第十三节 (P321)
职业肿瘤
邬堂春
? 书中内容
? 一般肿瘤的特点与病因
? 最新研究基础
? 我的研究与观点
在工作环境中长期接触致癌因素，经过较长
的潜伏期，而患某种特定的肿瘤，称 职业性肿瘤
（ occupational tumor）。能引起职业性肿瘤的
致癌因素，称职业性致癌因素（ occupational
carcinogens）。
1,职业性肿瘤的发病特点
1.1 好发部位
多在致癌因素作用最强烈、最经常的部位发
生或直接作用的靶器官。
职业性癌的好发部位
（摘自 Fischman M,L,等,1990，略有修 改）
职业接触 发癌部位
4-氨基联苯 膀胱
砷及砷化合物 肺、皮肤？肝、血管肉瘤
石棉 胸膜与腹膜（间皮瘤）、
肺、喉、胃肠道，肾
苯 骨髓（白血病）
联苯胺 膀胱
双氯甲醚 肺
六价 化合物 肺
煤焦油沥青 皮肤、阴囊、肺、膀胱
煤焦油 皮肤、阴囊、肺、？膀胱
电离辐射 白血病、皮肤、其它
职业接触 发癌部位
未处理或轻度处理的矿物油 肺
芥子气 肺
β –萘胺 膀胱
镍和镍化合物 肺、鼻窦
镭 骨（肉瘤）
氡 肺
页岩油 皮肤、阴囊
煤烟、焦油和油类 皮肤、肺、？膀胱
含石棉纤维的滑石 肺、？间皮瘤
紫外线 皮肤
氯乙烯 肝（血管肉瘤）
脑、肺
1.2 发病条件
第一 所接触物质的化学结构
第二 接触途径
第三 接触剂量和时间
1.3 发病年龄
平均 42年，但有长有短，如苯致白血病，最
短者仅需 4个月。潜伏期多在 10年以上，发病
年龄以 40-50最多见，较非职业性的早 10-15
年。
致癌因素 肿瘤部位 潜伏期（年）
沥青、煤焦油 皮肤 20-24
矿物油 皮肤 50-54
粗石蜡油 皮肤 15-18
无机砷酸盐 皮肤 20-24
肺 25-48
电离辐射 皮肤 20-30
肺 15-23
骨髓 （白血病） 11-17
骨骼（骨肉瘤） 10-15
石棉 肺 25-40
胸腹膜 20-40
氯甲醚 肺 10-24
切削油 阴囊 40-50
芳香胺 膀胱 11-15
职业性肿瘤的潜伏期
1.4 病理类型
物不同而各具有一定的病理类型，例如铀矿工肺癌大部分为未分化
小细胞癌，铬多致鳞癌、未分化小细胞癌 。
1.5 高危职业
有致癌危险的职业（据 IARC资料,1987，略加整理）
工业过程 可能致癌因素
铝生产 多环芳烃
金胺制造 金胺
靴、鞋制造及修理 苯
煤气制造、焦炭生产 多环芳烃
铸铁及铸钢 多环芳烃,SiO2,金属烟
异丙醇制造（强酸法） 二异丙基硫酸酯、二丙基油
品红制造 品红、前身（即甲土立丁）
镍冶炼 氧化镍、低硫化镍
橡胶工业 芳香胺
赤铁矿地下开采（氡） 氡
2,职业性肿瘤的识别和确认
2.1 临床观察
阴囊癌与扫烟囱工作；家具制造与鼻窦癌；
品红染料与膀胱癌等。
2.2 实验研究
用可疑致癌物作动物诱变实验，观察能否
诱发与人类相似的肿瘤，是证明职业因素致癌
的重要依据之一。但动物与人有种属差异。
2.3 流行病调查
（ 1）病因联系强度足够大；
（ 2） 接触后果呈一致性；
（ 3） 存在接触水平 —反应关系；
（ 4） 有其佐证资料；
（ 5） 肿瘤发病的性别比例异常
根据流行病学调查和动物实验研究结果, 职
业致癌物可分为三类：确认致癌物；可疑致癌
物；潜在致癌物 。
确认的主要职业性致癌物
致癌物 致癌部位 致癌物 致癌部位
煤焦油 唇、皮肤、鼻 砷 皮肤、肺、喉等
苯并 [a]芘 肺、皮肤 α -萘胺,β -萘胺 膀胱、肾盂等
沥青 皮肤 联苯胺,4-氨基 泌尿系统
页岩油 皮肤 芥子气 肺、气管、喉、鼻
矿物油 皮肤、喉 氯甲醚、双氯甲醚 肺
石蜡 皮肤 异丙基油 鼻窦、喉、肺
碳黑 皮肤 氯乙烯 肝
木馏油 皮肤、唇 氯丁二烯 皮肤、肺
石棉 肺、胸膜 苯 白血病
铬酸盐 鼻腔、喉、肺 硬木尘 鼻
镍及其盐类 鼻腔、鼻窦、肺、喉 放射性物质 肺、皮肤、白血病、骨瘤
某些疑似职业性致癌物，但缺乏证据
（据 1987IARC资料，略有修改）
职业接触 发癌部位
动物 人
乙醛 鼻粘膜
1,3-丁二烯 淋巴瘤、肺、胃、肝
四氯化碳 肝
三氯甲烷 肝、肾
氯酚及苯氧基乙酸 软组织肉瘤及淋巴瘤
除草剂
DDT 肝、肺、淋巴瘤
1,2-二溴 -3-氯丙烷 鼻腔、肺、胃
对 -二氯苯 肝、肾
二氯甲烷 肺、肝
职业接触 发癌部位
动物 人
1,4-二恶烷 肝、鼻腔
表氯醇 鼻腔、前胃 呼吸道
二溴化乙烯 前胃、皮肤、肺
乙烯硫脲 甲状腺
六六六（六氯化笨） 肝 白血病
肼 肺、肝、乳腺、鼻腔
铅化合物（无机） 肾
4,4-甲撑双氯苯胺 肺、肝、乳腺 膀胱
多溴化联苯 肝
TCDD 肝、肺、其他 软组织肉瘤、
淋巴瘤
四氯乙烯 肝、白血病
? 3,化学致癌机制
? 3.1化学致癌机制
? （ 1） 体细胞突变学说
? （ 2） 非遗传机制学说
? （ 3） 癌基因学说 （ 癌基因和抗癌基因 ）, 癌基因如：
ras基因, ras与 myc基因；抗癌基因如 p53,HSPs
? （ 4） 近来肿瘤与细胞凋亡 （ apoptosis） 的研究颇受重
视 。 细胞凋亡或称程序性细胞死亡 （ programmed cell
death）
? 热应激蛋白（ heat stress proteins,HSPs）
? 3.2 致癌机制研究的实际应用
? （ 1） 检测致癌物和促癌物短期实验的建立；
? （ 2） 促进抗癌的研究；
? （ 3） 癌基因蛋白用于癌症早期诊断 ；
? 4,我国八种法定职业性肿瘤
? 4.1 石棉所致肺癌, 间皮瘤
? 4.2 联苯胺所致膀胱癌
? 4.3 苯所致白血病
? 4.4 氯甲醚所致肺癌
? 4.5 砷所致肺癌及皮肤癌
? 4.6 氯乙烯所致肝血管肉瘤
? 4.7 焦炉工人肺癌
? 4.8 铬酸盐制造工人肺癌
? 5.职业性肿瘤的预防原则
? 5.1加强对职业性致癌因素的控制和管理
? 5.2对致癌剂的限制与使用定出规程
? 5.3加强宣传教育讲究个人卫生
? 5.4逐渐建立致癌危险性预测制度
cancer
Neoplasms are diseases characterized by
abnormal proliferation of cells,If the proliferating cells
do not invade surrounding tissues,the result of tumor
is benign; if they do,it is malignant,
Some benign neoplasms may be fatal,including
histologically benign brain tumors that grow and
displace normal brain tissue in the confined space of
the skull,and hepatocellular adenomas that rupture
and cause bleeding into the peritoneal cavity,
DESCRIPTIVE EPIDEMIOLOGY
? Classification
? Cancers are classified according to their
organ or tissue of origin (site or topography
code) and histological features (morphology
code),ICD-9
? Sources of incidence and Mortality Rates
? Magnitude of the Cancer Problem
? Relative Importance of Specific Neoplasms
Age
Sex
ANNUAL INCIDENCE OF SELECTED CANCERS IN CHILDREN UNDER
AGE 15 1980 TO 1992
Ages 0—14
Site Male Female
All sites 15.0 12.9
Bone and joint 0.6 0.8
Brain and other nervous 3.6 3.0
Hodgkin’s disease 0.7 0.5
Kidney and renal pelvis 0.8 0.8
Leukemias 4.6 3.8
Acute lymphocytic 3.7 2.9
Non-Hodgkin’s lymphomas 1.2 0.4
Soft tissue 0.8 0.8
? Criteria for Causality
? General Etiological Consideration
Tobacco
Alcohol
Industrial Exposures
Environmental Pollution
Nonionizing Radiation
Ionizing Radiation
Exogenous Sex Hormones
Infectious Agents
Nutrition and Physical Activity
Reproductive Factors
Genetic Factors
ETIOLOGY AND PRIMARY PREVENTION
NATIONAL CANCER INSTITUTE’S GOALS FOR IMPROVED
CANCER MORTALITY BY THE YEAR 2000
Factor Goal Reduction in Mortality if Goal
Met (%)
Smoking Reduce prevalence to 15
16% by 1990
by 2000 8
Diet Reduce fat to 30% of calories and 8
increase fiber to 20 to 30g/day
Screening Mammograms in 80% of
50 —70 year olds
Pap smears in 90% of 20-39
year olds; 80% of 40-70
year olds 3
treatment increase use of state-of -the-art
therapy 10-26
ASSOCIATION OF CIGARETTE SMOKING WITH
CANCERS AT SELECTED SITES
Smoking 1994 Deaths
Cancer Relative Attributable Due to
Site Risk Risk % Smoking
Lung 10.0 85.1 130,163
Larynx 8.0 80.9 3,074
Oral cavity 4.0 79.0 6,259
Esophagus 3.0 75.4 7,845
Bladder 2.0 40.1 4,252
Pancreas 2.0 28.5 7,386
Stomach 1.8 35.7 5,000
Kidney 1.5 32.9 3,722
? Specific Exposures Site or Tumor Type
? 4-Aminobiphenyl Bladder
? Arsenic and arsenic compounds Lung,skin
? Asbestos Lung,mesothelioma
? Benzene Leukemia
? Benzidine (联苯胺 ) Bladder
? Beryllium(铍 ) and beryllium compounds Lung
? Cadmium and cadmium compounds Lung
? Chromium compounds Lung,sinonasal
? Coal tar pitches(沥青 ) Skin,lung,bladder
? Coal tars Skin
? Ethylene(乙烯 ) oxide Leukemia,lymphoma
? Mineral oils,untreated and Skin
? mildly treated
? 2-Naphthylamine(奈 ) Bladder
? Nickel and nickel compounds Sinonasal,lung
?
