辽宁大学
《免疫学》教案
教学对象：本科生
教学总时数：51学时
主讲教师： 李铁民
主讲教师单位：生命科学系
时间：2003年8月
目录
概要
绪论
第二章 抗原
第三章 免疫球蛋白
第四章 补体系统
第五章 免疫系统
第六章 主要组织相容性抗原系统
第七章 免疫应答
第八章 免疫耐受
第九章 免疫调节
第九章 免疫调节
第十一章 抗感染免疫
第十二章 免疫学防治
概要
本门课程的教学目标和要求：
免疫学是研究免疫器官、免疫细胞和免疫分子的结构及其免疫生物学功能的科学，是一门理论性和应用性很强的学科，已广泛应用到各个领域，是生命科学的一个重要组成部分。学生通过对免疫学课程的学习，掌握免疫系统（免疫器官、免疫细胞、免疫分子）的结构、功能，特别是免疫应答及其调节规律。
教学要点：本门课程内容为12章。主要由三部分内容组成，一为免疫系统的组成；其次是以免疫应答为核心的免疫功能；最后介绍免疫学应用。
教学重点和难点
本门课程的教学重点为掌握免疫学功能，教学难点为理解免疫应答规律。
教学方式：课堂讲授，采用多媒体教学法
教学时数：51学时
教学参考书：
1、 Lydyard P.M, Whelan And Fanger MW. IMMUNOLOGY. 科学出版社，2001
余传霖，叶天星，陆德源，章谷生、 现代医学免疫学.
上海医科大学出版社，1998
杨贵贞、医学免疫学.吉林科学技术出版社，1999
安云庆、免疫学基础.北京科学技术出版社，1998
第一章 概论（2学时）
免疫学作为一门自然科学只有100年左右的历史。它是随着以抗微生物感染而发展起来的。随着研究的深入，人们发现许多免疫现象是与微生物无关的。由于细胞生物学，生物化学和遗传学的发展及渗透，于40年代中期，免疫学飞速发展，成为一门独立学科。它已渗入到许多基础学科领域中国。因此，免疫学既是一门古老学科，又是一门具有发展潜力的新兴学科。
第一节 免疫学的基本概念
Immune开始是从抗传染病的研究发展起来的。所以与微生物学密切相关，使人们认为免疫仅指机体抗感染的防御功能，而且免疫对机体是有利的。后来发现了与抗感染无关的免疫现象。因此改变了旧的观念。这些观念的改变包括：
1、免疫应答不一定由病原体引起，免疫功能不局限抗感染方面，它只是免疫功能的一部分。
2、免疫应答并不一定对机体有利，也可以有害。
综合各种免疫现象，免疫（Immunity）是指机体接触“抗原性异物“或”异已成分”的一种特异性生理反应，其作用是识别和排除抗原性异物，以此维持机体的生理平衡。这些维持机体稳定的反应，通常对机体有利，但在某些条件下也可以是有害的。所以免疫的现代概念可以概括地指机体识别和排除抗原性异物的功能，即机体区分自身与异已的功能。
免疫学：是研究抗原性异物，免疫应答规律以及免疫应答产物与抗原反应的理论和技术的一门生物科学。
免疫学的基础研究包括阐明①抗原，②免疫系统，③免疫应答的现象和机制④免疫应答产物的种类及其特性，⑤以及它们与对应抗原的反应和后果。
应用方面的研究，①建立免疫反应方法，②阐明某些疾病的免疫学发病机制以及如何促进或阻止一些免疫过程。
二、免疫的功能
体现在对抗原性异物的识别和清除。可归纳为三个功能
1、免疫防御（Immunologic defence）
指机体抵抗病原微生物的侵袭或清除其它外来异物的功能。过高或过低都不利。
2、免疫稳态（Immunologic homeostasis）
指机体清除衰老或损伤的细胞，进行自身调节，维持体内生理平衡的功能。
3、免疫监视（Immunologic surveilance）
指机体识别和清除突变细胞，防止发生肿瘤。
可被免疫功能识别和排除的各种异物通称为抗原。而在机体内担负着免疫功能的各种组织细胞结构，则称为免疫系统。抗原刺激机体免疫系统而发生的各种生理的或病理的过程，则称为免疫应答。
第二节 免疫学的发展
经验阶段，实验阶段和理论阶段是任何一门自然科学所经历的过程。
一、免疫学的萌芽期（16—19世纪来）
1、天花，感染后幸存者，不会再次患病，到16世纪（明隆重庆年间）我国人民发明了用人痉痂皮进行接种造成人工轻度感染、迟到了预防天花的目的，这就客观地证实了患过一次传染病（轻度或不典型的）可以获得免疫，这种免疫是特异的，17世纪，人疫接种被广泛得邻近国家。这种接种法有它的不足，接种后有危险。
二百多年后，又一重要发展问世——牛疫苗的发明。发明者是英国的乡村医师Jenner.jenner已知奶牛乳房溃疡，常可传染给手有伤口的挤奶工，引起似天花的脓疮，但并不致命。这样使他想到牛脓疫能预防天花，因此他进行了实验证实，从一个上患牛疫的挤奶女工身上脓疮取少许脓液注射至一个八岁的男孩臂内、六周后，反应消退，他为了证实其效果，竟用同样方法给这一男孩，注了20次，但男孩安然无恙。这样就证明牛疫可以接种给人，只引起局部反应。因他观察到挤奶工人不患天花，所以这种接种牛疫预防天花的方法后来被广泛地接受了。他于1798年发表了专著，把这种接法称为Vaccinalian（接种）、现在的指出了人工免疫的可能性。
二、免疫学的兴盛期（19—20世纪中期）
以法国科学家巴斯德(Pasteur)和德国科学家郭霍（koch）为主奠基了免疫学的实验阶段。Pactenr于1880年意外地发现利用陈旧的鸡霍乱杆菌培养物注射的鸡体内，鸡不受感集。他进一步的实验表明，用新鲜培养的鸡霍乱杆菌再给这些鸡注射，它们仍不发病，而来注射过陈旧培养物的对照鸡多数发病死亡。Peretnr为纪念一百年前Jenner的功勋，将这种接种也称为Vaccination。而接种的相应制剂相应的称为Vaccine（疫苗、菌苗）。在些基础上，Pasteur于1881年用高温培养法获得到了炭疽杆菌感毒株。继而用动物传代和干燥法获得了狂犬病病毒减毒株。这样为应用免疫学方法预防传染病开辟了新的局面。
19世纪来到20世纪初，日本的北里发现了免疫血渍。建立了血清学，白喉血清。
在血清学和抗感染免疫发展的同时，人们在不同方面探讨机体保护性免疫的机制，当时出现了细胞免疫学派，（Metchnikoff1890）以吞噬作用为主，Ehrlich（1189）提出了体液免疫学派则认为血清抗体的防御作用为主后来，Wright（1903）研究在研究答题时，发现了调理素（血清中的软体），这样统一了两个学派的矛盾。质人们开始认识到对机体免疫机制应全面地理解。
20世纪初发现了过敏反应（anaphylaxis）可引起病理现象，如注青霉素、输血时出现的现象。超敏反应的研究，开始动摇了免疫学的传统概念，从而也开创了免疫学的其它就的分支。这也是自然科学的辩论关系。
三、免疫学的腾飞时期（20世纪中叶至今）
从第二次世界大战结束后，免疫学由于相应学科学发展的促，有了质的飞跃，在理论上出现了崭新的理论体系，在方法学上出现了许多新仪器和新方面。因此使免疫学渗透至许多生物和医学学科。这样出现了许多分支学科，如免疫生物学，研究①机体免疫系统的种系发生与个体发生，②免疫细胞的起源，分化，特征与功能。③淋巴细胞的识别活化与效应机制，④机体免疫反应的调节。分子免疫学，免疫化学，免疫遗传学等。
由于现代科学技术的日益飞速发展、生物学科、物理学、化学、数学等的飞速发展，促进了免疫学的高速发展，出现了渗透与反渗透的现象，相互之间形成了众多的边缘学科，从而吸引了大批科学家为之辛勤耕耘，并不断结出硕果。从诺贝尔奖的颁发中可以反映出来，从1901年开始，到1987年上，共颁发78次，而免疫学以及与免疫学的密切相关的科学成果占15次，为颁奖次数的19%，这是任何生物医学学科所属的单一学科所不能比拟的。
我国的免疫学现状。
彻底消灭或完全控制烈性传染病，如天花、霍乱、鼠疫、对儿童传染病进行了计划免疫。许多生物制品被广泛应用，我国现在已能重产已肝单位疫苗，其中有些也打入了国际市场。但比起一发达国家还有很大距离（主要在设备上）。
第三节 免疫学的发展特点
免疫学当前发展是以广度上的“多边缘性”及深度上的“多层次性”作为其主要特点，并由此引发了其他方面的进步。
广度的多交叉性
现以由单一学科发展为多交叉性学科随着分子生物学、细胞生物学及分子遗传学的发展，已形成了分子免疫学、免疫遗传学等当前的前沿分支学科。在应哟能够基础方面形成了免疫药理学、免疫病理学、免疫生理学、心理神经免疫学、免疫生物学、神经内分泌免疫学等。
深度的多层次性
上个世纪70年代以来，免疫学已由整体水平向细胞及分子水平迅速迈进。从抗体检测到细胞检测进入到功能应用。由于分子生物学的快速发展，对细胞产物的细胞因子进行了深入研究，不仅仅作为测定指标，而且它的基因工程产品有些已用于疾病的治疗。因此，分子免疫学已是当代免疫学发展的热门。以分子基因为主线，向RNA、蛋白质、细胞及整体水平渗透的研究已广泛展开。
发展上的高速度
细胞因子的CDNA克隆 自1983年以来，已构建了20多种CDNA克隆。
人类白细胞分化抗原（HLA）它啊的进展速度是十分惊人的，1982年命名的CD只有15个（CD1—CD15）。到现在为止，已命名了近200个。
免疫学界获诺贝尔奖者 从上世纪70年代获诺贝尔奖者显著增加，在医学界生物学界占显赫地位。8届中共有15名免疫学者获此奖。
学习要点和学习方法方法
学习要点
本门课程内容为12章。主要由三部分内容组成，一为免疫系统的组成；其次是以免疫应答为核心的免疫功能；最后介绍免疫学应用。
二、学习方法
1、重点抓住概念。
2、逻辑推理、加强理解。
3、系统联系，
4、理论与实验的联系。
一旦掌握，联系其它学科，就能运用自如。
复习思考题： 1、 何谓免疫和免疫学？
2、 免疫的三大功能是什么？
3、当代免疫学发展的特点是什么？
第二章 抗原（4学时）
第一节 抗原的概念和特性
一、概念：凡能诱导免疫系统发生免疫应答，并能与其产生的抗体或效应细胞在体内或体外发生特异性反应的物质。
二、抗原的特性
抗原必须具备二种特性
1、免疫原性lmmunogenicity
指抗原分子能诱导免疫应答的特性。
2、抗原性antigenicity
指抗原分子能与免疫应答产物，即抗体或效应T细胞发生特异反应的特性，故也称之为抗原的反应原性（Reactivity）。
第二节 抗原的免疫原性
一种抗原的免疫原性是由其化学性质和宿主因素决定的。具有免疫学性的物质称为免疫原（lmmunogen）。
一、免疫原性的化学基础
（一）化学组成，大分子蛋白质、多糖、核酸与pro结合物等，
（二）分子量，无免疫原性<10000 Dlt >免疫性，明胶例外，分子量高，但无免疫原性。
（三）化学结构
1、芳香族AA→免疫原性强
酪AA
2、结构复杂者（Pro,多糖）→免疫原性强。
二、宿主因素与免疫原性
（一）异物性
1、胚胎期未能过的物质
2、与宿主亲缘关系远近
种系关系越远，抗原性越强。
3、免疫途径
4、抗原剂量。
（二）宿主遗传性
取决于免疫应答基因（Ir）
（三）免疫佐剂，Adjuvant
第三节 抗原的抗原性
一、抗原决定簇（Antigenic Determinant）
又称表位（Epitope）
指抗原性物质表面决定该抗原特异性的特殊化学基因。
它可由5—7个AA，单糖或核苷酸残基决定的。
半抗原是不具免疫源性，而有免疫反应性的抗原。
完全抗原→抗原决定簇→载体
不完全抗原→抗原决定簇→半抗原（Hapten）.
交叉反应
二、半抗原——载体效应
这可以解释为什么半抗原不具免疫原性，而具免疫反应性，有人做过下列实验：
实验1：DNP的半抗原
载体——半抗原效应
实验组别
初次免疫
再次免疫
抗PNP抗体
1
BSA—DNP
BSA—DNP
+++
2
BSA—DNP
OA—DNP
+
3
BSA—DNP—OA
OA—DNP
+++
BSA牛血清白蛋白
Bovine serum alhunvin
DNP二硝基苯
Dinitropenol
OA卵白蛋白
（ovalbumin）
实验二 载体效应的细胞学基础
通过应用载体过继转移实验，证明了在抗体形成过程中，有对载体特异的细胞和对半抗原特异的细胞，分别称为载体反应细胞和半抗原反应细胞。并进一步证明T细胞是载体反应细胞，B细胞是半抗原反应细胞。
三、B细胞决定簇
一个抗原分子可有多种抗原决定簇，暴露在外表面细为功能性决定簇，被掩盖在内部的为隐蔽决定簇，其中表面的决定簇有的更容易与淋巴细胞接能比其它决定簇能激发转强的免疫应答，这种决定簇称为优势决定簇。每个抗原分子上其功能性决定簇的总数称抗原价。
四、T细胞决定簇
已证明T细胞决定簇为免疫原性多肽片段，属连续性决定簇。但它不存在天然蛋白质表面，必须经抗原呈递细胞加工处理为小肽分子，然后再与自己MMC分子结合才能被T细胞所识别。而B细胞决定簇可存在于天然抗原分子表面，不须加工处理，即可直接被B细胞所识别。
F，E，G 隐蔽决定簇
A，B，C，D 功能决定簇
A，B，C，D 总和为抗原价
B 优势决定簇
B细胞决定簇
第四节 抗原的分类
一、根据抗原来源与机体的亲缘关系分类
1、异种抗原（Xenoantigen）
2、同种异型抗原（Alloantigen）
3、自身抗原（Autoantigen）
4、嗜异性抗原（Heterophile antigen）
出现在不同种属之间的共同抗原。
二、根据引起免疫应答依赖T细胞的关系分类
1、TDAg thgmus dependent Ag
2、TIAg thymus mdependent Ag
三、其它分类方法
根据自然来源分类
根据制备来源与方法
根据抗原的性能分类
四、超抗原（Super Antigen）
是一类由细菌外毒素和逆转录病毒蛋白构成的不同于 裂源的抗原性物质。
它们能与多数T细胞结合并为T细胞活化提供信号。
特点：
1、这类抗原作用不受MMC限制。
2、无严格的抗原特异性。
3、只需极低浓度（1—10ng/ml）即可激活多克隆T细胞，产生很强的免疫应答，故称超抗原。
复习思考题:
简述TD-Ag和TI-Ag的概念,两者引起免疫应答有何区别.
何谓嗜异性抗原?举例说明其意义.
何谓隐蔽的自身抗原?举例说明隐蔽的自身抗原释放后,可引起那些相应的临床疾病.
什么是抗原?完全抗原与半抗原有何不同?
正常情况下机体为什么对自身组织成分不发生免疫应答.
Rh抗体与ABO血型抗体有和区别?Rh抗体为什么只能在Rh￣者体内产生?Rh抗体生成后可能产生什么后果?
第三章 抗体（6学时）
第一节 抗体的发现及其特性
一、发现：1890年德国学者Behrong和日本学者北里用白喉杆菌外毒素免疫动物，在其血清中发现一种能力和这种外毒素的组分称为抗毒素。这是在血清中发现的第一种抗体。
二、抗体的理化性质
1、抗体是球蛋白（Globulin）
通过电泳证明抗体是两种球蛋白
后又经电泳分析，超速离心分析和分子量测定等方法，发现大部分抗体是r球蛋白，小部分是β球蛋白。
所以早期对抗体性质的研究证明抗体不是由均质性球蛋白（γ·β）组成，是异均性的。
2、免疫球蛋白（lmmunoglabulin, Ig）
为了准确描述抗体球蛋白的性质，在60年代初提出将具有抗体活性的球蛋白称为免疫球蛋白。从此r球蛋白则改称为IgG，BIM称为IgM，而B：A称为IgA，其后又发现IgE和IgE。
抗体主要存在于血清中，但也存在于体液和外分泌液中，所以含有抗体的血清称为免疫血清。B细胞表面上也存在免疫球蛋白，称为膜表面免疫球蛋白Surface membrane Ig,SmIg。
第二节 免疫球蛋白的结构
一、Ig的基本结构
1、是由四条链组成的糖蛋白
2、重链（Heavy chain）轻链（light chain）
3、可变区和恒定区
①可变区（Variable region, V区）
②恒定区（Constant region, C区）
二、Ig功能区
1、L链：VL，CL
2、H链：
3、铰链区：
① 富含脯氨酸，易发生伸展及一定程度的转动，便于与抗原决定簇发生互补，也易于与补体结合。
② 对木瓜蛋白酶，胃蛋白酶敏感。
③ IgM，IgE缺乏铰链区。
4、T链和分泌成分
① T链（Toining chain）
存在于IgM和IgA中，通过二硫键与它们结合，IgM为五聚体，IgA为二聚体（分泌型）
② 分泌成分或分泌片（seeretory componant, secratory, piece）是分泌型IgA的一种辅助成分。
功能是抵抗外分泌液中蛋白水解酶的降解。
三、Ig水解片段
（1）木瓜蛋白酶（Papain）水解片段
① 在二硫键上方切断，产生三个片段：
2个Fab段（抗原结合段）Fragineut:fantigen binding）。
一个Fe段（可结晶段Fragment Ligsta, Fab Lligable）。
② 一个完整的Fab段可与抗原结合，表现为单价但不能形成凝集或沉淀反
应。Ig在异种间免疫所具有的抗原性主要存在于Fc段中。
（2）胃蛋白酶（pepsin）水解片段
① 在二硫键下方切断，产生一个F（ab1）2和Fc碎片。
② F（ab1）2具有双价抗体活性，与抗原结合可发生凝集和沉淀反应。
③ 由于应F（ab1）2时保持了结合相应抗原的生物学活性，又减少了或避免了Fc段抗原性可能引起的副作用，因而在生物制品中有较大的实际应用价值。
④ Fc可继续水解成更小的片段，失去其生物学活性。PFc
四、Ig的抗原性
Ig本身具有抗原性，将Ig作为免疫异种动物，同种异体或在自身体内可引起不同程度的免疫反应，根据Ig不同抗原决定簇存在的不同部位以及在异种，同种异体或自体中产生免疫反应的差别，可把Ig的抗原性分为同种型，同种异型和独特型等三种不同抗原决定簇。
（一）同种型（isotype）
① 是指同一种属内所有个体共有的Ig抗原特异性的标记，在异种体内可诱导产生相应的抗体。
② 同种型的抗原性主要位于CH和CL上。
③ 同种型主要包括类、亚类、型和亚型。
1、类（Classes）
决定Ig不同类的抗原性差异存在于H链的恒定区（CH），根据CH抗原性的差异（即AA组成，排列，构型，二硫链等不同）H链可分为μ,γαδξ五类。
2、亚类：（subclasses）
是由铰链区AA组成和二硫链数目的差异决定的。
发现：α重链，有α1和α2和,即IgA1 IgA2
γ重链, 有γ1,γ2,γ3,γ4即IgG1, IgG2, IgG3, IgG4。
IgM，IgD，IgE尚未发现亚类。
3、型（Type）
是由Ig轻链的恒定区（CL）决定的。
根据CL抗原性的差异（AA组成，排列和构型的不同，分为κ和λ两型。
在人类Ig中，κ和λ轻链之比约为2∶1，而在小鼠97%的轻链为κ型，λ型占3%左右。
4、亚型（Subtype）
根据λ轻链恒定区个别AA的差异可分为λ1，λ2，λ3，λ4四个亚型。
λ1，λ2轻链190位AA分别为亮AA、精AA。
λ3，λ4轻链154位AA分别为甘AA、丝AA。
（二）同种异型（Allotype）
① 指同一种属不同个体间的Ig分子抗原性的不同，在同种异体间免疫可诱导免疫反应。
② 同种异型抗原性的差别往往只有一个或几个AA残基的不同，主要表现在CH和CL上。
③ 其产生原因可能是由于编码Ig的结构基因发生点突变所致，并被稳定遗传下来，因此Ig同种异型可作为一种遗传下来，因此Ig同种异型可作为一种遗传标记。
1、γ链上的同种异型
γ1，γ2，γ3，γ4重链上均存在有同种异型。
G1m，有x，f，z三种
G2m，有1个G2mn
G3m，有g1，g5，b0，b1，b3，，b5，c3，c5，S，Z，U，V。
G4m，有Aa，Ab。
共计有20种左右。
一条γ链可能同时具有一个以上的Gm标志。
2、α2链上的同种异型
已发现α2H链有A2m1和A2m2两种。
α1H链上尚未发现有同种异型存在。
3、ξ链上的同种异型
目前只发现Em1一种。
4、κ链上的同种类型
已发现有3种Km1，Km2，Km3。
λ轻链上尚未发现有同种异型。
（三）独特型（Idiotype）
为每一种特异性IgV区上的抗原特异性。独特型的抗原决定簇称为独特位（idiotope）T，B抗原受体也存在独特型。
在同种同种异体以及自身体内诱导产生的相应抗体。称为抗独特型抗体（Antiidiotype Antibody, AID）。
