Antifungal Agents
Fungi are plant-like,nonphotosynthetic eukaryotes growing
either on colonies of single cells(yeasts) or in filamentous
multicellular aggregetes(molds).Most fungi live as saprophytes in
soil or on dead plant materials and are important in the
mineralization of organic matter.
There are 300,000 kinds of fungi,but only 270 of which produce
disease in humans and animals,These fungi are divided into two
sections according mycotic illnesses in huamns they produced,
That is:shallow fungi,produces skin and hair infections,system
fungi,produces visceral infetions.
In recent year,the incidence of fungal infections has reached
alarming proportions,This duo to a number of factors such as
intensive uses of chemotherapies for bacterial infection and
cancers,The number of systemic infections have especially
increased,this has been true for large populations of
immunocompromized patients as well as those
Suffering from various hematological malignancies,acquired immune
deficiency syndrome(AIDS) and patients undergoing organ
transplantation.
So,to develop a new antifungal agents is a very important work.
5.1 The classification of antifungal agents:
Antimycotic antibiotics:
Synthetic antifungal
Agents:
Polyenes ( Amphotericin) B
Others (Griseofulvin)
Fluorinated pyrimidines (Fluorocytosine)
Azoles Imidazoles (ketoconazole)
Triazoles (Fluoconazole)
Allyamines (Terbinafine)
Thioureas (Tolnafate)
Others (Ciclopirox)
A c e t y l C o A
S q u a l e n e
E p o x i d a s e
A l l y a m i n e s ( T h i o c a r b a m a t e s )
L a n o s t e r o l
1 4 D e m e t h y l l a n o s t e r o l
C e l l m e m b r a n e s
E r g o s t e r o l
C y t o c h r o m e
P 4 5 0
A z o l e s
P o l y e n e s ( M o r p h i l i n e s )
C e l l n u c l e s
G r i s o f u l v i n
F l u c y t o s i n e
D N A
N u c l e i c a c i d
The classification according to the actions of drugs
5.2 Antimycotic antibiotics
5.2.1 Ampotericin B(AMB)(两性霉素 B)
O O
O
O H
H
H O O C
O H
O H O H
O H
O H O H
O H
OO
C H 3
O H
N H 2 O H
AMB was marked in 1951’s,is most commonly antibiotics used
to treatment systemic fungal infections and is the only Polyene
antibiotic antifungal agents for injection use.
Mechanism of Action of (AMB)
This kind of antifungal agents act against sensitive fungal by
combining with membrane ergosterols with subsequent aleration in
permeability and loss of essential organic and inorganic cell
constituents,
In mammalian cell membranes,the principal sterol is chloesterol(胆甾醇 ),AMB binds approximately times more tightly to vesicles (醇囊 )
containing ergoesterol rather than to those containing chloesterol.
Side-effects
The most serious are hypokalemia and distal tubular acidosis,the
Nephrotoxicity has been lessened to some extent by lipid-
complexed formulations.
Some lipid-complexed formulation of AMB in market and R&D
(1)两性霉素 B脂质体剂型 (AmBisome),是用脂质体将两性霉素 B包裹而成,已在欧洲和美国上市多年,
(2)两性霉素 B脂质体复合物 (ABLC),商品名 Abelcet是脂质体与两性霉素 B交织而成,近来已在美国上市,
(3)两性霉素 B胶体分散剂 (ABCD),商品名 Amphocil和
Amphotec,是用等量的硫酸胆固醇与等量的两性霉素混合包裹,现正在欧洲和美国使用,
(4)聚乙二醇 — AMB,AMB/polethelne glyco-phospholipid脂质,
临床前研究,
5.2.2 Nystain (NYS)(制霉菌素 )
O O
O
O H
H
H O O C
O H
O H O H
O H
O H O H
O H
OO
C H 3
O H
N H 2 O H
Deriving from AMB,developed by Aronex and in preclinic phase.
NYS is recommended for treatment of oral thrush or esophagitis
caused by Candida albicans in AIDS.
5.2.3 Griseofulvin(灰黄霉素 )
O C H 3
C H 3 O
C l
O
O
O
O C H 3
C H 3
Griseofulvin as marked in 1958,the primary site of action of it
involves Binding to RNA,Manifestations include inhibition of
hyphal cell-wall synthesis and cytoplasmic microtubules,Mainly
used to treat the skin fungal infections,The side effects are,
gastrointestinal,allergic,and more frequently,moderate increase in
fecal protoporphyrin.
