北京大学：有机化学：羧酸衍生物—2

三,Structures and Chemical Properties (结构与化学性质 )
R C
L
O
s p 2 杂 化
p -共 轭
L = Cl,Br,I,OOCR’,OR’,NH2,NHR’
键长的平均化；
羰基碳的正性，可以接受亲核试剂进攻 ;
羰基的存在增加了?-H的酸性,
(一 ) Nucleophilic Substitution(亲核取代反应 ) 羰基化合物
R C
R '
O
+ N u R C
N u
R '
O - H +
R C
N u
R '
O H
三角形 四面体醛酮的亲核加成
R C
L
O
+ N u R C
N u
L
O -
R C N u
OL -
三角形 三角形酰基化合物的亲核取代反应得到质子失去 L
醛、酮和酰基化合物最终发生亲核加成或亲核取代反应的决定因素 ----- L的碱性强弱酰氯,L= Cl-,Br-
酸酐,L= RCOO-
酯,L = R’O-
酰胺,L = NH2-,-NHR
醛、酮,L= H-,R’-
碱性增大醛、酮总是发生加成反应，
而不是取代反应,
离去能力减弱酰基化合物的亲核取代反应机理：
R
C
L
O
N u
R C
L
N u
O

R C
O -
N u
LR C N u
O
+ L
反应物三角形
SP2
过渡态四面体形部分负电荷
SP3
中间体四面体形负电荷
SP3
产物三角形
SP2
离去基碱性
Step 1:与醛酮亲核加成历程一致影响因素，电性因素及空间因素
---慢反应，限速步骤
Step 2,取代 or 加成？
---取决于 L的碱性强弱
---快反应
离去基的离去能力：
羧酸衍生物的反应活性：
羧酸衍生物的相对稳定性：
R C O
O
X - R O - R H N -> > >
酰卤 >酸酐 >酯 >酰胺酰卤 <酸酐 <酯 <酰胺
产物稳定性的真正原因？
共振稳定化作用 R C
O
L R C
O
L
a,酰氯与酸酐的亲核取代反应
R C Cl
O
R C
O
CR
O
O
or
H O H R C
O H
O + H C l o r R C
O H
O
R 'O H
R C O R 'O + H C l o r R C O HO
O H R C
O
O
+ H C l o r R C O H
O
H S R' R C
S R '
O + H C l o r R C
O H
O
H N H 2
R C N H
2
O + H C l o r R C
O H
O
H N H R '
R C N H R 'O + H C l o r R C O HO
H N R '2
R C N R '
2
O + H C l o r R C
O H
O
羧酸酯酚酯硫醇酯酰胺
N’-取代酰胺
N’,N’-二取代酰胺水解醇解胺解
e.g.
C C l
O
+ H 2 OC O HO + H C l
C C l
O
+ N H 32 C N H 2O + N H 4 C l
C C l
O
+ C 2 H 5 O H
P y r i d i n e ( P y r,) 吡 啶
C O C 2 H 5
O
+ H C l
C C l
O
+ H O N a O H 溶 液或 P y r,
C O
O
+ H C l
C H 3 C O 2 H2
CH 2 C
H 2 C C
O
O
O
N H 32+ C H 2
C H 2
C O N H 2
C O 2 N H 4
H + C H 2
C H 2
C O N H 2
C O 2 H
C H 3 C O O C H 3 + H 3 C C O 2 H
C
C O
O
O
+ H 3 C C H 2 C H C H 3
O H
C O O C H C H 2 C H 3
C H 3
C O O H
( C H 3 C O ) 2 O N H 32+
( C H 3 C O ) 2 O + 2 O
( C H 3 C O ) 2 O + C H 3 O H
b,酯的反应
R C O O R ' + H 2 O H
+
H O -
R C O 2 H + R 'O H
R C O 2 - N a + + R 'O H
水解
R C
O
O R 'H O - +
C
O -
O R '
R O H R CO O H R ' O - R C O O - R ' O H++
R C
O