独特型和抗独特型抗体可形成复杂的免疫网络在机体免疫调节中占有重要地位。超变区，Ag结合位点，独立结构部位相同。
第三节 免疫球蛋白的基因结构和抗体多样性
Igα是由三个连续的Igκ、Igλ和Igμ基因的编码。
三个基因定位于不同的染色体上。
人的Ig基因定位
H 14号染色体
κ 2号染色体
λ 22号染色体
编码一条Ig多肽链的基因是由（胞内）分隔的DNA片段（基因片段）经重排而形成的。
一、Ig重链基因的结构和重排
（一）重链V区基因
H链V区是由V。D。J三种基因片段经重排后组成。
1、H链V区基因组成
（1）V基因片段（Variahle）
编码VH的信号序列和V区靠N端98AA残基。包括高变区1和2小鼠的VH基因片段均为250—1000个。
人的VH基因片段约为100个。
（2）D基因片段（Diveigity）
编码H链HVR3中大部分AA残基。
在小鼠中共有12个片段，人的可能有10—20个左右。
D基因片段只存在于H链，不存在于L链。
（3）T基因片段（Joining）
它连接V基因片段和C基因片段。
它编码HVR3的其余部分AA残基和与RVR相接的可变区AA残基（称为第4个骨架区）。
小鼠JH有4个，人有9个JH片段，其中6个是有功能的。
2、H链V区基因片段的连接方式
V先D—J连接，然后V与D—J连接
是通过重组酶未完成的。VNA损伤修复系统
（二）重链C区基因
1、C基因片段
小鼠H链区基因片段从5＇端到3＇排列的顺序是：
Cμ—Cτ—Cγ3—Cγ1—Cγ2b—Cγ2a—Cξ—Cα
人H链C区基因的排列顺序是：
Cμ—Cδ—Cγ3—Cγ1—Cε2（Psendo基因）—Cγ1—Cγ2—C—γ4—Cε—Cε2
2、Ig类别转换（dass switch）
是指一个B细胞克隆在分化过程中，V基因不变，而CH基因片段发生不同重排。
其机制可能是通过缺失模式（deletion model）和RNA剪接（splicing）两种机制来实现的。
（三）膜表面Jg重链基因
比较分泌型Ig的H链，多一段含穿膜的疏水性AA残基和胞浆区。所以SmIgH链的转录本要比分泌性IgH链转录本多1—2个外显子。
二、Ig轻链基因的结构和重排
在IgH链基因重排后，L链可变区基因片段随之发生重排。在L链中，K链基因先发生重排，如果K基因重排无效，随即发生入基因的重排。
轻链基因由
而无D基因片段。
（一）K链基因的结构和重排
K链基因由Vκ，Jκ，Cκ基因片段重排后组成。
小鼠κ基因片段数
人κ基因片段数
（二）λ链基因的结构和重排
是由Vλ，Jλ，Cλ基因片段经重排后组成。
小鼠λ基因片段数
人λ基因片段数
二、抗体多样性的遗传学基础
机体对外界环境中种类众多抗原刺激可产生相应的特异性抗体，推测抗体的多样性在10以上。
抗体多样性主要由基因控制。
1、胚系（germ line）中众多的V，D，J基因片段
小鼠Ig多样化
多肽链
基因片段数
V区基因
重组方式
经重组和随机配对
后的多样化数目
V D J
H链
1000 12 4
V—D—J
4.8×104
4.8×107
K链
250—4
V—J
1.0×103
多样性数目不包括VM连接多样化，N区插入和体细胞突 所增加的多样化数目。
2、V，D，J连接的多样化
H链基因重排过程中D—J以及V—D—J连接时都有连接多样性存在。
L链基因重排过程中V—J连接也同样。
3、H链L链相互随机配对
如小鼠的H链和K链随机配对后推放其多样性可达4.8×107，如果再加上H链与λ链的随机配对其多样性就更多了。
4、N区的插入
在IgH链基因片段重排过程中，有时可通过无模板（ntntimplate）指导的机制，在重组后D基因片段的两侧即
VH—DH或DH—JH连接处额外插入称为N区的几个核苷酸。
N区不是由胚系基因所编码。在N区插入前，先通过外切酶切除VH—DH或DH—JH连接处几个碱基对，然后通过末端脱氧核苷酸转移酶连接上N区。由于额外插入了N区，可发生移码突变，使插入部位以及下游的密码子发生改变，从而编码不同的AA，大大增加了抗体的多样性。
5、体细胞突变
体细胞在发育过程中可发生基因的突变。B细胞的点突变主要发生在V基因。这样扩展了基因片段重排的多样性。
第四节 Ig的功能及各类Ig的生物学活性
一、Ig分子的功能
免疫球蛋白所具有的功能是由其分子中不同功能区的特点所决定的。
（一）特异性结合抗原：
这种结合抗原特性是由V区的空间构型所决定的。
1、其结合点是由L链和H链超变区组成。与相应Ag上的表位互补。
2、靠次做键结合（静电力，H键及范德华力）
结合是可逆的，受PH，温度机电解质浓度影响。
3、结合Ag决定簇的数目——即结合价。
Fab段为单价。
F（ab＇）2和单体Ig为双价。
双体分泌型IgAO 4WH 。
Igm理论上为10价，但由于空间位阻，一般只有5价。
4、B细胞的Smjg结合Ag。
（二）活化补体
1、IgM，IgG1，IgG2，IgG3，可通过经典途径活化补体。
IgG补体结合位点为CH2，
IgM补体结合位点为CH3，
活化补体需要IgG2个分子以上，
活化补体需要IgM一个分子即可。
2、凝聚的IgA，IgGAT IgE等可通过替代途径活化补体。
（三）结合Fc受体
很多细胞有Fc受体，而且不同Ig的Fc结合不同的细胞。
1、IgE的Fc段受体
IgE由于其Fc段结构和特点，又在游离情况下当有相应受体的细胞结合，称为亲细胞抗体（cytordilrt antibody）。
2、调理吞噬作用
调理作用（cpsonigation）指Ab补体C3b，C4b等调理素（opsonin）促进吞噬细胞吞噬细菌素颗粒性抗原的作用。
热不称定调理素（hent-labile opsonin）指补体对热不稳定，57℃灭活，抗体则称为热稳定调理素。
补体与抗体同时发挥调理吞噬作用，则称为联合调理作用。
人的IgG1，IgG3亚 对于调理吞噬起主要作用。
Ab的调理机制：
① 在抗原颗粒和吞噬细胞之间“搭桥”加强吞噬细胞的吞噬作用。
② 两者结合后，改变的表面电荷降低两者之间的静电排斥力。
③ Ab中和某些细菌表面的抗吞噬物质（如肺炎球菌的莫膜），使吞噬细胞易于吞噬。
④ 两者结合后，吞噬细胞被活化。
3、发挥抗体依赖的细胞介导的细胞毒作用（Antibod diependeut cell-medinted eytotokioity,APCC）很多细胞有IgG Fc受体，如中性，单核，巨噬，NK，K1嗜酸细胞等。目前已知，IK细胞发挥ADCC效应时，两者结合后，刺激NK细胞合成和分泌FNF和IFN等细胞因子，同时释放颗粒溶解等细胞。
（四）结合的葡萄球菌A蛋白的PA（staphylococcus protein A,SPA）
人IgG Fc段能非特异地与SPA结合，应用于免疫学技术中，如纯化IgG，代替第二Ab用于标记技术。
（五）通过胎盘
IgG是唯一能通过胎盘的Ab。
二、各类Ig分子的生物学活性
（自学）
第五节 免疫球蛋白分子的超家族
应用DNA序列分析和X晶体衍射分析等研究表明，许多细胞膜表面和机体某些蛋白质分子，其多肽链折叠方式与Ig折叠相似，在DNA水平和氨基酸序列上与IgV区或C区有较多的同源性，它们可能从同一原始祖先基因往复制和突变衍生而来。编码这些多肽链的基因称为免疫球蛋白基因超家族（lmmaneglobulin gene superfamily），这一基因超家族所编码的产物称为免疫球蛋白超家族（lmmaneglobulin superfamily, IGSF）。
一、免疫球蛋白超家族的组成
由于细胞表面标记，单克隆抗体以及基因工程研究的进展，近年来发现属于IGSF的成员已达近百种，主要包括：
1、T，B细胞抗原识别受体和信号传守分子。
2、MHC及相关分子。
3、Ig受体。
4、某些细胞因子受体。
5、神经系统功能相关分子。
6、部分白细胞分化抗原（CD）。
二、免疫球蛋白超家族的特点。
1、IGSF的结构特点
IGSF的成员均含有1—7个多样功能区。
功能区的二级结构是由3—5股仪平行β折叠腹各自形成两个平行β片层的平面。
大多数功能区内有一个二硫键；垂直连接两个β片层使之成为一个球形结构，肽链的这种折叠方式称为免疫球蛋白折叠（Ig gold）。
根据IGSF功能 区中Ig折叠方式，两个半胱氨酸之间氨基酸残基的数目以及与IgV区或C区同源性的程度，IGSF功能区可分为V区，C1组和C2组。
（1）V组
两个半胱氨酸之间含65—75个AA残基，有9个反平β折叠股。
（2）C1组
两个半胱氨酸之间含50—60个AA残基，有7个反平行β折叠股。
（3）C2组
介于V组和C1组之间，两个半胱氨酸之间含50—60个AA残基，有7个β折叠股。但功能区的AA排列顺序类似V组。
2、IGSF的功能特点
IGSF的功能是以识别为基础，因此又称为识别球蛋白超家族（cognoglobuin superfamily）。ISGF识别的基本方式有以下几种。
（1）IGSF和IGSF相互识别，如Fc受体识别IgG Fc段。
（2）IGSF和结合素（integrin）相互识别，如ICAM—2与IFA—1。
（3）IGSF和其它分子的相互识别，如：TCR识别MHCⅠ类或Ⅱ类分子与Ag复合物。
第六节 抗体的制备
既人工制备抗体，根据制备的原理和方法分为多克隆抗体，单克隆抗体和基因工程抗体三类。
一、多克隆Ab（polyceonal Ab）
由于抗原性物质具有多种抗原决定簇，使可制激多种淋巴细胞克隆，产生抗多种抗原决定族的Ab，所以体液或血清中是含多种抗体的混合物。把这样获得的免疫血清称为多克隆抗体。也是第一代抗体。
由于多克隆抗体不均一，所以在对其研究和应用，均受到很大限制。
二、单克隆抗体（Monoclrnal Ab,M,Ab）
如能将所需的抗体形成细胞选出并能在体外进行培养即可获得已知特异的单克隆Ab。
1975年德国的Kohler和英国的milstein发现了此技术。
小鼠骨髓瘤细胞 SPBC免疫的小鼠腺细胞
融合
杂交瘤Hybridoma
该杂交瘤细胞既能大量无限繁殖，又能产生Ab，故称为单克隆Ab。
用杂交瘤技术制备的抗体可视为第二代抗体。
其特点：纯度高，特异性强。
应用：1、用于检测各种Ag，提高检测抗原的敏感性及特异性。
2、可制成导向药物（tapgeting drug），与核系各种毒素或药物结合，
是一种新型的免疫治疗方法。
3、用于研究，如对免疫细胞的分离鉴定以及研究各种细胞膜表面分
子的结构与功能都具有重要意义。
三、基因工程抗体（Gene engineening Ab, Genetically engineerins AB）
兴起于80年代早期。这一技术是在已知了Ig的结构及功能之后与重组DNA技术相结合，根据研究者的意图在基因水平上对Ig分子进行切割，拼接或修饰甚至是人工全合成后导入受体细胞表达，产生新型的也称为第三代Ab。
基因工程抗体包括嵌合抗体，重物Ab，单链Ab，单区Ab等。
因McAb多数是能源的应用时受到限制，所以基因工程抗体可以制成人源的。
1、嵌合抗体（chimeric anubody）是将鼠源性抗体的可变区与人抗体的恒定区融合而成的抗体。主要是减轻鼠源性抗体诱发的免疫应答反应。
① 建立鼠源性McAb的杂交瘤，在隆出基因。
② 克隆人抗体的恒定区基因。
③ 连接两基因。
④ 插入载体。
⑤ 表达。
2、CDQ移植抗体（complementary Determinbig Region Grafied antibodves）
COR为互补决定区，是抗体识别抗原的区域，位于可变区顶端，直接介导抗体与抗原的结合。
将小鼠的CDR序列移植到人的抗体可变区框架中，产生的抗体称为COR移植。
3、FV、SFV和双价SFV（Fragment of vanable region）
FV，含有重链和轻链可变区的片段，具有结合抗原的能力。还可以与配体结合。
SFV，（singhe chain antibely）用不同的连接物将两个可变区连接一条多肽链。
双价SFV，两个SFV构成的二聚体。
（双特异性抗体）分别具有两种特定性
复习题:
复习思考题：
1、简述免疫球蛋白的基本结构及其主要生物学功
能.
2、简述免疫球蛋白分类和分类的依据
3、图示木瓜蛋白酶和胃蛋白酶水解IgG分子产生的酶解片断,并简述个片段的生物学功能
4、何谓Ig的同种型,同种异型和独特型?它们的主要差异是什么?
5、针对Ig同种异型决定簇(遗传标志)的抗体能否与下列Ig分子或其功能区起反映?
A、 γ2λ2
B、 ε2κ2
C、 δ2λ2
D、 (μ2λ2)5
E、 κ型L链V区
F、 λ型L链C区
6、试比较各类Ig的结构及主要生物学特性和功能
7、简述免疫球蛋白的生物学活性
8、何谓克隆抗体(MCAb)?简述制备MCAb的原理.
第四章 补体（3学时）
1、补体的发现，新鲜免疫血清，体内体外溶筒，称为免疫溶菌现象为60℃30分钟灭活。
2、与抗原刺激无关。
第一节 补体的组成
1、三组成分 CR—Cg ①周有成分，（14分子），②激活调控分子
B，D，P，H，I因子 ③补体受体。
调节因子
2、表示法 C3→C3a+C3 C3bi C4
3、产生细胞 肝C
μφ
肠粘膜上皮细胞
4、理化性质，均为糖蛋白，大多数为β球蛋白，少数为α，γ球蛋白。固有成分对热不稳定，通常56℃30分被灭活。
第二节 补体系统的激活
一、经典途径（Classical pathway）
激活物质IfG1，IfG2，IfG3，IfG4，分别与行形成复合。
1、识别阶段（单位）C1。
2、活化阶段（单位）C1，C2，C3。
3、膜攻击阶段（单位）C5—C9。 C5667嵌在胞膜上.
激活物，Ab IgG 1，G3，IgM。
二、替代途径（旁路激活途径）（Alternative pathiay）
1、正常生理情况下的准备阶段。
2、旁路途径的激活。
激活物：LPS，肽聚糖，病毒感染细胞，肿瘤细胞等。
3、激活效应的放大。
4、两条激活途径的比较。
三、补体激活过程的调节
（一）体液中可溶性调节分子的作用
1、自行衰变的调节。
Czb，Csb
2、体液中灭活物质的调节。
（1）C 1，抑制物
可与C1不可逆地结合，使C1失去酯酶活性。
（2）C4结合蛋白（C4binding protech C4bp）能竞争性地抑制C4b与C2b结合。
（3）I因子，又称C 3b灭活因子（C3binactiuator）裂解C3B→C3vI。
（4）H因子（Factor H）
能竞争性地抑制B因子与C3B的结合，还能使C3B从C3bBb中置换出来。
（5）S蛋白（S protein）
能干扰C15667与的胎膜结合。
（6）C8结合蛋白。
可阻止C5678中的C8与C9的结合。
3、同种限制因子（homslogous restiction factor,HRF）
又称Cg结合蛋白，存在于正常人红细胞，单核细胞淋巴细胞及血小板上，主要作用是通过对C5b678复合物中C8分子的结合，阻断C 9与C8的结合及C 9分子的聚合，使自身细胞膜上不能形成由C 5b6789膜攻击复合867。
（二）膜结合性调分子的作用
广泛存在于血细胞和其它组织细胞表面，其主要功能是保护宿主自身组织细胞免遭补体介导的破坏作用。
1、膜辅因子蛋白（membrane cofoc protacn MCP）
是一种穿膜蛋白（CD46），可与一些组织细胞表面粘附的C 4b/ C 3b结合,主要作用是协助I因子裂解灭活自身组织细胞表面结合的C 4b/ C3b，从而抑制C 3转化酶的形成，病原微生物和其它旁路途径激活物表面缺乏MCP，因而粘附在他们表面的C ab/ C 3b可保持活化，并易与C 2/B因子结合。
2、促衰变因子（decay accelerting factor.DAF）
为单链腹蛋白分子（CD55），分布在一些组织细胞上，而病原微生物和某些补体激活物表面缺乏，DAF能与上述细胞表面粘附的C 4b/A C 3b分子结合，可以看作是C 4b/A C 3b的受体。主要作用：①可竞争性抑制B因子与细胞膜上的C 3b结合，抑制旁路途径C3转化酶（C 3bBbB）在自身细胞膜上形成。②能从C 4b2b和C 3bBb复合物中快速解离C 2b和Bb，使已形成的C 3转化酶迅速自发衰变，从而阻止膜合物在自身组织细胞膜上形成。
第三节 补体受体及其免疫学功能
补体成分激活后产生的裂缝片段，能与免疫细胞表面的特异性受体结合，这对于补体发挥其生物学活性具有重要意义。
补体受体（Complement Receptor,CR）曾按其所结合配体而命名，如C 3b受体，C 3d受体等，但经详细研究后发现，补体受体并非仅与C 3裂解产物反应，还可与补体之外的减分反应，因而又按其发现先后依次命名CR1（CD35），CR2（CD21），CR3（CD11b/CD18），CR4（Gp150/90，CD11c/CD18）。
一、CR1（CD35）
CR1作为免疫粘附（lmmune adgere,ce）受体引起免疫粘附现象。
此受体也称为C3b受体或C3b/C4b受体。细胞分布：吞噬细胞，B细胞等CR1的免疫功能：
1、中性细胞和单核—巨噬细胞上的CR1，可与结合在细菌或病毒上的C3b结合，促进吞噬细胞的吞噬作用。
2、促进两条激活途径中的C3转化酶（C42，C3bBb）的灭活，这就是补体激活的同时，红细胞不灭溶解的原因，红细胞上有C3b受体C3转化酶没有结合细胞的特异性。
3、作为I因子的辅助因子，促进C3b（和C4b灭活。
4、红细胞上的CR1可与被调理的细菌，病毒或免疫复合物等结合，以便送到肝、脾进行处理。
5、B细胞膜上的CR1与CR2协同作用下，可促使B细胞活化。
二、CR2（CD21）
CR2旧称C3d受体，已证明，它是B细胞上的EB病毒受体。细胞分布：B细胞等。
功能尚未阐明清楚，但实验表明，当加入CR2配体时可使B细胞活化，据此推想，借结合在Ag—Ab复合物上的C3裂解产物（C3d，C3b），可引起针对该抗原的二次抗体应答。
三、CR3（CD11b/ CD18）
亦称C3b受体，CR3的其它配体还有植物凝集素和细菌脂多糖。
细胞分布：中性粒细胞，单核细胞，吞噬细胞NK细胞。
功能：与吞噬功能有关。
四、CR4（gp150/90，CD 11C/ CD18）
细胞分布为吞噬细胞。
功能：与吞噬功能有关。
第四节 补体的生物学活性
补体是在长期的种系进化过程中获得的非特异性免疫因素之一，它也在特异性免疫中发挥作用（见后），它的作用是多方面的。补体系统的生物学活性，大多是由补体系统激活后产生的裂解产物发挥的。
一、细胞毒及溶菌、杀菌作用
细胞毒作用是指溶细胞的功能，前提是有激活物（主要是Ab）存在的情况下，补体能溶解和杀伤某些G，如霍乱孤菌，杀门氏菌等。这是经补体的替代途径发挥的作用。
二、调理作用
见前内容C2b C4b
三、免疫粘附作用
免疫复合物激活补体之后，可通过C3b而粘附到表面有C3b受体的白细胞，血小板及某些淋巴细胞上。形成较大的聚合物，可能有助于被吞噬清除。
四、中和及溶解病毒作用
病毒与相应抗体形成复合物后，加入补体，则明显增强Ab对病毒的中和作用，阻止病毒对宿主细胞的吸附和穿入。还可溶解有包膜的病毒，据认为是此类病毒包膜上有C1受体。
五、炎症介质作用
炎症也是免疫防御反应的一种表现，感染局部发生炎症时，补体裂解产物可使毛细血管通透性增强吸引白细胞到炎症局部。
（一）激肽样作用
C2a能增加血管通透性，引起失症性充血，具有激肽样作用，故称其为补体激肽。
（二）过敏毒性作用
C3a，C5a
（三）趋化作用
C5a1
思考题复习题:
试比较补体两条激活途径的主要差异点.
简述补体的生物学功能
列出膜结合性补体调节分子的名称,并简述其作用机制
列出体液中可溶性补体调节分子的名称,并任选其中两种说明其调节作用机制.
试述补体系统的组成
补体的调理作用和免疫黏附作用是通过何种成分引起的?其作用机制是什么?
补体系统激活后,可产生哪些具有重要生物学活性的裂解片断,可引发何种生物学效应?
试述补体系统在机体抗感染过程中的作用.
