第十七章 脂类药物第一节 脂类药物生产方法脂类系脂肪、类脂及其衍生物的总称。其共同物理性质是不溶或微溶于水，易溶于某些有机溶剂，在体内以游离或结合的形式存在于组织细胞中，其中具有特定生理药理效应者称为脂类药物。
一、脂类药物制备
（一）直接抽提法在生物体或生物转化反应体系中，有些脂类药物是以游离形式存在的，如卵磷脂、脑磷脂，亚麻油、花生四烯酸及前列腺素等。因此通常根据各种成分的溶解性质，采用相应溶剂系统从生物组织或反应体系中直接抽提出粗品，再经过各种分离纯化技术和精制方法，得到纯品。
（二）水解法在体内有些脂类药物与其它成分构成复合物，含这些成分的组织需经过水解或适当处理后再水解，然后分离纯化。如脑干中胆固醇酯经丙酮抽提，浓缩后残留物用乙醇结晶，再用硫酸水解和结晶才能获得胆固醇。
（三）化学合成或半合成法来源于生物的某些脂类药物可以用相应有机化合物或来源于生物体的某些成分为原料，采用化学合成或半合成法制备。
（四）生物转化法发酵、动植物细胞培养及酶工程技术可统称为生物转化法。如微生物发酵法或烟草细胞培养法生产 CoQ10。
二、脂类药物的分离脂类生化药物种类较多，结构多样化，性质差异很大，
通常用溶解度法及吸附分离法分离。
（ 1）溶解度法是根据脂类物质在不同溶剂中溶解度差异进行分离的方法，如游离胆红素在酸性条件溶于氯仿及二氯甲烷，故胆汁经碱水解及酸化后用氯仿抽提，
其它物质难溶于氯仿，而胆红素则溶出，因此得以分离；又如卵磷脂溶于乙醇，不溶于丙酮，脑磷脂溶于乙醚而不溶于丙酮和乙醇，故脑干丙酮抽提液由于制备胆固醇，不溶物用乙醇抽提得到卵磷脂，用乙醚抽提得脑磷脂。
（ 2）吸附分离法是根据吸附剂对各种成分吸附力差异进行分离。
三、脂类药物的精制经分离后的脂类药物中常有微量杂质，需要适当方法精制，常用的方法有结晶法，重结晶法和有机溶剂沉淀法。如用层析分离的 PGE2经醋酸－已烷结晶。
四、脂类药物在临床上的应用
1.胆酸类药物临床应用胆酸类化合物是人及动物肝脏产生的甾类化合物，集中于胆囊中排入肠道，对肠道脂肪起乳化作用，促进脂肪消化吸收，同时促进肠道正常菌群繁殖，抑制致病菌生长，保持肠道正常功能，但不同胆酸又有不同药理效应及临床应用。胆酸钠治疗胆囊炎、胆汁缺乏症及消化不良等；鹅去氧胆酸及熊去氧胆酸均有溶胆石作用，用于治疗胆石症，后者尚用于治疗高血压，急性及慢性肝炎、肝硬化及肝中毒等。
2.色素类药物临床应用色素类药物有胆红素、胆绿素、血红素、原卟啉、
血卟啉及其衍生物。胆红素是由四个吡咯环构成的线性化合物，为抗氧化剂，有清除氧自由基功能，用于消炎，也是人工牛黄重要成分。
3.不饱和脂肪酸类药物临床应用该类药物包括前列腺素、亚油酸、亚麻酸、花生四烯酸及二十碳五烯酸等。
前列腺素是多种同类化合物的总称，生理作用极为广泛。
4.磷脂类药物临床应用该类药物主要有卵磷脂及脑磷脂，二者都有增强神经组织及调节高级神经活动作用，又是血浆脂肪良好的乳化剂，有促进胆固醇及脂肪运输作用，临床上用于治疗神经衰弱及防止动脉粥样硬化。
5.固醇类药物临床应用该类药物包括胆固醇、麦角固醇及 β－谷甾醇。
6,人工牛黄临床应用根据天然牛黄的组成而人工配制的脂类药物，其主要成分为胆红素、胆酸、猪胆酸、胆固醇及无机盐等。
第二节 脂类生化药物一、脂类生化药物慨述脂类生化药物分为复合脂类及简单脂类两大类，复合脂类包括与脂肪酸相结合的脂类药物，如卵磷脂及脑磷脂等，简单脂类药物为不含脂肪酸的脂类，如甾体化合物，色素类及 CoQ10等。
见表 17.1（ p406）
二、重要的脂类生化药物
（一）磷脂类药物磷脂类药物中除神经磷脂等少数成分外，其结构中大多含甘油基团，如磷脂酸，磷脂酰胆碱、磷脂酰乙醇胺等。