O R ' + H + R C
O
O R '
H +
HOH R C
O H
O R '
O H 2
R C
O H
O R '
O H
H
+
R C
O H
O H +
+
R ' O H- R CO O H H +
碱水解酸水解影响水解速度的因素酯水解的部位及产物的立体化学
R C O C H R 'R ''
O
*R C O C R 'R ''R '''
O
*
酰氧键断裂 烷氧键断裂立体化学,保持 消旋化
R C O O C * R ' R ' ' R ' ' '
+
H 3 O
1 8
R C O O H + R ' R ' ' R ' ' ' C O
1 8
H
3
o
- （ 部 分 外 消 旋 ）
R C O O C * H R ' R ' '
+
H 3 O
1 8
R C O O
1 8
H + R ' R ' ' H C O H
2
o
- （ 构 型 保 持 ）
问题？
R C O O R ' + N H 3 +R C O N H 2 C 2 H 5 O H氨解
R C O O R ' + R '' O H 酸 或 碱R C O O R '' + R 'O H酯交换
H +
H O -
C O C 2 H 5
O
+ N H 3C H 3 C O 2 C 2 H 5
R C O 2 C H 3
R 'C O 2 C H 3
R '' C O 2 C H 3
+
C H 2
C H 2
C H 2
O H
O H
O H
R C O O C H 2
R ' C O O C H
R ' ' C O O C H 2
+ C H 3 O H A c i d o r B a s e
C,酰胺的水解
H O - / R C O O - + N H 3
C N H 2
O H 2 S O 4 / H 2 O
C O H
O
+ N H 4 H S O 4
H 3 C C H 2 C H 2 C O N H 2 N a O H / H 2 OC H 3 C H 2 C H 2 C O - N a + + N H 3
水解机理
d,睛的水解
C N C O
R C N H
+ o r O H -
H 2 O R C N H 2
O H + o r O H -
H 2 O R C O H
O
R C N + O H - R C
O H
N - H 2 O R C
O H
N H R C N H 2
O
R C N + H + R C + N H H 2 O R C
O + H 2
N H R C N H 2
O
R C
O H
N HH
+-
碱催化水解酸催化水解
d,酯缩合反应酯分子中?-氢的酸性?-碳负离子的生成
C H 3 C O O C H 2 C H 32 N a O C 2 H 5C H 3 C O C H 2 C O O C 2 H 5
+ C 2 H 5 O H
乙酰乙酸乙酯
-酮酸酯酯缩合反应 / Claisen Condensation
亲核取代
-酮酸酯碱
( 1 ) C H 3 C O O C H 2 C H 3 - O C 2 H 5+ C 2 H 5 O H + C H 2 C O O C H 2 C H 3
( 2 ) C H 3 C O C 2 H 5
O
+ C H 2 C O O C H 2 C H 3 C H 3 C
O C 2 H 5
O -
C H 2 C O O C H 2 C H 3
C H 3 C
O C 2 H 5
O -
C H 2 C O O C H 2 C H 3（ 3 ） C H 3 C O C H 2 C O O C 2 H 5 - O C 2 H 5+
-O C
2 H 5
C H 3 C C H C O C H 2 C H 3
O O
C H 3 C C H 2 C O C H 2 C H 3
O O
缩合反应机理酯分子中?-氢的酸性碱的强度交叉的 Claisen缩合 (Crossed Ester Condensation) 不含?-氢的酯
C C H
2
C O
2
C
2
H
5
O
H C
O
C H
2
C O
2
C
2
H
5
C
O
C H
2
C O
2
C
2
H
5
H
5
C
2
O
2
C
C
O
C H
2
C O
2
C
2
H
5
H
5
C
2
O
-氢的 酯分子 A +?-氢的 酯分子 B 4 种产物
C O 2 C 2 H 5
