制药工艺学主讲人 卢定强
Ludingqiang@njut.edu.cn
本课程制药工艺学主要包含两部分内容：
化学制药工艺学生物制药工艺学本课程是制药专业的主干课程，希望大家能够认真学习。
化学制药工艺学第一章 绪论第一节 化学制药工艺学的研究对象和内容化学制药工艺学是研究药物合成路线、工艺原理、工业生产过程及实现其最优化的一般途径和方法的一门科学。
研究对象：合成路线、工艺原理、工业生产过程化学制药工艺学分析化学 有机合成化学物理化学化工过程与设备有机化学 药物化学研究内容：
1）化学制药工艺路线的设计和评价及选择方法。
2）化学合成制药的工艺研究技术，反应条件与影响因素是药物工艺研究的主要任务。
3）中试放大，生产工艺规程，安全生产技术。
4）“三废”防治。
第二节 化学制药工业的特点及其在化学工业中地位
1.化学制药工业的特点
1）和人类生活休戚相关的，长盛不衰，长期高速发展的工业。
2）以新药研究与开发为基础的工业。
3）利润比较高，专利保护周密，竞争激烈的工业。
2.其在化学工业中地位第二或第三名。
自行熟悉 GMP,GLP,GCP,GSP等含义。
GMP 药品生产质量管理规范
GLP 实验室试验规范
GCP 临床试用规范
GSP 医药商品质量管理规范新药研究与开发
1）原创性新药研究开发，创制新颖的化学结构的新化学本体（ NCEs）。
2）模仿性（ me－ too）新药创制，即在不侵犯别人知识产权的情况下，对新出现的、
很成功的突破性新药进行较大的化学结构改造，寻求作用机理相同或相似，并具有某些优点的新化合物。
3）已知药物的化学结构修饰以及单一对映体或异构体的研究和开发（延伸性研究开发。
4）应用生物技术开发新的生化药物。
5）现有药物的药剂学研究开发。
6)新技术路线和新工艺的研究开发。
专利的问题第三节 国内外化学制药工业的发展和现状
1.国外化学制药工业发展的特征和趋势
新药研究开发竞争加剧新药层出不穷，品种更新加快；新药创制的难度愈来愈大，管理部门对药品的疗效和安全性的要求越来越高，使得研究开发的投资剧增；制药工业作为一个高技术行业，需要高知识含量。
巨型企业增多。
重视科技信息，开展预测及新药评价工作。
2.我国化学制药工业发展和前景仿制为主，现已行不通。
创制有特点，青蒿素（自主知识产权），
难度大。
中国化学制药工业出路在哪里？
“有所为，有所不为”方针加强中药二次创新摒弃悲观情绪，积极行动未来仍属于中国第二章 药物工艺路线的设计和选择第一节 慨述药物工艺路线 — 具有工业生产价值的合成途径，称为药物的工艺路线或技术路线。
药物生产工艺路线是药物生产技术的基础和依据。它的技术先进性和经济合理性，是衡量生产技术高低的尺度。
药物工艺路线的设计 —— 无现成的工艺路线，则需设计药物工艺路线的选择 —— 有多条工艺路线，则需择优第二节 药物工艺路线的设计药物结构的剖析在设计药物的合成路线时，首先应从剖析药物的化学结构入手，然后根据其结构特点，采取相应的设计方法。
药物剖析的方法：
1）对药物的化学结构进行整体及部位剖析 时，
应首先分清主环与侧链，基本骨架与功能基团，
进而弄清这功能基以何种方式和位置同主环或基本骨架连接。
2）研究分子中各部分的结合情况，找出易拆键部位。键易拆的部位也就是设计合成路线时的连接点以及与杂原子或极性功能基的连接部位。
3）考虑基本骨架的组合方式，形成方法；
4）功能基的引入、变换、消除与保护；
5）手性药物，需考虑手性拆分或不对称合成等。
C
H
CH
3
O
C O O H
C
H
C H
3
C H
CH
3
CH
3
C O O H
C H
3
O
C
H
C H
3
C O O H
C
H
C H
3
C O O
O
2
-
Ca
2 ＋
●H
2
O
布洛 芬酮 基布洛 芬奈 普生苯 氧 布洛 芬钙苯丙酸类抗炎药
1.类型反应法类型反应法 —— 指利用常见的典型有机化学反应与合成方法进行的合成设计。
主要包括各类有机化合物的通用合成方法，功能基的形成与转化的单元反应。人名反应等。
对于有明显类型结构特点以及功能基特点的化合物，可采用此种方法进行设计。
例 抗霉菌药物克霉唑（邻氯代三苯甲基咪唑）
Cl
C
6
H
5
C
6
H
5
N
N
Cl
C
6
H
5
C
6
H
5
Cl NH
N
Cl
C O O C
2
H
5
Cl
C
6
H
5
C
6
H
5
O H
Cl
C
6
H
5
C
6
H
5
Cl
Cl
C H
3
Cl
C C l
3
Cl
C
6
H
5
C
6
H
5
Cl
Cl
C O O H
Cl
C O C l
Cl
C O C
6
H
5
Cl
Cl
C
6
H
5
Cl
Cl
C
6
H
5
C
6
H
5
Cl
+
2C
6
H
6
,Mg,乙醚
SO C l
2
CCl
4
+ 3C
6
H
6
（ C
6
H
5
)
3
CCl
Cl
2
,PC l
5
C
6
H
6
,Al C l
3
SO C l
2
C
6
H
6
,Al C l
3
C
6
H
6
,Al C l
3
PC l
5
克霉 唑 邻 氯 苯 基二苯 基氯 甲 烷咪唑
5
邻 氯 苯 甲 酸 乙 酯 5
线 路 1
线 路 2
线 路 3
邻 氯 苯 甲 酸
2.分子对称法分子对称法 —— 有许多具有分子对称性的药物可用分子中相同两个部分进行合成。
例 1
雌激素类药物已烯雌酚、已烷雌酚
OH
C 2 H 5
C 2 H 5
O H OH C
H
C
H
C 2 H 5
O H
C 2 H 5