5.2.4 Others
O H
O H
N H
N H
O
H O
O
C H
3
H O
O
N
C H
3
H O N H
O
N
O H
O
O H O H
N H
O
N H
C H
3
C H
3
O
O ( C H
2
)
4
C H
3
脂肽类抗生素 Echinocandin
真菌细胞壁具有许多杀真局菌活性的靶位,参与真菌细胞壁的合成的许多合成酶是真菌特有的,如 1,3-葡聚糖合成酶 ;聚乙酰氨基葡糖合成酶等,
单酰甘油酯类抗生素,AKD-2A,B,C,D
R
O
O
O
O
O
CH
CH2OR
OH
CH2OH
AKD-2A
AKD-2B1
AKD-2B2
AKD-2C
AKD-2D
由日本科学家从 Steptomyces sp,OCU-42815菌株中分离纯化而得到的,通过对酵母细胞膜的作用而起抑制真菌作用
Nikkomycin Z(SP-920704)
N
O H
C H
O H
C H
C H 3
C H
N H 2
C
O
N H C H
C O O H
O
O H O H
N
N H
O
O
为基因工程菌 Streptomyces tendae 的发酵代谢产物之一,单独使用时抗菌脯较窄,但当与唑类药物如氟康唑 /伊曲康唑联用,
则对多种真菌有效,由于扑如、哺乳动物细胞中不含合成乙酰氨基葡糖,因此本品几乎没有毒性,现已进入 I/II期临床,
5.3 Synthetic antifungal Agents
5.3.1 Azoles
Beginning in the late of 1960s,an extensive series of azole
compounds have been synthesized and tested for antifungal
activity.Currently,the the R&D for antifungal agents are also
focused on this sacffold.
The mechanism of action of azole,
Inhibition of cytochrome P-450 that catalyzes 14-apha-
demethylation of lanosterol to ergosterol,accumulation of 14-
methylated sterola cause permeability disrution.
N
X
N ( C H 2 ) n C
R 1
R 2
A r
n =
X = N,C H
0,1
SAR of Azoles
N
X
N ( C H 2 ) n C
R 1
R 2
A r
T h e t r i a z o l e o r i m i d a z o l e r i n g a r e e s s e n t i a l
f o r t h e a c t i v i t y,t h e N 3
b i n d s t o t h e f e r r i c i r o n a t o m i n t h e h e m e
p r o s t h e t i c g r o u p t o p r o v e n t t h e a c t i v a t i o n
o f o x y g e n f o r i n s e r t i o n i n o l a n o s t e r o l,
T h e a c t i v i t y,X = N > X = C H
a t o m o f a z o l e r i n g
1
T h e s u b s t i t u t i o n m u s t o n t h e
N,o t h e r p o s i t i o n w i l l l o s e
t h e a c t i v i t yT h e 2,4 p o s i t i o n o f a r o m a t i c r i n g
a r e i n t r u d u c e d e l e t r o n w i t h d r a w i n g
g r o u p,s u c h a s,F,C l,w i l l i n c r e a s e
a n t i f u n g a l a c t i v i t y,
t h e v a r y i n g o f R 1 a n d R 2 c a n b e,
R 1 = O H,o r R,R 2 f o r m e d a 1,3
d i o x a p e t a n e,
(1)分子中的氮唑环 (咪唑或三氮唑 )是必须的,咪唑环的 3位,三氮唑的 4位氮原子与血红素铁原子形成配位键,竞争抑制酶的活性,当被其他基团取代时,活性丧失,比较咪唑和三氮唑类化合物可以发现三氮唑类化合物的治疗指数明显优于咪唑类化合物,
(2)氮唑的取代基必须与氮杂环的 1位上的氮原子相连,
(3)Ar基团上取代基中苯环的 4位取代基有一定的体积和电负性,
苯环的 2位有电负性取代基对抗真菌活性有利,
R1,R2上取代基结构类型变化较大,其中活性最好的有两大类,R1,R2形成取代二氧戊环结构,成为芳乙基氮唑环状缩酮类化合物,代表性的药物有酮康唑、伊曲康唑,该类药物的抗真菌活性很强,但由于体内治疗是肝毒性较大,而成为目前临床上首选的外用药 ; R1为醇羟基,代表性药物为氟康唑,该类药物 体外无活性,但体内活性非常强,是治疗深部真菌病的首选药,
(5) 该类化合物的立体化学,