OCCUPATIONAL CAUSES OF CANCER
? Industrial process Site or Tumor Type
? Aluminum production Lung,bladder,lympho-sarcomas
? and reticulosarcomas
? Manufacture of auramine (金胺 ) Bladder
? Boot and shoe manufacture Nose,bladder
? and repair
? Coal gasification Lung,bladder,skin
? Coke production Lung,bladder,skin
? Furniture and cabinetmaking Nose
? Mining,with exposure to radon Lung
? Occupational exposure to
? strong-inorganic-acid Lung,larynx,nasal sinus
? Iron and steel founding Lung
? Manufacture of magenta Bladder
? Painters Lung,larynx,esophagus,stomach,
bladder,leukemia,lymphoma
? Rubber industry Bladder,leukemia,lymphoma
OCCUPATIONAL CAUSES OF CANCER
PERECENTAGE OF U.S,CANCER CASES AND DEATHS MOST
PROBABLY ATTRIBUTABLE TO VARIOUS ACCEPTED
CAUSES OF CANCER
New Cases Total Cancer
Cause Male Female Deaths
Tobacco 30 20 30
Alcohol and tobacco 4 2 3
Occupation 5 2 4
Drugs <1 <1 <1
Ionizing radiation 1 1 1
Sunlight 10 10 2
Infectious agents 3 5 5
Total percentage <54 <41 46
SCREENING AND SECONDARY PREVENTION
Planning a Screening Program
1,The sensitivity and specificity of tests or procedures
used for screening
2,The targets population
3,The prevalence of the disease in the target population
4,The predictive value of a positive test
5,The consequences of false-positive tests
6,Consequences of a false-negative test
7,Applicability of the test
8,Acceptability of the test
9,Adverse consequences of the test
10,the evaluability of the program
浅析人类基因组计划与劳动
卫生与环境卫生学的
机遇和挑战
相关背景
20世纪生物学的最大成就是揭示
生命机体的世代遗传主要是以基因为
载体的核酸负责，而有机体的当代生
命活动主要决定于蛋白质的结构和功
能，进而将整个生物学推进到以核酸
和蛋白质为中心的分子生物学时代 。
? 染色体, 遗传的细胞基础
? DNA双螺旋结构, 遗传的分子基础
? 基因克隆, 测序的 DNA重组技术和细胞
阅读含在基因里的生物机制, 遗传信息
基础
? 解释第一个基因到解释整个基因组而诞
生的基因组计划
20世纪的生命科学进展可分为
如下四个主要阶段
599病毒和类病毒,205个自然
发生的质粒,185个细胞器,31个
细菌,7个原生菌,1个真菌,2个
动物和 1个植物。
基因组计划
人类基因组计划是美国科学家
在 1985年率先提出的和 1990年正式
启动，经过 10年的努力，工作已取
得了令人振奋的突破性进展。
2000年 6月 26日，国际人类基因组计划和
塞莱拉公司联合发布“人类基因组工作草
图”。
2001年 2月 12日，美、日、德、法、英、
中等 6国科学家和美国塞莱拉公司联合公布更
加准确、清晰、完整的人类基因组图谱和基
本信息，并于 2月 15日在, 自然, 杂志发表。
主要研究发现
1、人类遗传基因数量比原先估计的少很多
2、基因分布不均匀
3,35.3%的基因包含重复的序列
4、人类 99.9%的基因密码是相同的，而差
异不到 0.1%
结构基因组学
人类基因组计划
功能基因组学
测序后计划、后基因组计划
功能基因组学的研究方向
? 人类基因组多样性
? 基因组信息学
? 功能基因组学
? 比较基因组学
? 复杂性状的遗传学
? 基因组进化和不稳定性
? 突变检测
? 基因表达与调控
? 小鼠疾病模型
? 其他新技术
人类基因组计划已取得的和
即将取得的成就，已经而且还将
进一步给 劳动卫生与环境卫生学
带来许多机遇和挑战！！！
环境基因组学 environmental genomics
药物基因组学 phamarcogenomics
病理基因组学 pathogenomics
生殖基因组学 reproductivegenomics
群体基因组学 population genomics
当前 重要的研究领域
? DNA多态性研究
? 蛋白质组学研究
? 基因调控机制研究
蛋白质组学研究三个主要领域
?规模化的蛋白质微量鉴定和他们的翻译后修
饰分析，双向凝胶电泳分离蛋白质谱的应用
引起了蛋白质生化和功能分析方法的复兴；
?“差异显示”蛋白质组学及其在医学研究中
的应用；
?应用质谱技术或酵母双杂交方法研究蛋白质
与蛋白质的相互作用，蛋白质组学将能提供
一个蛋白质相互作用的数据库。
热休克蛋白的基因调控
应激因素 HSF基因（热休克因子，
heat shock factor,HSF） HSF
（蛋白质） HSE（热休克元素，
heat shock element,HSE）
HSPs基因 HSPs mRNA 热休
克蛋白 (HSPs)。
关于劳动卫生与环境卫生学
发展战略的思考
? 成绩瞩目
? 与国外的主要差距
a、缺乏统一规划
b、原创性不够
c、技术平台构建较慢
d、人才和经费投入力度不足
要做好以下几件事
? 制定统一规划
? 确定主攻方向
? 加强学科交叉
? 改善运作机制
? 建立支撑体系
The more we learn about the human genome,
the more there is to explore.
“We shall not cease from exploration,And the
end of all our exploring will be to arrive where
we started,and know the place for the first
time.”
——T.S.Eliot
职业卫生中常用或高新技术
1,PCR(基因测序, 免疫, SSCP,RT)
2,Southern blot 或 dot blot—DNA
3,Northern blot 或 dot blot-mRNA
4,Western blot 或 dot blot-蛋白质
5,Comet Assay –DNA损伤
7,ELISA（ 酶联免疫吸附试验 ）
8,Microarray and Biochip-DNA,mRNA
and proteins
9,SAGE （ Serial analysis of gene
expression） from gene expression to
gene cloning
10.Interaction between DNA and DNA,
DNA and protein,protein and protein
11,高通亮技术
高技术
重要意义
1,重新认识职业危害因素对人体危害的观念转变
人体 → 系统 → 器官 → 组织 → 细胞 → 分子 → 原子 → 亚原子等
2,研究职业有害因素对健康的危害
a,职业流行病学
b,各种调查
c,从基因水平和蛋白质分析与研究
从基因水平分析职业病, 可分析 DNA分子本身的改变 (如突变 )
和功能, 也可分析基因表达的改变如：斑点杂交,
Southern Blot分析等；从蛋白质水平分析职业病, 可分
析蛋白质分子本身的改变和功能, 也可分析基因表达的改
变如：斑点杂交, Western Blot分析等 。
3,评价职业有害因素对健康的危害
最为突出的是分子生物标志物 。
1) 分子生物标志物的分类
① 接触标志物
② 效用标志物
③ 易感性标志物
广义的分子生物标志物应包括以下五类,
① 内剂量的生物标志物
② 生物有效剂量 （ 到达剂量或靶剂量 ） 的生
物标志物：
a,DNA加合物
b,蛋白质加合物
c,DNA-蛋白质交联物
③ 早期生物学效应的分子生物标志物,
a,初级 DNA损伤的生物标志物
b,靶基因和报告基因的遗传学改变
c,细胞遗传学改变：染色体畸变, 姐妹染色体交换, 微核形成等
d,氧化应激的生物标志物：
丙二醛, 脂质过氧化物, 氢化氧化物等；
蛋白质氧化产物；
DNA氧化产物,8-羟基脱氧鸟嘌呤
抗氧化酶活性的改变：超氧化物歧化酶 （ SOD）, 过氧化氢酶 （ CAT）,
谷胱甘肽过氧化物酶 （ GSH-Px）, 谷胱甘肽还原酶 （ GSH-Red）, 葡
萄糖 -6-磷酸脱氢酶 （ G-6-PD） 。
e,毒物代谢酶的诱导及其他酶活性的改变：细胞色素 P-450系统的诱
导
f,特定蛋白质的诱导生成：如热休克蛋白 （ HSP90,HSP72,HSP70，
HSP60） 和泛素
④ 细胞结构 /功能改变的生物标志物
a,疾病状态的血清酶高标志物
b,增生的生物标志物
c,分化的生物标志物
d,异常的基因表达
e,其他细胞 /组织毒性改变
⑤ 易感性标志物
a,药物 /毒物代谢酶多态,细胞色素 P450(CYPs)
多态,乙酰化酶 (NATs)多态和谷胱甘肽硫转
移酶 (GSTs)多态与某些人类肿瘤
b,DNA修复酶缺陷
c,其他遗传易感性素质,α -1-抗胰蛋白酶缺
陷与个体易发生肺气肿,葡萄糖 -6-磷酸脱氢
酶缺陷与对氧化应激, 芳香胺和硝基化合物
的耐受能力下降
分子生物标志物在职业医学研
究中的应用
① 确定毒物在机体的存在及其所产生的损害的
性质和程度
② 研究毒物作用的剂量 -效应关系
③ 探究和阐明毒物作用机理
分子生物标志物作为职业健康
监护的指标
① 筛选易感人群,减少接触危险性
② 早期生物学效应的生物学标志物
③ 利用接触和效应的生物标志物
④ 生物技术与职业危害的防治
Possible significance of Hsps in
diseases
Ritossa observed puff in 1962
Tissieres discovered heat
shock proteins,HSPs in 1974
HSPs
HSP family
? HSP90-110
? HSP70 family,including Hsp70,Hsc70,
GRP75,GRP78
? HSP60 family
? HSP47
? Small HSPs,including Hsp16,Hsp23,
Hsp25,Hsp27,Hsp32
HSPs
Inducing of HSPs
? Physical,Heat,noise,UV,radiation
? Chemical,Carbon monoxide,benzene,
medicine,coking oven emissions (Benzo a
Pyrene)
? Biological,virus,bacteria,parasites
?Very common in environmental and
working places
?Causing diseases
?DNA damage and repair are very important
in environment-related diseases
HSPs
Possible functions of HSPs
? Tolerance to heat and
chemicals
? Chaperones
? Protection of DNA and
others
? Development and apoptosis
Stressful factors Diseases
Hsps and anti-Hsps
mechanism?
biomarker?
others?
