病 理 学 总 论肿 瘤肿瘤 （ Tumor,Neoplasm）
常见病发生率 世界 900万 /年，中国 160万 /年有核细胞均可恶变严重后果死亡率 世界 700万 /年，中国 120万 /年多为壮年困难病因多，发病机理不明，缺少有效防治概念，良恶性，形态结构，分类命名，
生物学特性，播散，分级分期，癌前期病变，原位癌，
病理诊断，肿瘤与宿主，
常见肿瘤，病因发病本章内容肿瘤的概念细胞的异常增生质的改变 形态、功能、代谢、行为间变（ anaplasia） —幼稚细胞分化中误入歧途，发生质变去分化（ dediffrerntiation） —细胞失去在发育成熟过程中得到的特征附：不典型增生（ atypia) 变化轻，可逆自律性（ autonomy)
失控制，无限制，不协调不同于：生理性增生，一般病理性增生，再生，化生病变细胞具有“遗传性（ heredity)”和“异质性 (heterogeneity)”
肿瘤的良恶性根据危害程度 关系治疗预后一、分化（ differentiation）
“肿瘤即细胞分化的障碍”
二、生长方式（ mode of growth）
膨胀性 良性 界限，包膜，治疗效果好浸润性 恶性 需根治，加化疗、放疗三、生长速度（ speed of growth）
慢 良性 停止，退行性变，可恶变快 恶性 出血坏死四、核分裂象（ mitosis）
少，正常（菊花，赤道板） 良性多，异常（多极，不对称，顿挫）恶性五、转移 （ metastasis）
脱落，运行，新肿瘤形成原发瘤，继发瘤（转移瘤）
六、对宿主的影响（ effects on host）
良恶性肿瘤：压迫，阻塞，功能影响，心理影响良性肿瘤：激素作用恶性肿瘤：出血，疼痛，发热，感染，转移，
恶病质，肿瘤伴随综合征七、治疗结果（ result of treatment）
良性肿瘤：切除后不复发恶性肿瘤：切除后可能复发，需根治术良恶性的相对性：血管瘤，皮肤基底细胞癌，颅内肿瘤，
心脏间皮瘤良性肿瘤恶变：结肠腺瘤恶性肿瘤逆转：神经母细胞瘤，黑色素瘤交界瘤（边界瘤）：
良性形态,恶性行为：喉、膀胱乳头状瘤，唾腺多形性 腺瘤恶性肿瘤,行为不恶：腹壁纤维瘤病，成人的“幼年性黑色素瘤”
肿瘤的形态和结构一、形态外形：决定与肿瘤本身、生长部位、生长方式、组织特点隆起 球 结节 息肉 菜花绒毛 蘑菇（蕈伞） 溃疡球 结节 葫芦 分叶 浸润颜色：灰白，灰红，黄，黑，多彩大小：决定于良恶性，时间，部位，对宿主影响，求医条件。
0.8mm >30cm,164.35kg
数目：
单个 ——单中心
“多发性肿瘤”
同时，不同组织，不同性质或相同性质同时或不同时，同一组织，同一性质脂肪瘤，神经纤维瘤，淋巴瘤，骨髓瘤二、结构 实体瘤实质 肿瘤细胞主要成分，体现来源，决定特征间质 纤维、基质、血管、神经、淋巴细胞（ TIL）
支持，营养，排废物影响质地 ——硬癌，髓样癌肿瘤的分类和命名一、分类依据器官 胃瘤组织 纤维瘤，脂肪瘤行为 瘤，癌（或肉瘤）
二、命名良性组织 +“瘤（ -oma）” adenoma,lipoma
囊性（ cyst），乳头状（ papillary）
除外：动脉瘤，粥样瘤（ atheroma），黄色瘤（ xethoma）,
coma,hematoma,granuloma
恶性癌 carcinoma（ G）,cancer（ L），岩 =
上皮来源 ——鳞状，腺，基底，移行肉瘤 sarcoma
间叶来源淋巴造血非淋巴造血（纤维，脂肪，平滑肌，
软骨，骨，血管，淋巴管）
癌与肉瘤的区别癌 肉瘤组织来源 上皮 间叶年龄 >45 轻组织形态 巢状，片状。 富细胞，间质少,
间质量不等 围绕细胞生长情况 浸润性，切面如蟹足 肉眼下界限清楚镜下浸润早转移 循淋巴管 循血管特殊癌肉瘤（ carcino-sarcoma）
母细胞瘤（ -blastoma）
神经，髓，肾，肝，视网膜肌，骨，软骨恶性 …… 瘤 胚叶不明，或多胚叶、多形态恶性脑膜瘤，恶性多形性腺瘤，恶性畸胎瘤习惯名称 leukemia,Hodgkin’s disease，
Ewing’s tumor,melanoma,seminoma
肿瘤细胞生物学特征一、形态
1．光镜,HE染色良性肿瘤 分化好恶性肿瘤
“怪（ bizarre）”
形态，大小，核浆比，染色，排列，
核变化，核仁，分裂象特殊：小细胞癌，透明细胞癌，巨细胞瘤
