07线粒体疾病的遗传
Inheritance of Mitochondrail
diseases
线粒体疾病的遗传
? 前言
? 人类线粒体基因组
? 线粒体基因的突变
? 线粒体疾病的遗传
前言
人类线粒体基因组
一、线粒体基因组
线粒体内含有 DNA分子，被称为人类第 25
号染色体，是细胞核以外含有遗传信息和表达
系统的细胞器，其遗传特点表现为非孟德尔遗
传方式，又称核外遗传。
1981年 Anderson
等人完成了人类
线粒体基因组的
全部核苷酸序列的
测定。
线粒体基因组特点
? 线粒体基因组全长 16569bp；
? 不与组蛋白结合，呈裸露闭环双链状，根据其
转录产物在 CsCl中密度的不同分为重链和轻链；
? 重链（ H链）富含鸟嘌呤，轻链（ L链）富含
胞嘧啶。
线粒体基因组构成
mtDNA分为与非编码区
? 编码区各基因之间排列极为紧凑，部分区域出现重
叠，无启动子和内含子，缺少终止密码子，仅以 U
或 UA结尾。
? 非编码区（ D loop）,1122bp,H链复制起始点，
H链和 L链的启动子，保守序列。
编码区为保守序列，不同种系间 75%的核
苷酸具同源性，包括 37个基因,
? 2个基因编码线粒体核糖体的 rRNA（ 16S,2S）
? 22个基因编码线粒体中的 tRNA
? 13个基因编码与线粒体氧化磷酸（ OXPHOS）
有关的蛋白质。
线粒体基因编码蛋白
? 3个为构成细胞色素 c氧化酶（ COX）复合体（复合
体 Ⅳ ）催化活性中心的亚单位（ COXⅠ, COXⅡ 和
COXⅢ ）
? 2个为 ATP合酶复合体（复合体 Ⅴ ） F0部分的 2个亚
基（ A6和 A8）
? 7个为 NADH-CoQ还原酶复合体（复合体 Ⅰ ）的亚
基（ ND1,ND2,ND3,ND4L,ND4,ND5和
ND6）
? 1个编码的结构蛋白质为 CoQH2-细胞色素 c还原酶
复合体（复合体 Ⅲ ）中细胞色素 b的亚基
线粒体基因组遗传半自主性
? mtDNA仅编码 13种，绝大部分蛋白质亚基和其他维持
线粒体结构和功能的蛋白质都依赖于核 DNA（ nuclear
DNA,nDNA）编码，在细胞质中合成后，经特定转运
方式进入线粒体；
? mtDNA基因的表达受 nDNA的制约，线粒体氧化磷酸酶
化系统的组装和维护需要 nDNA和 mtDNA的协调，二者
共同作用参与机体代谢调节。
因此线粒体是一种半自主细胞器，受线粒体基因组
和核基因组两套遗传系统共同控制 。
二、线粒体基因转录特点
与核基因转录比较,mtDNA的转录有以下特点,
? 两条链均有编码功能
? 两条链从 D-环区的启动子处同时开始以相同速率转
录,L链按顺时针方向转录,H链按逆时针方向转录
mtDNA的基因之间无终止子
? tRNA基因通常位于 mRNA基因和 rRNA基因之间
? mtDNA的遗传密码与 nDNA不完全相同
? 线粒体中的 tRNA兼用性较强
第一节 人类线粒体基因组
丙氨酸（ Ala）的 tRNA反密码子摆动
密码子
反密码子
核 tRNA 线粒体 tRNA
GCU,GCC
GCA,GCG
GGC
UGC UGC
三、线粒体基因组复制特点
mtDNA可进行半保留复制，其 H链复制的起始点
（ OH）与 L链复制起始点（ OL）相隔 2/3个 mtDNA。
复制起始于 L链的转录启动子，首先以 L链为模板合成
一段 RNA作为 H链复制的引物，在 DNA聚合酶作用下，
复制一条互补的 H链，取代亲代 H链与 L链互补。被置
换的亲代 H链保持单链状态，这段发生置换的区域称
为置换环或 D环，故此种 DNA复制方式称 D-环复制。