1.卵磷脂的结构
C H
2
O O C R
C H
2
O O C R '
C H
2
O P O
2
H - O C H
2
C H
2
N ( C H
3
)
3
O H
C H
2
O O C R
C H
2
O P O
2
H - O C H
2
C H
2
N ( C H
3
)
3
C H
2
O O C R ' O H
α 卵 磷 脂 β 卵 磷 脂
2.卵磷脂性质卵磷脂存在于动物各组织及器官中，脑，精液、肾上腺及红血球含量最多，卵黄中含量高达 8％～ 10％，故得名。
其在植物中含量很少，唯大豆中含量甚高。为白色蜡状物质，无熔点，有旋光性，在空气中因不饱和脂肪酸烃链氧化而变色。极易溶于乙醚及乙醇，不溶于水，为两性电解质。
3.卵磷脂制备
（ 1）工艺路线脑干丙酮提取滤液（制取胆固醇原料）
滤饼 乙醇提取滤饼（制取脑磷脂原料）
滤液 浓缩 浓缩物 乙醚溶解滤液丙酮沉淀卵磷脂真空干燥
（ 2）工艺过程
1)提取与浓缩取动物脑干加 3倍体积丙酮循环浸提 20～ 24h，过滤得滤液分离胆固醇。滤饼蒸去丙酮，加 2～ 3倍体积乙醇浸提 4～ 5
次，每次过滤的滤饼用于制备脑磷脂。合并滤液，真空浓缩，趁热放出浓缩液。
2）沉淀与干燥上述浓缩液冷却至室温，加入半倍体积乙醚，不断搅拌，放置 2h，令白色不溶物完全沉淀，过滤，取滤液于激烈搅拌下加入粗卵磷脂重量 1.5倍体积的丙酮，析出沉淀，滤除溶剂，得膏状物，以丙酮洗涤两次，真空干燥后得卵磷脂成品。
5.应用临床上用于治疗婴儿湿疹、神经衰弱、肝炎、肝硬化及动脉粥样硬化。
（二）胆酸类药物胆酸类药物大多为 24个碳原子构成得胆烷酸。人及动物体内存在的胆酸类物质是由胆固醇经肝脏代谢产生。
其中胆酸及鹅去氧胆酸为初级胆酸，在肠道菌作用下生成去氧胆酸，猪去氧胆酸及石胆酸等次级胆酸。体内胆酸类化合物在肝脏大多与甘氨酸或牛磺酸形成结合型胆酸，总称胆汁酸，经胆囊排至肠道在微生物作用下大部分分解为游离胆酸和甘氨酸或牛磺酸，一部分经粪便排出体外，大部分为肠道吸收进行肠肝循环。
1.猪去氧胆酸
（ 1）猪去氧胆酸的结构与性质猪去氧胆酸的化学名为 3 α,6 α －二羟基－ 5 β －胆烷酸，
是猪胆酸（ 3 α,6 α,7 α －三羟基－ 5 β －胆烷酸）
经肠道菌催化脱氧而成。
（ 2）工艺路线
O H
OH
C O O H
猪胆汁酸氢氧化钠水解 水解液盐酸酸化 粗品脱色滤液乙酸乙酯脱水滤液浓缩结晶 成品
（ 3）工艺过程
1）猪胆汁酸制备取猪胆汁酸制取胆红素后滤液，加盐酸酸化至 pH1～ 2，
倾去上层液体得黄色膏状胆汁酸。
2）水解与酸化上述胆汁酸加 1.5倍氢氧化钠和 9倍体积水，加热水解 16～
18h，冷却后静置分层，虹吸上层淡黄色液体，沉淀物加少量水溶解，用 6mol/L HCl酸化至 pH1～ 2，过滤，
滤饼用水洗至中性，真空干燥得猪去氧胆酸粗品。
3）精制上述粗品加 5倍体积醋酸乙酯,15～ 20％活性炭，搅拌回流溶解，冷却，过滤，滤渣再用 3倍体积醋酸乙酯回流，
过滤。合并滤液，加 20％无水硫酸钠脱水，过滤后，
滤液浓缩至原体积 1/5~1/3，冷却结晶，滤取结晶并用少量醋酸乙酯洗涤，真空干燥得成品。
3.胆色素类药物
1.胆红素结构与性质
N
H
N
H
N
H
N
HO
C H 2 C O O H
C O O H
胆红素在动物肝脏中存在形式比较复杂，大部分与葡萄糖醛酸结合成酯，也有与葡萄糖或木糖成酯，游离者甚少。结合胆红素为弱酸性，溶于水，带电荷，难透过细胞膜，游离者溶于脂肪，不溶于水而易透过细胞膜。哺乳动物不能排泄游离胆红素，