2．电镜无特征性变化分化愈低，细胞器愈简单有助于鉴别诊断：桥粒，张力原纤维，毛细胆管，
颗粒，肌原纤维 ……
3．染色质核型 haploid,diploid,multiploid,aneuploid
23 46 69,92 41,96
形态结构 断裂，缺失，移位，成环，重组 ……
22 9 ph’ CGL
8 21 AGL
4．组织化学
DNA,RNA,脂肪，胆红质,α-GT,DOPA反应
5．免疫组织化学，原位分子杂交
AFP,ferratin，
CK,Des,Vim,LN,FN,Col，
病毒抗原，基因 ——HBV,HCV,HPV
肿瘤基因，肿瘤抑制基因及其蛋白产物二、生理
1．分泌与功能 胰岛素，胆红质，肌原纤维 ……
2．异常物质 Bence-Jones蛋白，异位激素（ ACTH，
ADH,PTH）
3．失接触抑制（ lost contact inhibition）
4．肿瘤血管形成
5．信号传递变化
6．体外培养成细胞株
7．免疫缺损动物接种三、生化
1．细胞间糖、多肽等输送增强，间隙连接异常
2．细胞膜阴离子 ↑,Ca2+↓→细胞间粘度 ↓
3．有氧糖酵解（ Crabtree effect—Anti Pasteur effect）
Na+,K+-ATPase↑ 乳酸 ↑
4．合成代谢亢进 RNA↑,DNA↑
5．外源性凝集素（ ConA等）受体 ↑
6．酶无特异酶谱合成酶多特殊肿瘤与酶,AKP,ACP
四、免疫
1．实验动物肿瘤抗原 TSTA,TA,TAA
2．人体肿瘤抗原
TAA，胚胎性抗原（ AFP,CEA），分化抗原（ PSA，
CALLA），联合抗原？
3．单克隆抗体：黑素瘤，神经母细胞瘤 ……
肿瘤的播散肿瘤的播散（侵袭、浸润、转移）是恶性实体瘤特征。
一、肿瘤细胞的侵袭（ invation）
分离 ——增生,Ca2+↓,catenin
运动 ——阿米巴运动,AMF作用亲和 ——LN,integrin作用基质降解 ——PA,Cathepsin D,MMP
突破基底膜二、肿瘤的局部浸润（ infiltration）
浸润：
炎细胞，色素，异物，肿瘤细胞肿瘤浸润：按摩、挤压、肌肉收缩的作用导致淋巴管渗透，血管渗透，血管内瘤栓形成三、肿瘤的转移（ metastasis）
1．三步骤
detachment,transportation,formation
2．影响因素,种子和土壤”
癌细胞 ——表面特性，活动度，粘度，受体 ……
“高转移株” ras,c-erbB-2； nm23,WDNM2； TIMP
粘附分子 CD44
局部生化环境 甲状腺、胰、软骨局部结构功能 脾、横纹肌宿主免疫状态和局部免疫因素 NK细胞
3．转移途径
①淋巴道转移癌多，有助于发现原发瘤，根治术的依据
Virchow’s LN
② 血道转移肉瘤，未分化癌。 肝，肺。
转移瘤（继发瘤） ——多个，球状，脏器边缘部位，
边界清楚，“脐凹”
③ 种植性转移浆膜腔转移 ——血性积液，粘液样物质积聚，组织粘连肋膈窦、直肠膀胱陷窝、直肠子宫陷窝转移瘤
Krükenberg’s tumor
脑脊髓腔转移，粘膜面种植性转移，医源性种植肿瘤的分级和分期影响治疗和预后一、肿瘤的分级（ grading） 决定于细胞分化和分裂象数
Broder’s 法 鳞形细胞癌 Ⅰ,Ⅱ,Ⅲ,Ⅳ
Stout’s法 分化良好，分化中等，未分化二、肿瘤的分期（ staging） 决定于肿瘤范围和播散
UICC TNM 系统
T N M
1-4 0-3 0-1
AJCS
0 Ⅰ Ⅱ Ⅲ Ⅳ
原位 器官内 器官外 邻近器官 远处播散综合考虑 整体情况,间质反应 ……
癌前病变（ precancerous lesion）
非癌，倾向变癌，不一定变癌。
关系到肿瘤发生机理探讨和肿瘤预防按流行病学调查乳腺纤维囊性病（乳腺囊性小叶增生），
结肠多发性息肉，
粘膜白斑（女阴，口腔），
慢性溃疡（皮肤，胃），
部分不典型增生性病变，
慢性炎症（胃，胆囊，子宫颈），
结节性肝硬变，
未降睾丸结节性肝硬变与肝细胞癌硬变 +癌 癌 硬变
188（ 85,45%） 220
188（ 50,95%） 369
原位癌（ carcinoma in situ）
癌位于表皮或粘膜层，未侵犯穿透基底膜。
既 0期癌,非浸润癌切除后预后好肿瘤的病理诊断一、病理诊断的权威性和重要性明确诊断阐明肿瘤的组织起源、性质、扩展程度决定治疗方案 放疗，化疗了解肿瘤复发可能性，估计预后科研中实验动物肿瘤的确诊二、种类