Diseases:
Cardiovascular disease
Respiratory diseases
Nervous diseases
Heat-induced illness
Noise-induced hearing loss
Hypothesis
Lung cancer
COPD
Mechanism and biomarkers
Environmental
pollutants
DNA repair genes
Anti-Hsps,SNPs,
regulation and
proteins
Interaction
（ 1）
抗 HSPs抗体的作用
抗 HSPs抗体的作用
不良工作环境不仅
可导致机体抗
HSP70抗体的产生，
而且还与高血压发
生有关的新观点。
抗 HSP70抗体的产生不但导致苯中毒、中暑和哮喘的发生
与发展，而且是噪声性听力损失和心电图异常的一个危险
因素。先后发表论文：
Annals N.Y,Acad Sci 851,511-515,1998.
Cell Stress and Chaperones 3:161-167,1998.
J Occup Health,40:203-206,1998.
Cell Stress & Chaperones,6(2),113–120,2001.
Cell Stress & Chaperones 6(4),394–401,2001
Am J Med 111,654-657,2001.
BMC Blood Disorders 4:1-10,2004.
Cell Stress and Chaperones 9(2):206-213,2004.
Cell Stress and Chaperones 10(2):167-176,2005
Resp Res 6(1):18-26,2005
抗 HSPs抗体的作用
抗 HSP70抗体的出现与中
暑的发生和预后有关
高滴度抗 HSP70抗体可作
为中暑易感性的生物标
志物
Welch教授的评论中指出，
这些研究为 HSPs研究带
来了新的希望和起点 。
抗 HSPs抗体的作用
中暑时的自身抗体
反应，此文在 New
Engl J Med （ IF
＝ 38） 医学进展 中
５次被正面引用。
抗 HSPs抗体的作用
抗 HSP60和 7 0抗体的出现与哮喘的发作和严重程度
有关，而且抗 HSP70抗体水平可能参与其发生机制
（ IF＝ 5.5）
抗 HSPs抗体的作用
Frequency-specific association
of antibodies against heat shock
protein 60 and 70 with noise-
induced hearing loss in workers
Yang M,Zheng J,Tan H,Yang Q,Wang F,Yao
H,Chen Y,Jiang C,He M,Chen S,Wei Q,
Tanguay RM,Wu T
Cell Stress & Chaperones,2004,9:206-213
Plasma antibodies to Hsp60 and Hsp70 are
associated with increased risk of
electrocardiograph abnormalities
in automobile workers exposed to noise
Jing Yuan1*,Miao Yang1*,Huiling Yao2,
Jianru Zheng2,Qiaoling Yang2,Sheng
Chen1,Qingyi Wei1,Robert M Tanguay3
and Tangchun Wu1
Cell Stress & Chaperones
Cell Stress & Chaperones 主编 Hightower
教授邀请我写 抗 HSPs抗体作用研究 方面
的综述
,Antibodies against heat shock proteins
in environmental stresses and diseases,
Friend or foe”
抗 HSPs抗体的作用
First
Some investigations
in human
Sera Hsp70 changed as age
Hsp70 of lymphocytes and age
These results suggest
a role of Hsp70 in
aging and age is very
important factor in
using Hsp70 as a
biomarker.
As you know,there is
a significant increase
of many kinds of
diseases after 40
years old.
HSP70在疾病早期
的神经保护功能，而
在疾病的晚期，
HSP70水平的增加
是 危险信号 的标志物。
两位评审人均认为这
是一个 新颖而重要 的
结果。
HSP70基础性和诱
导性水平作为评价个
体热耐受能力的生物
标志物之一。
HSP70表达升高既
可能对细胞起保护作
用，也是细胞损伤的
反映。
Second:
Hsps in plasma and lymphocytes
of patient with lung cancer and
controls
Some investigations
in human
Basal and inducible Hsp27,70 and Hsc70 in lymphocytes
of patients with lung cancer and controls
Controls (n=336) Patients (n=297)
Hsp27
Basal 20.03± 7.38 17.81± 3.29 *
Heat-
inducible 19.95± 7.02 17.57± 2.96
*
Hsp70
Basal 20.87± 8.95 18.56± 4.58 *
Heat-
inducible 21.11± 8.29 18.57± 4.96
*
Hsc70
Basal 24.72± 12.60 21.13± 12.03 *
Heat-
inducible 25.71± 13.19 20.68± 11.18
*
* P<0.01,compared with controls
Plasma Hsp27 and Hsp70 in patients with
lung cancer,COPD and controls
Controls
(N=90)
Patients with
lung cancer
(N=67)
COPD
(N=73)
Hsp27
(ng/ml) 152.08± 84.16 147.30± 82.01 118.24± 60.88
*
Hsp70
(ng/ml) 1.84± 3.84 11.12± 11.96
* 11.15± 7.49 *
* P<0.01,compared with controls
Plasma Hsp27 and 70 in patients with lung cancer
with or without chemotherapy and radiation
Without treatment
(n=36)
treatment
(n=31) P
Hsp27
(ng/ml) 151.39± 84.71 142.55± 79.88 >0.05
Hsp70
(ng/ml) 13.08± 14.59 8.84± 7.51 >0.05
Correlation of plasma and lymphocyte’s Hsp70 in controls,
patients with lung cancer,and with COPD
Lymphocyte/Plasma
Control Lung cancer COPD Total
Control
(n=82)
-
0.1653(0.13
78)
Lung
cancer
(n=65)
0.0525(0.67
80)
---------
COPD
(n=36)
-
0.2041(0.23
26)
Total
(n=183)
-
0.2613(0.00
04)
The correlation analysis of Hsp27 between
Plasma and Lymphocytes
Lymphocytes/Plasma
Control Lung cancer COPD total
Contro
l
(n=82)
0.3199(0.00
36)
Lung
cancer
(n=65)
0.0400(0.75
39)
----
COPD
(n=36)
0.0239(0.89
93)
Total
(n=18
3)
0.1805(0.01
50)
P value is in the sign of aggregation
Hsps in plasma and lymphocytes
of patient with COPD and
controls
Coal miners with
COPD Healthy coal miners P- value
Age (year)
67.26± 8.72 64.74± 7.68
0.128
(40～ 83) (53～ 81)
Employment
period (year)
27.46± 9.37 28.04± 9.01
0.746
(4～ 50) (2～ 40)
Cumulative dust
exposure
( mg/m3× year)
1598.57± 1339.10 1666.23± 1130.03
0.785
(280.14～ 6022.80) (97.44～ 3395.60)
Smoking index
(pack× year)
31.74± 28.75 22.97± 25.13
0.108
(3.5～ 110) (2.55～ 110)
Table 1 Characteristics in COPD and controls
Table 2 Lung ventilation functions in COPD and healthy coal miners
Patients with
COPD Controls t P- value
VC(ml) 1886.80± 952.90 2786.40± 805.92 -5.097 ＜ 0.01
VC%Pre 55.05 ± 26.14 81.41 ± 20.19 -5.645 ＜ 0.01
FEV1.0(ml) 1275.80± 824.79 2186.76± 738.81 -5.817 ＜ 0.01
FEV1.0%Pre 49.38± 27.79 82.47± 23.87 - 6.387 ＜ 0.01
Table 3 Differences in Hsp70 and Hsc70 between COPD and controls
Patients with
COPD Controls t P-value
Basal Hsp70 17.69± 4.91 22.78± 10.01 -3.233 0.002
Heat-induced
Hsp70 17.94 ± 5.76
24.95± 14.
19 -3.238 0.002
Basal Hsc70 39.49± 44.41 19.34± 5.88 3.180 0.002
Heat-induced
Hsc70 34.00± 10.44
19.98± 6.2
9 8.134 0.000
Table 4 Comparison of correlation coefficients between the expression of
Hsp70 and Hsc70 and age,employment period,cumulative coal dust
exposure and smoking index in all of the subjects
Basal
Hsp70
inducible-
Hsp70
Basal
Hsc70
inducible-
Hsc70
Age -0.226* 0.090 -0.157 0.087
Coal dust
cumulative
exposure
0.157 0.327** -0.071 0.081
Employment period -0.055 0.080 -0.062 -0.051
Smoking index -0.144- 0.147 0.048 -0.096
VC 0.101 -0.028 -0.113 -0.288**
FEV1.0 0.076 0.484** -0.241* -0.346**
n =100;
* p<0.05;
** p<0.01.
Table 5 Partial correlation analysis between expression of
Hsp70 and Hsc70 and coal dust cumulative exposure and VC
and FEV1.0
Cumulative coal dust
exposure VC FEV1.0
r p r p r p
C-Hsp70 0.302 ＜ 0.01 -0.204 ＜ 0.05 -0.256 ＜ 0.05
H-Hsp70 0.330 ＜ 0.01 -0.144 0.163 -0.250 ＜ 0.05
C-Hsc70 0.003 0.747 -0.114 0.269 -0.228 ＜ 0.05
H-Hsc70 0.178 0.083 -0.017 0.867 -0.008 0.937
Adjusted for age,employment period,smoking index and diseases
Significance of plasma Hsps,basal
and inducible Hsp70 in
lymphocytes of patient with lung
cancer and other
Lower Hsp70 and higher Hsc70
levels are associated with
increased risk of lung cancer and
COPD
Third
Some investigations
in human
HSP70水平在细
胞 DNA损伤中的
保护作用，不同
个体之间有着差
异性。
Increase of DNA damage,micronuclei rates and
Hsp70 in lymphocytes of workers exposed to
coking oven emission
Hsp70 and DNA damage
Hsp70 levels and micronuclei rates
Conclusion
? There was a significant negative correlation of
Hsp70 levels with DNA damage scores in the
comet assay and with micronucleus rates in
the exposed group.
? Individuals who had high Hsp70 levels
generally showed lower genotoxic damage
than others.
? These results suggest a role of Hsp70 in
protection of DNA from genotoxic damage
induced by coke-oven emission.