多相研究结果表明,氮唑类抗真菌药对立体化学要求十分严格,
一般情况是 3-三唑基 -2-芳基 -1-甲基 -2-丙醇类化合物中,(1R,2R)
立体异构与抗真菌活性有关,
已有或正在研发的三氮唑类抗真菌药都存在一定的局限性，并且随着耐药菌株的出现，对新的三唑类药物的需求更为迫切。
目前，科学家正从以下几方面进行深入的研究：
a,作为 P-450DM酶的抑制剂，整个分子的 构型还必须符合一定的空间结构才能与高度立体特征性的 P-450多功能氧化酶的活性部位相结合，从而发挥其高效低毒的抗真菌作用。
b,设计多酶多重抑制的药物。抗真菌药物作用的靶位除了细胞壁、细胞膜、核酸的合成外，影响真菌的脂肪酸合成、有丝分裂、蛋白质合成、铁和能量代谢等都是极有开拓意义的研究方向。
c,联合用药。唑类抗真菌药物与其他类型的抗真菌药物合用比单一用药的效果更好，其基础理论是两种药物有不同的作用机制，联合应用有协同作用。如唑类抗真菌药与两性霉素 B合用，
可减少两性霉素 B的用量合极性，提高疗效。另外，氟康唑与氟胞嘧啶联合用药可治疗艾滋病患者的隐球性脑膜炎和某些念珠菌感染。
The typical antifungal agents of azole
*Fluconazole(氟康唑 )
N
N
N
F
F
O H
N
N
N
2-(2,4-Difluorophenyl)-1,3-bis-(1H-1,2,4-triazole-yl)-2-propanol
1990年在美国上市,本品为三唑类抗霉菌药，作用机理同酮康唑，通过抑制真菌的细胞色素 P450依赖酶，而阻止真菌细胞膜的麦角甾醇合成。静注血药浓度高。用于治疗各种真菌病,为治疗念珠菌,球孢子菌的首选药,其口服生物利用度高,
也能静注给药,能通过血脑屏障,目前是治疗深部真菌病的首选,但目前有报道氟康唑可能导致出生缺陷,故不能用于孕妇,
【 功 能 】 临床可用于隐球菌病及阴道念珠菌病。氟康唑也被用来作为艾滋病人隐球菌性脑膜炎的维持治疗
Synthesis
N
N
N C H
2
X
M g / T H F
N
N
N C H
2
M g X
F
F C O O C H
3
N
N
N C H
2
C
O
F
F
F l u o c o n a z o l e
F
F B r
(
1
) C
4
H
9
L i
(
2
) ( C l C H
2
)
2
C O
F
F C ( C H
2
C l )
2
O H
N
N
N H
(
1
) M g,T H F
(
2
)
N
N
N C H
2
C
O
C H
2
N
N
N
*Ketoconazole(酮康唑 )
OO
H
C l
C l
C H 2 O N N C O C H 3
N
N
Cis-1-acetyl-4-{4-[(2-(2,4-dichlorophenyl)-2-(1H-imidazole-1-yl-
methyl-1,3-dioxolan-4-yl)methoxy]phenyl}piperazine
Ketoconazole was marked by Janssen Co,in 1981 in US,It is a
broad-spectrum antifungal activity,used to the treatment of skin
fungi infections and intestinal yeast infections.
酮康唑是 1981年美国研制的第一个口服 咪唑类 抗真菌药物，它抑制真菌细胞膜麦角甾醇的合成，影响细胞膜通透性而阻止真菌生长。口服用于治疗表皮和深部霉菌病的较好药物。也作为预防全身真菌病和慢性粘膜、皮肤念珠菌病复发的维持治疗药。
用于免疫机能减退者的预防真菌感染药 至今发现以下副作用：
药物相互作用和吸收问题，如肠道 pH升高时吸收差，与食物有关的吸收变化以及在骨髓移植和艾滋病人中生物利用度小；
不能进入脑脊液；尿中浓度很低；没有静注的剂型；肝毒性大，
可致肝坏列。酮康唑作为两性霉素 B的替代品广泛用于各种非脑膜性的、非致命性的真菌感染，目前已被氟康唑和伊曲康唑取代。
Synthesis
F l u o c o n a z o l e
C H
3
O N H
2
H N ( C H
2
C H
2
O H )
2
H B r
C H
3
O N N H H B r
H O N N H
A c
2
O
H B r
H
2
O
H O N N C O C H
3
( I )
C l
C l
C H
3
C O C l / A l C l
3
C l
C l
C O C H
3
C l
C l
O
O
C H
3
C H
2
O H
H O C H
2
C H C H
2
O H
O H
C l
C l
O
O
B r C H
2
C H
2
O H
B r
2
O
O
C H
2
C H
2
O C O
C l
C l
H
N
N
O
O
B r C H
2
C H
2
O C O
C l
C l
H
C O C l
N
N
H
O
O
C H
2
C H
2
O H
C l
C l
H
N
N
O
O
C H
2
C H
2
O S O
2
C H
3
C l
C l
H
N
N
N a O H
O
O
C H
3
O S O
2
C l ( I )
K e t o c o n a z o l e
N
N
N
O
O O
C l
C l
N N N
N
N
O
*Itraconazole(伊曲康唑 )