1．活组织检查（ biopsy）
①切除活检 手术，内镜。
立即固定，填表送检。组织可对比。
②针刺活检 乳腺，淋巴结，腮腺，软组织，
肝，肾，胰，肺。
包括细针。
③冰冻切片 cryostat,CO2
15’ 明确诊断,了解范围
2．脱落细胞学简单，方便，可重复，可用于普查分泌液，排出液，积液
HE,Papanicoloau’s
3．其他
①电镜，透射电镜，扫描电镜，共聚焦激光扫描电镜
② 组织化学,脂肪,多糖 (PAS),酶 (AKP,ACP),Dopa反应
③免疫组织化学,免疫细胞化学,
CK,Des,Vim,EMA,GFAP,NF,PSA,甲状腺球蛋白 ……
激素受体 (ER,PgR,AR)
癌基因蛋白 p21,p53
胚胎抗原 (AFP,CEA)
病毒抗原 (HBV,HCV,HPV)
④ 细胞仪,测定核型,各期细胞图象细胞仪 (ICM),流式细胞仪 (FCM)
⑤ 分子杂交技术,如荧光免疫原位杂交 (FISH)和聚合酶联反应
(PCR)
DNA,RNA,病毒核酸序列,癌基因,抑癌基因 ……
肿瘤与宿主一、肿瘤对宿主的影响良恶性肿瘤,压迫,阻塞,疼痛,影响容貌,心理障碍良性肿瘤,激素,恶变恶性肿瘤,
出血,坏死,感染,发热,播散,复发恶病质肿瘤伴随综合征 (paraneoplastic syndrome)
产生异位激素 (APUD,non-APUD)
产生其他生物活性物质二、宿主对肿瘤的作用与反应
1．促激素作用雌激素与子宫、阴道、乳腺肿瘤雄激素与前列腺癌
2．免疫反应抗原,胚胎抗原 (AFP,CEA),分化抗原 (CALLA,PSA)
细胞,T，巨噬,NK,TIL,LAK
体液,IgM,淋巴毒
,blocking factor” LC-Ag-Ab-TC
生物反应修饰剂（ BRM）,IFN-α,IL-2,TNF-α……
3．肿瘤血管形成：
血管生成因子,VEGF,bFGF，
抗血管生成因子,thrombospondin I,TNP-470，
Angiostatin,Endostatin
常见肿瘤十大肿瘤,肺、肝、乳腺、胃、大肠、食管、
子宫颈、鼻咽癌、淋巴瘤、白血病一、上皮组织
1．良性乳头状瘤（ papilloma）
腺瘤（ adenoma）
乳腺、甲状腺、结肠、卵巢
2．恶性 ——癌鳞状细胞癌（ squamous cell carcinoma)
基底细胞癌（ basal cell carcinoma)
移行细胞癌（ transitional cell carcinoma)
腺癌（ adenocarcinoma)
未分化癌（ undifferentiated carcinoma)
类癌（ carcinoid)
二、非淋巴造血组织年龄轻，良恶性相对性，组织转变（形态多样，成分复杂）肿瘤特点决定于组织发生和生长部位。
纤维，脂肪，肌肉（平滑肌、横纹肌），脉管（血管，淋巴管），骨，软骨。
三、淋巴造血组织全为恶性，年龄范围广，对放射线敏感。
淋巴瘤 ——Hodgkin’s,non-Hodgkin’s
白血病四、神经组织神经，神经相关组织。中枢，周围。
胶质细胞瘤，脑（脊）膜瘤，神经鞘瘤,……
五、杂类黑痣和黑色素瘤多形性腺瘤（良恶性）
畸胎瘤（良恶性）
绒毛膜细胞癌肿瘤的病因一、外界环境中的致瘤因素
㈠化学致瘤因素
1775 Pott
1915 Yamajiva（山极）,Ichikawa（市川）
实验动物肿瘤中的致癌剂 1000+
人类肿瘤有关致癌物 30+
1，化学致癌剂作用方式
①直接致癌：
烷化剂,β丙烯内酯，环磷酰胺，氮芥酰化剂,1-乙酰咪唑
②中间产物致癌,p450依赖的单氧酶,GST作用
2、化学致癌剂种类
①多环和异环芳香碳氢化合物
3,4—苯并芘 1,2,5,6—双苯并蒽
3—甲基胆蒽 7,12—二甲基双苯并蒽雌酮 胆固醇
② 芳香胺和偶氮染料
2-萘胺 +葡萄糖醛酸（肝） ——结合物（解毒）
葡萄糖醛酸酶（尿） →↓
释放亲电子物质联苯胺 AAF
奶油黄
③ 自然界植物和微生物产物环氧化物黄曲霉毒素 B1
苏铁苷，黄樟素，槟榔
④ 其他亚硝酸
R1 HCl R1
NH+NO2￣ N-NO+ CHˉ
R2 R2
粗面内质网
C+
氡，氧化乙烯，氯乙烯
As,Cr,Ni,Be,Cd，
Mo,Mg,Se
3，化学致癌机理亲电子性 ——与 DNA,RNA中亲核残基结合鸟嘌呤多环碳氢化物