第五章 免疫系统（8学时）
免疫系统是生物，特别是脊椎动物和人类所必备的防御机构，它由具有免疫功能的器发，组织，细胞，免疫效应分子及有关基因等组成，可以保护机体抗御病原体，有害的异物及癌细胞等致病因子的侵害。这种免疫系统的功能是由生物长期进化和适应发展生成的。
第一节 免疫系统的发生与发展
一、元脊椎动物半免疫防御功能的发生与发展
元脊椎动物只生成原始的，非特异性的，半免疫性的防御功能。业已证明，生物界自从最初演化生成的单细胞原生动物即能吞噬，消毁和排斥非已的异物。
如：阿来巴原虫能吞噬细菌及其它异物，由单细胞的原生动物进化发展成多细胞无脊椎的各类后生动物，它们防御功能也逐步发展增高。归纳起来各类作用如下：
1、吞噬消毁：
自环节动物（蚯蚓等）起分化生成专司吞噬的细胞，能向异物趋化移行。
2、排斥异已：
起初是由于不同种间的酶不相容，随后发展生成特异性抗原成与在种型间不能相容。
3、包围防护：
如各类多细胞无脊椎动物，像珊瑚、海蜇、海葵等，当异物进入其体内时，即由多数细胞来围聚，防止扩散并予以歼毁。
4、体液非特异性防御：
如蚯蚓、软体动物及节肢动物的昆虫等，在体腔液内生成血凝素，溶血素及杀菌素导，能非特异性地杀毁细菌导有害异物，但并不是特异性抗体。
5、半免疫性细胞防护
进化成棘皮动物时，伴内白细胞分化。发展到原索动物（海鞘、文昌鱼）时生成特有淋巴小结，及分化的各种白细胞。出现原始的T细胞，才能发育成熟，只能发挥非特异性半免疫性细胞防护作用。未生成B细胞，故不能产生真正抗体。
二、脊椎动物特异性免疫功能的发生与发展
到了无颌鱼类（E鳃鳗）T细胞的排斥能力较强了，分化生成动椎的B细胞只能产生少量的Igm抗体。到两栖类和爬行类，TiB细胞分化分明，特异性细胞和体液免疫都增强，能产生IGM和IgGAb。并有T细胞亚群出现。
进化到鸟类生成特有的腔上束（又称法氏束）Ig类型也增加为IgM、IgG和 IgA三类。
到了哺乳类动物免疫器官、组织和细胞齐全，功能发述。到了灵长类和人免疫功能更加强大。
第二节 免疫器官
一、中枢免疫器官
（一）、胸腺（Thymus）
位于心脏后上方，分成两叶，动生后逐渐长大，青春期后开始逐渐缩小，以后缓慢退化，逐渐被脂肪组织代潜，但仍残留一定的功能。
胸腺的功能是培育大量T细胞亚群，所以说胸腺是T细胞分化成熟的场所。T细胞的分化成熟是在胸腺上皮细胞产生的数种胸腺肽类激毒诱导下完成的。
另外，来自骨髓的前T细胞，在胸腺中生长过程中，绝大多数细胞死亡，只有少于5%的前T细胞与化成熟为有功能的T细胞亚群，其意义是消除对自体成分起反应的“禁忌细胞克隆”及缺气免疫能力细胞克隆，以防引起自身免疫反应或造成免疫力不足的缺陷。
成熟的T细胞亚群随血流迁移至外国免疫器官定居。
（二）、骨髓（Bone marrow）
骨髓是主要的造血器皮，为各种血细胞的发源地和分化场所。如B、K、NK、粒细胞，单核吞噬细胞，肥大细胞等。这些成熟的免疫分布到组织中和血流中。
值得一提的是，B细胞大多是短命的细胞，一般只能存活数日至数周，体内需不断新生补充。只有当B细胞受抗原刺激应答后，中途停止增殖转化。只将抗原刺激信息保留于细胞内，使细胞处于休眼状态，才能长期存活，以后再遇同种抗原刺激时，即可迅速应答和加快产生较多的 ，此称免疫记忆的B细胞。
二、外周免疫器官
外国免疫器官不仅是成熟的T细胞和B细胞定居的场所，而且是这些细胞受抗原刺激后发生免疫应答的部位。
（一）、淋巴结（Lymph node）
是淋巴细胞定居和增殖的场所，免疫应答的发生基地，淋巴液过滤的部位，淋巴细胞再循环的重要组成环节。
1、构造及细胞组成：
皮质
髓质
2、淋巴细胞再循环
指淋巴细胞在血液与淋巴组织之间的反复循环。血循环中的淋巴细胞可经某种（受体）方式穿过毛细血管后小静脉，进入淋巴结。然后又经淋巴管、胸导管、血循环再进入淋巴结。
参加再循环的以T细胞为主，约占70—75%，B细胞为25—30%。
穿过毛细血管的小静脉
淋巴结
血液 淋巴管
胸导管
淋巴细胞再循环的意义：
可能使带有各种不同抗原受体的淋巴细胞不断地循环。增多按能抗原的机会，淋巴细胞一旦与相应抗原按能之后，在淋巴结或脾脏内开始发生免疫应答， 经抗原刺激的T、B以及记忆细胞经再循环而散布全身——发挥功效。
（二）、脾（Spleen）
是机体最大的免疫器官，含大量B，少量T，除具有与淋巴结相似的功能外，还有造血和清除自身衰老的血细胞和免疫复合物的功能。
第二节 免疫细胞
一、T、B淋巴细胞
（一）T细胞在胸腺内分化的发育
实验证明，来自小鼠胚肝或骨髓的始祖T细胞（Pro—T）进入胸腺后，可经历三个不同的分化发育阶段；①早期T细胞发育阶段，②阳性选择阶段，③阴性选择阶段。在阳性和阴性选择过程中，主要组织相容性抗原（MHCⅠⅡ类分子）起关键作用。
1、早期T细胞发育阶段
刚进入胸腺的早期始祖T细胞表面标志为TCR-、CD2-、CD3-、CD8-。在胸腺皮质区微环境作用下，细胞表达TCR和CD2、CD3分子，成为表面标志为TCR+、CD2+CD3+、CD4-、CD8-的始祖T细胞。该种始祖T细胞在胸腺皮质区进一步增生分化后，发育为CD4+、CD8+双阳性细胞。这种双阳性细胞表面标志为TCR+、CD2+CD3+、CD4+、CD8+，称为前T细胞（Pre—T）。
2、阳性选择阶段
CD4+、CD8+双阳性前T细胞主要存在于胸腺深皮质区，其表面的CD4、CD8分子分别是MHCⅡ类和Ⅰ类分子受体。当这种表面标志为TCR+、CD4+、CD8+的双阳性细胞与胸腺皮质上皮细胞表面MHCⅡ类和Ⅰ类分子发生有效结合时就可被选择而继续发育分化为具有TCR的CD4+或CD8+的单阳性细胞，而未能与胞腺皮质上皮细胞表面MHCⅡ类和Ⅰ类分子有效结合的CD4+、CD8+双阳性细胞，则会发生细胞凋亡（apoptosis），又称程序性细胞死亡（programmed cell deach）。通过阳性选择，单阳性细胞（CD4+或CD8+）获得识别抗原肽MHCⅡ类和Ⅰ类分子复合物的能力。
1、表面受体
（1）SRBC受体（CD2）T+B-
（2）有丝分裂原受体
PHA T
CONA T（不同于PHA的T亚群）
Parm T1 B（依赖T）
LPS 小鼠B
SPA B（非依赖T）
（3）抗原受体（TCR）
T，（α，β链）
①是T细胞识别蛋白质抗原的特异性受体，不同的T细胞克隆其抗原识别受体的分子结构也不相同。大多数成熟T细胞（约占95%）的TCR分子是由α和β=条异=聚体链组成的TCRαβ分子TCR属于Ig超家族，膜外区分包括可变区CV区及稳定区（C区）。
T细胞在胸腺内的分化发育
一、早期T细胞发育阶段
刚进入胸腺的早期始祖细胞 表面标志TCR-、CD2-、CD3-、CD4-、CD8-
在胸腺皮质区微环境作用下 TCR+、CD2+、CD3+、CD4+、CD8-
表达TCR、CD2、CD3 双阴性细胞
在胸腺皮质区进一步增生分化： TCR+、CD2+、CD3+、CD4+、CD8-
表达CD4+、CD8+
二、阴阳选择阶段：
阳性选择是将对出生后识别Ag的T细胞选择出来，对身体有利。而阴性选择是将能识别自身成分的T细胞清除掉。
CD4和CD8分别是MHCⅡ或Ⅰ类分子的受体
当表面标志TCR+、CD4+、CD8+的双阳性细胞与胸腺皮质上皮细胞表面MHCⅡ或Ⅰ类分子发生有效结合时，可被选择而继续分化具有TCR的CD4+或CD8+的单阳性细胞。而来结合的，则发生细胞凋亡（Apoptosis）
双阳性细胞 胸腺皮质上皮细胞
TCR+、CD4+、CD8++ MHCⅡ类分子 分子TCR+、CD4+、CD8-
TCR+、CD4+、CD8++ MHCⅠ类分子 分子TCR+、CD4+、CD8+
三、阴性选择（Negative Selection）
位于皮质和髓质交界处的Mφ和树突状细胞高水平表达MHCⅡ或Ⅰ类分子。
在胚胎发育过程中，机体自身抗原成分能与Mφ和DC表面MHCⅡ或Ⅰ类分子结合，形成复合物。
经过阳性选择后的单阳性细胞若能通过表面TCR、CD4、或TCR、CD8分子与Mφ或DC表面自身抗原肽—MHCⅡ或Ⅰ类分子复合物结合，则发生自身耐受而停止发育，表现为该种自身反应性T细胞克隆清除。
单阳性细胞 M￠或DC
TCR+、CD4++身身抗原肽—MHCⅡ类分子
TCR+、CD8++身身抗原肽—MHCⅠ类分子
通常只有那些未与Mφ或DC表面自身抗原肽—MHCⅡ类或Ⅰ类分子复合物结合的单阳性细胞才能继续分化发育为具有识别非已抗原能力的成熟的单阳性细胞。
通过阳性和阴性选择后，CD4+或CD8+单阳性细胞离开胸腺进入我国免疫器官，成为具有免疫活性的外国T细胞。
在通常情况下，异种蛋白质抗原分子必须与细胞表面的自身MHC分子结合才能被TCR识别。所以，TCR只能识别细胞膜上MHC分子与抗原分子结合的复合物，而不能识别不溶性抗原分子，这是与B细胞识别抗原的主要不同特性。
①另一种TCR，是由γ和δ链组成的TCR的分子，主要存在于胸腺内早期T细胞，其生理功能尚不清楚。
②B细胞抗原受体（BCR）
是SmIg，在正常人我国血中多数B细胞可同时表达SmIgM和SmIgD。
近年的研究证明BCR还存在另一组分子，是由二硫链连接的异二聚分子组成，称之为Ig—α和Ig—β（分别命名为CD79a和 CD79b）。它们的分子结构相关，它们的功能与信号传导有关。
BCR能识别可溶性蛋白质抗原分子，这一特性与TCR明显不同。
B细胞BCR对抗原的摄取，加工和呈递作用，通过信号指导可引起腔内一分列生理变化，最终导致B细胞的活化，增殖，分片等。
（4）Fc受体
①B大多数B细胞表面具有IgGFC受体（FCrRⅠ）。活化B细胞此受体密度明显增高，分化至晚期又下降。
3、阴性选择阶段
阴性选择过程主要发生在皮质与髓质交界处，位于该处的Mφ和树突状细胞高水平表达MHCⅠ类或Ⅱ类分子。通过阳性选择后的单阳性细胞若能通过表面TCR 、CD4或 TCR、CD8分子与Mφ或DC表面自身抗原肽—MHCⅡ类或Ⅰ类分子复合物结合，别发生自身耐受，而停止发育，表现为该种自身反应性T细胞克隆清除或克隆存在而功能丧失，即形成克隆无能状态。
通常只有那些来与Mφ或DC表面自身抗原肽—MHCⅡ类或Ⅰ类分子复合物结合的单阳性细胞才能继续发育为具有识别非已抗原能力的成熟的单阳性细胞，此即阴性选择过程。
通过阳性和阴性选择过程，CD4+或CD8+单阳性细胞离开胸腺进入外周免疫器官，成为具有免疫活性的外周T细胞，它们具有不同的免疫功能，可发挥相应的免疫效应。
FcrR可与免疫复合物结合，有利于B细胞对抗原的捕获和结合，以及B细胞的活化和抗体产生。
鸡红细胞（E）与其IgG抗体（A）结合形成的复合物与B细胞混合后，不见B细胞周围有红细胞粘附形成的花王石，称为EA花王石，这是检测B细胞的一种方法。
通过发现活化的B细胞表面可具有IgGFC受体（FCER）即CD23分子，它是一种B细胞生长因子受体。不能对B细胞分化增殖有重要作用。
②T细胞FC受体
有报道表明TC（IgG）TH（IgM）
（5）补体受体
B有C3b受体。C3d受体，分别为CR1和CR2与补体片段结合后，可促进B细胞的活化。
（6）细胞因子受体（CKR）
细胞因子受体不表达于静止及活化T、B细胞表面，静止细胞的细胞因子受体亲和力的，数量少，活化的，亲和力高且数量多。
①T细胞表面有多种细胞因子受体，包括IL—1R、IL—2R、IL—3R、IL—4R、IL—6R及IL—7RFNF2等。
②B细胞，包括有IL—1R、IL—2R、IL—4R、IL—5R、IL—6R及IL—7以及IFN—rTNF2等受体。
2、表面抗原
表面抗原是在分化过程中产生的，故又称为分化抗原（aifferentiation antigen）。
近年来应用单克隆抗体在T、B以及其它细胞表面发现了不同的表面抗原。
a、应用OKT系统，命名了OKT1、OKT3、OKT4、OKT5…OKT11等表面抗原。
b、应用Leu系统，命名了leu1、 leu2、leu3…leu9等表面抗原。
自1983年以来，以分化群（Clustex of differentiationg CD）命名取代了上述抗体命名。
（1）T细胞表面抗原
①CD3分子
此分子表达于所有成熟T细胞表面，它是由五条肽链非共价结合组成的复合分子，分别称为γδεζ和η链。CD3分子可与TCR分子的非共价结合形成一个TCR—CD3复合受体分子，是T细胞识别抗原的主要识别单位。CD3分子并不参与抗原识别，它具有稳定TCR结构和传递话化信号的作用。
②CD4和CD8分子
这二种分子可同时表达于胸腺内早期胸腺细胞，而在成熟T细胞这二种分子是互相排斥的，只能表达一种分子，故不将成熟T细胞分子为二类，即CD4+T细胞和CD8+T细胞。我国淋巴组织中CD4+/CD8+这二种分子同属于Ig超家族。
这两种分子与抗原识别无关。但不与带有MHC分子的细胞结合，CD4分子是MHCⅡ类分子的受体。CD8分子可与MHCⅠ类分子结合。
因此这二种分子具有增强TCR与抗原呈递细胞或淋巴细胞的亲和性，并有助于激活信号的传递。
③CD28分子
这种分子可表达于全部CD4+T细胞及50% CD8+T细胞。它是由双硫链连按的同源二聚体分子，属Ig基因超家族。
通过的研究证明T细胞的活化需要双信号，即由抗原肽TCR—CD3复合分子提供起始信号或第1信号，还必经有协同刺激信号或第2信号才能使T细胞活化。在T细胞膜上已发现有多种分子与协同刺激信号产生有关，其中CD28分子最为重要。已证明它的配体分子存在于B细胞或其它抗原呈递细胞上，命名为B7或BB1分子。
④CD2分子
它不存在于成熟T细胞及胞腺细胞，在NK细胞上也有发现。CD2也是信号传导分子，可使T细胞活化，它的依赖于TCR途径，是T细胞活化的第二途径。
CD2就是所谓的绵羊红细胞受体，又与SRBC结合。
（2）B细胞表面抗原
B细胞的活化与T细胞一样，也是由双信号介导的，除了由BCR与其相应抗原结合后提供活化的起始信号外，还需由其表面的辅助分子与其相应配体分子结合后，提供协同刺激信号，才能使B细胞处于活化状态。目前发现有一系列辅助分子参与这一过程。它们是CD19、CD20、CD21、CD22、CD40及CD45等分子。这些分子对B细胞的活化，增殖，分化或耐受的形成都具有重要作用。（见龙振的就业P94表8-9）
①当然B细胞的表面Ig也属于表面抗原
②除上述所外，表达在T、B细胞表面的MHCⅠⅡ类分子也属于表面抗原。
（三）T、B亚群及功能（Subseb）
1、T细胞亚群及功能
a、T细胞是不均一的群体，按其抗原识别受体又分为二大类。一类是TCRαβT细胞，另一类是TCRγδT细胞。
b、根据TCRαβT细胞的功能也可分为两个亚群，一类是调节性T细胞，可包括①畏助性T细胞（Helper T lymphacyte,Th ）T ②和抑制性T细胞（Suppressor T lymphocyti.Ts）另一类为效应T细胞（Effector T cell）包括有①杀伤性T细胞或细胞毒性T细胞（Cytolytic Tcell,cytotoxic T cell,Tc或CTL）和②迟发型超敏反应T细胞（detayed type hypesensitioity T lymphaeyte,ToTH）。
c、TCRαβT细胞也是不均一的群体，根据其表型的不同，可将成熟T细胞分为二个亚群， CD4+ CD8+T细胞。
d、CD4+T细胞也是不均一的细胞群，按其功能可包括二种T细胞，即TH和TDTH。
CD4+T细胞能促进B细胞，T细胞和其它免疫细胞的增殖与分化，协调免疫细胞间的相互作用。
e、TH细胞分析其产生的细胞因子种类，发现具有不同的调节功能，可将TH细胞分为两类，即TH1和TH2。
TH1和TH2产生细胞因子种类差异
TH1 TH2
IL—1 — 艹
IL—2 艹 —
IL—γ 艹 —
IL—β 艹 —
IL—α + 艹
IL—4 — 艹
IL—5 — 艹
IL—6 — 艹
IL—10 — 艹
TH1与细胞免疫及迟发型超敏性炎症状形成有关，故称为炎症状性T细胞，相当于TDTH。
TH2可辅助B细胞分化为抗体必泌细胸，与体液免疫相关。
F1 这二类细胞是相互制约的，它们的失调与感染性疾病，过敏性疾病以及自身免疫性疾病相关。
G1 CD8+T细胞，也是不均一的细胞群，按其功能可分为抑制性T细胞（TS）和杀伤性T细胞（TC或CTL）。
①TC细胞主要识别存在于淋巴细胞表面上的MHCⅠ类分子与抗原结合的复合物，如被病毒感染的淋巴细胞或癌细胞等。
②TS细胞
它的功能是抑制免疫应答的活化期。TS细胞的抑制作用是通过它所分泌的抑制因子（TSF）介导的，其作用的淋巴细胞是抗原特异的TH和或B细胞。Ts细胞可发挥两种重要作用，首先它对在胸腺内不能形成自身耐受的自身反应性T细胞克隆有抑制作用，同时它对非已抗原诱发的免疫应答也有抑制作用。
2、B细胞亚群及功能
根据B细胞表型的不同，目前可将B细胞分为二个亚群：即CD5+=B1（B1a、B1b）CD5-=B2（通常的B细胞）
B细胞亚群表型比较
膜标志
B1
B2
IgM
B1a
B1b
IgD
CD5
CD5+对外源抗原只产生有限应答，其应答特征是不依赖T细胞的，产生的抗体为低亲和性IgM以IgM主要是对一些自身抗原产生应答产生，导致自身免疫病。另外是对肠内的外原性抗原产生应答，产生天然抗体，具有抗感染免疫作用。
CD5-一般受外来抗原刺激，经活化，克隆扩增，发生体细胞突变，产生高亲和性特异性抗体。
二、其它淋巴细胞
这样细胞是没有T和B表面标志的淋巴样细胞。
一、自然杀伤细胞（NK细胞）
因其胞浆中含有颗粒，故称为大颗粒淋巴细胞（Large grannlar lymphocyte,LGL）
因它没有抗原识别受体，所以是非特异杀伤作用，但又无MHC分子的限制性，故名自然杀伤细胞。
虽然它发挥杀伤作用是非特异性的，但其杀伤作用也不是随机的，而是有一定范围的，①可杀伤某些病毒感染细胞，②可杀伤某些肿瘤细胞株，特别是对造血细胞来源的肿瘤细胞更为敏感，但不是对的有肿瘤细胞均有作用。
表面标志：有IgGFC受体（FcrRⅢ）（CD16）
CD2分子
无CD3分子
杀伤作用：它除可非特异性杀伤淋巴细胞外，还可借助Fc受体（FcrRⅢ），发挥SDCC作用。NK细胞可合成和分泌TNF，在一定条件下也可分成和分泌IFN—r。
二、淋巴因子活化的杀伤细胞
分离的正常淋巴细胞+IL—2
淋巴因子活化的杀伤细胞
（lympholcine activated kille,cells,LAK）
在体外能杀伤自体和异体新鲜肿瘤细胞，所以对肿瘤的治疗具有重要意义。
三、肿瘤浸润淋巴细胞
分离的肿瘤组织中的淋巴细胞+IL—2
in vitroculture
（tumor infiltrating lymphocyte,TiL）
具有eeLAK细胞更强的杀伤肿瘤作用，而且具有特异杀瘤作用。在肿瘤治疗中具有应用前景。
三、单核吞噬细胞系统
该系统包括单核细胞和吞噬细胞（Macrophage，M￠）游离于血液中的单核细胞在血液中仅存留八小时至数十小时，然后移行至全身各组织并成熟为巨噬细胞。它在组织中寿命可达数月至数年。其在各组织中形态及生物学特征各异。所以名称也各异。如肺—肺泡M￠。肝—枯否（Kupffer）细胞神经组织—小胶质细胞，骨—破骨细胞
一、解剖学特征
（一）形态
单核为圆形，Mφ呈多形，且大于单核，胞浆中含溶酶体。
（二）表面标志
（1）表面容体（多达80种以上）
IgGFC受（FcrRⅠ、Ⅱ、Ⅲ、）CR1、CR3、（与C3b结合）另外还有细胞因子，激素，神经肽，糖蛋白，多糖脂多糖等受体，从而感应多种调控刺激信号。
（2）表面抗原
具有多种表面Ag，重要的是MHC分子。
二、功能
不仅参与非特异性免疫防御，而且参与特异性免疫应答，免疫效应和免疫调节。
（一）免疫防御功能
主要表现在对外来抗原性异物（液体或颗粒的）的吞噬和杀灭。处在不同活化状态的单核吞噬细胞其活性不同。从低到高的顺序是：静止→应答→致敏→活化。
如吞噬功能：静止的Mφ即有非特异性吞噬，如果受抗原刺激导致应答，可表现各种受体，加强吞噬，致敏和活化了的Mφ吞噬能力大大加强。
通过FC受体和C3b变体起作用。
（二）免疫自稳功能
吞噬、消化和清除生长，代谢过程中不断产生的衰老与死亡的细胞以及某些衰变的物质。维持内环境稳定。
（三）免疫监视功能
监视肿瘤细胞的发生。其机制可能是①吞噬肿瘤，②ADCC杀伤，③经TNF及IL—1等因子间按杀瘤，④经某些酶或活性氧分子杀伤或抑制肿瘤生长。
（四）抗原呈递功能
免疫应答讲
（五）免疫调节功能
1、正相调节功能：①通过抗原呈递，②分泌免疫增作用的细胞因子，如IL—1，补体成分，各类生长因子等。
2、负相调节：由抑制Mφ发挥作用，如通过抑制Mφ分泌前列腺素等抑制，抑制淋巴细胞增殖或直按损伤淋巴细胞。
另外，体内各种因素也可调节Mφ的功能。
第七节 粒细胞（Granulocyte）
该细胞因有分节状的核，故并称为多形核白细胞，（polymorphonrelear leukocyte,pmnl）。粒细胞寿命短，必须由骨髓不断供应。
根据胞浆中颗粒的染色特性，分为三类：中、酸、碱。
一、中性粒细胞（Neitrophil Granulocyte）
具有移动性和吞噬功能，在外源抗原性异物入侵的局部，发挥作用。其作用的发挥受多种分子的调节。
二、嗜酸性粒细胞（Eosinophil granulocgte）
参与寄生虫感染和Ⅰ型变态反应。
三、嗜碱性粒细胞（Basophil granulocyto）
是I型变态反应的主要参与细胞。另外，还有肥大细胞（Mast cell），也是I型变态反应的主要参与细胞。
第三节 细胞因子
一、 细胞因子总论
（一）、细胞因子的基本概念
细胞因子（cytokine,CK）是指由活化免疫细胞或非免疫细胞（如骨髓或胸腺中的基质细胞，血管内皮细胞、成纤维细胞等）合成分泌的能调节细胞生理功能、介导炎症反应、参与免疫应答和组织修复等多种生物学效应的小分子多肽，是除免疫球蛋白和补体之外的又一类分泌型免疫分子。
（二）、细胞因子的分类和名称
根据来源，最初Dumonde（1968）将细胞因子分为淋巴因子和单核因子两类。
1、淋巴因子（lymphokine,LK） 是指由活化淋巴细胞产生的能调节白细胞和其他免疫细胞增生分化，产生免疫效应或引起炎症反应的生物活性介质。目前已知，IL—2、3、4、5、6、9、10、11、12、13，TNF—β和IFN—γ等均为淋巴因子。
