。申办者希望让我们做研究时最早接触的就是他们。市场部将研究试验的可行性。
我们有了显著的发展。最早我们只有三个人，现在我们有了60个人。我们进行的临床研究数目也有了相似的增长。在2000年，我们做了45项研究，而且还在增加。我们相信，在某些领域我们应该更努力地去发展，例如临床实验室部分。我们需要提高实验室的质量，有能力处理研究的所有标本包括I期研究中药物浓度的测定。I期试验和药代动力部也是应该大力发展的。在拉丁美洲很需要进行生物等效性研究。我们的诊所数目也在不断增加。现在，我们有三个诊所来入选参加临床研究的病人。我们相信这样的诊所的数目至少应该加倍。
继续医学教育中心一直是我们的一个梦想。我们需要发展一个这样的中心，让我们的研究者可以受到良好的培训和继续教育，来更好地完成一流的临床研究。拉丁美洲的国际中心：我们已经在印度的新德里有了第一个中心，但我们的主要目标是在拉丁美洲，巴拿马、墨西哥、巴西和阿根廷发展这样的中心。这是主要的努力方向，我们相信，拉丁美洲要完成世界级的临床研究需要发展由训练有素的研究队伍和基础设施构成的研究中心。这是唯一的可以改变前面提到的状态、即我们只占世界的0.28%的办法。
ICIC能够有效地建立了基础设施并且知道怎样完成高质量的临床研究。但是，为了实现将这种能力扩展到其他国家的使命，我们应该加强在哥斯达黎加的临床研究并把它拓展到该国以外的地方。我们希望在其他拉美国家重复这样的模型，我们希望发展培训临床研究者、伦理委员会成员以及媒体和大众的培训项目。
我想以Eleanor Roosevelt的话结束今天的讲课,"未来属于那些追随梦想的人。" 我们数年以前有一个梦想，我们现在已经能够使它成为现实。我相信，你们所有的人，如果按照相同的步骤做，你们一定也能在你们的国家做到同样的事。
非常谢谢大家的参与。今天的课程对所有的人都十分重要，我们相信它将为拉丁美洲发展临床研究做出重要的贡献。谢谢大家。
闭幕词
Dr,Robert Rubin
至此,我们已经结束了这次“临床试验质量管理规范 (直译为良好的临床实践，GCP)”的全部课程。到总结我们在课程中学到的最重要的内容的时候了。
首先，也是最重要的，就是强调临床研究者的伦理责任，一旦他招募了受试者进行临床研究，他所承担的伦理责任就是一名医生所有的责任中最重要和最严肃的。
其次，是临床实践的概念，良好的临床实践（GCP) 是一种方法学，用以在保证科学的严谨性的同时，最大限度地保护受研究的个体。
第三，我们强调了临床研究的基石，它们是保证我们负起伦理责任的三条基本原则：对人的尊重、受益性和公正性。我们坚信，今天与以往其他任何时候相比，临床研究人员都有更多的机会为提高人类生存条件和促进生物医学发展做出贡献，只要进行研究的人经过了必要的方法学的良好培训。
最后，我们描绘了我们的信念——由志同道合的人们建立起网络并掌握了进行此项工作所必需的工具，我们将在世界范围内推动医疗的进步。
感谢您的参与。