K区氧，微粒体酶环氧化物引起 ras,p53基因突变
㈡ 生物致瘤因素
1．病毒
Ellerman ＆ Bang 1908
Rous 1911
动物肿瘤病毒 600+（使细胞转化 150+）
RNA病毒 2／ 3
白血病,淋巴瘤,小鼠乳腺癌
DNA病毒 1／ 3
pavova (乳头状瘤,多瘤,空泡 )病毒腺病毒 (马、牛）
疱疹病毒（蛙、鸡、猴）
垂直传播，水平传播病毒与人类肿瘤
HTLV—1 T细胞白血病或淋巴瘤
HSVⅡ,HPV16,18 子宫颈癌
EBV 鼻咽癌,Burkitt淋巴瘤
HBV,HCV 肝细胞癌
2，幽门螺杆菌（ HP） 胃淋巴瘤，胃癌
3，寄生虫中华支睾吸虫 胆管细胞癌日本血吸虫虫卵 结肠癌埃及血吸虫 膀胱癌
㈢ 物理致瘤因素射线（ χ线，放射性同位素），紫外线，异物（石棉）。
损伤染色体，激活 ras，灭活 Rb
致瘤时间长，肿瘤发生率低，防护措施易奏效。
二、肿瘤发生的内在因素
1，遗传：潜在倾向，环境致癌的基础
①常染色体显性遗传致遗传性癌综合征家族性视网膜母细胞瘤，家族性结肠腺瘤性息肉症，
多发性内分泌腺瘤，神经纤维瘤病
②遗传致癌症的家族倾向乳腺癌，卵巢癌，结肠癌
③常染色体隐性遗传 DNA修复缺陷着色性干皮病，毛细血管扩张性共济失调症，
Bloom综合征,Fanconi贫血基础上发生的肿瘤
2，年龄儿童 急性白血病，母细胞瘤青年 骨肉瘤，横纹肌肉瘤老年 癌长期刺激，免疫，隐匿期
3，内分泌垂体前叶激素，肾上腺皮质激素，
4，免疫 细胞免疫，体液免疫老年人免疫缺损者（先天，后天）
实验肿瘤三,实例
1，肿瘤发生中环境与遗传的作用恶性肿瘤标化死亡率肿瘤 日本人 移居美国的 美国人第二代日本人（ Nisei）
胃癌 100 38 17
肠癌 100 290 490
胰腺癌 100 170 270
肺癌 100 170 320
白血病 100 150 270
2，多原因致癌 ——小鼠乳腺癌为例
C3H C57黑 遗传
95% 1 %
7% 67%
Bittner因子（乳汁因子） 病毒去卵巢 激素肿瘤的发生机制一、细胞的转化和恶变遗传中心法则：英 Crick (1959)
转录 翻译复制 DNA mRNA 蛋白质逆转录酶 （ Reverse Transcriptase）
Temin & Baltimore (1970)
病毒基因 ——肿瘤基因（ virogene-oncogene）
假说
Todaro ＆ Huebner （ 1972）
肿瘤基因（癌基因）
v-onc
c-onc or proto-onc
病毒基因组
5’ gag pal env src 3’
DNA变化，癌基因激活
ras,myc,myb,sis,src,…
编码生长因子
ras——TGF?
sis——PDGF?链
hst-1,hst-2——FGF,bFGF
影响生长因子的受体
erb-B1,erb-B2,fms,…
发挥信号转导蛋白的作用
P21（ ras蛋白）
安静 活化
GDP——P21——GTP
ras突变生成的 P21缺乏水解 GTP的能力
∵ GAP（ GTP酶激活蛋白）促 GTP水解
P21结合 GAP阻抑 GTP水解
ras控制 CDKs水平，影响细胞周期通过核转录蛋白的作用
myc与 max形成异二聚体连接特殊 DNA序列促使进入细胞周期
D/CDK4,CDK6,E/CDK2复合物使 pRb磷酸化
B/CDK，复合物使与核分裂有关的蛋白磷酸化肿瘤抑制基因（抗癌基因）
Rb,p53,WT-1,P16（ INK4α）
NF-1,NF-2,APC
细胞凋亡调节基因
bax,bad,bcl-xS 促凋亡
bcl-2抑制凋亡
DNA修复调节基因
HNPCC于细胞 DNA损伤时将信号传至 p53，
使之突变，促转化。
基因突变说（ mutation hypothesis）
基因调控失常说（ epigeneic hypothesis）
多基因联合作用
ras诱导细胞分泌生长因子
myc增加细胞对生长因子敏感性
myc和 bcl-2促使细胞转化转化细胞命运恶变，坏死，转正常。
二、端粒酶（ telomerase）作用
5’—TTAGGG—3’
三、免疫抑制免疫缺损者肿瘤发生率先天 为正常人 200倍后天（免疫抑制剂,AIDS）
作用 T细胞,NK细胞，巨噬细胞,γ’IFN,TNF?,…
机理免疫逃逸肿瘤成分 TGF?