1992年在美国上市,目前只有一种口服胶囊剂型,但其静脉滴注剂已进入 II/III期临床,抗菌机理及抗菌谱与酮康唑相似，对深部真菌及浅表真菌都有抗菌作用，临床主要用于深部真菌引起的系统感染、芽生菌病、组织胞浆菌病、球孢子菌病、类球孢子菌病、孢子菌丝病、着色真菌病。也可用于念珠菌病和曲菌病伊曲康唑对真菌细胞 (比哺乳动物 )的细胞色素 P450更具特异结合力,因此疗效更好、毒性更小,现已成为非脑膜炎、非致命性牙生菌病和组织胞浆菌病的首选药,
Others:
N
N
N
O H
C H 3
F
F
N
N
F
Voriconazole,UK-109496
（活力康唑）
Pfizer 公司中心研究院于 2001年开发的新型三氮唑类抗真菌新药,大量的临床数据表明,它是目前氟康唑结构改造中最成功的化合物,其化学结构与氟康唑类似,即用氟嘧啶基取代了氟康唑中的三唑环部分,并增加了一个甲基,对深部真菌的疗效优于氟康唑和两性霉素 B对耐氟康唑的多种条件性真菌如：
曲霉菌、克柔念珠菌、光滑念珠菌等有效。
F
F
O
O
N
N
N
O
N N N
N
N
O
O HPosaconazole,SCH-56592
（普沙康唑）
由 Schering-plough公司开发的新型广谱抗真菌药,为 III期临床。
为伊曲康唑的类似物,体外抑真菌研究中发现普沙康唑对大多数菌的活性高于氟康唑、伊曲康唑、酮康唑。动物实验证实，该药在延长生存期，降低肝、肺真菌负担，缩短治疗时间等方面明显优于氟康唑。对曲霉菌的活性与两性霉素 B相当，优于氟康唑、酮康唑；对两性霉素 B耐药菌株的活性优于伊曲康唑。其另外一个优点是它能较好地透过血脑屏障，在脑中具有较高的生物利用度，在不同动物体内的半衰期为 7-23小时。
其他,
N
N O
C l
C l
C l
C l
N
N S
C l
C l
C l
N
N C
C l
咪康唑 (Miconazole) 硫康唑 (Sulconazole)
克霉唑 (Clotrimazole)
氮唑类抗真菌化合物研发方向,
(1)扩大抗菌谱,提高对深部真菌感染的疗效,方便给药途径提高生物利用度,
(2)蛋白质晶体学、分子生物学、计算机科学等相关学科的迅速发展,将有助于进一步阐明羊毛甾醇 P450去甲基化酶与氮唑类药物的相互作用机制,以设计出作用特异性的新型抗真菌药物,
(3)将组合化学技术应用与抗真菌药物研究,可实现大量合成并快速筛选氮唑类化合物,
(4)光学活性氮唑类抗真菌药物也是未来研究的一个趋势,
5.3.2 Allyamines（烯胺类）
与咪唑类一样通过影响麦角甾醇的合成发挥杀菌作用,但他它作用于比咪唑更早一些的代谢过程,是角鲨烯环氧化酶的抑制剂,能引起角鲨烯的聚集,从而导致真菌死亡,临床实验表明改类化合物治疗皮肤真菌病比咪唑类更有效,
A c e t y l C o A
S q u a l e n e
E p o x i d a s e
A l l y a m i n e s ( T h i o c a r b a m a t e s )
L a n o s t e r o l
1 4 D e m e t h y l l a n o s t e r o l
C e l l m e m b r a n e s
E r g o s t e r o l
C y t o c h r o m e
P 4 5 0
A z o l e s
P o l y e n e s ( M o r p h i l i n e s )
C e l l n u c l e s
G r i s o f u l v i n
F l u c y t o s i n e
D N A
N u c l e i c a c i d
*特比萘芬 (Terbinafine) N
C H 3
C H 3
C H 3
C H 3
1991年在美国上市,属丙烯胺类抗菌药物，干扰真菌细胞早期的生物合成，从而导致麦角甾醇的缺乏及细胞角鲨烯的聚积，使真菌细胞死亡。抗菌谱有皮肤真菌、丛霉真菌、丝状真菌、双相真菌、酵母真菌等，尤其对皮肤真菌的作用显著，包括曲霉菌、
皮肤芽生菌和荚膜组织胞浆菌等。其中低浓度时对皮肤癣菌、霉菌、双相真菌有杀灭作用，对酵母菌属可根据菌种的不同显示出杀菌或抑菌作用。本品口服后能很快分散于真皮内，并集中于亲脂性的角质层内。此外本品能从皮脂内排出，因此在毛囊、毛发和皮肤中具有较高的浓度。临床用于治疗由皮肤癣菌引起的皮肤和指甲的感染，各种癣病，皮肤酵母菌感染和甲癣。外用主要治疗体癣、股癣、足癣、皮肤念珠菌病以及花斑癣。
5.3.2 嘧啶类：
*氟胞嘧啶 （ 5-Flucytosine）
N
NO
F
N H 2
1972年上市，为真菌的核酸合成抑制剂，透过胞嘧啶透过酶被真菌吸收，经胞嘧啶脱氨酶转化为 5-氟尿嘧啶，最后转化成三磷酸脲苷，代替尿嘧啶进入核糖核酸，抑制正常的核酸合成。起抗菌谱缴窄仅对酵母菌、酵母样菌、及部分着色霉菌有效，它主要用于尿泌系统的真菌病。但有耐药性，与两性霉素 B合用可增加疗效。
Fungi are plant-like,nonphotosynthetic eukaryotes growing
either on colonies of single cells(yeasts) or in filamentous
multicellular aggregetes(molds).Most fungi live as saprophytes in
soil or on dead plant materials and are important in the
mineralization of organic matter.