H C O 2 C 2 H 5
C O 2 C 2 H 5
C O 2 C 2 H 5
C O C 2 H 5H 5 C 2 O
O
C H 3 C O C 2 H 5
O
N a O C 2 H 5
N a O C 2 H 5C H 2 C H 2
C H 2 C H 2
C O 2 C 2 H 5
C O 2 C 2 H 5
O
C O 2 C 2 H 5
C H 2
C
C O 2 C 2 H 5
O O C
2 H 5
N a O C 2 H 5
O
C O 2 C 2 H 5 Dieckmann缩合二元酸酯的缩合分子内
C 2 H 5 O 2 C C H 2 C H 2 C H C H C H 3
C O 2 C 2 H 5
C O 2 C 2 H 5
( 1 ),N a O C 2 H 5
( 2 ) H +
C O 2 C 2 H 5
C H 3
OC 2 H 5 O 2 C 9 2 %
二元酸酯的缩合
C O O C 2 H 5
O C 2 H 5O C O O C 2 H 5
O C 2 H 5O
+
( 1 ),N a O C 2 H 5
( 2 ) H +
C O O C 2 H 5
C O O C 2 H 5
O
O
C O O C 2 H 5
C O O C 2 H 5
C O O C 2 H 5
C O O C 2 H 5
( 1 ),N a O C 2 H 5
( 2 ) H +
+
O
O
C O O C 2 H 5
C O O C 2 H 5
分子间酯缩合较短的二元羧酸酯 (< 5 C) 分子间缩合较长的二元羧酸酯 (>5C) 分子内缩合形成 5,6元环状酮酯酯与酮可发生交叉的缩合反应
C O 2 C 2 H 5
C O 2 C 2 H 5 +
O
N a O C 2 H 5
C O 2 C 2 H 5
+ N a O C 2 H 5C C H 3
O
+ N a O C 2 H 5C H 3 C H 2 C O 2 C 2 H 5 H 3 C C C H 3
O
C C H 2
O
C
O
H 3 C C C H 2O C C H 2 C H 3O
Claisen Condensation / Aldol Condensation 异,同
O
C
O
C O 2 C 2 H 5
酯缩合反应在合成中应用
R C C H 2 C O O R '
O
1 3
R C C H 2 C R '
O O
1 3
R 'O C C H C O R ''
R
O O
31
-酮酸酯
1,3-二酮
1,3-二酯
1,3-官能团化合物
C
O
C H 2 C C H 3
O
a b
酯缩合反应在合成中应用
-酮酸酯水解
-酮酸脱羧酮类化合物
2 C H 3 C H 2 C O 2 C 2 H 5 C H 3 C H 2 C O C H 2 C H 3A B
O
O
C H 2 C H 2 C O 2 C 2 H 5
C H 2 C H 2 C O 2 C 2 H 5
O
A B
O
C 2 H 5
1,3-二酮
C H 3 C ( C H 2 ) 3 C O 2 C 2 H 5
O N a O C
2 H 5
H +
O
O
N a O C 2 H 5
C lC H 2 C H = C H 2
O
O
(二 ) 羰基?-H的酸性与互变异构
C H 3 C H 3 H + + C H
3 C H 2
C H 3 C C H 3
O
C H 3 C C H 2
O
C H 3 C C H 2
O
C H 3 C C C O C 2 H 5
O O
H
H
C H 3 C C C O C 2 H 5
O O
H
C H 3 C C C O C 2 H 5
O O
H
C H 3 C C C O C 2 H 5
O O
H
pKa 42
pKa 20
pKa 11
结构因素：吸电子基团负离子的共振稳定乙酰乙酸乙酯
C H 3 C C H 2 C O 2 C 2 H 5
O
H C N
N aH S O 4
H 2N O H
O 2N
O 2N
N HN H2 CO
Br2/CCl4
FeCl3
O H
enol(烯醇式 )
7%
keto(酮式 )
93%
Tautomerism
(互变异构 )
C H 3 C C C O C 2 H 5
O O
H
H
C H 3 C C C O C 2 H 5
O O
H
H