T细胞凋亡四、肿瘤发生发展三阶段
Stage Factor
Initiating Initiator(Carcinogen)
Promoting Promotor(Co-carcinogen)
Progressing
五、肿瘤逆转分化诱导剂 视黄酸，亚硒酸钠，
肿瘤消退 黑色素瘤，绒毛膜细胞癌，神经母细胞瘤,……
常见病发生率 世界 900万 /年，中国 160万 /年有核细胞均可恶变严重后果死亡率 世界 700万 /年，中国 120万 /年多为壮年困难病因多，发病机理不明，缺少有效防治概念，良恶性，形态结构，分类命名，
生物学特性，播散，分级分期，癌前期病变，原位癌，
病理诊断，肿瘤与宿主，
常见肿瘤，病因发病本章内容肿瘤的概念细胞的异常增生质的改变 形态、功能、代谢、行为间变（ anaplasia） —幼稚细胞分化中误入歧途，发生质变去分化（ dediffrerntiation） —细胞失去在发育成熟过程中得到的特征附：不典型增生（ atypia) 变化轻，可逆自律性（ autonomy)
失控制，无限制，不协调不同于：生理性增生，一般病理性增生，再生，化生病变细胞具有“遗传性（ heredity)”和“异质性 (heterogeneity)”
肿瘤的良恶性根据危害程度 关系治疗预后一、分化（ differentiation）
“肿瘤即细胞分化的障碍”
二、生长方式（ mode of growth）
膨胀性 良性 界限，包膜，治疗效果好浸润性 恶性 需根治，加化疗、放疗三、生长速度（ speed of growth）
慢 良性 停止，退行性变，可恶变快 恶性 出血坏死四、核分裂象（ mitosis）
少，正常（菊花，赤道板） 良性多，异常（多极，不对称，顿挫）恶性五、转移 （ metastasis）
脱落，运行，新肿瘤形成原发瘤，继发瘤（转移瘤）
六、对宿主的影响（ effects on host）
良恶性肿瘤：压迫，阻塞，功能影响，心理影响良性肿瘤：激素作用恶性肿瘤：出血，疼痛，发热，感染，转移，
恶病质，肿瘤伴随综合征七、治疗结果（ result of treatment）
良性肿瘤：切除后不复发恶性肿瘤：切除后可能复发，需根治术良恶性的相对性：血管瘤，皮肤基底细胞癌，颅内肿瘤，
心脏间皮瘤良性肿瘤恶变：结肠腺瘤恶性肿瘤逆转：神经母细胞瘤，黑色素瘤交界瘤（边界瘤）：
良性形态,恶性行为：喉、膀胱乳头状瘤，唾腺多形性 腺瘤恶性肿瘤,行为不恶：腹壁纤维瘤病，成人的“幼年性黑色素瘤”
肿瘤的形态和结构一、形态外形：决定与肿瘤本身、生长部位、生长方式、组织特点隆起 球 结节 息肉 菜花绒毛 蘑菇（蕈伞） 溃疡球 结节 葫芦 分叶 浸润颜色：灰白，灰红，黄，黑，多彩大小：决定于良恶性，时间，部位，对宿主影响，求医条件。
0.8mm >30cm,164.35kg
数目：
单个 ——单中心
“多发性肿瘤”
同时，不同组织，不同性质或相同性质同时或不同时，同一组织，同一性质脂肪瘤，神经纤维瘤，淋巴瘤，骨髓瘤二、结构 实体瘤实质 肿瘤细胞主要成分，体现来源，决定特征间质 纤维、基质、血管、神经、淋巴细胞（ TIL）
支持，营养，排废物影响质地 ——硬癌，髓样癌肿瘤的分类和命名一、分类依据器官 胃瘤组织 纤维瘤，脂肪瘤行为 瘤，癌（或肉瘤）
二、命名良性组织 +“瘤（ -oma）” adenoma,lipoma
囊性（ cyst），乳头状（ papillary）
除外：动脉瘤，粥样瘤（ atheroma），黄色瘤（ xethoma）,
coma,hematoma,granuloma
恶性癌 carcinoma（ G）,cancer（ L），岩 =
上皮来源 ——鳞状，腺，基底，移行肉瘤 sarcoma
间叶来源淋巴造血非淋巴造血（纤维，脂肪，平滑肌，
软骨，骨，血管，淋巴管）
癌与肉瘤的区别癌 肉瘤组织来源 上皮 间叶年龄 >45 轻组织形态 巢状，片状。 富细胞，间质少,
间质量不等 围绕细胞生长情况 浸润性，切面如蟹足 肉眼下界限清楚镜下浸润早转移 循淋巴管 循血管特殊癌肉瘤（ carcino-sarcoma）
母细胞瘤（ -blastoma）
神经，髓，肾，肝，视网膜肌，骨，软骨恶性 …… 瘤 胚叶不明，或多胚叶、多形态恶性脑膜瘤，恶性多形性腺瘤，恶性畸胎瘤习惯名称 leukemia,Hodgkin’s disease，
Ewing’s tumor,melanoma,seminoma
肿瘤细胞生物学特征一、形态
1．光镜,HE染色良性肿瘤 分化好恶性肿瘤
“怪（ bizarre）”