Fourth
Some investigations
in human
HSPs基因启动子区
测序结果
HSPs基因启动子区测序结果
Hsp70-1
位置 NCBI 频率 样本数
rs1008438 A 15 C 6 N 10 31
(-110位点 ) 无频率报道 A 64.5% C 35.5%
Hsp70-2
rs2763979 C 13 T 8 N 4 25
（ -1029位点） 无频率报道 C 60% T40%
-1447位点 无缺失 CC完全缺失 25
Hsp70-HOM
位置 NCBI 频率
样本数
rs2227956(code) T,0.051 C 0.949 T 11 C 2 N 7 20
T 0.775 C 0.225
rs1043618 G:0.536 C 0.464 C 13 G 1 N 9 23
（ -720位点） G 0.239 C 0.761
-959位点 无缺失 C缺失 23
rs1043620
（ -968位点） 均为 A 均为 G 23
Hsp27-1
位置 NCBI 频率 样本数
-254位点 无缺失 G缺失 25
-751位点 无多态 T13 N 7 20
rs2009836
(-856位点） 无频率报道 C 7 T 20 N 2 29
-890位点 无缺失 CAC完全缺失 29
-894位点 无多态 全为 N 29
rs2868370
(-1216位点 ) 无频率报道 G 30 A 1 N 4 35
Rs2903813
(-1226位点） 无频率报道 A 31 G 1 N 3 35
rs2868371
(-1257位点） C 0.233 G 0.767 G 14 C 6 N 15 35
G 0.614 C 0.386
Hsp27-2
位置 NCBI 频率 样本数
rs762550
(-399位点） C 0.707 T 0.293 C 15 N 3 T 6 24
C 0.688 T 0.312
rs14133
(-802位点） G 0.736 C 0.264 G 20 N 3 23
G 0.935 C 0.065
-988位点 无多态 A 19 G 3 N 1 23
-984位点 无多态 C 20 A 1 N 1 22
-983位点 无多态 C14 G 2 N 6 22
HSF-1
位置 NCBI 频率 样本数
rs11998675
(-879位点 ) 无频率报道 A 9 C 7 N 5 21
结论
? 共检测到 6个基因 21个 SNP位点，其中 11个 NCBI上已有报道，
10个无报道； HSP70-1基因 1个,Hsp70-2基因 2个,Hsp70-
HOM基因 4个,Hsp27-1基因 8个,Hsp27-2基因 5个,HSF-1基
因 1个
? NCBI上已报道的 SNP位点,6个无频率报道，本次测序检测到
此 6个位点的 SNP频率并有明显的多态性现象
? NCBI上有频率报道的 5个 SNP位点中，有 3个与本次测序频率有
较大差异（差值 >20%）,2个位点的 SNP频率较一致
? HSP27基因启动子区 SNP较多,HSP70基因其次,HSF基因最保
守
研究意义
? 系统的研究了 HSPs基因启动子区 SNP分布及频
率特征
? 为大规模人群中进行启动子区 SNP与疾病的关
联研究指明了方向
? 为进一步进行启动子 SNP功能研究奠定了基础
SNP研究展望
一、人群 SNP与疾病的进一步关联研究
1 PAH暴露工人的外周血淋巴细胞 DNA损伤程度
与 SNP的关联研究
2 肺癌和冠心病人群病例 -对照研究，探索 SNP及
单倍型与疾病的关联
3 人群 SNP关联研究包括启动子区和编码区 SNP
二 SNP功能研究
1 不同肺癌细胞株基础和诱导水平 HSPs表达差异与
SNP的关系
2 启动子区 SNP对 HSPs基因 表达 调控的影响
（ 1）采用 染色质免疫沉淀技术（ ChIP） 分析 SNP
对 HSF1与启动子结合能力的影响
（ 2）采用分析不同 SNP条件下 HSF1与启动子结合
能力的差异
（ 3）采用 报告基因转染技术 研究启动子区 SNP对转
录能力的影响
3 通过测序检测 Hsp70-1,Hsp70-2,Hsp70-HOM基
因全长序列 SNP，使用 PHASE2.0.2及 htSNPer软件构建
HAPLOTYPE及 tagSNP
Association between hsp 70 gene polymorphisms
and DNA damage in peripheral blood lymphocytes
of coke oven workers
Table 1 General characteristics,BPDE-albumin adducts and Olive TM of
the cells among subjects in the exposed and control groups
Variables Exposed group(n = 251)
Control
group
(n = 130)
P
Age (years,mean ± SD) 37.1 ± 6.4 37.1 ± 5.1 0.892
Length of work (years,mean ± SD) 15.3 ± 9.2 16.1 ± 6.4 0.310
Current smokers (yes/no,%) 197/54 (78.5) 92/38 (70.8) 0.095
Cigarette smoking (pack-years,mean ±
SD) 15.1 ± 14.0 11.8 ± 13.3 0.026
Alcohol users (yes/no,%) 123/128 (49.0) 8/72 (44.6) 0.416
BPDE-albumin adducts (fmol/mg,mean
± SD) 3.02 ± 1.45
2.37 ±
1.54 <0.001
Olive TM (mean ± SD) 1.27 ± 1.12 0.56 ±0.99 <0.001
Fig 1 Box plot of the comparison of distributions of
Olive TM (olive tail moment) values of subjects in the
exposed and control groups,P < 0.001
0
0, 5
1
1, 5
2
2, 5
3
3, 5
C / C G / C G / G
Oli
ve
TM
(ln-
tra
nsfor
med
)
0
0, 3
0, 6
0, 9
1, 2
1, 5
1, 8
2, 1
G / G G / A A/ A
O
li
v
e
T
M
(
ln
-t
ra
n
s
fo
rm
e
d
)
N=12 N=103 N=136
HSP70-1 G190C
Fig 2 HSP70 polymorphisms and the levels of DNA damage in
peripheral blood lymphocytes among the coke oven workers
P = 0.006
N=52 N=128 N=71
HSP70-2 G1267A
P = 0.973
0
0.5
1
1.5
2
2.5
3
T / T T / C C / C
O
li
v
e
T
M
(l
n
-t
ra
n
s
fo
rm
e
d
)
HSP70-Hom T2437C
P = 0.821
N=178 N=65 N=8
N=6 N=54 N=70
HSP70-1 G190C
Fig 3 HSP70 polymorphisms and the levels of DNA damage in
peripheral blood lymphocytes among the control group
P = 0.464
N=36 N=54 N=40
HSP70-2 G1267A
P = 0.512
HSP70-Hom T2437C
P = 0.108
N=85 N=40 N=5
0
0.3
0.6
0.9
1.2
1.5
1.8
C/C G/C G/G
Olive TM (ln-transformed)
0
0.3
0.6
0.9
1.2
1.5
1.8
G/G G/A A/A
Olive TM (ln-transformed)
0
0.2
0.4
0.6
0.8
1
1.2
1.4
T/T T/C C/C
Olive TM (ln-transformed)
0
0.5
1
1.5
2
2.5
T
C
G
/
T
G
A
T
C
G
/
T
G
G
T
G
A
/
T
G
A
T
G
A
/
C
G
A
T
C
G
/
C
G
A
T
G
A
/
T
G
G
T
G
G
/
C
G
A
T
C
G
/
T
C
G
O
t
h
e
r
s
Olive TM (ln-transformed)
Exposed group
Control group
Fig 4 The distributions of HSP70 haplotype pairs and the Olive TM
values of subjects in the exposed and control groups
Conclusion
? Coke-oven workers had significantly higher levels
of BPDE-albumin adducts and DNA damage than
that of the controls.
? Homozygous HSP70-1 C/C genotype among the
coke-oven workers may be susceptible to DNA
damage,
Simple observations
from cultured cells
Benzo a Pyrene,BaP inhibits
Hsp70 in cultured cells
HSF1 phosphorylation
HSF1 moves from cytoplasm to nuclei
Binding HSE
HSF1 trimeration
HSF1 monomer
HSP70 GENE
HSP70 mRNAHsp70
BaP inhibited
Move of HSF1 trimer
HSF1 expression
Binding of HSF1 and HSE
HSF1 phosphorylation
BaP
HSP70
expression
Decrease in
the binding of
HSF1 and HSE
Inhibited
?Vitamin E and C reduced this inhibition
of Hsp70
?PKC may be involved in this regulation
? Inhibition of Hsp70 is associated with
the increase of DNA Damage
DNA damage induced by B[a]P in A549,A549-pcDNA3.0 and
A549-Hsp70 cells
0
5
10
15
20
25
30
35
0 20 40 60 80 100
B[a}P concentrations
OTM value
a549
pcDNA
hsp70
“”
? 结果的发表与交流，引起许多学者的关注，特
别是 Current Drug Metabolism杂志（影响
因子 4.7） Prakash主编邀请我撰写综述。
已完成或送出的稿件
? 1,The differential expression of heat shock proteins in myocardium of patients with
atrial fibrillation,JMCC.
? 2,Presence of antibodies against heat shock proteins in environmental stresses and
diseases,friend or foe? Submit to Cell Stress and Chaperones（ 特邀综述 ）
? 3,Associations of polymorphism of P22phox C242T and plasma levels of vitamin E
with coronary heart disease in China,Arterioscler Thromb Vasc Biol (Submitted).