2、单核因子（monoline,MK） 是指由单核吞噬细胞产生的能诱导淋巴细胞和其他免疫细胞活化、增生、分化、产生免疫效应和引起炎症反应的生物活性介质。主要包括IL—1、8，TNF—α和IFN—α等。
根据功能，目前可将细胞因子粗略分为白细胞介素（interleukin,IL）、干扰素（interferon,IFN）、集落刺激因子（colony stimulnting-factor,CSF）、肿瘤坏死因子（tumor necrosis factor,TNF）和生长因子（growth-factor,CF）五大类。
（三）、细胞因子受体
细胞因子只有通过与靶细胞表面相应受体结合才能发挥生物学效应。细胞因子受体与其爷膜表面受体一样，均由三个部分即膜外区（细胞因子结合区）、跨膜区（富含疏水性氨革酸区域）和胞质区（信号传导区）组成。细胞因子受体根据胞外区氨革酸序列的同源性和结构特征，可分为四种类型。
1、免疫球蛋白超家族 该家族成员胞膜外部分均具有一个或数个免疫球蛋白（Ig）样的分子构型，每个Ig样功能区由100个左右的氨革酸组成。IL—1、6、12受体和M—CSF受体属于这一家族。
2、造血细胞因子受体超家族 该家族成员胞膜外同源区近N端有4个高度保守的半胱氨酸残基，同源区靠近细胞膜处有一个色氨酸—丝氨酸—X—色氨酸—丝氨酸功能区。大部分细胞因子受体如IL—2、3、4、5、7、9、G—CSF，GM—CSF等受体均属这一家族。干扰素受体（IFN—R）也属该家族成员，但其胞膜外同源区近N端只含有两个保守的半胱氨酸残基。
3、神经生长因子受体超家族 该家族成员胞膜外均有3或4个由约40个氨基酸组成的富含半胱氨酸残基的区域。属该家族成员者除神经生长因子受体（nerve growth factor re-ceptlr,NGF—R）外，还有肿瘤坏死因子受体（TNF—R）。
4、趋化因子受体 趋化因子受体属G蛋白偶联受体家族。IL—8受体属该家族成员。
大多数细胞因子受体是由两个或两个以上亚单位组成的异二聚体或多聚体分子，通常包括一个能与特异性配体结合的α链和一个参与信号传导的β链。在众多细胞因子中，某些细胞因子的作用十分相拟，如：IL—3、IL—5、GM—CSF都可作用于造血系统，促进造血干细胞和定向造血干细胞增生；IL—2、4、7、9等均有刺激T、B细胞增生的作用。这种细胞因子功能的重叠性，通过对相应受体的研究已经得到初步解释，即上述细胞因子受体均具有一条相同的肽链，因此有可能识别相同的配体或使用共同的信号传导途径，从而产生相同或类似的生物学效应。
（四）、细胞因子的共同特性
1、细胞因子的理化特性和分泌特点
（1）绝大多数细胞因子均为低相对分子质量（小于59 872即60 000 dalton）的分泌型糖蛋白。多数对单体形式存在，只有少数细胞因子如IL—10、IL—12、M—CSF等以双体形式存在，TNF呈三聚体。
（2）细胞因子能常以旁分泌（paracrine）或自分泌（autocrine）方式作用于邻爱细胞或细胞因子产生的细胞本身。在生理状态下，绝大多数细胞因子只在产生的局部起作用，少数细胞因子如TGF—β、IL—1和M—CSF也可通过内分泌（endocrine）的方式作用于远处细胞。
2、细胞因子的来源和产生特点
（1）细胞因子的产生具有多源性，体内多种细胞都可生成，归纳起来主要有三类：①活化的免疫细胞，主要包括T细胞、B细胞、NK细胞、单核吞噬细胞、粒细胞、肥大细胞等；②基质细胞，主要包括血管内皮细胞、成纤维细胞、上皮细胞和中枢神经系统的小胶质（小胶质细胞）；③某些肿瘤细胞，如骨髓瘤细胞、宫颈癌细胞株和白血病细胞系等。
（2）细胞因子的产生具有多向性，即接受某种抗原或有丝分裂原刺激后，一种细胞可分泌多种细胞因子，而几种不同类型的细胞也可产生一种或几种相同的细胞因子。
3、细胞因子的作用特点
（1）细胞因子通常以非特异方式发挥作用，即细胞因子对靶细胞作用无抗原特异性，也不受MHC限制。
（2）细胞因子与相应受体结合具有很高的亲和力，只需极少量（pmol/L）就能产生明显生物学效应，即具有高效性。
（3）一种细胞因子可对多种靶细胞作用，产生多种生物学效应，即具有多效性。
（4）几种不同的细胞因子可对同一种靶细胞作用。产生相同或相似的生物学效应，即具有重叠性。
（5）细胞因子的作用不是孤立存在的，它们之间可通过合成分泌的相互调节、受体表达的相互控制、生物学效应的相互影响而组成细胞因子网络（cytokine nerwork）。主要表现为以下几个方面：①一种细胞因子可诱导或抑制另外一些细胞因子的产生；②某些细胞因子可调节自身或鞭他细胞因子受体在细胞表面的表达；③某些细胞因子之间可产生协同效应（synergy effect）、相加效应（additive effect）或拮抗作用（antagonism）。
（6）细胞因子的作用具有两面性：在生理条件下可发挥免疫调节、促进造血功能和抗感染、抗肿瘤等对机体有利的作用；在某些特定条件下，又具有介导强烈炎症反应和诱导自身免疫性疾病、肿瘤、血液系统疾病和肾病发生等对机体有害的病理学作用。
（五）、细胞因子的主要生物学作用
细胞因子具有非常广泛的生物学作用，简要介绍如下。
1、抗感染和抗肿瘤作用 某些细胞因子作为免疫效应分子可通过直接对组织细胞或瘤细胞作用，产生抗感染和抗肿瘤效应。如IFN可作用于正常组织细胞，使之产生抗病毒蛋白，从而抑制病毒在细胞内的复制，起到防止病毒感染和扩散的作用。TNF也可发挥干扰素样的抗病毒作用，同时具有直接抑瘤和杀瘤作用。有些细胞因子则可通激活效应细胞而发挥作用，如IL—2、IL—12、TNF和IFN等细胞因子单独或联合使用可增强NK细胞、LAK细胞、TC细胞和巨噬细胞的杀瘤活性或对胞内寄生微生物的杀伤清除作用。
2、免疫调节作用 大多数细胞因子如IL—1、2、5、6、7、12等具有上调免疫功能的作用。它们可促进派进T、B淋巴细胞活化、增生、分化，进而合成分泌抗体和/或形成致敏（效应）淋巴细胞，产生体液和/或细胞免疫效应。
有些细胞因子如转化生长因子—β（transforming growth factor-β,TGF-β）、IL—4、IL—10和IL—13等具有下调免疫功能的作用。其中TGF—β为典型的免疫抑制因子，它可抑制各种正常细胞如造血干细胞、T细胞、B细胞、上皮细胞和内皮细胞的生长，并可抑制巨噬细胞和NK细胞的吞噬和杀伤活性。IL-4和IL-10则可通过抑制巨噬细胞活化和抑制TH1细胞产生IFN-γ、IL-2和TNF-β等细胞因子的作用，使机体细胞免疫功能下降。
3、刺激造血细胞增生分化 有些细胞因子可刺激造血干细胞或不同发育分化阶段的造血细胞增生分化。目前的研究表明，干细胞因子（stem cell factor,SCF）和IL-3可刺激早期造血干细胞增生分化，GM-CSF可刺激晚期髓系干细胞即粒系干细胞、单核系干细胞和红系干细胞等造血细胞增生分化，G-CSF和M-CSF分别对粒系干细胞和单核系干细胞起作用，红细胞生成素（EPO）对红系干细胞起作用，IL-6和IL-11对巨核系干细胞起作用，而IL-7则淋巴系血细胞即前B细胞和前T细胞起作用。
4、参与和调节炎症反应 炎症状是机体以地外来刺激产生的一种复杂的病理反应过程，主要表现为局部的红肿热痛，病理检查可发现感染局部有大量炎性细胞浸润和组织坏死。研究表明，某些细胞因子可直接参与和促进炎症状反应的发生。如IL-1、IL-8和TNF-α等具有趋化作用，可吸引单核吞噬细胞、中性粒细胞等炎性细胞聚集于炎症状部位，并可诱导这些炎性细胞、血管内皮细胞和成纤维细胞活化，释放前列腺素、溶酶体酶和过氧化氢类物质等炎症介质，引起或加重炎症反应。此外，IL-1还可直接作用于下丘脑发热中枢，引起发热，并刺激肝细胞分泌急性期蛋白（如C反应蛋白），从而表现出急性炎症状的特征。下调细胞免疫功能的细胞因子如TGF-β、IL-4、IL-10和IL-13等具有抑制炎症状反应的作用。
二、细胞因子各论
（一）、白细胞介素
白细胞介素（interleukin,IL）是一组由淋巴细胞、单核吞噬细胞和其他非免疫细胞产生的能介导白细胞和其他细胞间相互作用的细胞因子。其主要作用是调节细胞生长分化、参与免疫应答和介导炎症反应。凡命名为白细胞介素的细胞因子其cDNA基因克隆和表达均已成功，即为可以纯化、成分单一的细胞因子。从1979年在第二届淋巴因子因际会议上白细胞介素（IL）正式命名到现在，已报导的白细胞介素有18种之多，以阿拉伯数字排序，即IL-1、IL-2、 IL-3…… IL-18，简要介绍如下。
1、白细胞介素-1（IL-1） 相对分子质量约1767（175 000 dalton），主要由活化的单核吞噬细胞产生，其他细胞如树突细胞、成纤维细胞和血管内皮细胞等也可产生。
IL-1分为IL-1α和IL-1β两种类型，两者结构上有30%的同源性，可结合于同一受体，因而有类似的生物学活性。IL-1可在其产生的局部对靶细胞发挥作用，也可进入血流而引起内分泌性（endocrins）的全身反应。其主要的生物学活性是：①促进T、B细胞活化；在其他细胞因子如IL-2、4、5、6等协同作用下，促进活化T、B细胞增生和分化。②刺激造血干细胞产生干细胞因子（SCF），诱导造血干细胞增生分化；协同集落刺激因子（colony stimulating factor,CSF），促进造血细胞增生和分化。③与IL-2或IFN协同作用，可增强NK细胞的杀伤活性。④致热泪盈眶和介导炎症反应：刺激下丘脑体温调节中枢，引起发热；诱导血管内皮细胞活化，表达黏附分了，促进单核和中性粒细胞对血管内皮细胞黏附，进而穿过血管壁到达感染部位，发挥吞噬抗感染作用；直接刺激吞噬细胞和其他多种细胞释放炎性介质（如前列腺素等）或炎性蛋白（如急性期蛋白等），引起炎症反应。
2、白细胞介素-2（IL-2） 相对分子质量13 970～16 964（14 000～17 000 dalton），主要由活化的TH细胞产生。IL-2不进入血流，而是以旁分泌（paracrine）或自分泌（autocrine）方式作用于局部邻近的靶细胞。IL-2的作用具有沿种系谱向上有约束性，向下无约束性的特点，如人IL-2可促进小鼠T细胞增生，而小鼠IL-2对人类T细胞不起作用。其主要的生物学活性是：①诱导活化T、B细胞增生分化，产生细胞因子或免疫球蛋白；②增强NK细胞和LAK细胞对肿瘤细胞或病毒感染细胞的杀伤活性，并使之产生IFN-γ和TNF-α等细胞因子参与免疫调节；③激活单核吞噬细胞，使之分泌功能和吞噬杀伤能力显著增强。
3、白细胞介素-3（IL-3） 又称多能集落刺激因子（multi-colony stimulating factor,multi-CSF），是一种相对分子质量为14 968（15 000 dalton）的糖蛋白。主要由活化的T细胞产生，胞腺上皮细胞和活化的肥大细胞也可产生。其主要的生物学活性是：①刺激多能造血干细胞增生和分化；②促进定向干细胞如红系干细胞、粒系干细胞、巨核系干细胞、单核系干细胞增生和分化；③与IL-4协同作用，促进肥大细胞增生和分化。
4、白细胞介素-4（IL-4） 相对分子质量1 3970～19 557（14 000～20 000 dalton），主要由活化的TH细胞和肥大细胞产生。其主要的生物学活性是：①诱导活化B细胞增生分化和产生免疫球蛋白；②诱导B细胞发生Ig类别转换，产生IgE或IgG类抗体；③诱导TH2细胞形成和分泌IL-4、5、6、10等细胞因子，提高体免疫应答能力；④抑制TH1细胞形成和分泌IL-2、IFN-γ、TNF-β等细胞因子，降低细胞免疫应答能力；⑤与集落刺激因子协同作用，促进造血干细胞增生分化；⑥促进巨噬细胞表面MHCⅡ类抗原分子表达，增强巨噬细胞抗原呈递和对肿瘤细胞的杀伤作用。
5、白细胞介素-5（IL-5） 相分子质量约19 557（20 000 dalton），主要由活化的T细胞和肥大细胞产生。其主要的生物学活性是：①促进活化B细胞增生分化，诱导B细胞发生Ig类别转换，产生IgA类抗体；②促进嗜酸性粒细胞增生分化；③与IL-2协同作用，诱导胸腺中Tc前体细胞分化成熟的。
6、白细胞介素-6（IL-6） 相对分子质量21 953～29 936（22 000～30 000 dalton），由多种组织细胞产生，但通常以T淋巴细胞、单核吞噬细胞和成纤维细胞产生为主。其主要的生物学活性是：①促进B细胞分化成熟，合成和分泌免疫球蛋白；②与IL—2、12协同作用，促进活化T细胞增生分化和使TC细胞分化成熟为致敏TC细胞；③刺激造血干细胞和巨核系干细胞增生分化；④刺激肝细胞合成和分泌急性期蛋白，参与炎症反应。
7、白细胞介素—7（IL—7） 相对分子质量约24 974（25 000 dalton），主要由骨髓和胸腺基质细胞产生。其主要的生物学活性是：①促进前B细胞和前T细胞增生；②诱导胸腺细胞和外周T细胞增生分化；③刺激巨核细胞分化，促进血小板生成。
8、白细胞介素—8（IL—8） 相对分子质量7 983～9 979（8 000～10 000 dalton），主要由单核细胞，血管内皮细胞和成纤维细胞产生。其主要的生物学活性是：①吸引中性粒细胞、嗜碱性粒细胞和T细胞作定向趋化运动。因此，又称其为趋化因子（chemokine）；②激活中性粒细胞和嗜碱性粒细胞，使之脱颖粒，释放生物活性介质，参与炎症反应和速发型超敏反应。
9、白细胞介素—9（IL—9） 相对分子质量约39 915（40 000～30 000 dalton），由活化的T细胞产生。在种系谱作用上与IL—2和其他细胞因子孙同，如小鼠的IL—9可作用于人T细胞，而人的IL—9对小鼠T细胞不起作用。其主要的生物学活性是：①维持和促进T细胞生长，对体液免疫产生正调节作用；②与IL—3协同作用，促进肥大细胞增生和产生IL—6等细胞因子。
10、白细胞介素—10（IL—10） 以同源二聚体形式存在，相对分子质量34 925～39 915（35 000～40 000 dalton）。主要由活化的T细胞（TH2）、B细胞和单核吞噬细胞产生。其主要的生物学活性是：①抑制巨噬细胞活化，减少单核因子生成和降低抗原呈递作用；②抑制CD4+幼雅TH细胞向TH1细胞转化，同时抑制TH1细胞合成分泌IL—2、IFN—γ、TNF—β等细胞因子，对细胞免疫应答产生下调作用；③促进B细胞增生及MHC Ⅱ类抗原表达和抗体生成；④促进胸腺细胞和肥大细胞增生。
11、白细胞介素—11（IL—11） 相对分子质量约22 951（23 000 dalton），主要由骨髓基质细胞产生。其主要的生物学活性是：①促进B细胞分化和抗体生成；②与集落刺激因子协同作用，刺激骨髓多能造血干细胞和巨核系干细胞增生分；③诱导肝细胞合成急性期蛋白。
12、白细胞介素—12（IL—12） 是由相对分子质量为34 925（35 000 dalton）和39 915（40 000 dalton）的两个亚单位通过二硫键连接组成的异二聚体分子，主要由活化的单核吞噬细胞、树突细胞和B细胞产生。IL—12作用有种属特异性，人IL—12对小鼠细胞不起作用。其主要的生物学活性是：①可促进NR和LAK细胞增生分化，增强其杀伤活性；②促进B细胞合成免疫球蛋白和发生Ig类别转换；③诱导CD4+幼稚TH细胞增生分化为炎性T细胞即TH1细胞；④诱导活化TC细胞增生分化为致敏TC细胞。
13、白细胞介素—13（IL—13） 相对分子质量约16 964（17 000 dalton），主要由活化的T细胞产生。其主要的生物学活性是：①抑制单核吞噬细胞合成分泌炎性细胞因子如IL—1、6、8、和TNF—α等；②诱导B细胞增生分化，促进IgG4和IgE合成。
（二）、干扰素
干扰素（interferon,IFN）是最先发现的细胞因子，因其具有干扰病毒感染和复制的能力，故称干扰素。根据来源和理化性质的差异，干扰素可分为IFN—α、IFN—β和IFN—γ三种类型。IFN—α/β主要由白细胞、成纤维细胞和病毒感染的组织细胞产生，它们结合相同的受体，具有相似的生物学效应，即以抗病毒、抗肿瘤作用为主，同时具有一定的免疫调节作用，被称为Ⅰ型干扰素。IFN—γ主要由活化T细胞和NK细胞产生，所结合的受体与Ⅰ型干扰素有所不同，其生物学作用以免疫调节为主，抗病毒作用较弱，被称为Ⅱ型干扰素。干扰素种型和理化、生物学性能见表5—1。
表5-1 人类IFN种型及其理化、生理学性能比较
（三）、肿瘤坏死因子
肿瘤坏死因子（tumor neerosis factor,TNF）是一类能引起肿瘤组织出血坏死的细胞因子。1975年Garswell等将卡介苗（BCG）注射给荷瘤小鼠，2周后再注射脂多糖（LPS），结果在小鼠血清中发现一种可使肿瘤细胞或肿瘤组织发生出血坏死的物质，称为肿瘤坏死因子。根据来源和结构，TNF分为两种，即TMF—α和TNF—β。前者主要由LPS或BCG活化的单核吞噬细胞产生，亦称恶液质素；后者主要由抗原或有丝分裂原激活的T细胞产生，又称淋巴毒素（lymphotoxin,LT）。
TNT—α和TNF—β相对分子质量约50 000（51 000 dalton），为同源三聚体分子，两者具有相同的结合受体、生物学活性相似。它们均有抗肿瘤作用，也是重要的致炎因子和免疫调节因子，同时与发热和恶液质形成有关。简要介绍如下。
1、杀瘤、抑瘤作用 体内外试验表明：①通过TNF受体介导，其可直接杀伤某些肿瘤细胞或使之生长受到抑制；②激活NK细胞和巨噬细胞，间接发挥杀抑瘤作用；③损伤血管内皮细胞，促进血栓形成，阻碍肿瘤组织局部血液供应，导致肿瘤组织出血坏死。
2、免疫调节作用 主要包括：①刺激靶细胞（如血管内皮细胞，或纤维细胞和单核吞噬细胞等）合成分泌IL—1、IL—6、IL—8、TNF—α和CSF等细胞因子，参与免疫调节；②增强T、B细胞对抗原和有丝分裂原的增生反应；③促进某些细胞表达MHCⅠ类抗原，增强TC细胞对靶细胞的杀伤活性。
3、促进炎症反应 TNF是重要的致炎因子阿诱导血管内皮细胞表达细胞间黏附分子—1（intercellular adhesion molecule—1,ICAM—1）和分泌IL—1、8等具有增强炎症反应和趋化作用的细胞因子，从而促使中性粒细胞和单核细胞与血管内皮细胞黏附，进而穿过血管，到达感染发生的部位。TNF对中性粒细胞和单核吞噬细胞具有刺激作用，可增强其吞噬功能，并使之脱颗粒，释放多种胞外酶和前列腺素、IL—1等致炎因子，促进局部炎症反应发生。
4、抗病毒作用 TNF具有类似于IFN的抗病毒作用，可通过阻止病毒早期蛋白的合成，抑制病毒复制。此外对病毒感染的细胞也有一定的杀伤作用。
5、致热作用 TNF是一种内源性致热原，可引起发热。作用机制：①直接作用下丘脑体温调节中枢；②刺激巨噬细胞释放IL—1，再通过IL—1刺激下丘脑体温调节中枢引起发热。
6、引发恶液质 TNF—α与恶液质形成有关，它能促进蛋白、脂肪消耗、分解、引起代谢紊乱。患者表现为厌食、恶心、消瘦、衰弱和贫血，所以TNF—α又称恶液质素。
四、集落刺激因子
集落刺激因子（colony stimulating factor,CSF）是由活化T细胞、单核吞噬细胞、血管内皮细胞和成纤维细胞等产生的可刺激造血干细胞和不同发育分化阶段造血细胞增生分化，在体外半固体培养基中形成相应细胞集落的细胞因子。根据它们（CSF）的主要功能和作用细胞的不同，分别命名为粒细胞集落刺激因子（granulocyte—CSF,G—CSF）、巨噬细胞集落刺激因子（macrophage—CSF,M—CS）、粒细胞—巨噬细胞集落刺激因子（GM—CSF）、红细胞生成素（erythropoietin,EPO）、干细胞生成因子（stem cell factor,SCF）和多能集落刺激因子（multi—CSF）等。
集落刺激因子来源及主要生物学作用如表5—2所示。
表5—2 CSF 名称、来源及其主要生物学作用
（五）、生长因子
主要包括转化生长因子—β（transforming growth factor,TGF—β）表皮生长因子（epi-dermal growth factor,EGF）、血管内皮生长因子（vascular endothelial growth factor,VECF）、成纤维细胞生长因子（fibroblast growth factor,FGF）、神经生长因子（nerve growth factor,NGF）、血小板衍生的生长因子（pdateler derived growth factor,PDGF）和肝细胞生长因子（hepatic growth factor,HGF）等。
1、转化生长因子—β（TGF—β） 是根据该种细胞因子在表皮生长因子存在的条件下，能使正常成纤维细胞表型发生转化命名的，可分为TGF—α和TGF—β两种类型。1985年TGF—β基因克隆成功，获得纯化重组TGF—β。TGF—β为同源二聚体，相对分子质量约24 974（25 000 dalton）。体内多种正常细胞（包括免疫、非免疫细胞）、肿瘤细胞均可产生非活性状态的TGF—β前体，后者经酸或蛋白酶作用后可成为有活性的TGF—β。该种细胞因子对细胞生长、分化和免疫功能具有重要的调节作用。一般来说，它们对上皮或神经外胚层来源的细胞起抑制作用。而对间充质来源的细胞起刺激作用。TGF—β的主要生物学作用如下：①对造血干细胞、上皮细胞、血管内皮细胞、T细胞和B细胞具有生长抑制作用，但对肿瘤细胞生长无抑制作用；②抑制TL—2诱导的T、B细胞活化，降低巨核细胞对集落刺激因子的反应性，影响血小板生成；③抑制巨噬细胞、NK细胞、LAK细胞和TC细胞的杀伤活性，并可抑制血中单核细胞产生IFN等细胞因子；④促进间质细胞增生，对成纤维细胞、成骨细胞和平滑肌细胞等具有促分裂作用；⑤对单核细胞和成纤维细胞具有趋化作用，可促进伤口愈合；⑥促进细胞外基质如胶原蛋白和纤粘连蛋白生成，在细胞形态发生和增生、分化过程中起重要作用，有利于胚胎发育和细胞修复。
2、其他生长因子 主要包括表皮生长因子、血管内皮生长因子、成纤维细胞生长因子、神经生长因子和血小板衍生的生长因子（表5—3）。
表5—3 部分其他生长因子一览表
复习思考题：
1、中枢和外周免疫器官的组成及其功能
2、简述T、B细胞的来源、分布、表面标志和主要功能.
3、试比较TH1和TH2细胞产生细胞因子的异
同点及其主要生物学作用.
4、简述T细胞在胸腺内的分化发育过程.
5、单核吞噬细胞具有那些主要生物学功能?
6、比较Tc、k和LAK细胞的作用特点.
7、试比较B1和B2细胞亚群的主要特征
8、何谓抗原呈递细胞?简述其组成及功能.