已烯 雌酚 已烷 雌酚
C
H
2
C
2
H
5
O
2
N C
H
C
H
C
2
H
5
N H
2
NH
2
C
2
H
5
C
H
C
H
C
2
H
5
N H
2
NH
2
C
2
H
5
2
NH
2
NH
2
●H
2
O
K OH
重 氮化，水 解例 2：肌肉松弛药肌安松
C H B r
C
2
H
5
C
H
C
2
H
5
C
H
C
2
H
5
C
H
C
2
H
5
C
H
C
2
H
5
O
2
N N O
2 C
H
C
2
H
5
C
H
C
2
H
5
NH
2
N H
2
C
H
C
2
H
5
C
H
C
2
H
5
I ( C H
3
)
3
N N ( C H
3
)
3
I
2
Fe
H
2
O,Fe
CH
3
I,C H
3
OH
肌安 松例 3,抗麻风病药克风敏
N
N
Cl
N
H
N
Cl
C H ( C H
3
)
2
N
N
Cl
N
H
N H
Cl
克风 敏
N H
N H
2
Cl
N
H
Cl
N H
2
N
N
Cl
N
H
N H
Cl
N
N
Cl
N
H
N C H ( C H
3
)
2
Cl
+
F eC l
3
,EtO H
NH
2
C H (C H
3
)
2
120~140 ℃
3.追溯求源法追溯求源法 — 从药物分子的化学结构出发，将其化学合成过程一步一步地逆向推导进行追溯寻源的方法，也称倒推法。首先从药物合成的最后一个结合点考虑它的前驱物质是什么和用什么反应得到，如此继续追溯求源直到最后是可能的化工原料、中间体和其它易得的天然化合物为止。
药物分子中具有 C－ N,C— S,C— O等碳杂键的部位，是该分子的拆键部位，也其合成时的连接部位。
Cl C
H
2
O C
H
C
H
2
N
Cl
Cl
N
Cl C
H
2
O C
H
C
H
2
N
Cl
Cl
N
C
H
C
H
2
N
Cl
Cl
N
OH
Cl C H
2
C l
C
H
C H
2
C l
Cl
Cl
OH
NH
N
Cl C
H
2
O C
H
C H
2
C l
Cl
Cl
NH
N
Cl C H
2
C l
C
H
C H
2
C l
Cl
Cl
OH
a b
b
+
+
a
+
+
抗霉菌药益康唑
C
H
C H
2
C l
Cl
Cl
OH
C H
2
C l
Cl
Cl
O
Cl
Cl
C l C C H
2
C l
O
N O
2
N O
2 N H
2
N H
2
Cl
Cl
+
F e,H C l 重氮 化
C
H
C H
2
C l
Cl
Cl
OH
C H
2
C l
Cl
Cl
O
NH
N
C
H
C
H
2
N
Cl
Cl
N
OH
Cl C H
2
C l
Cl C
H
2
O C
H
C
H
2
N
Cl
Cl
N
N aB H
4,CH
3
OH
,CH
3
O N a
工 艺路 线
O H +
Ludingqiang@njut.edu.cn
本课程制药工艺学主要包含两部分内容：
化学制药工艺学生物制药工艺学本课程是制药专业的主干课程，希望大家能够认真学习。
化学制药工艺学第一章 绪论第一节 化学制药工艺学的研究对象和内容化学制药工艺学是研究药物合成路线、工艺原理、工业生产过程及实现其最优化的一般途径和方法的一门科学。
研究对象：合成路线、工艺原理、工业生产过程化学制药工艺学分析化学 有机合成化学物理化学化工过程与设备有机化学 药物化学研究内容：
1）化学制药工艺路线的设计和评价及选择方法。
2）化学合成制药的工艺研究技术，反应条件与影响因素是药物工艺研究的主要任务。
3）中试放大，生产工艺规程，安全生产技术。
4）“三废”防治。
第二节 化学制药工业的特点及其在化学工业中地位
1.化学制药工业的特点
1）和人类生活休戚相关的，长盛不衰，长期高速发展的工业。
2）以新药研究与开发为基础的工业。
3）利润比较高，专利保护周密，竞争激烈的工业。
2.其在化学工业中地位第二或第三名。
自行熟悉 GMP,GLP,GCP,GSP等含义。
GMP 药品生产质量管理规范
GLP 实验室试验规范
GCP 临床试用规范
GSP 医药商品质量管理规范新药研究与开发
1）原创性新药研究开发，创制新颖的化学结构的新化学本体（ NCEs）。
2）模仿性（ me－ too）新药创制，即在不侵犯别人知识产权的情况下，对新出现的、
很成功的突破性新药进行较大的化学结构改造，寻求作用机理相同或相似，并具有某些优点的新化合物。
3）已知药物的化学结构修饰以及单一对映体或异构体的研究和开发（延伸性研究开发。
4）应用生物技术开发新的生化药物。
5）现有药物的药剂学研究开发。
6)新技术路线和新工艺的研究开发。
专利的问题第三节 国内外化学制药工业的发展和现状
1.国外化学制药工业发展的特征和趋势
新药研究开发竞争加剧新药层出不穷，品种更新加快；新药创制的难度愈来愈大，管理部门对药品的疗效和安全性的要求越来越高，使得研究开发的投资剧增；制药工业作为一个高技术行业，需要高知识含量。
巨型企业增多。
重视科技信息，开展预测及新药评价工作。
2.我国化学制药工业发展和前景仿制为主，现已行不通。
创制有特点，青蒿素（自主知识产权），
难度大。
中国化学制药工业出路在哪里？
“有所为，有所不为”方针加强中药二次创新摒弃悲观情绪，积极行动未来仍属于中国第二章 药物工艺路线的设计和选择第一节 慨述药物工艺路线 — 具有工业生产价值的合成途径，称为药物的工艺路线或技术路线。