C H 3 C C C O C 2 H 5
O O
H
C H 3 C C C O C 2 H 5
O O
H
质子的转移
-H的酸性烯醇式的稳定因素
C H
3
C C C O C
2
H
5
O O
H
H
C H
3
C C C O C
2
H
5
O O
H
H
C H
3
C C C C H
3
O O
H
H
C H
3
C C C C H
3
O O
H
H
C
6
H
5
C C C C H
3
O O
H
H
C
6
H
5
C C C C H
3
O O
H
H
7,5 %
7 6,0 %
9 0,0 %
影响互变异构的因素
(三 )、羧酸衍生物之含酸性 H化合物的?-碳负离子
—— 亲核取代反应
C C L
O
Y
H
H
酸性?-碳负离子
C
C O O C 2 H 5
C O O C 2 H 5
HH
C H 3 C C C O C 2 H 5
O OH
H
丙二酸二乙酯
Diethyl malonate
乙酰乙酸乙酯
Ethyl acetoacetate
双重?-H?-碳负离子亲核取代反应 亲核取代反应丙二酸二乙酯 Diethyl malonate在合成中的应用
烃基化及产物的脱羧
C
C O O C 2 H 5
C O O C 2 H 5
HH
N a O C 2 H 5
C
C O O C 2 H 5
C O O C 2 H 5
HR X C
C O O C 2 H 5
C O O C 2 H 5
HR 1 ) H O - / H 2 O2 ) H + R C H 2 C O O H
N a O C 2H 5
C
C O O C 2 H 5
C O O C 2 H 5
R
R ' XC
C O O C 2 H 5
C O O C 2 H 5
R R ' 1 ) H O - / H 2 O
2 ) H +
R C H
2 C O O HR '
二烃基乙酸一烃基乙酸
合成羧酸丙二酸二乙酯 Diethyl malonate在合成中的应用
（ 1）取代乙酸的制备
C
C O O C 2 H 5
C O O C 2 H 5
HH N a O C 2 H 5C H
3 C H 2 C H 2 C H 2 C l
C H 2 C H 2 C H 2 C H 2 C H ( C O 2 C 2 H 5 ) 2 1 ) H O - / H 2 O2 ) H + C H 2 C H 2 C H 2 C H 2 C H C O 2 H
（ 2）二元羧酸的制备丙二酸二乙酯 Diethyl malonate在合成中的应用
环烷羧酸
C H 2
H 5 C 2 O 2 C
H 5 C 2 O 2 C
2 N a O C 2 H 5C
H 5 C 2 O 2 C
H 5 C 2 O 2 C
B r C H 2 C H 2 C H 2 B r C O 2 C 2 H 5
C O 2 C 2 H 5
1,O H - / H 2 O
2,H +,C O 2 H
制备含 3,4,5和 6元环的环烷羧酸丙二酸二乙酯 Diethyl malonate在合成中的应用
1,4—— 官能团化合物制备
1,O H - / H 2 O
2,H +,
R C C H 2 C l
O
C H ( C O O C 2 H 5 ) 2+ R C C H 2 C H 2 C O O H
O
14
1,O H - / H 2 O
2,H +,C H ( C O O C 2 H 5 ) 2+H 5 C 2 O 2 C C H 2 C l 14H O 2 C C H 2 C H 2 C O O H
Sumarry
1,Diethyl malonate烷基化 取代羧酸
2,卤代烃的选择
3,Diethyl malonate C C O O HH
乙酰乙酸乙酯 (Ethyl acetoacetate)烃基化及应用
C H 3 C C H 2 C O 2 C 2 H 5
O N a O C
2 H 5 C H 3 C C H C O 2 C 2 H 5
OR X
C HR
C O 2 C 2 H 5
C O C H 3
1 ),O H
-
/ H 2 O
2 ),H
+
R C H 2 C C H 3
O
1 ),O H - / H 2 O
2 ),H +R C H C C H
3
O
R '
二取代丙酮一取代丙酮
R 'XCR
C O 2 C 2 H 5
C O C H 3
R '