? 4,Association of polymorphisms of the heat shock protein 70 family genes with risk
of acute high-altitude illness in a Chinese young population,Submit to Hum Genet
? 5,Association of polymorphisms of heat shock protein 70 genes with coronary heart
disease in a Chinese population,Am J Med
? 6,Benzo(a)pyrene inhibits expression of inducible heat shock protein 70 through
inhibition of heat shock factor 1 and its binding to heat shock element in vascular
endothelial cells,J Biol Chem
? 7 Association between heat-shock protein 70 gene polymorphisms and DNA damage
in peripheral blood lymphocytes among coke oven workers,CEPB
? 8 Association of DNA repair genes polymorphism with increased risk of lung cancer
in Chinese population,JNCI(IF为 13)
参与国际学术活动情况
? 2nd和 4th International Workshop on the
Molecular Biology of Stress Responses
(两次会议 主席 )
? 1st和 2nd International Congress on
Stress Response in Biology and Medicine
(学术委员会成员,分会主席,特邀报告 )
分会名称：循环的热休克蛋白和抗体在疾病中
作用
参与国际学术活动情况
? 5th International Workshop on the Molecular Biology of
Stress Responses,2006,Chile,(特邀报告 )
? 7th International ISSX Meeting,Vancouver,Canada,2004
? 11th North American ISSX Meeting,Miami,USA,2002.(分会报告 )
? 2001 International Thermal Physiology Symposium,
Wollongong,Australia,（大会报告）
? II International Conference on Heat Shock proteins in
Immune Response,Farmington,Connecticut,USA,2000
? The presence and significance of heat shock proteins and their
antibodies in occupational stresses and diseases,16th China-
Korea-Japan Joint Conference on Occupational Health,Dalian,
China（ 大会主题发言 ）
? 在美国、加拿大、德国和俄罗斯作了多次报告和多次国内报告。
2004年在同济医
学院和宜昌召开 第
四届应激反应的分
子生物学国际会议
4th
International
Workshop on
Molecular
Biology of
Stress
Responses
一些观点
? 环境相关癌症的发生是多因素, 多基因,
多步骤相互作用的结果
? 交互作用 （ 环境与基因, 基因 -基因, 基
因 -蛋白质, 环境与蛋白质和蛋白质 -蛋白
质 ）,
? 基因调控与表达,
谢谢您
职业肿瘤
邬堂春
? 书中内容
? 一般肿瘤的特点与病因
? 最新研究基础
? 我的研究与观点
在工作环境中长期接触致癌因素，经过较长
的潜伏期，而患某种特定的肿瘤，称 职业性肿瘤
（ occupational tumor）。能引起职业性肿瘤的
致癌因素，称职业性致癌因素（ occupational
carcinogens）。
1,职业性肿瘤的发病特点
1.1 好发部位
多在致癌因素作用最强烈、最经常的部位发
生或直接作用的靶器官。
职业性癌的好发部位
（摘自 Fischman M,L,等,1990，略有修 改）
职业接触 发癌部位
4-氨基联苯 膀胱
砷及砷化合物 肺、皮肤？肝、血管肉瘤
石棉 胸膜与腹膜（间皮瘤）、
肺、喉、胃肠道，肾
苯 骨髓（白血病）
联苯胺 膀胱
双氯甲醚 肺
六价 化合物 肺
煤焦油沥青 皮肤、阴囊、肺、膀胱
煤焦油 皮肤、阴囊、肺、？膀胱
电离辐射 白血病、皮肤、其它
职业接触 发癌部位
未处理或轻度处理的矿物油 肺
芥子气 肺
β –萘胺 膀胱
镍和镍化合物 肺、鼻窦
镭 骨（肉瘤）
氡 肺
页岩油 皮肤、阴囊
煤烟、焦油和油类 皮肤、肺、？膀胱
含石棉纤维的滑石 肺、？间皮瘤
紫外线 皮肤
氯乙烯 肝（血管肉瘤）
脑、肺
1.2 发病条件
第一 所接触物质的化学结构
第二 接触途径
第三 接触剂量和时间
1.3 发病年龄
平均 42年，但有长有短，如苯致白血病，最
短者仅需 4个月。潜伏期多在 10年以上，发病
年龄以 40-50最多见，较非职业性的早 10-15
年。
致癌因素 肿瘤部位 潜伏期（年）
沥青、煤焦油 皮肤 20-24
矿物油 皮肤 50-54
粗石蜡油 皮肤 15-18
无机砷酸盐 皮肤 20-24
肺 25-48
电离辐射 皮肤 20-30
肺 15-23
骨髓 （白血病） 11-17
骨骼（骨肉瘤） 10-15
石棉 肺 25-40
胸腹膜 20-40
氯甲醚 肺 10-24
切削油 阴囊 40-50
芳香胺 膀胱 11-15
职业性肿瘤的潜伏期
1.4 病理类型
物不同而各具有一定的病理类型，例如铀矿工肺癌大部分为未分化
小细胞癌，铬多致鳞癌、未分化小细胞癌 。
1.5 高危职业
有致癌危险的职业（据 IARC资料,1987，略加整理）
工业过程 可能致癌因素
铝生产 多环芳烃
金胺制造 金胺
靴、鞋制造及修理 苯
煤气制造、焦炭生产 多环芳烃
铸铁及铸钢 多环芳烃,SiO2,金属烟
异丙醇制造（强酸法） 二异丙基硫酸酯、二丙基油
品红制造 品红、前身（即甲土立丁）
镍冶炼 氧化镍、低硫化镍
橡胶工业 芳香胺
赤铁矿地下开采（氡） 氡
2,职业性肿瘤的识别和确认
2.1 临床观察
阴囊癌与扫烟囱工作；家具制造与鼻窦癌；
品红染料与膀胱癌等。
2.2 实验研究
用可疑致癌物作动物诱变实验，观察能否
诱发与人类相似的肿瘤，是证明职业因素致癌
的重要依据之一。但动物与人有种属差异。
2.3 流行病调查
（ 1）病因联系强度足够大；
（ 2） 接触后果呈一致性；
（ 3） 存在接触水平 —反应关系；
（ 4） 有其佐证资料；
（ 5） 肿瘤发病的性别比例异常
根据流行病学调查和动物实验研究结果, 职
业致癌物可分为三类：确认致癌物；可疑致癌
物；潜在致癌物 。
确认的主要职业性致癌物
致癌物 致癌部位 致癌物 致癌部位
煤焦油 唇、皮肤、鼻 砷 皮肤、肺、喉等
苯并 [a]芘 肺、皮肤 α -萘胺,β -萘胺 膀胱、肾盂等
沥青 皮肤 联苯胺,4-氨基 泌尿系统
页岩油 皮肤 芥子气 肺、气管、喉、鼻
矿物油 皮肤、喉 氯甲醚、双氯甲醚 肺
石蜡 皮肤 异丙基油 鼻窦、喉、肺
碳黑 皮肤 氯乙烯 肝
木馏油 皮肤、唇 氯丁二烯 皮肤、肺
石棉 肺、胸膜 苯 白血病
铬酸盐 鼻腔、喉、肺 硬木尘 鼻
镍及其盐类 鼻腔、鼻窦、肺、喉 放射性物质 肺、皮肤、白血病、骨瘤
某些疑似职业性致癌物，但缺乏证据
（据 1987IARC资料，略有修改）
职业接触 发癌部位
动物 人
乙醛 鼻粘膜
1,3-丁二烯 淋巴瘤、肺、胃、肝
四氯化碳 肝
三氯甲烷 肝、肾
氯酚及苯氧基乙酸 软组织肉瘤及淋巴瘤
除草剂
DDT 肝、肺、淋巴瘤
1,2-二溴 -3-氯丙烷 鼻腔、肺、胃
对 -二氯苯 肝、肾
二氯甲烷 肺、肝
职业接触 发癌部位
动物 人
1,4-二恶烷 肝、鼻腔
表氯醇 鼻腔、前胃 呼吸道
二溴化乙烯 前胃、皮肤、肺
乙烯硫脲 甲状腺
六六六（六氯化笨） 肝 白血病
肼 肺、肝、乳腺、鼻腔
铅化合物（无机） 肾
4,4-甲撑双氯苯胺 肺、肝、乳腺 膀胱
多溴化联苯 肝
TCDD 肝、肺、其他 软组织肉瘤、
淋巴瘤
四氯乙烯 肝、白血病
? 3,化学致癌机制
? 3.1化学致癌机制
? （ 1） 体细胞突变学说
? （ 2） 非遗传机制学说
? （ 3） 癌基因学说 （ 癌基因和抗癌基因 ）, 癌基因如：
ras基因, ras与 myc基因；抗癌基因如 p53,HSPs
? （ 4） 近来肿瘤与细胞凋亡 （ apoptosis） 的研究颇受重
视 。 细胞凋亡或称程序性细胞死亡 （ programmed cell
death）
? 热应激蛋白（ heat stress proteins,HSPs）
? 3.2 致癌机制研究的实际应用
? （ 1） 检测致癌物和促癌物短期实验的建立；
? （ 2） 促进抗癌的研究；
? （ 3） 癌基因蛋白用于癌症早期诊断 ；
? 4,我国八种法定职业性肿瘤
? 4.1 石棉所致肺癌, 间皮瘤
? 4.2 联苯胺所致膀胱癌
? 4.3 苯所致白血病
? 4.4 氯甲醚所致肺癌
? 4.5 砷所致肺癌及皮肤癌
? 4.6 氯乙烯所致肝血管肉瘤
? 4.7 焦炉工人肺癌
? 4.8 铬酸盐制造工人肺癌
? 5.职业性肿瘤的预防原则
? 5.1加强对职业性致癌因素的控制和管理
? 5.2对致癌剂的限制与使用定出规程
? 5.3加强宣传教育讲究个人卫生
? 5.4逐渐建立致癌危险性预测制度
cancer
Neoplasms are diseases characterized by
abnormal proliferation of cells,If the proliferating cells
do not invade surrounding tissues,the result of tumor
is benign; if they do,it is malignant,
Some benign neoplasms may be fatal,including
histologically benign brain tumors that grow and
displace normal brain tissue in the confined space of
the skull,and hepatocellular adenomas that rupture
and cause bleeding into the peritoneal cavity,
DESCRIPTIVE EPIDEMIOLOGY
? Classification
? Cancers are classified according to their
organ or tissue of origin (site or topography
code) and histological features (morphology
code),ICD-9
? Sources of incidence and Mortality Rates
? Magnitude of the Cancer Problem
? Relative Importance of Specific Neoplasms
Age
Sex
ANNUAL INCIDENCE OF SELECTED CANCERS IN CHILDREN UNDER
AGE 15 1980 TO 1992
Ages 0—14
Site Male Female
All sites 15.0 12.9
Bone and joint 0.6 0.8
Brain and other nervous 3.6 3.0
Hodgkin’s disease 0.7 0.5
Kidney and renal pelvis 0.8 0.8
Leukemias 4.6 3.8
Acute lymphocytic 3.7 2.9
Non-Hodgkin’s lymphomas 1.2 0.4
Soft tissue 0.8 0.8
? Criteria for Causality
? General Etiological Consideration
Tobacco
Alcohol
Industrial Exposures
Environmental Pollution
Nonionizing Radiation
Ionizing Radiation
Exogenous Sex Hormones
Infectious Agents
Nutrition and Physical Activity
Reproductive Factors
Genetic Factors
ETIOLOGY AND PRIMARY PREVENTION
NATIONAL CANCER INSTITUTE’S GOALS FOR IMPROVED
CANCER MORTALITY BY THE YEAR 2000
Factor Goal Reduction in Mortality if Goal
Met (%)
Smoking Reduce prevalence to 15
16% by 1990
by 2000 8
Diet Reduce fat to 30% of calories and 8
increase fiber to 20 to 30g/day
Screening Mammograms in 80% of
50 —70 year olds
Pap smears in 90% of 20-39
year olds; 80% of 40-70
year olds 3
treatment increase use of state-of -the-art
therapy 10-26
ASSOCIATION OF CIGARETTE SMOKING WITH
CANCERS AT SELECTED SITES
Smoking 1994 Deaths
Cancer Relative Attributable Due to
Site Risk Risk % Smoking
Lung 10.0 85.1 130,163
Larynx 8.0 80.9 3,074
Oral cavity 4.0 79.0 6,259
Esophagus 3.0 75.4 7,845
Bladder 2.0 40.1 4,252
Pancreas 2.0 28.5 7,386
Stomach 1.8 35.7 5,000
Kidney 1.5 32.9 3,722
? Specific Exposures Site or Tumor Type
? 4-Aminobiphenyl Bladder
? Arsenic and arsenic compounds Lung,skin
? Asbestos Lung,mesothelioma
? Benzene Leukemia
? Benzidine (联苯胺 ) Bladder
? Beryllium(铍 ) and beryllium compounds Lung
? Cadmium and cadmium compounds Lung
? Chromium compounds Lung,sinonasal
? Coal tar pitches(沥青 ) Skin,lung,bladder
? Coal tars Skin
? Ethylene(乙烯 ) oxide Leukemia,lymphoma
? Mineral oils,untreated and Skin
? mildly treated
? 2-Naphthylamine(奈 ) Bladder
? Nickel and nickel compounds Sinonasal,lung
?