9.细胞因子有哪些基本特性。
10.细胞因子有那些生物学功能。
第六章 主要组织相容性系统（4学时）
移植物排斥反应，反映的是供者与受体组织不相容，但排斥反应的本质都是一种免疫反应，它是由细胞表面的同种异型抗诱导的。这种抗原称为组织相容性抗原或移植抗原。
机体内与排斥反应有关的抗原系统多达20种以上，其中能引起强而迅速排斥反应者称为主要组织相容性抗原，其编码基因是一组紧密连锁的基因群，称为主要组织相容性复合体（Major Histocompatiaility Complex,MHC）。现已证明，控制机体免疫应答能力与调节功能的基因（Immine response gene,Ir gene）也存在于MHC内。
不同种属的哺乳动物其MHC及编码的抗原系统有不同的命名，小鼠为H-2系统，人们则为白细胞抗原系统（Human leukocyto antigen HLA）但它们的组成结构，分布和功能等却很相似小鼠由于具有繁殖快，易于饲养等特点成为进行MHC研究和最重要动物，迄今对人类MHC的认识在很大程度上也来自对小鼠MHC即H-2复合体的研究。
第一节 MHC基因结构
一、小鼠H-2基因复合体
（一）H-2复合体的结构
1、H-2名称的由来P53（Histocompatibility-2System）
2、H-2基因定位于17号染色体上，是一个狭窄的区段，是一组紧密连锁的基因群。
3、组成
由4个选传区域组成，即，K区、I区、S区和D区。
着丝点 H—2 17号chromosome
K I—A I—E S D L
区
亚区 I 亚 区 D 亚 区
（至少）
Aα Aβ Eα Eβ
座 座 座 有6个座
绝对分子 Ⅰ Ⅱ Ⅲ Ⅰ
（二）H-2复合体的功能
根据MHC的功能把它的基因座分为三类：
Ⅰ类：包括KDL座，编码的分子称为Ⅰ类分子，或叫Ⅰ类Ag
Ⅱ类：为I座该基因也称为免疫应答基因，Irgene，编码的分子称为Ⅱ类分子，或叫Ⅱ类Ag，该分子也称为I区相关抗原（Imnre associaei Ag,Ia抗原）
Ⅲ类：为S座编码的分子称为Ⅲ类分子，或叫Ⅲ类Ag
二、人类HLA基因复合体
（一）HLA复合体的结构
定位在6号染色体的短臂上，该复合体具有数十个基因座，传统上按其产物的结构，表达方式，组织分布与功能可以这些基因座分为三类。
着丝点 HLA复合体 6号染色体
DP DQ DR 补体基因 B C A
D区
30个基因座 36个基因座 31个基因座
Ⅱ Ⅲ Ⅰ
（二）HLA复合体遗传特性
HLA复合体具备某些有别于其它真核基因系统的特性。
1、单信型遗传方式
2、基因在同一染色体上的组合称为单信型（Haplotype）在体细胞两条染色体上的组合称为基因型（genolyne）那么表达的产物（或性状）为表型（phenotype）.
由于HLA复合体是一组紧密连锁的基因群，所以很少与同源染色体间发生交换。因此，在遗传过程中，HLA单信型作为一个完整的遗传单位由亲代遗传给子代。
2、多态性现象
Polymorphiem是指表型的多样性。HLA多态性是由二个原因所致。
①复等位基因（multiple alleles）
HLA复合体的每一基因座均存在许多的复等位基因，所以有众多的表型产生，在人群中HLA的基因型可达108之多。
②共显性（codominance）
指一对等位基因同为显性。HLA复合体中每一个等位基因均为共显性，表现的多样化达到107数量级。除了卵双生者外，人群中HLA完全相同的可能性极少。
3、连锁不平衡（linkage diseqmilibrium）
周HLA复合体是紧密连锁的基因群，而且是单信型遗传，但在人群中，而是某些基因总是较经常地在一起出现，而另一些基因又较少地在一起出现，这种现象称为连锁不平衡。
例如，在北欧的人中HLA-A1和HLA-B8轻率分别为那么在一起出现的频率：
但实际能测得的A1-B8单信型频率为0.088
在HLA中已发现有50对以上等位基因显示连锁不平衡，其产生机制还不清楚。
第二节 MHC抗原
一、Ⅰ类分子，由二条分离的多肽链组成，一条是由MHC编码的X链或称重链另一条为非MHC编码的β链或称轻链。
多态性残基位于该区，与抗原结合的部位（深槽内）的容纳8-10个的残基，与Ig的恒定区具有同源性，与TC的CD8分子的结合部位B2由15号染体编码。描写作用。可能与细胞内外信息传递有关。
2、Ⅱ类分子，由二条（α、β）非共价键连接，二条基本结构相似，分别由不同MHC基因编码。
多态性残基位于该区，裂隙中可容纳14个的残基，属Ig基因超家族，是与IH细胞CD4分子结合的部位。与Ⅰ类分子α链的相应区域结构相似。
二、HLA抗原的组织分布
各类HLA抗原的组织分布不同。
Ⅰ类，广泛分布于体内各种有核细胞表面，免疫细胞Ⅰ类分子表达最多。其次为肝、肾、皮肤、肌肉等。但神经细胞和成熟的滋养层细胞不表达Ⅰ分子。
Ⅱ类，表达在某些免疫细胞表面、B、单/巨，树突C活化的T细胞内皮细胞和某些组织的上皮细胞也有Ⅱ类分子表达。ⅠⅡ类分子主要分布在细胞表面，但也可能出现于体液中，如血、尿、唾、精、乳汗中。
Ⅲ类，一般指八种补体成分，如C4、C2、B因子分布于血清。
三、HLA抗原表达的调控
在各种类型细胞表面HLA分子表达与否以及表达的密度可以受不同的因素调节。
1、组织细胞的不同分化阶段
HLA分子是免疫细胞的分化抗原在细胞分化，成熟的不同阶段，各类HLA抗原的表达可有改变。
如HLA-DQ分子是人单核细胞的成熟标志。
2、某些疾病状态（传染病，造血系统疾病，肿瘤等）均可影响HLA抗原表达。
如AIDS病患者Ⅱ类分子表达明显减少。
3、生物活性物质
某些细胞因子可调节HLA分子表达
如三种IFN、TNF均可增强Ⅰ类抗原表达。
另外，某些激素，神经递质和神经肽也可影响HLA分子表达。
HLA分子在免疫应答与免疫调节中是一类关键的分子故各种因素对HLA分子表达的调控可能是体内免疫调节网络的重要组成部分。HLA分子的异常表达也参与某些疾病的发病机制。
第三节 MHC分子的功能
一、参与对抗原的处理
MHC分子在多个环节参与对抗原处理
1、外源性抗原处理：
外源Ag经APC降解成免疫原性多肽后，须与MHC-Ⅱ类分子结合成稳定的复合物，从而保证多肽不被进一步解成AA。
2、内源性抗原的处理
内源性抗原须在靶细胞为病毒感染的C胞浆内与一种蛋白酶体（Proteasomc）结合才能进一步分解为免疫原性多肽片段，然后再经转运到内化网院内再与新合成的MHCⅠ类分子结合。现已证明，蛋白酶体机关基因及肽链转运基因均位于MHC-Ⅱ类基因区内。
二、约束免疫细胞间的相互作用
在免疫细胞间相互作用中，在识别细胞表面抗原决定簇的同时，还经识别细胞上的MHC分子。如Mφ-TH、TH-B、TH-TC、以及TC-淋巴细胞间的相互作用。也就是说，这它们之间的相互作用受MHC约束。这一现象称为MHC限制性（MHCrestriction），即具有同一MHC表型的免疫细胞才能有效地相互作用。
如：Mφ-TH、相互作用受MHC-Ⅱ类抗原约束，
①TH细胞在识别Ag同时必须识别Mφ的MHCⅡ类分子α1β1功能区。
②TH细胞的CD4分子识别Mφ的MHCⅡ类分子α2β2功能区。
这样才能启动免疫应答，所以抗原呈递细胞必经是MHCⅡ分子阳性细胞。而且细胞表面Ⅱ类分子密度与其抗原呈递能力呈正相关。
2、TC-靶细胞（病毒感染的）相互作用受MHC-Ⅰ类抗原约束。
①TC细胞在识别病毒抗原的同时，必须识别靶细胞表面的Ⅰ类分子的α1和α2功能区。
②同时，TC细胞的CD8分子识别Ⅰ类分子α3功能区。
三、参与对免疫应答的遗传控制
机体对某种抗原物质是否产生应答以及应答的强弱，是受遗传控制的。控制免疫应答的基因称为Ir基因定位于HLA-Ⅱ类基因区内。
由于MHC-Ⅱ类分子的多肽结合部位构型各异（由多态残基决定）。所以与不同抗原肽结合并刺激TH的能力也不同。由此实现Ir基因对免疫应答的遗传控制，即具有不同MHC-Ⅱ类等位基因的个体，对特定抗原的免疫应答能力各异。
四、参与T细胞分化过程
早期T细胞在胸腺中发育为成熟T细胞过程中，伴随着一系列表面标志的变化。MHC分子对T细胞的分化发育起着重要作用。早期T细胞必须与表达MHC-Ⅰ或Ⅱ类抗原的胸腺上皮细胞按能才能分别分化成CD8+或CD4+T细胞。
五、诱导自身或同种淋巴细胞反应
MHC分子可作为自身或同种反应的刺激分子从而诱导免疫应答或参与免疫调节。
1、参与免疫调节
非T细胞（B、Mφ等）在体外能诱导自身T细胞发生增殖反应，此即自身混合淋巴细胞反应（Autologous Mixed lymphocyte Reaction,AMLR）
在AMLA中非T细胞表面的刺激决定簇是HLA-D分子，自身反应T细胞增殖后可表达HLA-DR抗原后者又作为刺激分子激活某些T细胞，此即为T-TAMLR。
这是体内免疫细胞间的一种调节机制。有助于维持免疫自稳，故MHC-Ⅱ类分子通过诱发AMLR而参与免疫调节。
2、诱导免疫反应
MHC的是一种同种异型抗原，可诱导同种反应的发生。
如：同种异型混合淋巴细胞反应。
同种移植排斥反应。
在这两种情况下，反应性T细胞对非已MHC抗原的识别不受自身MHC限制。
复习思考题:
简述H-2和HLA复合体的结构.
HLAⅠ类和Ⅱ类抗原在结构,分布和功能上有和不同?
简述MHC抗原分子的主要生物学功能.
简述HLA高度多态性的形成原因.
第七章 免疫应答（6学时）
第一节 免疫应答概述
一、免疫应答概念
是指抗原性物质进入机体后激发免疫细胞活化，分化和效应过程。
实质上是抗原选择性刺激识别它的特异淋巴细胞克隆，从而触发一系列变化和产生免疫效应的生理过程。
免疫应答的过程是正常免疫生理平衡被打破，以再建立新的平衡状态的过程。
二、免疫应答的特性
1、识别异已
2、特异性
3、记忆性
4、由多细胞参与
5、由多种细胞因子参与
三、免疫应答的类型
广义讲，体内发生的所有免疫反应均属于免疫应答如Mφ吞噬异物，补体溶解解靶细胞等。
一般来讲，是指抗原诱导的物异性免疫应答，所以无抗原诱导的免疫应答为非特异性免疫应答，也称为非特异性免疫。
但特异性免疫应答，根据其产生的结果为
正免疫应答又包括： 对机体有利的保护性应答 抗感染
抗肿瘤等
对机体不利的应答 超敏反应
自身免疫
正免疫应答又根据其效应机制分为细胞免疫和体液免疫。虽然有许多免疫应答类型，但应答过程基本相同。
四、免疫应答过程
该过程可分为三个阶段：
1、抗原识别阶段
此阶段可包括对抗原的摄取，处理和加工，抗原的呈递和对抗原的识别（分别由M￠、T、B完成）。
2、免疫细胞的活化和分化阶段
此阶段可包括抗原与识别细胞受体的交联膜信号的产生与传递，细胞增殖与分化以及生物活性介质的合成与释放（主要由T和B细胞完成）。
3、免疫应答的效应阶段
此阶段主要包括效应分子（体液免疫）和效应细胞免疫，对非已细胞或分子的清除作用及其对免疫应答的调节作用。
此阶段除由免疫应答的效应物质（Ab和效应细胞）外，不需有非特异性免疫细胞和分子参与。
第二节 抗原呈递
一、抗原呈递细胞。（Antigen Presenting cell APC）
1、单核吞噬细胞系统（MPS）
MPS细胞是最重要的一类抗原呈递细胞。因它们分布于血液和各种组织中，与体内抗原按能机会最多。外来抗原经单核吞噬细胞处理后呈递给T细胞，这是诱发免疫应答的先决条件。
2、树突状细胞（dendritic cell dc）
是分一类重要的抗原呈递细胞，它分布于外用血或各类淋巴组织中，一般只占所在器官全部细胞的10%以下。一般认为DC天吞噬功能，但由于其表面表达有高密度的MMC—Ⅱ类分子，且有树突状突起，表面积比巨噬细胞更大，有利于按能抗原并旦递给T细胞，故DC在抗原呈递中发挥重要作用。
由于所它所在的组织部位不同或处理不同的发育阶段，DC可有不同的名称。
（1）滤泡树突状细胞（Follicular dendritic cell）定位于淋巴结滤泡中，与抗原抗体复合物有高度亲和力，能够捕获和滞留抗原，是参与再次免疫应答的APC，并在记忆B细胞发育中起重要作用。
（2）淋巴样树突状细胞（Lgmrhid dendritic cell，ldc）主要分布在淋巴结和脾内，在移植排斥中起重要作用。
（3）并指状细胞（interdigit ting cell idc）
主要定位于淋巴组织胸腺依赖区，它可能是淋巴结中主要的APC，并对抗原特异性T细胞具有很强刺激作用，
（4）朗格里细胞（Langerhans cell，lc）
位于表皮和胃肠上皮，该细胞特征是胞浆内有柱状Birbaeck颗粒，该颗粒参与LC抗原呈递作用的各个环节。
LC是定居在皮肤中的APC，在介导振能性皮肤超敏反应中起关键作用。
3、B细胞
呈递抗原的分子是Smig，与抗原具有高度亲和力，可以高度特异性地浓缩非已抗原，并以与MHC—Ⅱ类分子结合成复合物的形式将抗原呈递给TH细胞。所以，B细胞尤其对低浓度的Ag，是一类有效的APC。
另外，内皮细胞，某些上皮细胞、神经胶质细胞，间质细胞等也具有抗原呈递功能。
二、抗原呈递细胞的抗原呈递作用
细胞在其表面以能被T细胞受体（TCR）特异性识别的方式表达抗原的过程 称为抗原呈递。
APC MHC—Ⅱ类分子限制的方式将抗原呈递给TH细胞，各种靶细胞以MHC—Ⅰ类分子限制的方式将抗原呈递给TC。ACP的抗原呈递作用是一个涉及抗原摄取，处理与呈递的复杂过程。各类APC呈递抗原的机制不尽相同，这里以Mφ对非已抗原的呈递为例叙述。
1、抗原摄取
借助吞噬，胞饮、吸附或FcrR、CR1介导的调理作用摄取抗原，这个过程称为内容作用（endcytosis）。颗粒性Ag，吞噬，调理可溶必Ag，胞饮。
2、抗原加工
T细胞通常不能识别天然蛋白抗原的决定簇。被APC摄入的天然抗原须在胞内通过代谢修饰成熟与MHC—Ⅱ类分子结合的，具有强免疫原性的肽段，此 过程称为抗原的处理（Ag procecsing）。其过程如下：
3、抗原呈递
表达于巨噬细胞表面的多肽—MHC—Ⅱ类分子复合物被呈递给TH细胞，另外通过细胞的其它分子之间作用才活化TH。
第三节 B细胞介导的体液免疫(Humoral Immunity)
一、抗体产生规律
初次及再次免疫应答
初次免疫应答和再次免疫应答的特点
1、潜伏期： 初次长（5—10天），再次短（2—5天）。
2、抗体含量： 初次低， 再次高。
3、维持时间： 初次短， 再次长。
4、对抗原的亲和力：初次低， 再次高。
5、主要的Ig类型： IgM， IgG，IgA。
6、抗原呈递： B B
7、无关Ab： 多 少
TI抗原只引起初次应答，TD抗原可引起再次应答。
二、TH细胞的活化
关于TH细胞的活化，现在公认的是双信号假设
第一活化信号由TCR/CD3刺激产生（T）MHC+内源性/非外源性Ag肽片（AP C）。
第二活化信号由协同刺激分子受体产生，协同刺激分子是一组粒 分子构成，表达在APC上，如BTRBB，TH细胞上的协同刺激分子量体也是由一组分子构成，其中主要的是CD28。另外，活化的Mφ可产生IL—1，可作用于TH促进增殖和分化活化的TH可产生IL—2，并表达IL—2受体。IL—2作用于TH促进其增殖和分化。
三、B细胞的活化
（一）B细胞对TDAg的应答，再次应答起的作用。
TH主要为辅助性TC。
1、B活化信号上的产生是由抗原决定簇结合于B细胞抗原受体后产生，B活化信号2由B细胞的协同刺激因子受体CD40与T细胞的协同刺激因子SP39 相互作用产生。
2、B具有呈递抗原作用，经抗原加工，处理后与MHCⅡ类分子形成复合 后，被ICR/CD3复合物识别，产生TH的活化信号IBT/CD28产生活化信号2，使TH活化。随之产生细胞因子，作用于B细胞，使增殖与分化为浆细胞和记忆细胞。细胞因子作用于增殖分化环节。
3、再次免疫应答中主要由B记忆细胞起作用，不经Mφ的抗原呈递作用。 类别转换发生在再次应答。
Tn细胞的辅助作用体现在两方面。一是通过TH与B的相关作用。二是通过TH细胞产生的细胞因子作用于B细胞。
（二）B细胞对TLAg的应答
TI抗原多为多糖类抗原，所以B细胞对TIAg（蛋白质）的应答与对TDAg的应答完全不同。
TI抗原为分为两类：一是脂多糖，另一是多糖（线性排列）。
1、脂多糖活化B细胞
B细胞有两个受体识别它，一是抗原识别受体（smig）二是丝裂源受体，所以它是多克隆活化剂。B细胞的活化是在这两部与结构的溶合作用下活化B细胞。
2、多糖活化B细胞，如肺炎球菌等多糖抗原。因它的抗原决定簇是线性重复排列的，所以活化B细胞是通过受体的交联方式。
TI抗原与可被APC摄取，但不能被加工处理，所以不能与MHCI分子结合，故B细胞对TIAg的应答无TH细胞参与，只表现初次应答的特性，无再次应答。
四、体液免疫的效应
抗体分子只具有结合Ag的特性（即具有识别作用）并不具有杀伤或排除Ag性异物的作用。因此，体液免疫的最终效应必须借助机体的其它免疫细胞 或分子的协同作用才能达到排除异物的效果。
（一）中和作用
中和病毒或毒素
（二）调理作用
与单核吞噬细胞和中性粒细胞协同作用。
（三）溶细胞作用
与补体共同作用。
（四）ADCC作用
与Mφ，中性粒细胞，K细胞等共同作用。
第四节 T细胞介导的细胞免疫
非特异性细胞免疫：如NK，Mφ，K。
特异性细胞免疫：经抗原活化发挥效应的。T细胞介导的细胞免疫发挥效应有两种方式：一是通过细胞因子，二是通过效应T细胞（TC细胞）。
其效应细胞也不同，一是CD4+细胞，二是CD8+细胞。
一、CD4+T细胞的活化
TH1（TH）参与细胞免疫
TH2（TH）参与体液免疫
CD4+ T细胞的活化与体液免疫一样，需APC提呈Ag和双信号刺激。
二、CD4+的效应
CD4+细胞产生的细胞因子的效应是通过吸引和活化Mφ和其它类型的细胞在反应部位聚集而发挥非特异性效应。
其结果是导致以淋巴细胞和单核吞噬细胞系细胞浸润为主的渗出性炎症。
由于免疫细胞的激活，增殖和分化以及其它炎症细胞的聚集需较长时间，所以炎症反应发生较迟，特续时间也长，故称此种类症反应为迟发型超敏反应，该CD4+T细胞被称为TDTH。
（一）IL—2
促进T细胞增殖，促使CD4+T细胞合成细胞因子，起放大细胞免疫作用。
（二）TNF—β
刺激血管内皮细胞分泌超化性细胞因子（如IL—8）吸引血流内中性粒细胞，淋巴细胞，单核细胞到组织由引起炎反应，如导致组织的纤维，或肉芽肿。
（三）IFN—r
活化静止的Mφ，引起炎症。.
三、CD8+细胞的活化
CD8+
TS
CD8+
TC
在正常机体中TC细胞以不活化的静息T细胞的形式存在，因此它也必须经过抗原激活，并在TH的协同作用下，才能分化发育为Tc细胞。
四、CD8+细胞的效应——TC细胞杀伤靶细胞的机制。
特点：①是抗原特异性的，②只杀伤相应靶细胞，经MHC—I类Ag识别。③杀伤是与靶细胞直接接能。④杀伤靶细胞后TC细胞本身不受损伤，是通过多种细胞毒素起作用，所以一个Tc细胞可连续杀伤多个靶细胞。杀伤过程如下：
1、对靶细胞Ag的识别。
经TCR，并识别靶细胞的MHC—I类分子。
2、TC细胞的活化
活化后，TC合成等细胞物质。
3、TC细胞杀伤靶细胞的机理
（1）穿孔素蛋白（Perferin）又称细胞溶素（Cyttysin）
TC细胞细活化后中诱发脱颗粒作用，颗粒中含有穿孔素蛋白，该蛋白聚合在靶细胞膜的脂质层中，使形成离子通道，使水分和离子进入胞内，造成细胞溶解。
（2）细胞毒素（egtotoxin）
这种毒素可活化靶细胞内的DNA降解酶，导致靶细胞核DNA的裂解，引起靶细胞的程序性死亡（prgranned cell detb。PCD）
这两种物质在杀伤机制中的作用可能是互补的。
4、TC细胞的解离
再结合其它靶细胞，起杀伤作用。
Fas/Fas配体介导的程序性细胞死亡（PCD）
靶细胞有Fas受体CTL有Fas配体
引起靶细胞DNA断裂，发生细胞程序性死亡。
Tc细胞在细胞免疫中的效应，主要表现在抗病毒感染，抗肿瘤，移植排斥反应中。
1、B细胞介导的免疫应答与T细胞介导的免疫应答是同时发生的，针对一种抗原发生的免疫应答有主次之分，即以哪种应答类型为主。
2、体液免疫和细胞免疫是紧密相联系的经细胞因子。
3、免疫应答是针对某一抗原特异产生的，但产生效应并不完成是特异的。如Ab。Ag—Ab复合物可刺活补体，补体发挥的作用是非特异的，但产生的Ab清除抗原却是特异的。
所以，特异性和非特异性是相对而言的，没有绝对特异性，看是针对什么而言是特异的。
由此看出，特异性和非特异性免疫是紧密连在一起的。
复习思考题：
么是免疫应答?免疫应答有哪些基本类型?
述巨噬细胞对外源性抗原和内源性抗原的加工,处理和呈递过程.