There are 300,000 kinds of fungi,but only 270 of which produce
disease in humans and animals,These fungi are divided into two
sections according mycotic illnesses in huamns they produced,
That is:shallow fungi,produces skin and hair infections,system
fungi,produces visceral infetions.
In recent year,the incidence of fungal infections has reached
alarming proportions,This duo to a number of factors such as
intensive uses of chemotherapies for bacterial infection and
cancers,The number of systemic infections have especially
increased,this has been true for large populations of
immunocompromized patients as well as those
Suffering from various hematological malignancies,acquired immune
deficiency syndrome(AIDS) and patients undergoing organ
transplantation.
So,to develop a new antifungal agents is a very important work.
5.1 The classification of antifungal agents:
Antimycotic antibiotics:
Synthetic antifungal
Agents:
Polyenes ( Amphotericin) B
Others (Griseofulvin)
Fluorinated pyrimidines (Fluorocytosine)
Azoles Imidazoles (ketoconazole)
Triazoles (Fluoconazole)
Allyamines (Terbinafine)
Thioureas (Tolnafate)
Others (Ciclopirox)
A c e t y l C o A
S q u a l e n e
E p o x i d a s e
A l l y a m i n e s ( T h i o c a r b a m a t e s )
L a n o s t e r o l
1 4 D e m e t h y l l a n o s t e r o l
C e l l m e m b r a n e s
E r g o s t e r o l
C y t o c h r o m e
P 4 5 0
A z o l e s
P o l y e n e s ( M o r p h i l i n e s )
C e l l n u c l e s
G r i s o f u l v i n
F l u c y t o s i n e
D N A
N u c l e i c a c i d
The classification according to the actions of drugs
5.2 Antimycotic antibiotics
5.2.1 Ampotericin B(AMB)(两性霉素 B)
O O
O
O H
H
H O O C
O H
O H O H
O H
O H O H
O H
OO
C H 3
O H
N H 2 O H
AMB was marked in 1951’s,is most commonly antibiotics used
to treatment systemic fungal infections and is the only Polyene
antibiotic antifungal agents for injection use.
Mechanism of Action of (AMB)
This kind of antifungal agents act against sensitive fungal by
combining with membrane ergosterols with subsequent aleration in
permeability and loss of essential organic and inorganic cell
constituents,
In mammalian cell membranes,the principal sterol is chloesterol(胆甾醇 ),AMB binds approximately times more tightly to vesicles (醇囊 )
containing ergoesterol rather than to those containing chloesterol.
Side-effects
The most serious are hypokalemia and distal tubular acidosis,the
Nephrotoxicity has been lessened to some extent by lipid-
complexed formulations.
Some lipid-complexed formulation of AMB in market and R&D
(1)两性霉素 B脂质体剂型 (AmBisome),是用脂质体将两性霉素 B包裹而成,已在欧洲和美国上市多年,
(2)两性霉素 B脂质体复合物 (ABLC),商品名 Abelcet是脂质体与两性霉素 B交织而成,近来已在美国上市,
(3)两性霉素 B胶体分散剂 (ABCD),商品名 Amphocil和
Amphotec,是用等量的硫酸胆固醇与等量的两性霉素混合包裹,现正在欧洲和美国使用,
(4)聚乙二醇 — AMB,AMB/polethelne glyco-phospholipid脂质,
临床前研究,
5.2.2 Nystain (NYS)(制霉菌素 )
O O
O
O H
H
H O O C
O H
O H O H
O H
O H O H
O H
OO
C H 3
O H
N H 2 O H
Deriving from AMB,developed by Aronex and in preclinic phase.
NYS is recommended for treatment of oral thrush or esophagitis
caused by Candida albicans in AIDS.
5.2.3 Griseofulvin(灰黄霉素 )
O C H 3
C H 3 O
C l
O
O
O
O C H 3
C H 3
Griseofulvin as marked in 1958,the primary site of action of it
involves Binding to RNA,Manifestations include inhibition of
hyphal cell-wall synthesis and cytoplasmic microtubules,Mainly
used to treat the skin fungal infections,The side effects are,
gastrointestinal,allergic,and more frequently,moderate increase in
fecal protoporphyrin.