N aO C 2H 5
CR
C O 2C 2H 5
C O C H 3
乙酰乙酸乙酯 (Ethyl acetoacetate)烃基化及应用
C H C C H 3
O
取代丙酮 ; 甲基酮烷基化试剂,卤代烷,?-卤代物
C H 3 C H 2 C H 2 C H C C H 3
O
C H 3
C H 2 C H 2 C C H 3
O
C H 3 C C H 2
O
C C H 3
O
C H 2 C C H 3
O
C H 3 C C H 2
O
羧酸的烃基化反应
R C H 2 C O O H 2 L i N [ C H ( C H 3 ) 2 ] 2R C H C O 2 -L i+
L i+ 1,R' X2,H2O R C H C O 2 HR '
直接烷基化
C H 3 ( C H 2 ) 3 C
C H 3
C H 3
C O 2 H
Y i e l d,8 9 %
2 L i N [ C H ( C H 3 ) 2 ] 2( C H 3 ) 2 C H C O O H
T H F / H e x a n eL i +
1,C H 3 ( C H 2 ) 3 B r X
2,H 2 O
( C H 3 ) 2 C C O O - L i +
( C H 2 ) n C
C H 3
C H 3
C O 2 HC
C H 3
C H 3
H O 2 C
L i +
( C H 3 ) 2 C C O O - L i + B r ( C H 2 ) n C
C H 3
C H 3
C O 2 H+
Y ie ld,6 5 ~ 7 5 %
三取代乙酸实验室 ; 副产物少,收率高羧酸的烃基化反应
R C H 2 C
O
O H +
H O
C H 3
C H 3H 2 N
O
C
N
C H 3
C H 3
R C H 2
2-烷基 口 恶唑啉
(2-Oxazoline)
t - B u - L i +
O
C
N
C H 3
C H 3
R C H
R ' X
O
C
N
C H 3
C H 3
C H
R
R '
H 3 + O C H C O
2 HR
R '
间接烃基化手性 2-烃基 口 恶唑啉 手性羧酸
(四 )、羧酸衍生物之含酸性 H化合物的?-碳负离子
—— 亲核加成反应
Knoevenagel 反应
+R C H O C H 2 ( C O 2 C 2 H 5 ) 2
N
HR C H C ( C O C
2 H 5 )1 ),O H - / H 2 O2 ),H +,R C H = C H C O 2 H
,?-不饱和化合物弱碱（胺、吡啶）
活泼?-H化合物与醛酮缩合
+C H O C H 3 C O C H 2 C O O C 2 H 5 ( C 2 H 5 ) 2 N H C H C C C H 3
C O 2 C 2 H 5
O
7 8 %
C H 2 ( C O 2 H ) 2C H 3 ( C H 2 ) 5 C H O P y r i d i n e C H 3 ( C H 2 ) 5 C H C ( C O 2 H ) 2 C H 3 ( C H 2 ) 5 C H C H C O 2 H+
7 5 ~ 8 5 %
+O C H 2 C O 2 C 2 H 5N C C H 3 C O O - + N H 4 C C O 2 C 2 H 5
C N 1 0 0 %
Michael 加成
+C H 2 ( C O 2 C 2 H 5 ) 2 C H 2 C H C H O N a O C 2 H 5H O C 2 H 5 ( H 5 C 2 O 2 C ) 2 C H C H 2 C H 2 C H O
活泼?-H化合物?,?-不饱和化合物 1,4— 加成
+C H 2 ( C O 2 C 2 H 5 ) 2 N a O C 2 H 5 H O C 2 H 5+ C H ( C O 2 C 2 H 5 ) 2
( C 2 H 5 O 2 C ) 2 C H C H 2 C H C
O
H
+ ( C 2 H 5 O 2 C ) 2 C H C H 2 C H C
O
H
H O C 2 H 5
( C 2 H 5 O 2 C ) 2 C H C H 2 C H 2 C H O
机理碱,-OC2H5,-OH,季铵碱
,?-不饱和化合物,?,?-不饱和酯、醛、酮、腈活泼?-H化合物,Y-CH2-Y’,Y,Y’