述TD抗原诱导的体液免疫应答的基本过程
比较初次应答和再次应答有哪些主要异同点
述CD4+TH1细胞(炎症T细胞)和CD8+致敏TC细胞(CD8+效应T细胞)的形成过程及其作用.
第八章 免疫耐受（3学时）
免疫耐受（immunologic tolerance）是指机体免疫系统接受某种原作用后产生的特异性免疫无应答状态。对某种抗原产生耐受的个体，再次接受同一抗原刺激后，不能产生用常规方法可检测到的特异性体液和/或细胞免疫应答，但对其他抗原仍具有正常的免疫应答能力。
免疫耐受与免疫抑制（immunosuppression）截然不同，前者是指机体对某种抗原的特异性免疫无应答状态，而后者是指机体对任何抗原均不反应或反应减弱的非特异性免疫无应答性或应答减弱状态。这种状态主要由两方面原因引起；①遗传所致的免疫系统缺陷或免疫功能障碍；②后天应用免疫抑制药物、放射线或抗淋巴细胞血清等影响免疫系统功能正常发挥。
自身抗原或外来抗原均可诱导产生免疫耐受，能诱导免疫耐受的抗原称为耐受原（tolerangen）。由自身抗原诱导产生的免疫耐受称为天然耐受（natural tolerance）或自身耐受（self tolerance），由外来抗原诱导产生的免疫耐受称为获得性耐受（acquired tolerance）或人工诱导的免疫耐受。正常免疫耐受机制的建立对维持机体自身稳定具有重要意义，若该种机制失调，将会产生对机体有害的免疫应答。目前认为免疫耐受不是单纯的免疫无应答性，而是一种特殊形式的免疫应答，具有免疫应答的某些共性，如耐受需经抗原诱导产生，具有特异性和记忆性。
第一节 免疫耐受的发现和人工诱导
一、天然免疫耐受现象
1945年Owrn发现一对异卵双生小牛由于在胚胎期胎盘血管融合而发生血液交流，血液中同时存在两种不同血型抗原的红细胞，而不产生相应血型抗体。这种血型液合体（chimeras）小牛不仅允许对方不同血型的红细胞在体内长期存在，而且还能接受从对方移植来的皮肤而不发生排斥反应，但不能接受其他无关个体的皮肤移植。Owen称这一现象为天然免疫耐受。Burnet等人认为这种免疫耐受现象的产生是由于胚胎期免疫期免疫系统尚未发育成熟，异型红细胞进入胎牛体内，使具有相应抗原识别受体的免疫细胞克隆受到抑制或被排除，因此，小牛出生后对胚胎期接触过的异型红细胞抗原不会发生免疫应答。
二、人工诱导的免疫耐受
1953年Medawar等人成功地复制了胚胎期诱导耐受的动物模型。他们首先将CBA系黑鼠的脾细胞（内含大量淋巴细胞）注入A系白鼠的胚胎内，待A系胎鼠出生后8周，再将CBA系黑鼠的皮肤移植给该A系白鼠，结果发现，移植的皮肤可长期存活，不被排斥。但是若将其他品系小鼠的皮肤移植给该A系小鼠，则发生移植排斥反应。（图8-1）这一实验结果证实了Burnet的学说，即胚胎期接触某种抗原物质，可使机体对该种抗原产生免疫耐受。此种耐受实验在新生期小鼠也获得成功。
图8—1 胚胎期免疫耐受动物模型示意
Dresser等（1962）发现，在一定条件下，用去凝聚的可溶性蛋白也可诱导成年动物产生耐受，但与胚胎和新生动物相比，诱导成年动物耐受较难，且诱导产生的耐受不持久。
第二节 影响免疫耐受形成的因素
抗原性物质进入机体后能否诱导产生免疫耐受，主要取决于抗原和机体两方面的因素。
一、抗原因素
1、抗原性质 一般而言，小分子可溶性、非聚合状态的抗原，如清蛋白、多糖和脂多糖等多为耐受原。这些小分子可溶性抗原在体内不易被吞噬细胞摄取，有可能以最适浓度，通过直接与淋巴细胞作用的方式诱导机体产生免疫耐受。而大分颗粒性物质和蛋白质聚合物，如血细胞、细菌和人丙种球队蛋白聚合物等为良好的免疫原。这些大分子物质易补吞噬细胞摄取，经加工处理后可有效刺激淋巴细胞产生免疫应答。
2、抗原剂量 诱导耐受所需的抗原剂量随抗原种类，耐受细胞类型和动物各属、品系、年龄而异。研究表明，TD抗原无论齐量高低均可诱导T细胞产生耐受。低剂量TD抗原不能诱导B细胞产生耐受，只有高剂量TI抗原才能诱导B细胞产生耐受。其中小剂量抗原引起的耐受称低带耐受（low-zone tolerance），大齐量抗原引起的耐受称高带耐受（high-zone tolerance）。
3、抗原注射途径 一般而言，抗原经静脉注射最易诱导产生免疫耐受，腹腔注射次之，皮下和肌肉注射最难。但不同部位静脉注射引起的结果也不相同。人丙种球蛋白经肠系膜静脉注入可引起耐受，经颈静脉注入则引起免疫应答；IgG或白注入门静脉能引起耐受，注入周围静脉则引起免疫应答。目前认为，通过肠系膜和门静脉注射易于引起耐受可能与肝脏对抗原的解聚作用有关。聚合抗原被肝巨噬细胞（枯否细胞）吞噬降解，除去免疫原性强的抗原成分后，剩余非聚合抗原可作为耐受原进入外周血液或淋巴液，诱导细胞产生免疫耐受。
二、机体因素
1、年龄或机体发育程度 诱导免疫耐受形成的难易与机体免疫系统的发育程度有关，一般在胚胎期最易，新生期次之，成年期最难。体外实验证实，未成熟免疫细胞易于诱导产生免疫耐受，成熟免疫细胞难以诱导产生耐受。通常诱导成熟免疫细胞耐受所需的抗原量比未成熟免疫细胞的高数十倍。
2、动物种属和品条 免疫耐受诱导和维持的难易程度随动物种属、品系不同而异。大鼠和小鼠对免疫耐受的诱导敏感，在胚胎期或新生期均易诱导成功；兔、有蹄类和灵长类通常只在胚胎期较易诱导产生耐受。同一种属不同品系动物诱导产生耐受的难易程度也有很大差异。例如，注射0.1mg人丙种球蛋白即可使C57BL/6小鼠产生耐受，但对A/J小鼠则需1mg，而对BALB/C小鼠即使注射10mg也难以使之耐受。
3、免疫抑制措施的联合应用 成年动物免疫细胞业已成熟，单独使用抗原一般不易建立免疫耐受，但与免疫抑制措施配合则可诱导机体产生免疫耐受。常用的免疫抑制方法有：①全身淋巴组织照射（操作时，用用铅板遮蔽骨髓及其他生命重要的非淋巴器官），破坏胸腺及外周淋巴器官中已成熟的淋巴细胞，造成类似新生期状态，此时骨髓中重新形成的未成熟淋巴细胞易被抗原诱导而建立免疫耐受；②注射抗淋巴细胞血清或抗T细胞抗体（如抗人CD4+细胞、抗小鼠L3T4+细胞单胞单克隆抗体）破坏成熟淋巴细胞或TH细胞；③应用环磷酰胺和环孢霉素A等免疫抑制药物，选择性抑制B细胞和TH细胞。上述方法在器官移植实践中已被证实是延长移植物存活的有效措施。
第三节 免疫耐受的维持和终止
一、免疫耐受的维持
1、抗原因素 耐受原持续存在是维持机体免疫耐受状态的重要条件，这是由于免疫系统中不断有新的免疫活性细胞产生，持续存在的耐受原可使新生的免疫活性细胞不断产生耐受。一旦耐受原在体内消失，原已建立的免疫耐受也将逐渐消退或终止，此时机体对该特异性抗原可重新产生免疫应答。
多次重复注射耐受持续时间也密切相关。某些有生命的耐受原，如淋巴细胞和病毒等能在体内增生而长期存在，故其诱导形成的免疫耐受不易消退。在无生命耐受原中，分解缓慢的耐受原较分解迅速的耐受原诱导的耐受持续时间长。如D-氨基酸多聚体在体内解缓慢，注射一次就能诱导出长达1年的免疫耐受状态。
2、机体和其他因素 机体免疫系统的成熟程度与耐受维持时间长短密切相关。胚胎期免疫系统发育不成熟，此时易于诱导产生免疫耐受，且维持时间长久，甚至可达终身。成年机体免疫系统发育成熟，单独使用抗原一般不易产生免疫耐受，但与免疫抑制措施联合使用则可诱导产生免疫耐受，该种耐受维持时间比较长久。
二、免疫耐受的终止
1、自发终止 已经建立免疫耐受的个体，免疫耐受可随体内相应耐受原的清除或消失而自行终止或消退，若此时再次接受相同抗原刺激，可发生免疫应答。
2、特异终止 已经建立的免疫耐受也可被某种模拟抗原特异性破坏。例如，用DNP—BSA诱导产生免疫耐受的家兔，再次接受DNP—BSA刺激后不能产生抗半抗原DNP的抗体，此时若将置换了抗原载体的“模拟抗原”——DNP—HAS注射给上述耐受家兔，则可使之产生抗半抗原DNP的抗体，即使原有特异性免疫耐受终止。免疫耐受终止的原因可能是：在DNP—DSA耐受家兔体内，识别载体BSA的TH细胞处于耐受状态，而识别半抗原DNP的B细胞并未产生耐受，即其体内既存在半抗DNP特异性B细胞，又存在载体HAS特异性TH细胞，当“模拟抗原”DNP—HAS进入耐受家兔体内后，载体效应产生，即“模拟抗原”分子的载体及半抗原决定簇分别被具有相应抗原受体的TH细胞和B细胞识别而发生免疫应答。
此外，注射与耐受原有交叉反应的抗原也可通过与上述耐受终止类似的作用机制终止免疫耐受。如人体对自身抗原可形成天然免疫耐受，接受交叉抗原刺激后有可能终止自身耐受而出现自身免疫反应。
第四节 免疫耐受的细胞学基础和特点
一、免疫耐受的细胞学基础
纯系无 免疫功能动物的应用促进了对免疫耐受细胞学基础的研究。纯系无免疫功能动物是指新生期摘除胸腺并用亚致死量X线照射，以杀灭体内全部免疫活性细胞（T、B细胞）的纯系动物。这种动物无免疫功能，相当于活“试管”。
Chiller和Weigl应用纯系无免疫功能小鼠进行的实验，阐明了免疫耐受形成的细胞学基础。实验步骤如下（图8—2）；①用去凝聚的人丙种球蛋白（HGG）诱导纯系小鼠产生免疫耐受；②将耐受小鼠的胸腺细胞（T细胞）、骨髓细胞（B细胞）与正常同系小鼠的骨髓细胞、胸腺细胞适当配伍后，分别注入同系无免疫功能的“试管”小鼠和正常同系小鼠体内；③用耐受原（HGG）对各组小鼠进行攻击注射，然后通过观测小鼠HGG抗体产生的情况，确定机体免疫耐受的形成与哪些细胞有关。
实验结果表明，T、B细胞经去凝聚HGG（TD抗原）诱导后均可处于耐受状态、且只要其中一方形成耐受，小鼠便不能产生相应的抗体应答。为了研究免疫耐受是否具有特异性，他们还用火鸡丙种蛋白（TGG）对实验小鼠进行攻击注射。结果发现，对HGG耐受的小鼠接受TGG攻击后仍可产生正常的抗体应答，这表明免疫耐受与正常免疫应答一样也具有特异性。
图8—2 免疫耐受的细胞学基础
二、T、B细胞免疫耐受的特点
在上述实验基础上，对成年小鼠T、B细胞免疫耐受的出现和持续时间进行了动态观察。研究方法同上，即在小鼠接受耐受原诱导后的不同时间取小鼠胸腺细胞和骨髓细胞，按图8—2所示与正常同系小鼠骨髓细胞和胸腺细胞配伍，然后将淋巴细胞分别输注到同系无免疫功能的“试管”小鼠体内，再用耐受原（HGG）对各“试管”小鼠进行攻击注射。结果如图8—3所示：①T细胞免疫耐受易于建立，通常在1天内即可形成。这种由T细胞建立的免疫耐受持续时间较长，可达150天左右。②诱导B细胞形成耐受所需时间较长，需1—2周。这种由B细胞建立的免疫耐受持续时间较短，在50天内即可消失。
图8—3 T细胞与B细胞产生免疫耐受的动力学研究
用同样的方法进一步对小鼠T、B细胞接受不同剂量TD抗原或TL抗原刺激后产生的免疫耐受的特点进行了研究。实验结果表明：①高剂量TD抗原能使T、B两种细胞产生免疫耐受；②低剂量TD抗原只能使T细胞产生耐受，不能使B细胞产生耐受；③高剂量TI抗原只能使B细胞产生耐受，不能使T细胞产生耐受；④低剂量TI抗原既不能使T细胞也不能使B细胞产生耐受。
第五节 免疫耐受形成的机制
关于免疫耐受形成的机制的机制，有多种学说和理论，但迄今尚未形成一个完整、系统的理论体系。现将有关学说和理论需要介绍如下：
一、克隆清除
Burnet在克隆选择学说中用克隆清除（clonal deletion）解释自身免疫耐受现象。他认为，胚胎期由于体细胞高度突变，产生大量具有不同抗原识别特性的细胞克隆。这些细胞克隆处于未成熟阶段，它们与相应抗原（如自身抗原）接触后，不是产生应答而是被清除或处于抑制状态，即成为“禁忌克隆”。这一理论阐明了自身耐受的形成机制。
近来的研究表明，自身反应性T细胞克隆清除可能是机体对自身抗原长期耐受的主要原因。在胸腺内发育中的单阳性（T）细胞，可通过表面TCR和CD4/CD8分子与胸腺内巨噬细胞或树突细胞表达的自身抗原肽—MHCⅡ类或Ⅰ类分子复合物结合而被清除。亦即，通过胸腺内阴性选择机制的诱导，机体对自身抗原形成免疫耐受（见第二章）。
二、克隆无能
克隆无能（clonal anergy）可发生于T细胞，也可发生于B细胞。
1、T细胞克隆无能 T细胞激活至少需要两种信号：①通过表面TCR—CD3复合受体分子与APC或靶细胞携带的抗原肽—MHCⅡ类或Ⅰ类分子复合物结合获得活化第一信号；②通过表面协同刺激分子受体与APC或靶细胞表面相应配体结合获得协同刺激信号，即活化第二信号。两个信号中的任何一个缺乏都可导致了细胞克隆无能，不产生免疫应答。
目前已知，某些组织器官特异性抗原在胸腺内不表达，因此识别这些自身抗原的CD4+自身反应T细胞克隆存在于正常体内。但具有该类自身抗原的组织细胞通常不能表达MHCⅡ类抗原，所以不能激活相应自身反应性T细胞克隆，而使之处于克隆无能状态。
体外实验发现，小鼠CD4+T细胞克隆可与存在于人工合成脂质膜上的抗原肽—MHCⅡ类分子复合物结合，但不被激活。其原因可能就是该种人工合成的脂质膜上缺乏协同刺激分子，它们与CD4+T细胞结合后不能刺激T细胞产生协同刺激信号。
2、B细胞克隆无能 B细胞克隆无能可由低浓度多价抗原与未成熟B细胞结合引起。Vitetta（1975）提出，B细胞发育早期，膜表面只表达SmlgM，而不表达其他类型表面抗原受体。这种幼稚B细胞对低浓度多价抗原敏感，若与这种抗原结合，则细胞发育受阻，表面抗原受体不能表达，从而丧失对相应抗原的应答能力。但这种对特异性抗原产生耐受的B细胞并未死亡，它们可接受B细胞多克隆有丝分裂原如细菌脂多糖（脂多糖受体与抗原受体无关）的刺激而活化。
B细胞因表面抗原受体广泛交联而呈“冻结”状态是B细胞形成克隆无能的又一重要原因。适量TI抗原与B细胞表面抗原受体结合，发生有限交联，可激活B细胞产生免疫应答。大剂量TI抗原与B细胞表面抗原受体结合，可使受体广泛交联而将细胞“冻结”。此时液态镶嵌的细胞膜不能流动、B细胞处于耐受状态。（图8—4）。
图8—4 B细胞抗原受体交联示意
三、抑制性T细胞作用
抑制性T细胞（Ts细胞）对成年动物免疫耐受的形成和维持具有重要作用。这种Ts细胞是抗原特异性的T细胞，可以在实验动物体内诱导产生。Gershon（1970）发现，给小鼠大量、反复注射绵羊红细胞使这产生免疫耐受后，将耐受小鼠的脾细胞转输到正常同系小鼠体内，则该受体小鼠对绵关红细胞也出现同样的免疫耐受状态。但是，如果在转输前将耐受小鼠脾细胞用Lyt-2抗（Lyt-2抗原是小鼠Ts细胞重要的表面标志）和补体处理，去除其中的Ts细胞，则耐受现象的转移也消失。这表明Ts细胞与免疫耐受的形成有关。
Ts细胞的作用通常是抗原特异性的，它可能是通过阴止抗原呈递、阴断TH细胞功能表达或抑制B细胞分化等环节发挥作用。
第六节 研究免疫耐受的意义
免疫耐受的研究不论的理论上还是在医学实践中均有重要意义。机体如何识别“自身”和“非已”是免疫学理论研究的核心问题之一。如前所述，在胚胎期能够识自身抗原成分的自身反应性细胞克隆补清除或处于无能状态，是形成自身耐受的主要原因。它不仅较好地解释了机体“识别”并清除“非已”成分而对自身抗原不应答的现象，而且还为阐明免疫应答和免疫调节的机制提供了实验依据。
免疫耐受的诱导，维持和破坏与许多临床疾病的发生、发展和转归有关。因此目前人们正在研究通过诱导和维持免疫耐受的方法来防治超敏反应、自身免疫性疾病和器官移植排斥反应，而对某些传染性疾病和肿瘤等，则可通过解除免疫耐受、激发免疫应答来促进机体对病原体的清除和肿瘤的控制。
总之，有关免疫耐受的研究在理论上较好地解释了免疫系统识别“自身”和“非已”的机制。在医学实践中，可通过诱导免疫耐受形成或终止来防治某些疾病。此外，免疫耐受与免疫应答的调节也密切相关。
复习思考题:
什么是免疫耐受?诱导免疫耐受形成与那些因素有关?
T细胞和B细胞产生免疫耐受有哪些特点?
什么是非特异性免疫无应答性?它是如何形成的?
简述免疫耐受的维持,终止条件和形成机制.