5.2.4 Others
O H
O H
N H
N H
O
H O
O
C H
3
H O
O
N
C H
3
H O N H
O
N
O H
O
O H O H
N H
O
N H
C H
3
C H
3
O
O ( C H
2
)
4
C H
3
脂肽类抗生素 Echinocandin
真菌细胞壁具有许多杀真局菌活性的靶位,参与真菌细胞壁的合成的许多合成酶是真菌特有的,如 1,3-葡聚糖合成酶 ;聚乙酰氨基葡糖合成酶等,
单酰甘油酯类抗生素,AKD-2A,B,C,D
R
O
O
O
O
O
CH
CH2OR
OH
CH2OH
AKD-2A
AKD-2B1
AKD-2B2
AKD-2C
AKD-2D
由日本科学家从 Steptomyces sp,OCU-42815菌株中分离纯化而得到的,通过对酵母细胞膜的作用而起抑制真菌作用
Nikkomycin Z(SP-920704)
N
O H
C H
O H
C H
C H 3
C H
N H 2
C
O
N H C H
C O O H
O
O H O H
N
N H
O
O
为基因工程菌 Streptomyces tendae 的发酵代谢产物之一,单独使用时抗菌脯较窄,但当与唑类药物如氟康唑 /伊曲康唑联用,
则对多种真菌有效,由于扑如、哺乳动物细胞中不含合成乙酰氨基葡糖,因此本品几乎没有毒性,现已进入 I/II期临床,
5.3 Synthetic antifungal Agents
5.3.1 Azoles
Beginning in the late of 1960s,an extensive series of azole
compounds have been synthesized and tested for antifungal
activity.Currently,the the R&D for antifungal agents are also
focused on this sacffold.
The mechanism of action of azole,
Inhibition of cytochrome P-450 that catalyzes 14-apha-
demethylation of lanosterol to ergosterol,accumulation of 14-
methylated sterola cause permeability disrution.
N
X
N ( C H 2 ) n C
R 1
R 2
A r
n =
X = N,C H
0,1
SAR of Azoles
N
X
N ( C H 2 ) n C
R 1
R 2
A r
T h e t r i a z o l e o r i m i d a z o l e r i n g a r e e s s e n t i a l
f o r t h e a c t i v i t y,t h e N 3
b i n d s t o t h e f e r r i c i r o n a t o m i n t h e h e m e
p r o s t h e t i c g r o u p t o p r o v e n t t h e a c t i v a t i o n
o f o x y g e n f o r i n s e r t i o n i n o l a n o s t e r o l,
T h e a c t i v i t y,X = N > X = C H
a t o m o f a z o l e r i n g
1
T h e s u b s t i t u t i o n m u s t o n t h e
N,o t h e r p o s i t i o n w i l l l o s e
t h e a c t i v i t yT h e 2,4 p o s i t i o n o f a r o m a t i c r i n g
a r e i n t r u d u c e d e l e t r o n w i t h d r a w i n g
g r o u p,s u c h a s,F,C l,w i l l i n c r e a s e
a n t i f u n g a l a c t i v i t y,
t h e v a r y i n g o f R 1 a n d R 2 c a n b e,
R 1 = O H,o r R,R 2 f o r m e d a 1,3
d i o x a p e t a n e,
(1)分子中的氮唑环 (咪唑或三氮唑 )是必须的,咪唑环的 3位,三氮唑的 4位氮原子与血红素铁原子形成配位键,竞争抑制酶的活性,当被其他基团取代时,活性丧失,比较咪唑和三氮唑类化合物可以发现三氮唑类化合物的治疗指数明显优于咪唑类化合物,
(2)氮唑的取代基必须与氮杂环的 1位上的氮原子相连,
(3)Ar基团上取代基中苯环的 4位取代基有一定的体积和电负性,
苯环的 2位有电负性取代基对抗真菌活性有利,
R1,R2上取代基结构类型变化较大,其中活性最好的有两大类,R1,R2形成取代二氧戊环结构,成为芳乙基氮唑环状缩酮类化合物,代表性的药物有酮康唑、伊曲康唑,该类药物的抗真菌活性很强,但由于体内治疗是肝毒性较大,而成为目前临床上首选的外用药 ; R1为醇羟基,代表性药物为氟康唑,该类药物 体外无活性,但体内活性非常强,是治疗深部真菌病的首选药,