OCCUPATIONAL CAUSES OF CANCER
? Industrial process Site or Tumor Type
? Aluminum production Lung,bladder,lympho-sarcomas
? and reticulosarcomas
? Manufacture of auramine (金胺 ) Bladder
? Boot and shoe manufacture Nose,bladder
? and repair
? Coal gasification Lung,bladder,skin
? Coke production Lung,bladder,skin
? Furniture and cabinetmaking Nose
? Mining,with exposure to radon Lung
? Occupational exposure to
? strong-inorganic-acid Lung,larynx,nasal sinus
? Iron and steel founding Lung
? Manufacture of magenta Bladder
? Painters Lung,larynx,esophagus,stomach,
bladder,leukemia,lymphoma
? Rubber industry Bladder,leukemia,lymphoma
OCCUPATIONAL CAUSES OF CANCER
PERECENTAGE OF U.S,CANCER CASES AND DEATHS MOST
PROBABLY ATTRIBUTABLE TO VARIOUS ACCEPTED
CAUSES OF CANCER
New Cases Total Cancer
Cause Male Female Deaths
Tobacco 30 20 30
Alcohol and tobacco 4 2 3
Occupation 5 2 4
Drugs <1 <1 <1
Ionizing radiation 1 1 1
Sunlight 10 10 2
Infectious agents 3 5 5
Total percentage <54 <41 46
SCREENING AND SECONDARY PREVENTION
Planning a Screening Program
1,The sensitivity and specificity of tests or procedures
used for screening
2,The targets population
3,The prevalence of the disease in the target population
4,The predictive value of a positive test
5,The consequences of false-positive tests
6,Consequences of a false-negative test
7,Applicability of the test
8,Acceptability of the test
9,Adverse consequences of the test
10,the evaluability of the program
浅析人类基因组计划与劳动
卫生与环境卫生学的
机遇和挑战
相关背景
20世纪生物学的最大成就是揭示
生命机体的世代遗传主要是以基因为
载体的核酸负责，而有机体的当代生
命活动主要决定于蛋白质的结构和功
能，进而将整个生物学推进到以核酸
和蛋白质为中心的分子生物学时代 。
? 染色体, 遗传的细胞基础
? DNA双螺旋结构, 遗传的分子基础
? 基因克隆, 测序的 DNA重组技术和细胞
阅读含在基因里的生物机制, 遗传信息
基础
? 解释第一个基因到解释整个基因组而诞
生的基因组计划
20世纪的生命科学进展可分为
如下四个主要阶段
599病毒和类病毒,205个自然
发生的质粒,185个细胞器,31个
细菌,7个原生菌,1个真菌,2个
动物和 1个植物。
基因组计划
人类基因组计划是美国科学家
在 1985年率先提出的和 1990年正式
启动，经过 10年的努力，工作已取
得了令人振奋的突破性进展。
2000年 6月 26日，国际人类基因组计划和
塞莱拉公司联合发布“人类基因组工作草
图”。
2001年 2月 12日，美、日、德、法、英、
中等 6国科学家和美国塞莱拉公司联合公布更
加准确、清晰、完整的人类基因组图谱和基
本信息，并于 2月 15日在, 自然, 杂志发表。
主要研究发现
1、人类遗传基因数量比原先估计的少很多
2、基因分布不均匀
3,35.3%的基因包含重复的序列
4、人类 99.9%的基因密码是相同的，而差
异不到 0.1%
结构基因组学
人类基因组计划
功能基因组学
测序后计划、后基因组计划
功能基因组学的研究方向
? 人类基因组多样性
? 基因组信息学
? 功能基因组学
? 比较基因组学
? 复杂性状的遗传学
? 基因组进化和不稳定性
? 突变检测
? 基因表达与调控
? 小鼠疾病模型
? 其他新技术
人类基因组计划已取得的和
即将取得的成就，已经而且还将
进一步给 劳动卫生与环境卫生学
带来许多机遇和挑战！！！
环境基因组学 environmental genomics
药物基因组学 phamarcogenomics
病理基因组学 pathogenomics
生殖基因组学 reproductivegenomics
群体基因组学 population genomics
当前 重要的研究领域
? DNA多态性研究
? 蛋白质组学研究
? 基因调控机制研究
蛋白质组学研究三个主要领域
?规模化的蛋白质微量鉴定和他们的翻译后修
饰分析，双向凝胶电泳分离蛋白质谱的应用
引起了蛋白质生化和功能分析方法的复兴；
?“差异显示”蛋白质组学及其在医学研究中
的应用；
?应用质谱技术或酵母双杂交方法研究蛋白质
与蛋白质的相互作用，蛋白质组学将能提供
一个蛋白质相互作用的数据库。
热休克蛋白的基因调控
应激因素 HSF基因（热休克因子，
heat shock factor,HSF） HSF
（蛋白质） HSE（热休克元素，
heat shock element,HSE）
HSPs基因 HSPs mRNA 热休
克蛋白 (HSPs)。
关于劳动卫生与环境卫生学
发展战略的思考
? 成绩瞩目
? 与国外的主要差距
a、缺乏统一规划
b、原创性不够
c、技术平台构建较慢
d、人才和经费投入力度不足
要做好以下几件事
? 制定统一规划
? 确定主攻方向
? 加强学科交叉
? 改善运作机制
? 建立支撑体系
The more we learn about the human genome,
the more there is to explore.
“We shall not cease from exploration,And the
end of all our exploring will be to arrive where
we started,and know the place for the first
time.”
——T.S.Eliot
职业卫生中常用或高新技术
1,PCR(基因测序, 免疫, SSCP,RT)
2,Southern blot 或 dot blot—DNA
3,Northern blot 或 dot blot-mRNA
4,Western blot 或 dot blot-蛋白质
5,Comet Assay –DNA损伤
7,ELISA（ 酶联免疫吸附试验 ）
8,Microarray and Biochip-DNA,mRNA
and proteins
9,SAGE （ Serial analysis of gene
expression） from gene expression to
gene cloning
10.Interaction between DNA and DNA,
DNA and protein,protein and protein
11,高通亮技术
高技术
重要意义
1,重新认识职业危害因素对人体危害的观念转变
人体 → 系统 → 器官 → 组织 → 细胞 → 分子 → 原子 → 亚原子等
2,研究职业有害因素对健康的危害
a,职业流行病学
b,各种调查
c,从基因水平和蛋白质分析与研究
从基因水平分析职业病, 可分析 DNA分子本身的改变 (如突变 )
和功能, 也可分析基因表达的改变如：斑点杂交,
Southern Blot分析等；从蛋白质水平分析职业病, 可分
析蛋白质分子本身的改变和功能, 也可分析基因表达的改
变如：斑点杂交, Western Blot分析等 。
3,评价职业有害因素对健康的危害
最为突出的是分子生物标志物 。
1) 分子生物标志物的分类
① 接触标志物
② 效用标志物
③ 易感性标志物
广义的分子生物标志物应包括以下五类,
① 内剂量的生物标志物
② 生物有效剂量 （ 到达剂量或靶剂量 ） 的生
物标志物：
a,DNA加合物
b,蛋白质加合物
c,DNA-蛋白质交联物
③ 早期生物学效应的分子生物标志物,
a,初级 DNA损伤的生物标志物
b,靶基因和报告基因的遗传学改变
c,细胞遗传学改变：染色体畸变, 姐妹染色体交换, 微核形成等
d,氧化应激的生物标志物：
丙二醛, 脂质过氧化物, 氢化氧化物等；
蛋白质氧化产物；
DNA氧化产物,8-羟基脱氧鸟嘌呤
抗氧化酶活性的改变：超氧化物歧化酶 （ SOD）, 过氧化氢酶 （ CAT）,
谷胱甘肽过氧化物酶 （ GSH-Px）, 谷胱甘肽还原酶 （ GSH-Red）, 葡
萄糖 -6-磷酸脱氢酶 （ G-6-PD） 。
e,毒物代谢酶的诱导及其他酶活性的改变：细胞色素 P-450系统的诱
导
f,特定蛋白质的诱导生成：如热休克蛋白 （ HSP90,HSP72,HSP70，
HSP60） 和泛素
④ 细胞结构 /功能改变的生物标志物
a,疾病状态的血清酶高标志物
b,增生的生物标志物
c,分化的生物标志物
d,异常的基因表达
e,其他细胞 /组织毒性改变
⑤ 易感性标志物
a,药物 /毒物代谢酶多态,细胞色素 P450(CYPs)
多态,乙酰化酶 (NATs)多态和谷胱甘肽硫转
移酶 (GSTs)多态与某些人类肿瘤
b,DNA修复酶缺陷
c,其他遗传易感性素质,α -1-抗胰蛋白酶缺
陷与个体易发生肺气肿,葡萄糖 -6-磷酸脱氢
酶缺陷与对氧化应激, 芳香胺和硝基化合物
的耐受能力下降
分子生物标志物在职业医学研
究中的应用
① 确定毒物在机体的存在及其所产生的损害的
性质和程度
② 研究毒物作用的剂量 -效应关系
③ 探究和阐明毒物作用机理
分子生物标志物作为职业健康
监护的指标
① 筛选易感人群,减少接触危险性
② 早期生物学效应的生物学标志物
③ 利用接触和效应的生物标志物
④ 生物技术与职业危害的防治
Possible significance of Hsps in
diseases
Ritossa observed puff in 1962
Tissieres discovered heat
shock proteins,HSPs in 1974
HSPs
HSP family
? HSP90-110
? HSP70 family,including Hsp70,Hsc70,
GRP75,GRP78
? HSP60 family
? HSP47
? Small HSPs,including Hsp16,Hsp23,
Hsp25,Hsp27,Hsp32
HSPs
Inducing of HSPs
? Physical,Heat,noise,UV,radiation
? Chemical,Carbon monoxide,benzene,
medicine,coking oven emissions (Benzo a
Pyrene)
? Biological,virus,bacteria,parasites
?Very common in environmental and
working places
?Causing diseases
?DNA damage and repair are very important
in environment-related diseases
HSPs
Possible functions of HSPs
? Tolerance to heat and
chemicals
? Chaperones
? Protection of DNA and
others
? Development and apoptosis
Stressful factors Diseases
Hsps and anti-Hsps
mechanism?
biomarker?
others?