D-
环
复
制
线粒体基因的突变
? 点突变
? 大片段重组
? mtDNA数量减少
? mtDNA突变的修复
? 点突变
? 大片段重组
? mtDNA数量减少
? mtDNA突变的修复
mtDNA点突变
? 2/3发生于编码 tRNA,rRNA的基因
? 1/3点突变发生于编码 mRNA的基因
第二节 线粒体基因的突变
? 点突变
? 大片段重组
? mtDNA数量减少
? mtDNA突变的修复
? 缺失、重复
大片段的缺失往往涉及多个基因，可导致线
粒体 OXPHOS功能下降，产生的 ATP减少，从而
影响组织器官的功能。
常见缺失
8483～ 13459
8637～ 16073
4389～ 14812
? 点突变
? 大片段重组
? mtDNA数量减少
? mtDNA突变的修复
? AD或 AR遗传，与 nDNA有关。
? 点突变
? 大片段重组
? mtDNA数量减少
? mtDNA突变的修复
mtDNA突变率比 nDNA高 10～ 20倍，其原因有以下几点,
? mtDNA中基因排列紧凑，任何突变都可能会影响到其
基因组内的某一重要功能区域
? mtDNA是裸露的分子，不与组蛋白结合
? mtDNA位于线粒体内膜附近，直接暴露于呼吸链代谢
产生的超氧离子和电子传递产生的羟自由基中，极易
受氧化损伤
? mtDNA复制频率较高，复制时不对称
? 缺乏有效的 DNA损伤修复能力
线粒体疾病的遗传
母系遗传
在精卵结合时，卵母细胞拥有上百万拷贝的
mtDNA，而精子中只有很少的线粒体，受精时几乎不
进入受精卵，因此，受精卵中的线粒体 DNA几乎全都
来自于卵子，来源于精子的 mtDNA对表型无明显作用，
这种双亲信息的不等量表现决定了线粒体遗传病的传
递方式不符合孟德尔遗传，而是表现为母系遗传
（ maternal inheritance），即母亲将 mtDNA传递给她
的儿子和女儿，但只有女儿能将其 mtDNA传递给下一
代。
线粒体疾病典型系谱
线
粒
体
的
母
系
遗
传
，O
：
卵
子
，S:
精
子
A
、B
、C
子
细
胞
，Z:
受
精
卵
多质性
人体不同类型的细胞含线粒体数目不同，
通常有成百上千个，而每个线粒体中有 2～ 10
个 mtDNA分子，由于线粒体的大量中性突变，
因此，绝大多数细胞中有多种 mtDNA拷贝，
其拷贝数存在器官组织的差异性。
异质性
如果同一组织或细胞中的 mtDNA分子都是一致的，
称为同质性（ homoplasmy）。在克隆和测序的研究
中发现一些个体同时存在两种或两种以上类型的
mtDNA，这是由于 mtDNA发生突变，导致一个细胞
内同时存在野生型 mtDNA和突变型 mtDNA，称为异
质性（ heteroplasmy）。野生型 mtDNA对突变型
mtDNA有保护和补偿作用，因此,mtDNA突变时并
不立即产生严重后果。
? 线粒体异质性可分为序列异质性和长度异质性
? 同一个体不同组织、同一组织不同细胞、同一
细胞甚至同一线粒体内有不同的 mtDNA拷贝；
? 同一个体在不同的发育时期产生不同的
mtDNA。
阈值效应
mtDNA突变可以影响线粒体 OXPHOS的
功能，引起 ATP合成障碍，导致疾病发生，但
实际上基因型和表现型的关系并非如此简单。
突变型 mtDNA的表达受细胞中线粒体的异质
性水平以及组织器官维持正常功能所需的最低
能量影响，可产生不同的外显率和表现度。
不均等的有丝分裂分离
细胞分裂时，突变型和野生型 mtDNA发生分
离，随机地分配到子细胞中，使子细胞拥有不同
比例的突变型 mtDNA分子。