药物生产工艺路线是药物生产技术的基础和依据。它的技术先进性和经济合理性，是衡量生产技术高低的尺度。
药物工艺路线的设计 —— 无现成的工艺路线，则需设计药物工艺路线的选择 —— 有多条工艺路线，则需择优第二节 药物工艺路线的设计药物结构的剖析在设计药物的合成路线时，首先应从剖析药物的化学结构入手，然后根据其结构特点，采取相应的设计方法。
药物剖析的方法：
1）对药物的化学结构进行整体及部位剖析 时，
应首先分清主环与侧链，基本骨架与功能基团，
进而弄清这功能基以何种方式和位置同主环或基本骨架连接。
2）研究分子中各部分的结合情况，找出易拆键部位。键易拆的部位也就是设计合成路线时的连接点以及与杂原子或极性功能基的连接部位。
3）考虑基本骨架的组合方式，形成方法；
4）功能基的引入、变换、消除与保护；
5）手性药物，需考虑手性拆分或不对称合成等。
C
H
CH
3
O
C O O H
C
H
C H
3
C H
CH
3
CH
3
C O O H
C H
3
O
C
H
C H
3
C O O H
C
H
C H
3
C O O
O
2
-
Ca
2 ＋
●H
2
O
布洛 芬酮 基布洛 芬奈 普生苯 氧 布洛 芬钙苯丙酸类抗炎药
1.类型反应法类型反应法 —— 指利用常见的典型有机化学反应与合成方法进行的合成设计。
主要包括各类有机化合物的通用合成方法，功能基的形成与转化的单元反应。人名反应等。
对于有明显类型结构特点以及功能基特点的化合物，可采用此种方法进行设计。
例 抗霉菌药物克霉唑（邻氯代三苯甲基咪唑）
Cl
C
6
H
5
C
6
H
5
N
N
Cl
C
6
H
5
C
6
H
5
Cl NH
N
Cl
C O O C
2
H
5
Cl
C
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H
5
C
6
H
5
O H
Cl
C
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H
5
C
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H
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Cl
Cl
C H
3
Cl
C C l
3
Cl
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Cl
C O O H
Cl
C O C l
Cl
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,Mg,乙醚
SO C l
2
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+ 3C
6
H
6
（ C
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H
5
)
3
CCl
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,Al C l
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,Al C l
3
PC l
5
克霉 唑 邻 氯 苯 基二苯 基氯 甲 烷咪唑
5
邻 氯 苯 甲 酸 乙 酯 5
线 路 1
线 路 2
线 路 3
邻 氯 苯 甲 酸
2.分子对称法分子对称法 —— 有许多具有分子对称性的药物可用分子中相同两个部分进行合成。
例 1
雌激素类药物已烯雌酚、已烷雌酚
OH
C 2 H 5
C 2 H 5
O H OH C
H
C
H
C 2 H 5
O H
C 2 H 5
已烯 雌酚 已烷 雌酚
C
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H
5
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2
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H
C
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5
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2
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2
C
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2
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2
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2
O
K OH
重 氮化，水 解例 2：肌肉松弛药肌安松
C H B r
C
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H
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C
H
C
2
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2 C