Diseases:
Cardiovascular disease
Respiratory diseases
Nervous diseases
Heat-induced illness
Noise-induced hearing loss
Hypothesis
Lung cancer
COPD
Mechanism and biomarkers
Environmental
pollutants
DNA repair genes
Anti-Hsps,SNPs,
regulation and
proteins
Interaction
（ 1）
抗 HSPs抗体的作用
抗 HSPs抗体的作用
不良工作环境不仅
可导致机体抗
HSP70抗体的产生，
而且还与高血压发
生有关的新观点。
抗 HSP70抗体的产生不但导致苯中毒、中暑和哮喘的发生
与发展，而且是噪声性听力损失和心电图异常的一个危险
因素。先后发表论文：
Annals N.Y,Acad Sci 851,511-515,1998.
Cell Stress and Chaperones 3:161-167,1998.
J Occup Health,40:203-206,1998.
Cell Stress & Chaperones,6(2),113–120,2001.
Cell Stress & Chaperones 6(4),394–401,2001
Am J Med 111,654-657,2001.
BMC Blood Disorders 4:1-10,2004.
Cell Stress and Chaperones 9(2):206-213,2004.
Cell Stress and Chaperones 10(2):167-176,2005
Resp Res 6(1):18-26,2005
抗 HSPs抗体的作用
抗 HSP70抗体的出现与中
暑的发生和预后有关
高滴度抗 HSP70抗体可作
为中暑易感性的生物标
志物
Welch教授的评论中指出，
这些研究为 HSPs研究带
来了新的希望和起点 。
抗 HSPs抗体的作用
中暑时的自身抗体
反应，此文在 New
Engl J Med （ IF
＝ 38） 医学进展 中
５次被正面引用。
抗 HSPs抗体的作用
抗 HSP60和 7 0抗体的出现与哮喘的发作和严重程度
有关，而且抗 HSP70抗体水平可能参与其发生机制
（ IF＝ 5.5）
抗 HSPs抗体的作用
Frequency-specific association
of antibodies against heat shock
protein 60 and 70 with noise-
induced hearing loss in workers
Yang M,Zheng J,Tan H,Yang Q,Wang F,Yao
H,Chen Y,Jiang C,He M,Chen S,Wei Q,
Tanguay RM,Wu T
Cell Stress & Chaperones,2004,9:206-213
Plasma antibodies to Hsp60 and Hsp70 are
associated with increased risk of
electrocardiograph abnormalities
in automobile workers exposed to noise
Jing Yuan1*,Miao Yang1*,Huiling Yao2,
Jianru Zheng2,Qiaoling Yang2,Sheng
Chen1,Qingyi Wei1,Robert M Tanguay3
and Tangchun Wu1
Cell Stress & Chaperones
Cell Stress & Chaperones 主编 Hightower
教授邀请我写 抗 HSPs抗体作用研究 方面
的综述
,Antibodies against heat shock proteins
in environmental stresses and diseases,
Friend or foe”
抗 HSPs抗体的作用
First
Some investigations
in human
Sera Hsp70 changed as age
Hsp70 of lymphocytes and age
These results suggest
a role of Hsp70 in
aging and age is very
important factor in
using Hsp70 as a
biomarker.
As you know,there is
a significant increase
of many kinds of
diseases after 40
years old.
HSP70在疾病早期
的神经保护功能，而
在疾病的晚期，
HSP70水平的增加
是 危险信号 的标志物。
两位评审人均认为这
是一个 新颖而重要 的
结果。
HSP70基础性和诱
导性水平作为评价个
体热耐受能力的生物
标志物之一。
HSP70表达升高既
可能对细胞起保护作
用，也是细胞损伤的
反映。
Second:
Hsps in plasma and lymphocytes
of patient with lung cancer and
controls
Some investigations
in human
Basal and inducible Hsp27,70 and Hsc70 in lymphocytes
of patients with lung cancer and controls
Controls (n=336) Patients (n=297)
Hsp27
Basal 20.03± 7.38 17.81± 3.29 *
Heat-
inducible 19.95± 7.02 17.57± 2.96
*
Hsp70
Basal 20.87± 8.95 18.56± 4.58 *
Heat-
inducible 21.11± 8.29 18.57± 4.96
*
Hsc70
Basal 24.72± 12.60 21.13± 12.03 *
Heat-
inducible 25.71± 13.19 20.68± 11.18
*
* P<0.01,compared with controls
Plasma Hsp27 and Hsp70 in patients with
lung cancer,COPD and controls
Controls
(N=90)
Patients with
lung cancer
(N=67)
COPD
(N=73)
Hsp27
(ng/ml) 152.08± 84.16 147.30± 82.01 118.24± 60.88
*
Hsp70
(ng/ml) 1.84± 3.84 11.12± 11.96
* 11.15± 7.49 *
* P<0.01,compared with controls
Plasma Hsp27 and 70 in patients with lung cancer
with or without chemotherapy and radiation
Without treatment
(n=36)
treatment
(n=31) P
Hsp27
(ng/ml) 151.39± 84.71 142.55± 79.88 >0.05
Hsp70
(ng/ml) 13.08± 14.59 8.84± 7.51 >0.05
Correlation of plasma and lymphocyte’s Hsp70 in controls,
patients with lung cancer,and with COPD
Lymphocyte/Plasma
Control Lung cancer COPD Total
Control
(n=82)
-
0.1653(0.13
78)
Lung
cancer
(n=65)
0.0525(0.67
80)
---------
COPD
(n=36)
-
0.2041(0.23
26)
Total
(n=183)
-
0.2613(0.00
04)
The correlation analysis of Hsp27 between
Plasma and Lymphocytes
Lymphocytes/Plasma
Control Lung cancer COPD total
Contro
l
(n=82)
0.3199(0.00
36)
Lung
cancer
(n=65)
0.0400(0.75
39)
----
COPD
(n=36)
0.0239(0.89
93)
Total
(n=18
3)
0.1805(0.01
50)
P value is in the sign of aggregation
Hsps in plasma and lymphocytes
of patient with COPD and
controls
Coal miners with
COPD Healthy coal miners P- value
Age (year)
67.26± 8.72 64.74± 7.68
0.128
(40～ 83) (53～ 81)
Employment
period (year)
27.46± 9.37 28.04± 9.01
0.746
(4～ 50) (2～ 40)
Cumulative dust
exposure
( mg/m3× year)
1598.57± 1339.10 1666.23± 1130.03
0.785
(280.14～ 6022.80) (97.44～ 3395.60)
Smoking index
(pack× year)
31.74± 28.75 22.97± 25.13
0.108
(3.5～ 110) (2.55～ 110)
Table 1 Characteristics in COPD and controls
Table 2 Lung ventilation functions in COPD and healthy coal miners
Patients with
COPD Controls t P- value
VC(ml) 1886.80± 952.90 2786.40± 805.92 -5.097 ＜ 0.01
VC%Pre 55.05 ± 26.14 81.41 ± 20.19 -5.645 ＜ 0.01
FEV1.0(ml) 1275.80± 824.79 2186.76± 738.81 -5.817 ＜ 0.01
FEV1.0%Pre 49.38± 27.79 82.47± 23.87 - 6.387 ＜ 0.01
Table 3 Differences in Hsp70 and Hsc70 between COPD and controls
Patients with
COPD Controls t P-value
Basal Hsp70 17.69± 4.91 22.78± 10.01 -3.233 0.002
Heat-induced
Hsp70 17.94 ± 5.76
24.95± 14.
19 -3.238 0.002
Basal Hsc70 39.49± 44.41 19.34± 5.88 3.180 0.002
Heat-induced
Hsc70 34.00± 10.44
19.98± 6.2
9 8.134 0.000
Table 4 Comparison of correlation coefficients between the expression of
Hsp70 and Hsc70 and age,employment period,cumulative coal dust
exposure and smoking index in all of the subjects
Basal
Hsp70
inducible-
Hsp70
Basal
Hsc70
inducible-
Hsc70
Age -0.226* 0.090 -0.157 0.087
Coal dust
cumulative
exposure
0.157 0.327** -0.071 0.081
Employment period -0.055 0.080 -0.062 -0.051
Smoking index -0.144- 0.147 0.048 -0.096
VC 0.101 -0.028 -0.113 -0.288**
FEV1.0 0.076 0.484** -0.241* -0.346**
n =100;
* p<0.05;
** p<0.01.
Table 5 Partial correlation analysis between expression of
Hsp70 and Hsc70 and coal dust cumulative exposure and VC
and FEV1.0
Cumulative coal dust
exposure VC FEV1.0
r p r p r p
C-Hsp70 0.302 ＜ 0.01 -0.204 ＜ 0.05 -0.256 ＜ 0.05
H-Hsp70 0.330 ＜ 0.01 -0.144 0.163 -0.250 ＜ 0.05
C-Hsc70 0.003 0.747 -0.114 0.269 -0.228 ＜ 0.05
H-Hsc70 0.178 0.083 -0.017 0.867 -0.008 0.937
Adjusted for age,employment period,smoking index and diseases
Significance of plasma Hsps,basal
and inducible Hsp70 in
lymphocytes of patient with lung
cancer and other
Lower Hsp70 and higher Hsc70
levels are associated with
increased risk of lung cancer and
COPD
Third
Some investigations
in human
HSP70水平在细
胞 DNA损伤中的
保护作用，不同
个体之间有着差
异性。
Increase of DNA damage,micronuclei rates and
Hsp70 in lymphocytes of workers exposed to
coking oven emission
Hsp70 and DNA damage
Hsp70 levels and micronuclei rates
Conclusion
? There was a significant negative correlation of
Hsp70 levels with DNA damage scores in the
comet assay and with micronucleus rates in
the exposed group.
? Individuals who had high Hsp70 levels
generally showed lower genotoxic damage
than others.
? These results suggest a role of Hsp70 in
protection of DNA from genotoxic damage
induced by coke-oven emission.