The End
Inheritance of Mitochondrail
diseases
线粒体疾病的遗传
? 前言
? 人类线粒体基因组
? 线粒体基因的突变
? 线粒体疾病的遗传
前言
人类线粒体基因组
一、线粒体基因组
线粒体内含有 DNA分子，被称为人类第 25
号染色体，是细胞核以外含有遗传信息和表达
系统的细胞器，其遗传特点表现为非孟德尔遗
传方式，又称核外遗传。
1981年 Anderson
等人完成了人类
线粒体基因组的
全部核苷酸序列的
测定。
线粒体基因组特点
? 线粒体基因组全长 16569bp；
? 不与组蛋白结合，呈裸露闭环双链状，根据其
转录产物在 CsCl中密度的不同分为重链和轻链；
? 重链（ H链）富含鸟嘌呤，轻链（ L链）富含
胞嘧啶。
线粒体基因组构成
mtDNA分为与非编码区
? 编码区各基因之间排列极为紧凑，部分区域出现重
叠，无启动子和内含子，缺少终止密码子，仅以 U
或 UA结尾。
? 非编码区（ D loop）,1122bp,H链复制起始点，
H链和 L链的启动子，保守序列。
编码区为保守序列，不同种系间 75%的核
苷酸具同源性，包括 37个基因,
? 2个基因编码线粒体核糖体的 rRNA（ 16S,2S）
? 22个基因编码线粒体中的 tRNA
? 13个基因编码与线粒体氧化磷酸（ OXPHOS）
有关的蛋白质。
线粒体基因编码蛋白
? 3个为构成细胞色素 c氧化酶（ COX）复合体（复合
体 Ⅳ ）催化活性中心的亚单位（ COXⅠ, COXⅡ 和
COXⅢ ）
? 2个为 ATP合酶复合体（复合体 Ⅴ ） F0部分的 2个亚
基（ A6和 A8）
? 7个为 NADH-CoQ还原酶复合体（复合体 Ⅰ ）的亚
基（ ND1,ND2,ND3,ND4L,ND4,ND5和
ND6）
? 1个编码的结构蛋白质为 CoQH2-细胞色素 c还原酶
复合体（复合体 Ⅲ ）中细胞色素 b的亚基
线粒体基因组遗传半自主性
? mtDNA仅编码 13种，绝大部分蛋白质亚基和其他维持
线粒体结构和功能的蛋白质都依赖于核 DNA（ nuclear
DNA,nDNA）编码，在细胞质中合成后，经特定转运
方式进入线粒体；
? mtDNA基因的表达受 nDNA的制约，线粒体氧化磷酸酶
化系统的组装和维护需要 nDNA和 mtDNA的协调，二者
共同作用参与机体代谢调节。
因此线粒体是一种半自主细胞器，受线粒体基因组
和核基因组两套遗传系统共同控制 。
二、线粒体基因转录特点
与核基因转录比较,mtDNA的转录有以下特点,
? 两条链均有编码功能
? 两条链从 D-环区的启动子处同时开始以相同速率转
录,L链按顺时针方向转录,H链按逆时针方向转录
mtDNA的基因之间无终止子
? tRNA基因通常位于 mRNA基因和 rRNA基因之间
? mtDNA的遗传密码与 nDNA不完全相同
? 线粒体中的 tRNA兼用性较强
第一节 人类线粒体基因组
丙氨酸（ Ala）的 tRNA反密码子摆动
密码子
反密码子
核 tRNA 线粒体 tRNA
GCU,GCC
GCA,GCG
GGC
UGC UGC
三、线粒体基因组复制特点
mtDNA可进行半保留复制，其 H链复制的起始点
（ OH）与 L链复制起始点（ OL）相隔 2/3个 mtDNA。
复制起始于 L链的转录启动子，首先以 L链为模板合成
一段 RNA作为 H链复制的引物，在 DNA聚合酶作用下，
复制一条互补的 H链，取代亲代 H链与 L链互补。被置
换的亲代 H链保持单链状态，这段发生置换的区域称
为置换环或 D环，故此种 DNA复制方式称 D-环复制。