在肠道中可被吸收加入肝脏再结合，形成肠肝循环，结合胆红素经胆汁排入肠道后，变成尿胆原排出体外。
一、脂类药物制备
（一）直接抽提法在生物体或生物转化反应体系中，有些脂类药物是以游离形式存在的，如卵磷脂、脑磷脂，亚麻油、花生四烯酸及前列腺素等。因此通常根据各种成分的溶解性质，采用相应溶剂系统从生物组织或反应体系中直接抽提出粗品，再经过各种分离纯化技术和精制方法，得到纯品。
（二）水解法在体内有些脂类药物与其它成分构成复合物，含这些成分的组织需经过水解或适当处理后再水解，然后分离纯化。如脑干中胆固醇酯经丙酮抽提，浓缩后残留物用乙醇结晶，再用硫酸水解和结晶才能获得胆固醇。
（三）化学合成或半合成法来源于生物的某些脂类药物可以用相应有机化合物或来源于生物体的某些成分为原料，采用化学合成或半合成法制备。
（四）生物转化法发酵、动植物细胞培养及酶工程技术可统称为生物转化法。如微生物发酵法或烟草细胞培养法生产 CoQ10。
二、脂类药物的分离脂类生化药物种类较多，结构多样化，性质差异很大，
通常用溶解度法及吸附分离法分离。
（ 1）溶解度法是根据脂类物质在不同溶剂中溶解度差异进行分离的方法，如游离胆红素在酸性条件溶于氯仿及二氯甲烷，故胆汁经碱水解及酸化后用氯仿抽提，
其它物质难溶于氯仿，而胆红素则溶出，因此得以分离；又如卵磷脂溶于乙醇，不溶于丙酮，脑磷脂溶于乙醚而不溶于丙酮和乙醇，故脑干丙酮抽提液由于制备胆固醇，不溶物用乙醇抽提得到卵磷脂，用乙醚抽提得脑磷脂。
（ 2）吸附分离法是根据吸附剂对各种成分吸附力差异进行分离。
三、脂类药物的精制经分离后的脂类药物中常有微量杂质，需要适当方法精制，常用的方法有结晶法，重结晶法和有机溶剂沉淀法。如用层析分离的 PGE2经醋酸－已烷结晶。
四、脂类药物在临床上的应用
1.胆酸类药物临床应用胆酸类化合物是人及动物肝脏产生的甾类化合物，集中于胆囊中排入肠道，对肠道脂肪起乳化作用，促进脂肪消化吸收，同时促进肠道正常菌群繁殖，抑制致病菌生长，保持肠道正常功能，但不同胆酸又有不同药理效应及临床应用。胆酸钠治疗胆囊炎、胆汁缺乏症及消化不良等；鹅去氧胆酸及熊去氧胆酸均有溶胆石作用，用于治疗胆石症，后者尚用于治疗高血压，急性及慢性肝炎、肝硬化及肝中毒等。
2.色素类药物临床应用色素类药物有胆红素、胆绿素、血红素、原卟啉、
血卟啉及其衍生物。胆红素是由四个吡咯环构成的线性化合物，为抗氧化剂，有清除氧自由基功能，用于消炎，也是人工牛黄重要成分。
3.不饱和脂肪酸类药物临床应用该类药物包括前列腺素、亚油酸、亚麻酸、花生四烯酸及二十碳五烯酸等。
前列腺素是多种同类化合物的总称，生理作用极为广泛。
4.磷脂类药物临床应用该类药物主要有卵磷脂及脑磷脂，二者都有增强神经组织及调节高级神经活动作用，又是血浆脂肪良好的乳化剂，有促进胆固醇及脂肪运输作用，临床上用于治疗神经衰弱及防止动脉粥样硬化。
5.固醇类药物临床应用该类药物包括胆固醇、麦角固醇及 β－谷甾醇。
6,人工牛黄临床应用根据天然牛黄的组成而人工配制的脂类药物，其主要成分为胆红素、胆酸、猪胆酸、胆固醇及无机盐等。
第二节 脂类生化药物一、脂类生化药物慨述脂类生化药物分为复合脂类及简单脂类两大类，复合脂类包括与脂肪酸相结合的脂类药物，如卵磷脂及脑磷脂等，简单脂类药物为不含脂肪酸的脂类，如甾体化合物，色素类及 CoQ10等。
见表 17.1（ p406）
二、重要的脂类生化药物
（一）磷脂类药物磷脂类药物中除神经磷脂等少数成分外，其结构中大多含甘油基团，如磷脂酸，磷脂酰胆碱、磷脂酰乙醇胺等。
1.卵磷脂的结构
C H
2
O O C R
C H
2