(5) 该类化合物的立体化学,
多相研究结果表明,氮唑类抗真菌药对立体化学要求十分严格,
一般情况是 3-三唑基 -2-芳基 -1-甲基 -2-丙醇类化合物中,(1R,2R)
立体异构与抗真菌活性有关,
已有或正在研发的三氮唑类抗真菌药都存在一定的局限性，并且随着耐药菌株的出现，对新的三唑类药物的需求更为迫切。
目前，科学家正从以下几方面进行深入的研究：
a,作为 P-450DM酶的抑制剂，整个分子的 构型还必须符合一定的空间结构才能与高度立体特征性的 P-450多功能氧化酶的活性部位相结合，从而发挥其高效低毒的抗真菌作用。
b,设计多酶多重抑制的药物。抗真菌药物作用的靶位除了细胞壁、细胞膜、核酸的合成外，影响真菌的脂肪酸合成、有丝分裂、蛋白质合成、铁和能量代谢等都是极有开拓意义的研究方向。
c,联合用药。唑类抗真菌药物与其他类型的抗真菌药物合用比单一用药的效果更好，其基础理论是两种药物有不同的作用机制，联合应用有协同作用。如唑类抗真菌药与两性霉素 B合用，
可减少两性霉素 B的用量合极性，提高疗效。另外，氟康唑与氟胞嘧啶联合用药可治疗艾滋病患者的隐球性脑膜炎和某些念珠菌感染。
The typical antifungal agents of azole
*Fluconazole(氟康唑 )
N
N
N
F
F
O H
N
N
N
2-(2,4-Difluorophenyl)-1,3-bis-(1H-1,2,4-triazole-yl)-2-propanol
1990年在美国上市,本品为三唑类抗霉菌药，作用机理同酮康唑，通过抑制真菌的细胞色素 P450依赖酶，而阻止真菌细胞膜的麦角甾醇合成。静注血药浓度高。用于治疗各种真菌病,为治疗念珠菌,球孢子菌的首选药,其口服生物利用度高,
也能静注给药,能通过血脑屏障,目前是治疗深部真菌病的首选,但目前有报道氟康唑可能导致出生缺陷,故不能用于孕妇,
【 功 能 】 临床可用于隐球菌病及阴道念珠菌病。氟康唑也被用来作为艾滋病人隐球菌性脑膜炎的维持治疗
Synthesis
N
N
N C H
2
X
M g / T H F
N
N
N C H
2
M g X
F
F C O O C H
3
N
N
N C H
2
C
O
F
F
F l u o c o n a z o l e
F
F B r
(
1
) C
4
H
9
L i
(
2
) ( C l C H
2
)
2
C O
F
F C ( C H
2
C l )
2
O H
N
N
N H
(
1
) M g,T H F
(
2
)
N
N
N C H
2
C
O
C H
2
N
N
N
*Ketoconazole(酮康唑 )
OO
H
C l
C l
C H 2 O N N C O C H 3
N
N
Cis-1-acetyl-4-{4-[(2-(2,4-dichlorophenyl)-2-(1H-imidazole-1-yl-
methyl-1,3-dioxolan-4-yl)methoxy]phenyl}piperazine
Ketoconazole was marked by Janssen Co,in 1981 in US,It is a
broad-spectrum antifungal activity,used to the treatment of skin
fungi infections and intestinal yeast infections.
酮康唑是 1981年美国研制的第一个口服 咪唑类 抗真菌药物，它抑制真菌细胞膜麦角甾醇的合成，影响细胞膜通透性而阻止真菌生长。口服用于治疗表皮和深部霉菌病的较好药物。也作为预防全身真菌病和慢性粘膜、皮肤念珠菌病复发的维持治疗药。
用于免疫机能减退者的预防真菌感染药 至今发现以下副作用：
药物相互作用和吸收问题，如肠道 pH升高时吸收差，与食物有关的吸收变化以及在骨髓移植和艾滋病人中生物利用度小；
不能进入脑脊液；尿中浓度很低；没有静注的剂型；肝毒性大，
可致肝坏列。酮康唑作为两性霉素 B的替代品广泛用于各种非脑膜性的、非致命性的真菌感染，目前已被氟康唑和伊曲康唑取代。
Synthesis
F l u o c o n a z o l e
C H
3
O N H
2
H N ( C H
2
C H
2
O H )
2
H B r
C H
3
O N N H H B r
H O N N H
A c
2
O
H B r
H
2
O
H O N N C O C H
3
( I )
C l
C l
C H
3
C O C l / A l C l
3
C l
C l
C O C H
3
C l
C l
O
O
C H
3
C H
2
O H
H O C H
2
C H C H
2
O H
O H
C l
C l
O
O
B r C H
2
C H
2
O H
B r
2
O
O
C H
2
C H
2
O C O
C l
C l
H
N
N
O
O
B r C H
2
C H
2
O C O
C l
C l
H
C O C l
N
N
H
O
O
C H
2
C H
2
O H
C l
C l
H
N
N
O
O
C H
2
C H