Fourth
Some investigations
in human
HSPs基因启动子区
测序结果
HSPs基因启动子区测序结果
Hsp70-1
位置 NCBI 频率 样本数
rs1008438 A 15 C 6 N 10 31
(-110位点 ) 无频率报道 A 64.5% C 35.5%
Hsp70-2
rs2763979 C 13 T 8 N 4 25
（ -1029位点） 无频率报道 C 60% T40%
-1447位点 无缺失 CC完全缺失 25
Hsp70-HOM
位置 NCBI 频率
样本数
rs2227956(code) T,0.051 C 0.949 T 11 C 2 N 7 20
T 0.775 C 0.225
rs1043618 G:0.536 C 0.464 C 13 G 1 N 9 23
（ -720位点） G 0.239 C 0.761
-959位点 无缺失 C缺失 23
rs1043620
（ -968位点） 均为 A 均为 G 23
Hsp27-1
位置 NCBI 频率 样本数
-254位点 无缺失 G缺失 25
-751位点 无多态 T13 N 7 20
rs2009836
(-856位点） 无频率报道 C 7 T 20 N 2 29
-890位点 无缺失 CAC完全缺失 29
-894位点 无多态 全为 N 29
rs2868370
(-1216位点 ) 无频率报道 G 30 A 1 N 4 35
Rs2903813
(-1226位点） 无频率报道 A 31 G 1 N 3 35
rs2868371
(-1257位点） C 0.233 G 0.767 G 14 C 6 N 15 35
G 0.614 C 0.386
Hsp27-2
位置 NCBI 频率 样本数
rs762550
(-399位点） C 0.707 T 0.293 C 15 N 3 T 6 24
C 0.688 T 0.312
rs14133
(-802位点） G 0.736 C 0.264 G 20 N 3 23
G 0.935 C 0.065
-988位点 无多态 A 19 G 3 N 1 23
-984位点 无多态 C 20 A 1 N 1 22
-983位点 无多态 C14 G 2 N 6 22
HSF-1
位置 NCBI 频率 样本数
rs11998675
(-879位点 ) 无频率报道 A 9 C 7 N 5 21
结论
? 共检测到 6个基因 21个 SNP位点，其中 11个 NCBI上已有报道，
10个无报道； HSP70-1基因 1个,Hsp70-2基因 2个,Hsp70-
HOM基因 4个,Hsp27-1基因 8个,Hsp27-2基因 5个,HSF-1基
因 1个
? NCBI上已报道的 SNP位点,6个无频率报道，本次测序检测到
此 6个位点的 SNP频率并有明显的多态性现象
? NCBI上有频率报道的 5个 SNP位点中，有 3个与本次测序频率有
较大差异（差值 >20%）,2个位点的 SNP频率较一致
? HSP27基因启动子区 SNP较多,HSP70基因其次,HSF基因最保
守
研究意义
? 系统的研究了 HSPs基因启动子区 SNP分布及频
率特征
? 为大规模人群中进行启动子区 SNP与疾病的关
联研究指明了方向
? 为进一步进行启动子 SNP功能研究奠定了基础
SNP研究展望
一、人群 SNP与疾病的进一步关联研究
1 PAH暴露工人的外周血淋巴细胞 DNA损伤程度
与 SNP的关联研究
2 肺癌和冠心病人群病例 -对照研究，探索 SNP及
单倍型与疾病的关联
3 人群 SNP关联研究包括启动子区和编码区 SNP
二 SNP功能研究
1 不同肺癌细胞株基础和诱导水平 HSPs表达差异与
SNP的关系
2 启动子区 SNP对 HSPs基因 表达 调控的影响
（ 1）采用 染色质免疫沉淀技术（ ChIP） 分析 SNP
对 HSF1与启动子结合能力的影响
（ 2）采用分析不同 SNP条件下 HSF1与启动子结合
能力的差异
（ 3）采用 报告基因转染技术 研究启动子区 SNP对转
录能力的影响
3 通过测序检测 Hsp70-1,Hsp70-2,Hsp70-HOM基
因全长序列 SNP，使用 PHASE2.0.2及 htSNPer软件构建
HAPLOTYPE及 tagSNP
Association between hsp 70 gene polymorphisms
and DNA damage in peripheral blood lymphocytes
of coke oven workers
Table 1 General characteristics,BPDE-albumin adducts and Olive TM of
the cells among subjects in the exposed and control groups
Variables Exposed group(n = 251)
Control
group
(n = 130)
P
Age (years,mean ± SD) 37.1 ± 6.4 37.1 ± 5.1 0.892
Length of work (years,mean ± SD) 15.3 ± 9.2 16.1 ± 6.4 0.310
Current smokers (yes/no,%) 197/54 (78.5) 92/38 (70.8) 0.095
Cigarette smoking (pack-years,mean ±
SD) 15.1 ± 14.0 11.8 ± 13.3 0.026
Alcohol users (yes/no,%) 123/128 (49.0) 8/72 (44.6) 0.416
BPDE-albumin adducts (fmol/mg,mean
± SD) 3.02 ± 1.45
2.37 ±
1.54 <0.001
Olive TM (mean ± SD) 1.27 ± 1.12 0.56 ±0.99 <0.001
Fig 1 Box plot of the comparison of distributions of
Olive TM (olive tail moment) values of subjects in the
exposed and control groups,P < 0.001
0
0, 5
1
1, 5
2
2, 5
3
3, 5
C / C G / C G / G
Oli
ve
TM
(ln-
tra
nsfor
med
)
0
0, 3
0, 6
0, 9
1, 2
1, 5
1, 8
2, 1
G / G G / A A/ A
O
li
v
e
T
M
(
ln
-t
ra
n
s
fo
rm
e
d
)
N=12 N=103 N=136
HSP70-1 G190C
Fig 2 HSP70 polymorphisms and the levels of DNA damage in
peripheral blood lymphocytes among the coke oven workers
P = 0.006
N=52 N=128 N=71
HSP70-2 G1267A
P = 0.973
0
0.5
1
1.5
2
2.5
3
T / T T / C C / C
O
li
v
e
T
M
(l
n
-t
ra
n
s
fo
rm
e
d
)
HSP70-Hom T2437C
P = 0.821
N=178 N=65 N=8
N=6 N=54 N=70
HSP70-1 G190C
Fig 3 HSP70 polymorphisms and the levels of DNA damage in
peripheral blood lymphocytes among the control group
P = 0.464
N=36 N=54 N=40
HSP70-2 G1267A
P = 0.512
HSP70-Hom T2437C
P = 0.108
N=85 N=40 N=5
0
0.3
0.6
0.9
1.2
1.5
1.8
C/C G/C G/G
Olive TM (ln-transformed)
0
0.3
0.6
0.9
1.2
1.5
1.8
G/G G/A A/A
Olive TM (ln-transformed)
0
0.2
0.4
0.6
0.8
1
1.2
1.4
T/T T/C C/C
Olive TM (ln-transformed)
0
0.5
1
1.5
2
2.5
T
C
G
/
T
G
A
T
C
G
/
T
G
G
T
G
A
/
T
G
A
T
G
A
/
C
G
A
T
C
G
/
C
G
A
T
G
A
/
T
G
G
T
G
G
/
C
G
A
T
C
G
/
T
C
G
O
t
h
e
r
s
Olive TM (ln-transformed)
Exposed group
Control group
Fig 4 The distributions of HSP70 haplotype pairs and the Olive TM
values of subjects in the exposed and control groups
Conclusion
? Coke-oven workers had significantly higher levels
of BPDE-albumin adducts and DNA damage than
that of the controls.
? Homozygous HSP70-1 C/C genotype among the
coke-oven workers may be susceptible to DNA
damage,
Simple observations
from cultured cells
Benzo a Pyrene,BaP inhibits
Hsp70 in cultured cells
HSF1 phosphorylation
HSF1 moves from cytoplasm to nuclei
Binding HSE
HSF1 trimeration
HSF1 monomer
HSP70 GENE
HSP70 mRNAHsp70
BaP inhibited
Move of HSF1 trimer
HSF1 expression
Binding of HSF1 and HSE
HSF1 phosphorylation
BaP
HSP70
expression
Decrease in
the binding of
HSF1 and HSE
Inhibited
?Vitamin E and C reduced this inhibition
of Hsp70
?PKC may be involved in this regulation
? Inhibition of Hsp70 is associated with
the increase of DNA Damage
DNA damage induced by B[a]P in A549,A549-pcDNA3.0 and
A549-Hsp70 cells
0
5
10
15
20
25
30
35
0 20 40 60 80 100
B[a}P concentrations
OTM value
a549
pcDNA
hsp70
“”
? 结果的发表与交流，引起许多学者的关注，特
别是 Current Drug Metabolism杂志（影响
因子 4.7） Prakash主编邀请我撰写综述。
已完成或送出的稿件
? 1,The differential expression of heat shock proteins in myocardium of patients with
atrial fibrillation,JMCC.
? 2,Presence of antibodies against heat shock proteins in environmental stresses and
diseases,friend or foe? Submit to Cell Stress and Chaperones（ 特邀综述 ）
? 3,Associations of polymorphism of P22phox C242T and plasma levels of vitamin E
with coronary heart disease in China,Arterioscler Thromb Vasc Biol (Submitted).
? 4,Association of polymorphisms of the heat shock protein 70 family genes with risk
of acute high-altitude illness in a Chinese young population,Submit to Hum Genet
? 5,Association of polymorphisms of heat shock protein 70 genes with coronary heart
disease in a Chinese population,Am J Med
? 6,Benzo(a)pyrene inhibits expression of inducible heat shock protein 70 through
inhibition of heat shock factor 1 and its binding to heat shock element in vascular
endothelial cells,J Biol Chem
? 7 Association between heat-shock protein 70 gene polymorphisms and DNA damage
in peripheral blood lymphocytes among coke oven workers,CEPB
? 8 Association of DNA repair genes polymorphism with increased risk of lung cancer
in Chinese population,JNCI(IF为 13)
参与国际学术活动情况
? 2nd和 4th International Workshop on the
Molecular Biology of Stress Responses
(两次会议 主席 )
? 1st和 2nd International Congress on
Stress Response in Biology and Medicine
(学术委员会成员,分会主席,特邀报告 )
分会名称：循环的热休克蛋白和抗体在疾病中
作用
参与国际学术活动情况
? 5th International Workshop on the Molecular Biology of
Stress Responses,2006,Chile,(特邀报告 )
? 7th International ISSX Meeting,Vancouver,Canada,2004
? 11th North American ISSX Meeting,Miami,USA,2002.(分会报告 )
? 2001 International Thermal Physiology Symposium,
Wollongong,Australia,（大会报告）
? II International Conference on Heat Shock proteins in
Immune Response,Farmington,Connecticut,USA,2000
? The presence and significance of heat shock proteins and their
antibodies in occupational stresses and diseases,16th China-
Korea-Japan Joint Conference on Occupational Health,Dalian,
China（ 大会主题发言 ）
? 在美国、加拿大、德国和俄罗斯作了多次报告和多次国内报告。
2004年在同济医
学院和宜昌召开 第
四届应激反应的分
子生物学国际会议
4th
International
Workshop on
Molecular
Biology of
Stress
Responses
一些观点
? 环境相关癌症的发生是多因素, 多基因,
多步骤相互作用的结果
? 交互作用 （ 环境与基因, 基因 -基因, 基
因 -蛋白质, 环境与蛋白质和蛋白质 -蛋白
质 ）,
? 基因调控与表达,
谢谢您