形态，大小，核浆比，染色，排列，
核变化，核仁，分裂象特殊：小细胞癌，透明细胞癌，巨细胞瘤
2．电镜无特征性变化分化愈低，细胞器愈简单有助于鉴别诊断：桥粒，张力原纤维，毛细胆管，
颗粒，肌原纤维 ……
3．染色质核型 haploid,diploid,multiploid,aneuploid
23 46 69,92 41,96
形态结构 断裂，缺失，移位，成环，重组 ……
22 9 ph’ CGL
8 21 AGL
4．组织化学
DNA,RNA,脂肪，胆红质,α-GT,DOPA反应
5．免疫组织化学，原位分子杂交
AFP,ferratin，
CK,Des,Vim,LN,FN,Col，
病毒抗原，基因 ——HBV,HCV,HPV
肿瘤基因，肿瘤抑制基因及其蛋白产物二、生理
1．分泌与功能 胰岛素，胆红质，肌原纤维 ……
2．异常物质 Bence-Jones蛋白，异位激素（ ACTH，
ADH,PTH）
3．失接触抑制（ lost contact inhibition）
4．肿瘤血管形成
5．信号传递变化
6．体外培养成细胞株
7．免疫缺损动物接种三、生化
1．细胞间糖、多肽等输送增强，间隙连接异常
2．细胞膜阴离子 ↑,Ca2+↓→细胞间粘度 ↓
3．有氧糖酵解（ Crabtree effect—Anti Pasteur effect）
Na+,K+-ATPase↑ 乳酸 ↑
4．合成代谢亢进 RNA↑,DNA↑
5．外源性凝集素（ ConA等）受体 ↑
6．酶无特异酶谱合成酶多特殊肿瘤与酶,AKP,ACP
四、免疫
1．实验动物肿瘤抗原 TSTA,TA,TAA
2．人体肿瘤抗原
TAA，胚胎性抗原（ AFP,CEA），分化抗原（ PSA，
CALLA），联合抗原？
3．单克隆抗体：黑素瘤，神经母细胞瘤 ……
肿瘤的播散肿瘤的播散（侵袭、浸润、转移）是恶性实体瘤特征。
一、肿瘤细胞的侵袭（ invation）
分离 ——增生,Ca2+↓,catenin
运动 ——阿米巴运动,AMF作用亲和 ——LN,integrin作用基质降解 ——PA,Cathepsin D,MMP
突破基底膜二、肿瘤的局部浸润（ infiltration）
浸润：
炎细胞，色素，异物，肿瘤细胞肿瘤浸润：按摩、挤压、肌肉收缩的作用导致淋巴管渗透，血管渗透，血管内瘤栓形成三、肿瘤的转移（ metastasis）
1．三步骤
detachment,transportation,formation
2．影响因素,种子和土壤”
癌细胞 ——表面特性，活动度，粘度，受体 ……
“高转移株” ras,c-erbB-2； nm23,WDNM2； TIMP
粘附分子 CD44
局部生化环境 甲状腺、胰、软骨局部结构功能 脾、横纹肌宿主免疫状态和局部免疫因素 NK细胞
3．转移途径
①淋巴道转移癌多，有助于发现原发瘤，根治术的依据
Virchow’s LN
② 血道转移肉瘤，未分化癌。 肝，肺。
转移瘤（继发瘤） ——多个，球状，脏器边缘部位，
边界清楚，“脐凹”
③ 种植性转移浆膜腔转移 ——血性积液，粘液样物质积聚，组织粘连肋膈窦、直肠膀胱陷窝、直肠子宫陷窝转移瘤
Krükenberg’s tumor
脑脊髓腔转移，粘膜面种植性转移，医源性种植肿瘤的分级和分期影响治疗和预后一、肿瘤的分级（ grading） 决定于细胞分化和分裂象数
Broder’s 法 鳞形细胞癌 Ⅰ,Ⅱ,Ⅲ,Ⅳ
Stout’s法 分化良好，分化中等，未分化二、肿瘤的分期（ staging） 决定于肿瘤范围和播散
UICC TNM 系统
T N M
1-4 0-3 0-1
AJCS
0 Ⅰ Ⅱ Ⅲ Ⅳ
原位 器官内 器官外 邻近器官 远处播散综合考虑 整体情况,间质反应 ……
癌前病变（ precancerous lesion）
非癌，倾向变癌，不一定变癌。
关系到肿瘤发生机理探讨和肿瘤预防按流行病学调查乳腺纤维囊性病（乳腺囊性小叶增生），
结肠多发性息肉，
粘膜白斑（女阴，口腔），
慢性溃疡（皮肤，胃），
部分不典型增生性病变，
慢性炎症（胃，胆囊，子宫颈），
结节性肝硬变，
未降睾丸结节性肝硬变与肝细胞癌硬变 +癌 癌 硬变
188（ 85,45%） 220
188（ 50,95%） 369
原位癌（ carcinoma in situ）
癌位于表皮或粘膜层，未侵犯穿透基底膜。
既 0期癌,非浸润癌切除后预后好肿瘤的病理诊断一、病理诊断的权威性和重要性明确诊断阐明肿瘤的组织起源、性质、扩展程度决定治疗方案 放疗，化疗了解肿瘤复发可能性，估计预后科研中实验动物肿瘤的确诊二、种类