2
O S O
2
C H
3
C l
C l
H
N
N
N a O H
O
O
C H
3
O S O
2
C l ( I )
K e t o c o n a z o l e
N
N
N
O
O O
C l
C l
N N N
N
N
O
*Itraconazole(伊曲康唑 )
1992年在美国上市,目前只有一种口服胶囊剂型,但其静脉滴注剂已进入 II/III期临床,抗菌机理及抗菌谱与酮康唑相似，对深部真菌及浅表真菌都有抗菌作用，临床主要用于深部真菌引起的系统感染、芽生菌病、组织胞浆菌病、球孢子菌病、类球孢子菌病、孢子菌丝病、着色真菌病。也可用于念珠菌病和曲菌病伊曲康唑对真菌细胞 (比哺乳动物 )的细胞色素 P450更具特异结合力,因此疗效更好、毒性更小,现已成为非脑膜炎、非致命性牙生菌病和组织胞浆菌病的首选药,
Others:
N
N
N
O H
C H 3
F
F
N
N
F
Voriconazole,UK-109496
（活力康唑）
Pfizer 公司中心研究院于 2001年开发的新型三氮唑类抗真菌新药,大量的临床数据表明,它是目前氟康唑结构改造中最成功的化合物,其化学结构与氟康唑类似,即用氟嘧啶基取代了氟康唑中的三唑环部分,并增加了一个甲基,对深部真菌的疗效优于氟康唑和两性霉素 B对耐氟康唑的多种条件性真菌如：
曲霉菌、克柔念珠菌、光滑念珠菌等有效。
F
F
O
O
N
N
N
O
N N N
N
N
O
O HPosaconazole,SCH-56592
（普沙康唑）
由 Schering-plough公司开发的新型广谱抗真菌药,为 III期临床。
为伊曲康唑的类似物,体外抑真菌研究中发现普沙康唑对大多数菌的活性高于氟康唑、伊曲康唑、酮康唑。动物实验证实，该药在延长生存期，降低肝、肺真菌负担，缩短治疗时间等方面明显优于氟康唑。对曲霉菌的活性与两性霉素 B相当，优于氟康唑、酮康唑；对两性霉素 B耐药菌株的活性优于伊曲康唑。其另外一个优点是它能较好地透过血脑屏障，在脑中具有较高的生物利用度，在不同动物体内的半衰期为 7-23小时。
其他,
N
N O
C l
C l
C l
C l
N
N S
C l
C l
C l
N
N C
C l
咪康唑 (Miconazole) 硫康唑 (Sulconazole)
克霉唑 (Clotrimazole)
氮唑类抗真菌化合物研发方向,
(1)扩大抗菌谱,提高对深部真菌感染的疗效,方便给药途径提高生物利用度,
(2)蛋白质晶体学、分子生物学、计算机科学等相关学科的迅速发展,将有助于进一步阐明羊毛甾醇 P450去甲基化酶与氮唑类药物的相互作用机制,以设计出作用特异性的新型抗真菌药物,
(3)将组合化学技术应用与抗真菌药物研究,可实现大量合成并快速筛选氮唑类化合物,
(4)光学活性氮唑类抗真菌药物也是未来研究的一个趋势,
5.3.2 Allyamines（烯胺类）
与咪唑类一样通过影响麦角甾醇的合成发挥杀菌作用,但他它作用于比咪唑更早一些的代谢过程,是角鲨烯环氧化酶的抑制剂,能引起角鲨烯的聚集,从而导致真菌死亡,临床实验表明改类化合物治疗皮肤真菌病比咪唑类更有效,
A c e t y l C o A
S q u a l e n e
E p o x i d a s e
A l l y a m i n e s ( T h i o c a r b a m a t e s )
L a n o s t e r o l
1 4 D e m e t h y l l a n o s t e r o l
C e l l m e m b r a n e s
E r g o s t e r o l
C y t o c h r o m e
P 4 5 0
A z o l e s
P o l y e n e s ( M o r p h i l i n e s )
C e l l n u c l e s
G r i s o f u l v i n
F l u c y t o s i n e
D N A
N u c l e i c a c i d
*特比萘芬 (Terbinafine) N
C H 3
C H 3
C H 3
C H 3
1991年在美国上市,属丙烯胺类抗菌药物，干扰真菌细胞早期的生物合成，从而导致麦角甾醇的缺乏及细胞角鲨烯的聚积，使真菌细胞死亡。抗菌谱有皮肤真菌、丛霉真菌、丝状真菌、双相真菌、酵母真菌等，尤其对皮肤真菌的作用显著，包括曲霉菌、
皮肤芽生菌和荚膜组织胞浆菌等。其中低浓度时对皮肤癣菌、霉菌、双相真菌有杀灭作用，对酵母菌属可根据菌种的不同显示出杀菌或抑菌作用。本品口服后能很快分散于真皮内，并集中于亲脂性的角质层内。此外本品能从皮脂内排出，因此在毛囊、毛发和皮肤中具有较高的浓度。临床用于治疗由皮肤癣菌引起的皮肤和指甲的感染，各种癣病，皮肤酵母菌感染和甲癣。外用主要治疗体癣、股癣、足癣、皮肤念珠菌病以及花斑癣。
5.3.2 嘧啶类：
*氟胞嘧啶 （ 5-Flucytosine）
N
NO
F
N H 2
1972年上市，为真菌的核酸合成抑制剂，透过胞嘧啶透过酶被真菌吸收，经胞嘧啶脱氨酶转化为 5-氟尿嘧啶，最后转化成三磷酸脲苷，代替尿嘧啶进入核糖核酸，抑制正常的核酸合成。起抗菌谱缴窄仅对酵母菌、酵母样菌、及部分着色霉菌有效，它主要用于尿泌系统的真菌病。但有耐药性，与两性霉素 B合用可增加疗效。