第九章 免疫调节（4学时）
免疫调节（immunologic regulation）是指在免疫应答过程中，免疫系统内部各种免疫细胞和免疫分子通过相互促进、相互制约而使机体对抗原刺激产生最适当应答的复杂生理过程。该过程是在遗传基因控制和神经—内分泌系统参与下完成的。
免疫调节作用的正常发挥对维持机体内环境稳定具有重要意义。免疫功能失调或异常，将会导致机体发生自身免疫性疾病或超敏反应、严重感染等有害的病理反应。
免疫调节是近年来免疫学研究中非常活跃的一个领域，其作用机制非常复杂，目前还在十分清楚。本章主要介绍免疫应答的负反馈调节作用。
第一节 抗体的负反馈调节作用
抗体是免疫应答的产物，也是体液免疫应答的效应分子。它既可发挥正调节作用，也可发挥负调节作用。
一、高浓度抗体产生的负反馈调节作用
动物实验表明，在抗原接种之前、抗原接种的同时或抗原接种24小时之后注射相应高浓度抗体，可抑制动物产生针对该抗原的物异性抗体。此项研究成果应用于临床已成功地预防了由Rh抗原引起的新生儿溶血症。这种新生儿溶血症是由母子间Rh血型不符引起的。将高浓度抗Rh抗体及时注入Rh-产妇体内，使之与分娩时少量进入母体内的新生儿Rh+红细胞结合，封闭其表Rh抗原决定簇，在补体、吞噬细胞和NK细胞参与作用下，使新生儿Rh+红细胞溶解破坏，及时从母体内清除，从而解除Rh抗原对母体的免疫作用，避免再次妊娠时新生儿溶血症的发生（见第十一章）。
目前认为，抗体能与B细胞表面相应抗原受体（SmIg）况争结合抗原是高浓度抗体产生负调节作用的主要原因（图9-1）。高浓度抗体与少量抗原结合，可将B细胞表面相应抗原决定簇（表位，epitope）全面封闭，从而阴断抗原与B细胞表面相应抗原受体的结合，使B细胞不被激活而处于静止状态。鉴于高浓度抗体F（ab＇）2片段也能抑制实验动物产生相应抗体，认为抗体的这种反馈调节作用主要与抗体的浓度和抗体原的亲和性有关，而与抗体的Fc段无关。
图9—1 高浓度抗体或抗体F（ab＇）2，片段封闭抗原对B细胞活化的抑制作用
二、低浓度IgG抗体介导的负反馈调节作用
研究表明，低浓度IgG抗体与相应抗原结合形成的小分子免疫复合物对抗体生成具有抑制作用。这种抑制作用是由于B细胞表面抗原受体（SmIg）与同一B细胞表面IgGFc受体（FcγR）经上述免疫复合物介导发生交联而产生。如图9-2所示，小分子免疫复合物可通过其多价抗原表位与B细胞表面相应抗原受体（SmIg）特异性结合，同时又可通过其IgG抗体的Fc段与同一B细胞表面IgGFc受体（FcγR）结合，而使B细胞SmIg与FcγR发生交联。这种交联作用可刺激B细胞产生抑制信号，使之不被活化即处于抑制状态。但IL-2能够解除上述抑制信号对B细胞的抑制作用。
图9—2 低浓度IgG与相应抗原结合形成的小分子免疫复合物对B细胞活化的反馈抑制示意三、高浓度抗独特型抗体的负反馈调节作用
独特型（idiotype,Id）是存在于抗体分子可变区和T、B细胞表面抗原受体可变区的抗原决定簇。抗体独特型具有免疫原性，可被体内具有相应抗原受体的淋巴细胞克隆识别而产生抗独特型抗体。
实验表明，高浓度抗独特型抗体对抗体生成具有反馈抑制作用。首先用抗原A免疫小鼠，使之产生A抗体，然后用该种抗体免疫同系小鼠，获得抗A独特型抗体。正式实验如图9-3所示，将同系小鼠分为两组：第一组为实验组，该组小鼠在出生后第16周被动输注大剂量抗A独特型抗体；第二组为对照组，为没有被动输注抗A独特型抗体的小鼠。两组小鼠在第17周分别免疫注射抗原A，1周后检测小鼠对抗原A的免疫应答情况。结果发现：第一组（实验组）小鼠对抗原A的免疫应答能力低下，A抗体产量不高；第二组（对照组）小鼠与之不同，A抗体产量显著高于实验组小鼠。这表明高浓度抗A独特型抗体对抗原A的抗体应答具有负反馈调节作用。
图9—3 抗独特型抗体反馈抑制抗体生成实验示意
图9—4 高浓度抗独特型抗体对抗体生成的反馈抑制作用机制示意
其作用机制可能与高浓度抗A独特型抗体A抗原特异性B细胞表面抗原受体的封闭作用有关。如前所述，B细胞表面抗原受体（SmIg）与其分泌的抗体（Ig）具有相同的V区肽链，两者抗原结合特性和独特完全相同。因此，抗A独特型抗体不仅能与A抗体V区独特异性结合，而且能与产生A抗体B细胞表面抗原受体V区独特型特异性结合。当抗A独特型抗体浓度过高时，即可通过对相应B细胞表面抗原受体（SmIg）的全面封闭，阻断抗原A对该种B细胞的刺激作用，从而影响A抗体的产生。（图9-4）
第二节 独特型网络的调节作用
Jerne（1974）根据现代免疫学对抗体分子和淋巴细胞表面抗原受体分子独特型的认识提出了免疫网络学说（immune network thyory）。该学说认为体内有四组淋巴细胞以抗原受体独特型为中心构成免疫网络（图9-5）。
图9—5 免疫网络学说示意
第一组细胞是抗原反应细胞（antigen reactive cell,ARC）。该组细胞可通过表面抗原受体结合于外来抗原表位而增生、分化并产生相应抗体分子，同时又可通过抗原受体V区独特型与具有相应识别受体的淋巴细胞发生作用，构成网络。该组细胞即为抗—E反应组细胞。
第二组细胞是独特型反应细胞（idiotype reactive cell）。该组细胞具有能够识别ARC表面抗原受体V区独特型的受体，通过该种受体与相应ARC表面抗原受体V区独特型的结合而对ARC产生抑制作用，故又称为ARC抑制淋巴细胞。该组细胞即为抗独特型组细胞。
第三组细胞是能够增强ARC反应的细胞，又称ARC激发淋巴细胞。该组细胞表面抗原受体V区独特型与外来抗原（表位）相同，能被相应ARC识别而激活。Jerne称此组淋巴细胞为内部影像（internal image）细胞。
第四组细胞是一组抗原受体与ARC不同，但有部分独特型却与之相同的淋巴细胞。此细胞能激活第二组细胞（独特型反应细胞）从而间接抑制ARC的活性。该组细胞称为非特异平行组（unspecific paraller set）细胞。同样，后三组淋巴细胞又可通过各自的独特型与另外三组细胞构成自己的网络。如此不断扩展，可在体内形成一个庞大的独特型网络反应体系。该反应体系对免疫应答的调控，最终可使接受外来抗原刺激而增生的淋巴细胞克隆受到抑制，从而使体内免疫应答达到动态平衡，处于相对稳定状态。
第三节 免疫细胞的负调节作用
一、抑制性T细胞的负调节作用
抑制性T细胞（suppressor T cell,Ts）被抗原激活后，可对相应抗原引起的体液免疫和细胞免疫应答产生抑制作用。
Ts细胞（CD+，CD11+）根据功能分为三个亚群，分别称为诱导性Ts（T suppressor induction,Tsi）、特异性Ts（T suppressor transduction,Tsi）和效应性Ts（T suppressor effect,Tse）细胞。抗原作用后，这三种Ts细胞可依次激活。每一Ts亚群激活均伴有可溶性细胞因子的释放，但只有效应性Ts（Tse）细胞及其分泌的抑制性T细胞因子（T suppressor factor,TsF）才具有抑制效应。
TsF是一种相对分子质量为11 974～15 966（12 000～16 000dalton）的糖蛋白，由两条多肽链组成。其中一条链能与抗原特异性结合，称为抗原结合链；另一条链带有Ia抗原，称为MHC链。这两条链单独作用均无抑制活性，只有当两者经二硫链连接，组成一个完整的TsF时才具有抑制作用。研究表明，TsF作用的靶细胞是抗原激活的TH细胞。在特异性抗原介导下，TsF对与具有相应Ia抗原受体的活化TH细胞结合，使其表面抗原受体与自身MHCⅡ类分子受体桥联，产生抑制信号（图9—6）。TsP与其他大多数细胞因子不同，它不但具有抗原特异性，而且受MHC限制。鉴于体液和细胞免疫应答的建立通常都需要TH细胞协助完成，所以TsF对活化TH细胞的抑制作用不仅能够限制机体对某种抗原的体液免疫应答，而且对相应的细胞免疫应答也能产生抑制作用。
图9—6 抑制性T细胞因子（TsF）对活化TH细胞的抑制作用示意
二、抑制性B细胞的负调节作用
抑制性B细胞（suppressor B cell,SB）是B细胞群体中的一个亚群，其表面具有IgG Fc受体，为FcγR＇B细胞。脂多糖（LPS）成免疫复合物可激活SB细胞，使之分泌抑制性B细胞胞因子（suppressor B cell factor,SBF）。SBF可在免疫应答早期即抗原诱导期产生非特异性抑制作用，其作用的靶细胞是FcγR＇B细胞或前B细胞，而不是TH细胞。这表明SB细胞可通过分泌SBF对体液免疫应答产生负反馈调节作用。
三、抑制性巨噬细胞的负调节作用
抑制性巨噬细胞（suppressor macrophage,SMφ）是巨噬细胞群体中的一个亚群。研究发现，用卡介苗（BCG）或LPS刺激动物后，取其脾细胞（包括淋巴细胞和巨噬细胞）民PHA或Con A等T细胞有丝分裂原共育，可见淋巴细胞增生受到抑制；若将脾细胞中巨噬细胞去除，则抑制作用消失。这表明确有SMφ存在。目前已知，SMφ主要存在于存在于脾脏、淋巴结和胸腺中，经BCG、LPS或短小棒状杆菌等激活后，可通过分泌前列腺素E等物质对T细胞或NK细胞产生非特异性抑制作用。
第四节 神经内分泌系统对免疫应答的调节
神经内分泌系统主要由大脑、脑垂体和靶腺（如甲状腺、甲状腺、胰腺、肾上腺、睾丸、卵巢等腺器官）组成。下丘脑是生命中枢所在，也是免疫调节的重要器官。下丘脑接受神经性和化学性刺激后，可通过释放下丘脑激素调节垂体素的生成，进而通过垂体激素影响靶腺相应激素的合成与分泌（表9-1）。肾上腺皮质激素是最早发现的具有免疫抑制功能的激素，它几乎对所有的免疫细胞如淋巴细胞如淋巴细胞、巨噬细胞、中性粒细胞和肥大细胞等都有抑制作用。实验表明，各种应激素的作用密切相关。这种由下丘脑—垂体—肾上腺组成的神经内分泌体系对机体免疫功能具有重要的负反馈调节作用。除此之后，还存在非垂体—肾上腺轴的免疫调节作用，如生长激素和乳素对多种免疫细胞具有促分化和增强功能的作用，而内源性阿片肽（包括脑啡肽、内啡肽和强啡肽）对免疫细胞功能的影响则较为复杂。有报导报出：α—内啡肽对T、B细胞具有抑制作用，可抑制抗体合成和淋巴细胞转化；而β—内啡肽能增强Tc细胞、NK细胞和粒细胞的活性；脑啡肽可抑制抗体合成，但能促进淋巴细胞转化和增强NK细胞活性。现已证明，在免疫细胞表面存在多种激素和神经递质的受体，因而它们能够接受有关激至少和神经递质的刺激而发生相应的功能变化。
表9—1 下丘脑—垂体—靶腺激素
神经系统也可通过广泛分布于免疫器官中的交感神经和副交感神经对免疫细胞进行调节。超微结构研究表明，交感神经和副交感神经末梢与免疫细胞紧密接触，它们能够通过释放去甲肾上腺素和乙酰胆碱等神经递质对免疫细胞产生作用。目前已知，去甲肾上腺素与免疫细胞表面相应受体（肾上腺β2受体）结合后，可使细胞内cAMP浓度升高，从而对免疫细胞功能发挥产生抑制作用；乙酰胆碱与免疫细胞表面相应受体（毒草碱受体）结合后，可使细胞内cAMP浓度升高，从而对免疫细胞功能发挥产生促进作用。
研究证实，免疫细胞不仅可以通过相应受体接受神经内分泌系统的调控，其本身也可通过产生、释放多种内分泌激素和细胞因子如促肾上腺皮质激素（ACTH）、内啡肽、脑啡肽、IL—1、IL—2和INF等影响神经内分泌系统的功能，而这些内分泌激素和细胞因子又可对机体免疫应答产生作用，从而形成神经—内分泌—免疫网络调节。
复习思考题:
1简述高浓度抗体，高浓度抗独特型抗体和低浓度IgG抗体的负反馈调节机制
2 哪些免疫细胞具有负调节作用？简述其作用机制
第十章 超敏反应（4学时）
超敏反应（hypersensitivity）是指致敏机体再次接触同一抗原的刺激时，发生的组织损伤和/或功能紊乱的免疫应答。即抗原与抗体或致敏淋巴细胞反应，在排除抗原的同时，造成了机体的免疫损伤，是一类异常的病理性免疫应答，又称变态反应（allergy），其结果对机体不利，可引起多种临床疾病，称为变态反应性疾病。
1963年Coombs和Gell根据反应速度、发病机理和临床特点将超大型敏反应分为Ⅰ、Ⅱ、Ⅲ和Ⅳ型。Ⅰ、Ⅱ、Ⅲ 超敏反应为抗体介导的，可由血清被动转移，而Ⅳ型超敏反应为T细胞介导，可由细胞被动转移。引起超敏反应的抗原称变应原（allergen）。某一变应原刺激机体产生何种应答产物，引起哪型超敏反应，与致敏作用的抗原种类、佐剂、致敏途径，不同个体及动物种属有关。本章重点叙述前Ⅲ，Ⅳ型超敏反应见免疫应答。
第一节 Ⅰ型超敏反应
Ⅰ型超敏反应（type Ⅰ hypersensitivity）一般发生比较快，又称速发型超敏反应（immediate hypersensitivity），也称过敏反应（anaphylaxis）。1966年日本学者石阪（Ishizaka）发现Ⅰ超敏反应是由血清中IgE介导的，IgE可通过血清被动转移使人及动物发生过敏反应。
Ⅰ型超敏反应的特点
1、发生快，一般在几 sec～几十min内发生，称之为早期反应一般消失也快，不留组织损伤。但也有个别病例，在接触 应原后4～6h后发生，又称为晚期反应，主要以嗜酸性粒细胞浸润为主的炎症。
2、早期的反应一般认为是IgE与肥大细胞、嗜碱细胞膜上的FcεRⅠ型 介导的，以功能紊乱为主；而晚期反应是IgE与嗜酸粒细胞上的FcεRⅡ型受体结合、作用的结果，以各种炎细胞浸润为主。
3、有明显的个体差异和遗传倾向。个体差异可能与缺乏分泌型IgA、胆碱能兴奋性增高、缺乏胆碱酯酶、缺乏某些补体成份如C1INH等有关。遗传倾向现已知，HL B8与Ⅰ型超敏反应高度相关，高表达HLAB8的人群，人群中可测出高滴度的IgE，双亲均有超敏反应史者，子代发病率 58%。
豚鼠为良好的Ⅰ型超敏反应动物模型，Ⅰ型超敏反应的很多实验都是在豚鼠体内进行的。若首次给豚鼠皮下注射少量马血清，经10～14d诱导后，静脉或心脏注射大剂量马血清，1～3min后，动物表现表现烦躁不安、耸毛、抓鼻、喷嚏、尿便失禁、呼吸困难，多因支气管平滑肌痉挛而窒息死亡。
一、变应原/IgE及FcεR
（一）变应原
引起Ⅰ型超敏反应的变应原多种多样，根据变应原进入机体的途径可分为如下几类：
1、从呼吸道进入机体，又称吸入性变应原。例如，花粉、粉尘、螨虫及其代谢产物、动物的皮屑、微生物等空气中漂浮的物质。
2、经消化道进入机体的又称食物性变应原。例如，鱼、虾、肉、蛋、防腐剂、香料等。
3、还有的是由于药物引起的Ⅰ型超敏反应，又称药物性变应原。大部分是通过肌肉注射或静脉途径进入机体。例如，异种动物血清、异种组织细胞、青霉素、磺胺、奎宁、非那西丁、普鲁卡因、也可由药物中的污染物引起。吸入性抗原及食物性抗原多为完全抗原，而化学药物常为半抗原，进入机体与组织蛋白结合，才获得免疫原性。
（二）IgE抗全和IgE Fc受体（FceR）
1、IgE的产生：某种抗原进入体内，首先被抗原递呈细胞摄取、处理后，被Th细胞识别，Th细胞分两亚群，即Th1和Th2细胞。目前认为正常机体的Th1和Th2处于一种平衡状态，维持机体正常免疫功能。而Ⅰ型超敏反应病人体内Th2偏高，进而产生过量的Th2型细胞因子。例如IL-4、IL-5、IL-6、IL-13、GM-CSF等，其中IL-4是B细胞发生免疫球蛋白类别转换（向IgE转换）的因子，因此体内大量产生IgE。IgE借助于Fc段，吸附于广泛分布于粘膜的肥大细胞和血液中嗜碱细胞等细胞等细胞表面的FcεR上。
2、目前研究认为FcεR 有高亲和性FcεR（ FcεRⅠ）和低亲和性FcεR （FcεRⅠ）两种
（1）FcεRⅠ：Metzger等 FcεRⅠ型的结构进行了研究，最近，进行了基因的克隆化。研究结果表明，该受体由四条肽链组成，α链、β链各一条，另有两条由二硫键结合的γ链，γ链与信号传递有关。IgE结合部位位于α链上。α链具有免疫球蛋白功能区样的结构，属于免疫球蛋白超家族。在每个肥大细胞和嗜碱粒细胞膜上存在多达（2～3）×105个FcεR Ⅰ，此受体主要与IgE的Fc段（CH3和CD4）结合。IgE的半衰期较短，为2.5天，而游离状态的IgE-旦结合在细胞膜表面，使机体处于致敏状态，并可维持数月。
（2）FcεRⅡKikutani等（1987）利用单克隆抗体证实, FcεRⅡ与CD23是同一分子。
目前已成功地克隆出 FcεRⅡ的cDNA，FcεRⅡ是由321个氨基酸组成的跨膜糖蛋白，其N端在细胞质内，C端在细胞外，与IgE结合部位在C端细胞外部位。这部分经蛋白水解后，成为可溶性 FcεRⅡ（s FcεRⅡ）从细胞游离到液相中。FcεRⅡ主要分布于B、Mφ、T、NK、血小板、嗜酸性粒细胞、、嗜碱性粒细胞的结合，还能阻止组胺的释放。可以认为s FcεRⅡ能况争性地阻断或抑制IgE与效应细胞的结合，那么就可能控制超敏反应的效应阶段。但是 FcεRⅡ对IgE的亲和性相当低[Kα=（2～4）×106/m]，靠这么低的亲和性不能解释在血中能形成s FcεRⅡ-IgE复合物。因此认为，体内还有某种机制能使s FcεRⅡ-IgE稳定地结合。
二、发生机理
（一）致敏阶段：
从抗原进入机体，刺激机体产生IgE，到IgE，到借助于Fc段结合在肥大细胞和嗜碱细胞表面，一般称为致敏阶段。首先经抗原递呈细胞（APC）摄取并经过适当处理后，其核心肽段与MHC分子相结合，表达于细胞膜表面，供T细胞识别，主要为Th2类T细胞参与应答，血中高表达IL-4和IL-5，诱导B细胞表达高水平的IgE。此时IgE与FcεRⅠ高亲和性结合，若此时不再接触相同变应原，则不会引起肥大细胞和嗜碱细胞脱颗粒，也不出现任何的临床症状。此阶段动物实验一般需1～2周的时间。
（二）发敏阶段
1、FcεRⅠ的桥联：处于已致敏状态的机体，一旦再次接触相同的变应原，则变应原与肥大细胞和嗜碱细胞膜表面的IgE的Fab段结合。一般引超Ⅰ型超敏反应的变应原是多价的，即含有多个相同的抗原决定簇，两个以上的抗原决定簇分别与相领的IgEFab段结合，使IgE联结在一起，从而使FcεRⅠ桥联（图10-1）。FcεRⅠ发生微集而激活细胞，包括蛋白激酶的激活、磷酯酰机醇的水解、Ca2+的流动，从而使相应细胞脱颗粒释放贮存介质及新合成的介质，并分泌一些细胞因子和表达粘附分子。
图10—1 IgE受体经变应原或抗IgE受体抗体桥联后，即可导致肥大细胞脱颗粒
2、Ⅰ型超敏反应有关的生物活性介质，如表10-1
表10—1 与Ⅰ型超敏反应有关的活性介质
（1）组胺（histamin）：分子量111dal。脱颗粒时大量释放，它是引起Ⅰ型超敏反应的主要活性物质。其受体分子有H1和H2两种。组胺与H1受体结合产生的效应是平滑肌收缩，毛细血管扩张和通透性增强，呼吸道和消化道等部位的腺体分泌增加。组胺与H1受体结合则可使细胞内cAMP升高，舒张支气管作用。组胺的作用迅速而短暂，持续10min左右即可被血浆中的组胺酶破坏，它主要在Ⅰ型超敏反应的早期反应中发挥作用。
（2）趋化因子：肥大细胞颗粒中释放出的趋化因子主要有嗜酸性料细胞趋化因子（ECF-A）和中性粒细胞趋化因子（NCF）等，它们主要与病变局部的细胞浸润有关。此外ECF-A还通过吸引嗜酸性粒细胞在Ⅰ型超敏反应中起负反馈调节作用。
（3）激肽原酶（kinnogenase）：也称缓激肽活化因子，从颗粒中释放出的激肽原酶可将血浆中的激肽原转变成缓激肽和其他激肽类物质。缓激肽仅有9个氨基酸组成，致平滑肌特别是支气管平滑肥的缓慢收缩作用和血管扩张作用较强，还可增加局部毛细血管的通透性，引起疼痛。
（4）类胰蛋白酶（tryptase）：分子量130000dal，这是一种蛋白水解酶，它并具有C3转化酶的活性，可分解C3产生过敏毒素。它可能主要参与Ⅰ型超敏反应的晚期反应。
（5）白三烯（lencotrienes,LTs）：分子量300～400dal，曾称为慢反应物质（SRS-A），是在细胞活化过程中由细胞膜磷脂代谢产生的花生四烯酸（arachidonic acid）衍化而来的三种白三烯（LTC4、LTD4和LTE4）的混合物（图10-2）。Its引起支气管平滑肌收缩的能力要比组胺强100～100倍，而且效应持续时间长，是哮喘时支气管平滑肌持续性痉挛的主要原因。LTs引起豚鼠皮肤血管通透性增高的作用亦较组胺强。
图10—2 花生四烯酸代谢的主要产物
（6）前列腺素养D2（PGD2）：也是细胞活化过程中来自花生四烯酸的代谢产物（如图10-2）。与平滑肌细胞的相应受体结合，具有使支气管平滑肌收缩和血管扩张作。
（7）血小板活化因子（platelet activatin factor,PAF）：分子量700dal，也是细胞膜磷脂降解而产生的。PAF能凝聚和活化血小板，使其释放活性胺类，引起毛细血管扩强和通透性增加。现将Ⅰ超敏反应中各种物质的作用归纳为表10-2。
表10—2 在Ⅰ型超敏反应中与致病作用有关的活性介质
3、作用的结局
（1）早期反应：即“经典的”Ⅰ型超敏反应，主要是由肥大细胞嗜碱细胞释放的组胺、FAF、LTC4、ECF-A等物质引起的。该反应主要出现在机体与抗原再次接触几分钟内发生，其病理改变主要是毛细血管扩张、通透性增强、平滑肌收宿、腺体分泌增加等。由此可引起呼吸道症状如哮喘；消化道症状如腹痛、腹泻；皮肤症状如荨麻疹；全身表现为血压下降导致过敏性休克。
（2）晚期反应：有人认为是嗜酸粒细胞介导的，再次接触抗原3～8min后，或数小时～几天出现。释放的介质有：①PAF、LTC4活性氧。②多种细胞因子IL-1、IL-3、IL-5、GM-CSF。③嗜酸粒细胞阳离子蛋白（ECP）、嗜酸粒细胞主体碱性蛋白（MBP）、嗜酸粒细胞过氧化物酶（EPO）等。近年来对嗜酸粒细胞的研究较为热门，除了介导上述Ⅰ型超敏反应的晚期反应外，嗜酸粒细胞还参与机体一些防御功能，例如抗寄生虫中的ADCC作用。