O O C R '
C H
2
O P O
2
H - O C H
2
C H
2
N ( C H
3
)
3
O H
C H
2
O O C R
C H
2
O P O
2
H - O C H
2
C H
2
N ( C H
3
)
3
C H
2
O O C R ' O H
α 卵 磷 脂 β 卵 磷 脂
2.卵磷脂性质卵磷脂存在于动物各组织及器官中，脑，精液、肾上腺及红血球含量最多，卵黄中含量高达 8％～ 10％，故得名。
其在植物中含量很少，唯大豆中含量甚高。为白色蜡状物质，无熔点，有旋光性，在空气中因不饱和脂肪酸烃链氧化而变色。极易溶于乙醚及乙醇，不溶于水，为两性电解质。
3.卵磷脂制备
（ 1）工艺路线脑干丙酮提取滤液（制取胆固醇原料）
滤饼 乙醇提取滤饼（制取脑磷脂原料）
滤液 浓缩 浓缩物 乙醚溶解滤液丙酮沉淀卵磷脂真空干燥
（ 2）工艺过程
1)提取与浓缩取动物脑干加 3倍体积丙酮循环浸提 20～ 24h，过滤得滤液分离胆固醇。滤饼蒸去丙酮，加 2～ 3倍体积乙醇浸提 4～ 5
次，每次过滤的滤饼用于制备脑磷脂。合并滤液，真空浓缩，趁热放出浓缩液。
2）沉淀与干燥上述浓缩液冷却至室温，加入半倍体积乙醚，不断搅拌，放置 2h，令白色不溶物完全沉淀，过滤，取滤液于激烈搅拌下加入粗卵磷脂重量 1.5倍体积的丙酮，析出沉淀，滤除溶剂，得膏状物，以丙酮洗涤两次，真空干燥后得卵磷脂成品。
5.应用临床上用于治疗婴儿湿疹、神经衰弱、肝炎、肝硬化及动脉粥样硬化。
（二）胆酸类药物胆酸类药物大多为 24个碳原子构成得胆烷酸。人及动物体内存在的胆酸类物质是由胆固醇经肝脏代谢产生。
其中胆酸及鹅去氧胆酸为初级胆酸，在肠道菌作用下生成去氧胆酸，猪去氧胆酸及石胆酸等次级胆酸。体内胆酸类化合物在肝脏大多与甘氨酸或牛磺酸形成结合型胆酸，总称胆汁酸，经胆囊排至肠道在微生物作用下大部分分解为游离胆酸和甘氨酸或牛磺酸，一部分经粪便排出体外，大部分为肠道吸收进行肠肝循环。
1.猪去氧胆酸
（ 1）猪去氧胆酸的结构与性质猪去氧胆酸的化学名为 3 α,6 α －二羟基－ 5 β －胆烷酸，
是猪胆酸（ 3 α,6 α,7 α －三羟基－ 5 β －胆烷酸）
经肠道菌催化脱氧而成。
（ 2）工艺路线
O H
OH
C O O H
猪胆汁酸氢氧化钠水解 水解液盐酸酸化 粗品脱色滤液乙酸乙酯脱水滤液浓缩结晶 成品
（ 3）工艺过程
1）猪胆汁酸制备取猪胆汁酸制取胆红素后滤液，加盐酸酸化至 pH1～ 2，
倾去上层液体得黄色膏状胆汁酸。
2）水解与酸化上述胆汁酸加 1.5倍氢氧化钠和 9倍体积水，加热水解 16～
18h，冷却后静置分层，虹吸上层淡黄色液体，沉淀物加少量水溶解，用 6mol/L HCl酸化至 pH1～ 2，过滤，
滤饼用水洗至中性，真空干燥得猪去氧胆酸粗品。
3）精制上述粗品加 5倍体积醋酸乙酯,15～ 20％活性炭，搅拌回流溶解，冷却，过滤，滤渣再用 3倍体积醋酸乙酯回流，
过滤。合并滤液，加 20％无水硫酸钠脱水，过滤后，
滤液浓缩至原体积 1/5~1/3，冷却结晶，滤取结晶并用少量醋酸乙酯洗涤，真空干燥得成品。
3.胆色素类药物
1.胆红素结构与性质
N
H
N
H
N
H
N
HO
C H 2 C O O H
C O O H
胆红素在动物肝脏中存在形式比较复杂，大部分与葡萄糖醛酸结合成酯，也有与葡萄糖或木糖成酯，游离者甚少。结合胆红素为弱酸性，溶于水，带电荷，难透过细胞膜，游离者溶于脂肪，不溶于水而易透过细胞膜。哺乳动物不能排泄游离胆红素，
在肠道中可被吸收加入肝脏再结合，形成肠肝循环，结合胆红素经胆汁排入肠道后，变成尿胆原排出体外。