1．活组织检查（ biopsy）
①切除活检 手术，内镜。
立即固定，填表送检。组织可对比。
②针刺活检 乳腺，淋巴结，腮腺，软组织，
肝，肾，胰，肺。
包括细针。
③冰冻切片 cryostat,CO2
15’ 明确诊断,了解范围
2．脱落细胞学简单，方便，可重复，可用于普查分泌液，排出液，积液
HE,Papanicoloau’s
3．其他
①电镜，透射电镜，扫描电镜，共聚焦激光扫描电镜
② 组织化学,脂肪,多糖 (PAS),酶 (AKP,ACP),Dopa反应
③免疫组织化学,免疫细胞化学,
CK,Des,Vim,EMA,GFAP,NF,PSA,甲状腺球蛋白 ……
激素受体 (ER,PgR,AR)
癌基因蛋白 p21,p53
胚胎抗原 (AFP,CEA)
病毒抗原 (HBV,HCV,HPV)
④ 细胞仪,测定核型,各期细胞图象细胞仪 (ICM),流式细胞仪 (FCM)
⑤ 分子杂交技术,如荧光免疫原位杂交 (FISH)和聚合酶联反应
(PCR)
DNA,RNA,病毒核酸序列,癌基因,抑癌基因 ……
肿瘤与宿主一、肿瘤对宿主的影响良恶性肿瘤,压迫,阻塞,疼痛,影响容貌,心理障碍良性肿瘤,激素,恶变恶性肿瘤,
出血,坏死,感染,发热,播散,复发恶病质肿瘤伴随综合征 (paraneoplastic syndrome)
产生异位激素 (APUD,non-APUD)
产生其他生物活性物质二、宿主对肿瘤的作用与反应
1．促激素作用雌激素与子宫、阴道、乳腺肿瘤雄激素与前列腺癌
2．免疫反应抗原,胚胎抗原 (AFP,CEA),分化抗原 (CALLA,PSA)
细胞,T，巨噬,NK,TIL,LAK
体液,IgM,淋巴毒
,blocking factor” LC-Ag-Ab-TC
生物反应修饰剂（ BRM）,IFN-α,IL-2,TNF-α……
3．肿瘤血管形成：
血管生成因子,VEGF,bFGF，
抗血管生成因子,thrombospondin I,TNP-470，
Angiostatin,Endostatin
常见肿瘤十大肿瘤,肺、肝、乳腺、胃、大肠、食管、
子宫颈、鼻咽癌、淋巴瘤、白血病一、上皮组织
1．良性乳头状瘤（ papilloma）
腺瘤（ adenoma）
乳腺、甲状腺、结肠、卵巢
2．恶性 ——癌鳞状细胞癌（ squamous cell carcinoma)
基底细胞癌（ basal cell carcinoma)
移行细胞癌（ transitional cell carcinoma)
腺癌（ adenocarcinoma)
未分化癌（ undifferentiated carcinoma)
类癌（ carcinoid)
二、非淋巴造血组织年龄轻，良恶性相对性，组织转变（形态多样，成分复杂）肿瘤特点决定于组织发生和生长部位。
纤维，脂肪，肌肉（平滑肌、横纹肌），脉管（血管，淋巴管），骨，软骨。
三、淋巴造血组织全为恶性，年龄范围广，对放射线敏感。
淋巴瘤 ——Hodgkin’s,non-Hodgkin’s
白血病四、神经组织神经，神经相关组织。中枢，周围。
胶质细胞瘤，脑（脊）膜瘤，神经鞘瘤,……
五、杂类黑痣和黑色素瘤多形性腺瘤（良恶性）
畸胎瘤（良恶性）
绒毛膜细胞癌肿瘤的病因一、外界环境中的致瘤因素
㈠化学致瘤因素
1775 Pott
1915 Yamajiva（山极）,Ichikawa（市川）
实验动物肿瘤中的致癌剂 1000+
人类肿瘤有关致癌物 30+
1，化学致癌剂作用方式
①直接致癌：
烷化剂,β丙烯内酯，环磷酰胺，氮芥酰化剂,1-乙酰咪唑
②中间产物致癌,p450依赖的单氧酶,GST作用
2、化学致癌剂种类
①多环和异环芳香碳氢化合物
3,4—苯并芘 1,2,5,6—双苯并蒽
3—甲基胆蒽 7,12—二甲基双苯并蒽雌酮 胆固醇
② 芳香胺和偶氮染料
2-萘胺 +葡萄糖醛酸（肝） ——结合物（解毒）
葡萄糖醛酸酶（尿） →↓
释放亲电子物质联苯胺 AAF
奶油黄
③ 自然界植物和微生物产物环氧化物黄曲霉毒素 B1
苏铁苷，黄樟素，槟榔
④ 其他亚硝酸
R1 HCl R1
NH+NO2￣ N-NO+ CHˉ
R2 R2
粗面内质网
C+
氡，氧化乙烯，氯乙烯
As,Cr,Ni,Be,Cd，
Mo,Mg,Se
3，化学致癌机理亲电子性 ——与 DNA,RNA中亲核残基结合鸟嘌呤多环碳氢化物
K区氧，微粒体酶环氧化物引起 ras,p53基因突变
㈡ 生物致瘤因素
1．病毒
Ellerman ＆ Bang 1908
Rous 1911