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2
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5
C
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C
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3
)
3
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3
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3
I
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肌安 松例 3,抗麻风病药克风敏
N
N
Cl
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H
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Cl
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3
)
2
N
N
Cl
N
H
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Cl
克风 敏
N H
N H
2
Cl
N
H
Cl
N H
2
N
N
Cl
N
H
N H
Cl
N
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H
N C H ( C H
3
)
2
Cl
+
F eC l
3
,EtO H
NH
2
C H (C H
3
)
2
120~140 ℃
3.追溯求源法追溯求源法 — 从药物分子的化学结构出发，将其化学合成过程一步一步地逆向推导进行追溯寻源的方法，也称倒推法。首先从药物合成的最后一个结合点考虑它的前驱物质是什么和用什么反应得到，如此继续追溯求源直到最后是可能的化工原料、中间体和其它易得的天然化合物为止。
药物分子中具有 C－ N,C— S,C— O等碳杂键的部位，是该分子的拆键部位，也其合成时的连接部位。
Cl C
H
2
O C
H
C
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2
N
Cl
Cl
N
Cl C
H
2
O C
H
C
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2
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Cl
N
C
H
C
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2
N
Cl
Cl
N
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Cl C H
2
C l
C
H
C H
2
C l
Cl
Cl
OH
NH
N
Cl C
H
2
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H
C H
2
C l
Cl
Cl
NH
N
Cl C H
2
C l
C
H
C H
2
C l
Cl
Cl
OH
a b
b
+
+
a
+
+
抗霉菌药益康唑
C
H
C H
2
C l
Cl
Cl
OH
C H
2
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Cl
Cl
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Cl
Cl
C l C C H
2
C l
O
N O
2
N O
2 N H
2
N H
2
Cl
Cl
+
F e,H C l 重氮 化
C
H
C H
2
C l
Cl
Cl
OH
C H
2
C l
Cl
Cl
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NH
N
C
H
C
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2
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Cl
Cl
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2
C l
Cl C
H
2
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H
C
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2
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Cl
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4,CH
3
OH
,CH
3
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工 艺路 线
O H +