D-
环
复
制
线粒体基因的突变
? 点突变
? 大片段重组
? mtDNA数量减少
? mtDNA突变的修复
? 点突变
? 大片段重组
? mtDNA数量减少
? mtDNA突变的修复
mtDNA点突变
? 2/3发生于编码 tRNA,rRNA的基因
? 1/3点突变发生于编码 mRNA的基因
第二节 线粒体基因的突变
? 点突变
? 大片段重组
? mtDNA数量减少
? mtDNA突变的修复
? 缺失、重复
大片段的缺失往往涉及多个基因，可导致线
粒体 OXPHOS功能下降，产生的 ATP减少，从而
影响组织器官的功能。
常见缺失
8483～ 13459
8637～ 16073
4389～ 14812
? 点突变
? 大片段重组
? mtDNA数量减少
? mtDNA突变的修复
? AD或 AR遗传，与 nDNA有关。
? 点突变
? 大片段重组
? mtDNA数量减少
? mtDNA突变的修复
mtDNA突变率比 nDNA高 10～ 20倍，其原因有以下几点,
? mtDNA中基因排列紧凑，任何突变都可能会影响到其
基因组内的某一重要功能区域
? mtDNA是裸露的分子，不与组蛋白结合
? mtDNA位于线粒体内膜附近，直接暴露于呼吸链代谢
产生的超氧离子和电子传递产生的羟自由基中，极易
受氧化损伤
? mtDNA复制频率较高，复制时不对称
? 缺乏有效的 DNA损伤修复能力
线粒体疾病的遗传
母系遗传
在精卵结合时，卵母细胞拥有上百万拷贝的
mtDNA，而精子中只有很少的线粒体，受精时几乎不
进入受精卵，因此，受精卵中的线粒体 DNA几乎全都
来自于卵子，来源于精子的 mtDNA对表型无明显作用，
这种双亲信息的不等量表现决定了线粒体遗传病的传
递方式不符合孟德尔遗传，而是表现为母系遗传
（ maternal inheritance），即母亲将 mtDNA传递给她
的儿子和女儿，但只有女儿能将其 mtDNA传递给下一
代。
线粒体疾病典型系谱
线
粒
体
的
母
系
遗
传
，O
：
卵
子
，S:
精
子
A
、B
、C
子
细
胞
，Z:
受
精
卵
多质性
人体不同类型的细胞含线粒体数目不同，
通常有成百上千个，而每个线粒体中有 2～ 10
个 mtDNA分子，由于线粒体的大量中性突变，
因此，绝大多数细胞中有多种 mtDNA拷贝，
其拷贝数存在器官组织的差异性。
异质性
如果同一组织或细胞中的 mtDNA分子都是一致的，
称为同质性（ homoplasmy）。在克隆和测序的研究
中发现一些个体同时存在两种或两种以上类型的
mtDNA，这是由于 mtDNA发生突变，导致一个细胞
内同时存在野生型 mtDNA和突变型 mtDNA，称为异
质性（ heteroplasmy）。野生型 mtDNA对突变型
mtDNA有保护和补偿作用，因此,mtDNA突变时并
不立即产生严重后果。
? 线粒体异质性可分为序列异质性和长度异质性
? 同一个体不同组织、同一组织不同细胞、同一
细胞甚至同一线粒体内有不同的 mtDNA拷贝；
? 同一个体在不同的发育时期产生不同的
mtDNA。
阈值效应
mtDNA突变可以影响线粒体 OXPHOS的
功能，引起 ATP合成障碍，导致疾病发生，但
实际上基因型和表现型的关系并非如此简单。
突变型 mtDNA的表达受细胞中线粒体的异质
性水平以及组织器官维持正常功能所需的最低
能量影响，可产生不同的外显率和表现度。
不均等的有丝分裂分离
细胞分裂时，突变型和野生型 mtDNA发生分
离，随机地分配到子细胞中，使子细胞拥有不同
比例的突变型 mtDNA分子。
The End