动物肿瘤病毒 600+（使细胞转化 150+）
RNA病毒 2／ 3
白血病,淋巴瘤,小鼠乳腺癌
DNA病毒 1／ 3
pavova (乳头状瘤,多瘤,空泡 )病毒腺病毒 (马、牛）
疱疹病毒（蛙、鸡、猴）
垂直传播，水平传播病毒与人类肿瘤
HTLV—1 T细胞白血病或淋巴瘤
HSVⅡ,HPV16,18 子宫颈癌
EBV 鼻咽癌,Burkitt淋巴瘤
HBV,HCV 肝细胞癌
2，幽门螺杆菌（ HP） 胃淋巴瘤，胃癌
3，寄生虫中华支睾吸虫 胆管细胞癌日本血吸虫虫卵 结肠癌埃及血吸虫 膀胱癌
㈢ 物理致瘤因素射线（ χ线，放射性同位素），紫外线，异物（石棉）。
损伤染色体，激活 ras，灭活 Rb
致瘤时间长，肿瘤发生率低，防护措施易奏效。
二、肿瘤发生的内在因素
1，遗传：潜在倾向，环境致癌的基础
①常染色体显性遗传致遗传性癌综合征家族性视网膜母细胞瘤，家族性结肠腺瘤性息肉症，
多发性内分泌腺瘤，神经纤维瘤病
②遗传致癌症的家族倾向乳腺癌，卵巢癌，结肠癌
③常染色体隐性遗传 DNA修复缺陷着色性干皮病，毛细血管扩张性共济失调症，
Bloom综合征,Fanconi贫血基础上发生的肿瘤
2，年龄儿童 急性白血病，母细胞瘤青年 骨肉瘤，横纹肌肉瘤老年 癌长期刺激，免疫，隐匿期
3，内分泌垂体前叶激素，肾上腺皮质激素，
4，免疫 细胞免疫，体液免疫老年人免疫缺损者（先天，后天）
实验肿瘤三,实例
1，肿瘤发生中环境与遗传的作用恶性肿瘤标化死亡率肿瘤 日本人 移居美国的 美国人第二代日本人（ Nisei）
胃癌 100 38 17
肠癌 100 290 490
胰腺癌 100 170 270
肺癌 100 170 320
白血病 100 150 270
2，多原因致癌 ——小鼠乳腺癌为例
C3H C57黑 遗传
95% 1 %
7% 67%
Bittner因子（乳汁因子） 病毒去卵巢 激素肿瘤的发生机制一、细胞的转化和恶变遗传中心法则：英 Crick (1959)
转录 翻译复制 DNA mRNA 蛋白质逆转录酶 （ Reverse Transcriptase）
Temin & Baltimore (1970)
病毒基因 ——肿瘤基因（ virogene-oncogene）
假说
Todaro ＆ Huebner （ 1972）
肿瘤基因（癌基因）
v-onc
c-onc or proto-onc
病毒基因组
5’ gag pal env src 3’
DNA变化，癌基因激活
ras,myc,myb,sis,src,…
编码生长因子
ras——TGF?
sis——PDGF?链
hst-1,hst-2——FGF,bFGF
影响生长因子的受体
erb-B1,erb-B2,fms,…
发挥信号转导蛋白的作用
P21（ ras蛋白）
安静 活化
GDP——P21——GTP
ras突变生成的 P21缺乏水解 GTP的能力
∵ GAP（ GTP酶激活蛋白）促 GTP水解
P21结合 GAP阻抑 GTP水解
ras控制 CDKs水平，影响细胞周期通过核转录蛋白的作用
myc与 max形成异二聚体连接特殊 DNA序列促使进入细胞周期
D/CDK4,CDK6,E/CDK2复合物使 pRb磷酸化
B/CDK，复合物使与核分裂有关的蛋白磷酸化肿瘤抑制基因（抗癌基因）
Rb,p53,WT-1,P16（ INK4α）
NF-1,NF-2,APC
细胞凋亡调节基因
bax,bad,bcl-xS 促凋亡
bcl-2抑制凋亡
DNA修复调节基因
HNPCC于细胞 DNA损伤时将信号传至 p53，
使之突变，促转化。
基因突变说（ mutation hypothesis）
基因调控失常说（ epigeneic hypothesis）
多基因联合作用
ras诱导细胞分泌生长因子
myc增加细胞对生长因子敏感性
myc和 bcl-2促使细胞转化转化细胞命运恶变，坏死，转正常。
二、端粒酶（ telomerase）作用
5’—TTAGGG—3’
三、免疫抑制免疫缺损者肿瘤发生率先天 为正常人 200倍后天（免疫抑制剂,AIDS）
作用 T细胞,NK细胞，巨噬细胞,γ’IFN,TNF?,…
机理免疫逃逸肿瘤成分 TGF?
T细胞凋亡四、肿瘤发生发展三阶段
Stage Factor
Initiating Initiator(Carcinogen)
Promoting Promotor(Co-carcinogen)
Progressing
五、肿瘤逆转分化诱导剂 视黄酸，亚硒酸钠，
肿瘤消退 黑色素瘤，绒毛膜细胞癌，神经母细胞瘤,……