Michael 加成
C H 2 ( C O 2 C 2 H 5 ) 2 N a O C 2 H 5+ C H 2 C C O 2 C 2 H 5
C 6 H 5
( H 5 C 2 O 2 C ) 2 C H C H 2 C H
P h
C O 2 C 2 H 5
5 5 ~ 6 6 %
+P h C H
C N
C O 2 C 2 H 5 C H 2 C H C N K O H
M e 3 C O H
P h C H
C N
C O 2 C 2 H 5
C H 2 C H 2 C N
6 8 ~ 8 3 %
+
C O 2 C 2 H 5
C H 3 C C H 2 C O 2 C 2 H 5
O
R 4 N + O H -
C O 2 C 2 H 5
C H
C O 2 C 2 H 5
C O C H 3
8 5 %
1,5—— 双功能团化合物的生成
Michael 加成 1,5—— 双功能团化合物的合成
C H 3 C C H 2 C H 2 C H 2 C O O H
O
a b
C H 3 C O C H 2 C O 2 C 2 H 5
C H 2 C H C O 2 C 2 H 5
C H 2 ( C O 2 C 2 H 5 ) 2
C H 3 C
O
C H C H 2
+
O
O
C H 3 C H 2 C H C
O
C H 3 N a O C 2 H 5
o r K O H / C 2 H 5 O H
O
O
C H 3
C H 2 C H 2 C C H 3
O
N a O C 2 H 5
o r K O H / C 2 H 5 O H
O
C H 3
O
碱的用量 -控制反应程度
Reformatsky 反应
R
C O
R '
( H )
+ B r C H 2 C O 2 C 2 H 51,Z n /e th e r
2,H +
R
C
O H
R '
C H 2 C O 2 C 2 H 5
( H )?-羟基酸酯机理
+C 2 H 5 O 2 C C H 2 Z n B r R C
R '
O C 2 H 5 O 2 C C H 2 C
R '
R
O Z n B r
有机锌化合物 活性 类似 Grignard 试剂
Reformatsky 反应
+ B r C H C O 2 C 2 H 5
C H 3
1,Z n / e t h e r
2,H +
C H 3 ( C H 2 ) 3 C H
C H 2 C H 3
C H O C H 3 ( C H 2 ) 3 C H
C H 2 C H 3
C H C H
C H 3
C O 2 C 2 H 5O H
8 7 %
+ B r C H 2 C O 2 C 2 H 5 1,Z n / B e n z e n e
2,H +
O
O H
C O 2 C 2 H 5
9 5 %
+ B r C H 2 C O 2 C 2 H 5C H O 1,Z n2,H + C H
O H
C H 2 C O 2 C 2 H 5 O H - / H 2 OH + C H C H C O O H
-羟基酸酯?-羟基酸衍生物?,?-不饱和化合物
(二 ) Reduction (还原反应 )
酯的还原,LiAlH4 R C O O R ' L i A l H 4
无 水 乙 醚
R C H 2 O H + R ' O H
C H 3 ( C H 2 ) 7 C H = C H ( C H 2 ) 7 C O 2 C 2 H 5 L i A l H 4无 水 乙 醚 H +C H 3 ( C H 2 ) 7 C H = C H ( C H 2 ) 7 C H 2 O H
油酸乙酯
Cis-9-十八烯酸甲酯油醇酰胺的还原,LiAlH4
R C N H 2
O
R C N H R '
O
R C N R ' 2
O
L i A l H 4 H +
R C H 2 N H 2
R C H 2 N H R '
R C H 2 N R '2
伯胺仲胺叔胺羧酸及衍生物的转换关系
( R C O )
2
O
R C O N H
2R C O 2 H
R C O
2
R '
R C O C l
氨 解氨 解氨 解醇 解醇 解水 解水 解水 解酯 化卤 化 ( S O C l
2
,P C l
3
,P C l
5
)
R C N
R M g X + C O 2
水 解水 解水 解脱 水