另外，近年来研究证明，肥大细胞经IgE抗体桥联激活后还可释放多种细胞因子，浸润的淋巴细胞、单核巨噬细胞，以及多形核细胞也能释放多种细胞因子，其中有的如TNF、IL-1、IL-6等可参与Ⅰ型超敏反应的晚期反应。晚期反应所致水肿斑块体积较大，而且病变部位血管周围呈现密集的炎性细胞浸润。这些炎性细胞包括淋巴细胞、中性粒细胞、嗜碱细胞、巨噬细胞、嗜酸性粒细胞。
现将Ⅰ型超敏反应的发生机理归纳如图10—3
图10—3 Ⅰ型超敏反应的发生机理
三、Ⅰ型超敏反应的调节
（一）嗜酸粒细胞的负反馈调节
嗜酸粒细胞在Ⅰ型超敏反应中除参与晚期反应外，嗜酸细胞还对Ⅰ型超敏反应起着负反馈调节作用。肥大细胞和嗜碱细胞脱颗粒释放的ECF-A可吸引嗜酸性粒细胞到反应局部，组胺也对嗜酸性粒细胞有非特异性吸引作用。
因此，Ⅰ型超敏反应病人血液和病变组织中嗜酸性粒细胞大量增加，血液中嗜酸性粒细胞数可由正常的1%～3%增高至10%～20%。
嗜酸性粒细胞的负反馈调节作用（图10-4）。其作用表现在①释放组胺酶灭活组胺；②释放芳基硫酸酯酶灭活白三烯；③释放磷酯酶D灭活血小板活化因子；④释放嗜酸性粒细胞衍生抑制物（eosinophil derived inhibitor,EDI），其中含有PGE2，能升高细胞中cAMP，而抑制介质释放；⑤吞噬破坏肥大细胞等脱出的颗粒。
图10-4 嗜酸性粒细胞在Ⅰ型超敏反应中的负反馈调节作用
（二）环腺苷酸（cAMP）的调节
肥大细胞内调节的受体：肥大细胞膜有两类不同的受体，以调节生物活性物质的释放。
1、β-肾上腺能受体（β-受体） 如β-受体兴奋剂兴奋β-受体，可增进腺苷环化酶活性，使细胞内三磷酸腺苷（ATP）形成环磷酸腺苷（c-AMP）。它具有稳定支气管平滑肌电位的作用，能抑制组胺、SRS-A和其它生物活性物质的释放。已证明在分离的白细胞和肺段组织中，β-受体兴奋剂的数量和其产生的c-AMP的水平密切相关。若c-AMP过多时，又可被磷酸二酯酶所降解。氨茶碱具有抑制磷酸二酯酶的作用，则可使细胞内c-AMP的水平提高。这样，用氨茶碱治疗，可达到提高c-AMP的水平作用，使支气管松驰，缓解哮喘。
2、M-胆碱能受体 如刺激迷走神经或给予乙酰胆碱，兴奋M-胆碱能受体，可增加鸟苷环化酶活性，促进三磷酸鸟苷（GTP）转化为环磷酸鸟苷（c-GMP），可增加生物活性物质释放，使支气管收缩，发生哮喘。有部分病人用阿托品治疗，有抑制乙酰胆碱作用，可减轻哮喘症状。
哮喘的发生机理是由β-受体部分阻滞，使c-AMP/c-GMP比值变小，也就是c-GMP相对增多所致。现将肥大细胞内c-AMP/c-GMP比值变化与神经因素、递质释放关系绘图说明（图10-5）。
四、常见疾病
（一）药物引起的过敏症
以青霉素过敏症为最常见，其他有些小分子的药物如链霉素、先锋霉素、有机碘、维生素B1和B12、氨基比林、普鲁卡因等偶可引起。
青霉素引起的超敏反应发生率在0.7%～10%，其中过敏性休克的发生率为0.004%～0.15%。青霉素分子量为372dal，单独不能使机体产生抗体。其降解物青霉噻唑酸和青霉烯酸，都能为与人体蛋白质结合，从而获得免疫原性。青霉素衡释成溶液后，一般在6～12min引起致敏。值得注意的是，初次注射也可发生过敏性休克。其原因可能是吸入过青霉菌孢子或曾使用青霉素污染的注射器而被致敏。青霉素过敏与过敏体质有密切关系。据统计约30%霉素过敏患者曾有其他过敏史，如哮喘，过敏性鼻炎等。
图10—5 肥大细胞内c-AMP/c-GMP比值变化
（二）血清性过敏性休克
注射免疫血清或脏器制剂的病人也可能发生过敏反应。如注射破伤风毒素或白喉抗毒素血清时发生，称为再次注射血清病。应用狂犬病、乙型脑炎组织培养疫苗时，因在疫苗生产过程中，病毒培养液中有小牛血清，也偶见发生过敏反应者。
（三）呼吸道过敏反应
最常见的典型疾病是支气管哮喘和过敏性鼻炎（又称枯草热），这些疾病常有明显的遗传倾向，80%的病人有家族史。
支气管哮喘病人主要因吸入相应的变应原后，引起支气管平滑肌痉挛和肺部血管扩张、通透性增强而出现哮喘和呼吸困难。过敏性鼻炎是吸入相应变应原后引起鼻粘膜水肿、分泌增加，以致病人有流涕、喷嚏等症状。过敏性鼻炎和过敏性哮喘常相伴随。
（四）食物过敏症
少数人吃了鱼、虾、蟹、蛋等食物，可能由于胃肠道有异常吸收，引起荨麻疹、腹痛、腹泻、哎吐等症状。个别严重者亦可出现过敏性休克。
（五）皮肤过敏反应
可由药物、食物、花粉、肠道寄生虫或寒冷刺激等引起，眩要表现为湿疹、荨麻疹和血管神经性水肿等。
五、免疫学预防原则
防治Ⅰ型超敏反应从超敏反应的发生发展过程入手，切断或干扰其中某个环节，特别是控制组胺等介质释放以消除对机体的严重影响，是防治上的重要措施。
（一）检出变应原并避免与其接触
有些变应原是易于检出的，如药物、食物等，检出后也较易于避免再接触。检出变应原常用以下方法：
1、变应原皮肤试验 首先应询问过敏史，如既往有严重过敏史者，应注意避免因做皮肤试验而发生危及生命的事故。一般将可疑变应原微量皮内注射，若10～20min出现红肿则为阳性反应。但有时可能出现假阳性，应注意鉴别。
青霉素皮肤试验是皮内注入20～50单位青霉素，抗毒素血清皮肤试验是注入10倍稀释液0.1ml。若注射局部出现红肿则为阳性。青霉素皮肤试验阳性则应改用其他抗生素。抗若毒素血清皮试阳性，则应采用脱敏注射法。即用小量多次注射法，逐渐增加注射血清量，每次间隔15～20min，可达到既用药又能避免发生过敏反应的目的。其机理是变应原分次进入体内，避免了大量变应原与肥大细胞上IgE结合而引起的剧烈反应。分次注入的变应原能耗竭体内的IgE，使机体暂时脱敏。
2、诱发试验 对特应病人用少量可疑的变应原直接喷雾或贴敷于效应器官（支气管、鼻粘膜），观察是否有过敏反应症状，以判定是否为致病的变应原。对食物过敏病人可将某种食物排除并随后食入，以观察该食物是否为变应原。由于诱发试验是直接检查效应器官的反应性，故其结果较皮肤试验更为准确。但有出现严重反应的危险性，必须慎重从事。
3、特IgE抗体的测定法 应用放射变应原吸附试验（radio allergosorbent test,RAST）体外测定血清中特IgE抗体，其精确度可达Ing，是安全而敏感的检测变应原的方法。但本法不是测定肥大细胞或嗜碱粒细胞上吸附的IgE抗体，所以有的病人不一定总能测出特异性IgE抗体。由于特异IgE测定需要一定的条件，故有时采取测定局部反应部位分泌液中总IgE含量的做法也有一定的诊断意义。
（二）变应原免疫治疗（allergen immunotherapy,AIT）
该疗法亦称物异性免疫治疗或减敏疗法（hyposensitization），它是当前在临床上使用最广泛的Ⅰ型变态反应治疗方法之一。该法用特异性变应原制成各种提取液，治疗时可根据皮试反应强弱或先作“皮试滴定”确定首次用药剂量，以后间隔一定时间通过皮下注射或其他途径让患者反复接触变应原，浓度由低到高，剂量由小到大，持续数月甚至数年，治疗后可使该患者再次接触变应原亦不再产生Ⅰ型超敏反应。该法主要应用于吸入性抗原所致疾病的治疗减敏疗法的机制尚未完全清楚。①现倾向认为注射变应原后血清中出现IgG封闭性抗体，它能与血清中变应原结合，从而阻断变应原与肥大细胞和嗜碱性粒细胞上的IgE抗体结合。②目前认为减敏疗法之后，使机体Th1水平升高，短正了失平衡状态的Th1和Th2，故有人称之为Th1诱导疗法，是较有前途的治疗方法之一。对于某些Ⅰ型超敏反应疾病尤其是吸入性呼吸道过敏反应，减敏疗法有较好的疗效，疗效相对巩固而持久。缺点是该法起效缓慢，并有一定的危险。
（三）药物治疗
1、抑制生物活性介质释放的药物 如色甘酸二钠有稳定肥大细胞膜，防止脱颗粒作用。该药多用于呼吸道过敏症。近年来又研制了一些与色甘酸二钠作用相似的口服药，作用较色甘酸二钠强，并克服了色甘酸二钠不能口服的局限性，扩大了适应症。肾上腺素、麻黄碱、氨茶碱等可提高细胞内cAMP水平，也有抑制脱颗粒的作用。
2、生物活性介质拮抗剂 特非那丁、克敏能、仙克敏等抗组胺药有竞争效应器官上组胺受体的作用，与苯海拉明、异丙嗪等抗组胺药相比，它们无中柜神经系统镇静效应，不产生嗜睡等副作用。
3、对症药物 根据患者不同的症状可选择不同的药物，如针对喘、咳、痰等病状，可用止咳祛痰剂，针对腹痛、腹泻症状可用镇痛止泻药等。
4、其它药物 肾上腺皮质激素类制剂可抑制机体免疫应答，短期效果显著，缺点是有副作用，长期用药常导致自身皮质功能衰退。此外，也可根据扶正固本、益气补肾、活血化瘀等原则采用中医疗法也能使病情缓解和恢复。
上述免疫抑制药品物，虽可迅速缓解症状，但对免疫系统有一定伤害，且有副作用。目前有研究表明，人工合成变应原肽段或变应原水解多肽（抗原肽）能诱导T细胞耐受或封闭IgEFab使其不能桥联。
如上所述，Ⅰ型超敏反应的防治可从多个不同环节进行，归纳如图10—6。
图10—6 Ⅰ型超敏反应的防治原则
第二节 Ⅱ型超敏反应
Ⅱ型超敏反应是指IgC或KgM类抗体与细胞的相应抗原成分，或与细胞相结合的半抗原相作用，在补体系统、巨噬细胞或NK细胞的参与下造成细胞损伤的超敏反应。因此，Ⅱ型超敏反应又称为细胞毒型或细胞溶解型超敏反应。多种免疫性血液病均属此型。
一、变应原／抗体
（一）变应原
Ⅱ型超敏反应的变应原存在于细胞表面，它可以是细胞本身成分，也可以是吸附在细胞膜上的半抗原。前者如错误血型输血及母子间Rh或ABO血型不符，所致的新生儿溶血症。或因感染特别是病毒感染、物理的、化学损伤使自身细胞抗原性发生改变；或由药物吸附在细胞表面，使自身细胞表面形成新的抗原决定簇，这些修饰性抗原被机体视为外来异物发生免疫应答。
（二）抗 体
无论是外来的同种异型抗原，还是自身修饰性抗原所在细胞，其刺激机体发生免疫应答，产生IgG、IgM（或IgA）类抗体，这些类抗体的P曲段与细胞表面的抗原结合，最终可杀伤抗原所在的靶细胞。而单独抗体不能杀伤靶细胞，必须借助于补体，巨噬细胞、NK细胞的参与。
二、发生机理
（一）补体系统介导的杀伤靶细胞
IgM或IgGC类抗体与细胞膜上的抗原结合后，形成抗原—抗体复合物，抗体变构，暴露出补体结合点激活补体的传统途径，最后在靶细胞膜上形成110A直径的攻击复合体（mem-braheattackcomplex／MAC）。胞膜上形成许多小孔，导致细胞电解质渗出，水份进入，最后细胞溶解死亡。
（二）巨噬细胞的吞噬或杀伤作用（调整作用）
巨噬细胞表面有IgG Fc受体和Qb受体，故能与已与靶细胞表面抗原反应的IgG Fc段结合，IgG和IgM还能激活补体，与补体C3的裂解产物C3b间接结合，从而使巨噬细胞更易于结合靶细胞，粘附进而将其吞噬或杀伤。
（三）抗体依赖的细胞介导的细胞毒作用（ADCC作用）
具有IgG Fc受体的细胞毒细胞与靶细胞上的抗体Pc段结合，杀伤靶细胞。目前研究认为，很多细胞具有IgG；的Fc受体。例如，NK、单核、中性粒细胞、嗜酸性细胞等。（如图10—7）
图10—7 Ⅱ型超敏反应中靶细胞被杀伤的机制。
三、常见疾病
（一）溶血性输血反应
在20多种血型系统中，ABO血型是人红细胞上最主要的血型物质。A型血的人，血清中有天然的抗B抗体；B型血的人，血清中有天然抗A抗体；O型血的人，血清中既有抗A又有抗B抗体；AB型血的人，血清中无抗A及抗B抗体。这种天然抗体属于IgM类，当供血，受血者血型不符时，这些抗体与红细胞上的相应抗原结合，立即激活补体，导致红细胞大量被破坏。
一般认为，其它血型系统五天然抗体存在，可通过反复输血获得相应抗体，且刺激机体产生的抗体多为IgG类，所产生的输血反应较弱。
输血后的溶血反应有的表现为速发性，多为ABO血型不符；另外还有迟发性的，此种情况为ABO相符，但其它血型不符，多在输血后2—6h发生。例如：Rh、Kidd、Kell、Duffy血型，主要为IRC抗体介导。
（二）新生儿溶血症
本症亦称有核红细胞增多症，多发生在Rh—孕妇所孕的Rh+胎儿间，尤其多见于再次妊娠分娩的新生儿。Rh血型因无天然抗体存在，当首次孕Rh+胎儿，胎儿的Rh+红细胞分娩R时脐带血可经胎盘剥离的创面进入母体。少量的胎儿红细胞上的Rh+抗原足以刺激母亲的B细胞，首先分泌IgM类抗体清除母体内Rh+的胎儿红细胞，而IgC；抗体可较长时间滞留，而且还有记忆性B细胞的存在；当再次孕Rh+的胎儿时，少量可溶性的Rh+抗原即可通过胎盘，刺激这些Rh+记忆性B细胞活化，产生IgG类抗体，此抗体通过胎盘，并与胎儿红细胞上的Rh+抗原结合，激活补体，红细胞被溶解破坏。分娩后72h内给母体注射抗Rh+血清，能及时清除Rh+抗原，可成功地预防Rh血型不符引起的溶血症。亚洲人群中只有0．36％为Bh—，故本病并不多见，但较为严重。
母子间ABO血型不符引起的新生儿溶血症在我国并不少见，但病情较轻，原因是除红细胞膜上有ABO血型物质外，一些外分泌液及血清中均有ABO血型物质，可部分中和抗体。目前对此型，尚无有效的预防措施。
（三）自身免疫性溶血性贫血
自身红细胞由感染、药物、代谢异常、肿瘤等原因使抗原性发生改变，而诱发免疫应答产生自身抗体。例如，使用。—甲基多巴的病人中，约15％直接Oxambs试验呈阳性。应用。—甲基多巴的病人亦可产生抗核抗体、抗血小板抗体、白细胞凝集素、壁细胞抗体、类风湿因子等抗体，表明药物不仅引起红细胞抗原性的改变，而且可以诱发多种细胞的抗原性的改变。
引起粒细胞减少症的常见药物为匹拉米洞、磺胺、安替比林、奎尼丁、氯霉素、保泰松等；易引起血小板减少性紫癜的药物多为奎宁、奎尼丁、磺胺、苯海拉明、司导眠等。
（四）链球菌感染后肾小球肾炎
溶血性链球菌M抗原-与人的肾小球基底膜、心肌抗原（磷酯质成分）具有共同抗原（共同抗原决定簇）。因此，抗链球菌抗体可与其发生交叉反应导致组织损伤。Ⅲ型超敏反应也可引起肾小球肾炎，详见有关章节。
（五）肺—肾综合征
本病又称为Goodpasture综合征。感染等原因使肺组织损伤、抗原性发生改变，激发免疫应答，产生抗肺的自身抗体。由于肺泡壁基底膜与肾小球基底膜有共同抗原成分，因此，抗肺的自身抗体与肾小球基底膜发生交叉反应，从而造成损伤。临床表现为咯血、贫血和进行性肾功能衰竭，有明显的蛋白尿和血尿，严重者可死于肺出血或尿毒症。
（六）Grave病（又称甲状腺机能亢进）
甲状腺上皮细胞膜上存在甲状腺刺激素（TSH）的受体，正常情况下，受脑垂体分泌的TSIt作用，甲状腺上皮细胞分泌甲状腺素（T3、T4）。甲亢时，病人体内产生了抗TSH受体的抗体，此抗体与受体结合，模拟了TSH与TSH—R的作用，甲状腺上皮细胞产生过量的T3、T4。此型为Ⅱ型超敏反应的特殊类型，并非介导了细胞破坏，而是细胞代谢功能亢进。近年来发现，抗受体的抗体并非都是刺激细胞的抗体，有的受体抗体属于封闭性抗体，可竞争地阻断生理性介导的传递，例如，重症肌无力；有的受体抗体可以破坏受体而造成疾病，例如，胰岛素抗性糖尿病，恶性贫血，有人将此归为自身免疫病范畴，称为受体病。
第三节 Ⅲ型超敏反应
Ⅲ型超敏反应又称免疫复合物型超敏反应。抗原与体内相应的抗体（IgG，IgM）结合，可形成免疫复合物。在某些条件下，所形成的免疫复合物未被及时清除。则可在局部或其它部位的毛细血管内沿其基底膜沉积，激活补体吸引中性粒细胞的聚集，从而引起血管及其周围的炎症，故本型超敏反应也有人称血管炎型超敏反应。
一、免疫复合物
（一）免疫复合物（1C）的形成
抗体与抗原结合形成免疫复合物，是机体排除外来抗原的免疫生理现象。在血流或组织中形成的IC可被肝的枯否细胞，脾、肺、淋巴结处的巨噬细胞所吞噬、消化、降解，最后清除，一般不发生免疫复合物病。免疫复合物是否易于清除与免疫复合物分子的大小有关。当抗体分子数目超过抗原数目形成大分子免疫复合物时，易被单核—巨噬细胞吞噬清除而不沉积致病；当抗原分子数稍超过抗体时形成中等大小的（约19—22S）可溶性免疫复合物时，既不易被吞噬清除，又较易沉积于局部的毛细血管壁，方有致病的可能。
IgC及IgM类抗体虽均可与抗原形成免疫复合物，但IgM形成的免疫复合物分子量大，多迅速被清除，故引起免疫复合物病的抗体以IgC类居多。
（二）沉积部位
免疫复合物较易沉积于血流湍急、静脉压较高的组织。例如，肾小球、肝、脾、关节、心瓣膜。因为肾小球和滑膜中的毛细血管在高流体静脉压下通过毛细血管是超过滤，因此，它们成为免疫复合物最常沉积的部位。
（三）影响沉积的因素
免疫复合物的沉积程度首先与机体从循环中清除它们的能力呈反比。吞噬功能降低或缺陷促进IC的沉积；血管通透性增加有利于IC的沉积；抗原在机体内持续存在，也为IC沉积创造了更多的机会。体内吞噬细胞主要靠C3bR或FcR来捕捉抗原，因此，补体或抗体的缺乏，也为IC提供了条件。
二、发生机理
当免疫复合物沉积于抗原进入部位附近时，发生局部的Arthus反应，当在血中形成循环免疫复合物（C1C），沉积可发生在全身任何部位。沉积后，可通过以下几种方式致病。
（一）激活补体 ．
免疫复合物的沉积是发生Ⅲ型超敏反应的启动原因，但沉积的免疫复合物本身并不直接损伤组织。免疫复合物可通过经典途径激活补体系统。激活过程中产生的C3。、C5a即过敏毒素，能使肥大细胞、嗜碱性粒细胞脱颗粒，释放组胺等血管活性介质，增强血管通透性。血管通透性增加，一方面渗出增加，本身是一种血管炎症；另一方面为后续的免疫复合物继续沉积创造了更有利的条件。
（二）C3a、C5a、C567的趋化作用
补体激活过程中产生的水解片段C3a、C5a、C567也是中性粒细胞趋化因子。能吸引中性粒细胞聚集于免疫复合物的沉积部位，中性粒细胞的浸润为本型超敏反应病理改变的主要特征之一。聚集于局部的中性粒细胞，在吞噬沉积的免疫复合物过程中，释放部分溶酶体酶。包括中性水解酶、酸性水解酶、胶原酶、弹力纤维酶等多种酶类，可水解血管的基底膜和内弹力膜以及结缔组织等，造成血管及其周围组织的损伤；溶酶体酶中的碱性蛋白、激肽原酶等可直接或间接产生血管活性介质，有加重和延续组织损伤和炎症的作用。
（三）血小板的聚集和活化
脱颗粒产生PAF，可诱导血小板集聚和活化，释放血管活性胺类及释放凝血因子，进一步增强血管通透性，形成血栓。此种情况，虽然不是造成血管炎的主要因素，但加剧了病变。
Ⅲ型超敏反应发生机理的归纳图10—8。
图10—8 Ⅲ型超敏反应的发生机制
三、常见疾病
（一）局部免疫复合物病
免疫复合物型超敏反应，有的仅局部发病，在抗原物质侵人的局部，与已经产生的抗体相遇形成复合物，造成局部的病变。实验动物的Arthus反应即属此类。
Arthus反应 Arthu$（1903）以一定时间间隔给家兔皮下反复注射马血清，多次注射之后，再注射马血清时，数小时内局部发生细胞浸润、水肿、出血、坏死等剧烈炎症反应，称为Ar[has反应，它是局部免疫复合物型超敏反应的典型代表。这是由于抗原反复刺激，血流中出现大量抗体（IgC、IgM），循环抗体与注人局部的抗原结合，沿血管壁形成沉淀性免疫复合物，激活补体吸引中性粒细胞，并引起血小板凝聚，局部小静脉基底膜遭到破坏，形成坏死性血管炎而导致局部急性炎症性反应。
糖尿病病人在反复注射胰岛素治疗时，于注射后一至数小时，注射局部可出现水肿、充血，甚至发生出血、坏死。又如反复吸人粉尘，个别人可发生变应性肺泡炎。这可能是由于反复吸人粉尘中含有的霉菌孢子或动植物性蛋白抗原，与已经产生的抗体在肺泡局部形成免疫复合物引起间质性肺炎。
临床上更多见的免疫复合物病，则为急性或慢性全身性免疫复合物病。
（二）全身性免疫复合物病
1．血清病（也称初次注射血清病） 为治疗而大量注射白喉或破伤风抗毒素，抗蛇毒血清或抗狂犬病血清（异种动物免疫血清）后，经7-14天有人发病。临床表现为发热、皮疹、淋巴结肿大、关节疼痛、蛋白尿等症状。发病的原因是注入的异种蛋白（马血清抗原）刺激机体产生出一定数量的抗体，而此时马血清抗原尚未被完全排除。两者以适当比例在血流中相结合而形成循环性免疫复合物，沉积于多种组织而引发疾病。应当说明的是，作为被动免疫治疗，利用的是免疫马血清中的特异性抗体，但它对人而言是异种蛋白，又作为抗原引起人的免疫应答。
在长期大量应用某些药物（如青霉素，磺胺类、左旋咪唑等）时，也偶可引起类似血清病样的症状。
2。感染后肾小球肾炎 多种微生物感染后以溶血性链球菌感染后引起的急性肾小球肾炎为最多见。一般多发生于感染后2—3周，原发病灶多已痊愈之后，乙型肝炎病毒感染后亦可发生类似的肾小球病变。肾小球易于发生免疫复合物酌沉积并遭受损伤与其解剖组织学和生理学特点有关。
3．系统性红斑狼疮（SLE） 本病病因复杂，据认为与多种因素有关，目前尚不清楚。病人体内常出现的抗核抗体与核抗原形成的循环性免疫复合物，反复沉积于不同部位而造成多种组织的损伤，如皮肤红斑；关节炎、肾小球肾炎和多部位的血管炎。
4．类风湿性关节炎（趾） 本病病因亦不十分清楚。许多病人血清中出现针对变性IeC的自身抗体，称为类风湿因子（dleumatoidfactor，RF）．RF有IgM类，也有IgG类的。在吞噬免疫复合物时，中性粒细胞释放的溶酶体酶可损伤滑膜组织或软骨，造成关节炎。
5．过敏休克样反应 应用青霉素治疗梅毒或钩端螺旋体病时，偶可发生类似过敏休克的症状，称为赫氏（Hexheimer）反应。这可能是由于病原体在短时间内被大量破坏，释放出大量抗原物质，在血流中与已经产生的相应抗体形成免疫复合物，激活补体系统产生出较多的过敏毒素（C3a、CSa）作用于肥大细胞、嗜碱性粒细胞，释放生物活性介质组胺等所致。
小结：Ⅰ、Ⅱ、Ⅲ型超敏反应均由抗体介导的。①工型必须有与肥大细胞及嗜碱细胞高度亲和性的IgE参与；Ⅱ型必须有与靶细胞表面抗原相结合的IgG与IgM参与；Ⅲ型必须有IgG或IgM与抗原形成一定大小的免疫复合物，且沉积之后致病；Ⅳ型超敏反应与抗体无关，是由致敏的淋巴细胞介导。②补体参与Ⅱ、Ⅲ型超敏反应，必须依赖补体，才能致病的只有Ⅲ型。③同一变应原在不同个体或同一个体可引起不同型别的超敏反应。④在同一个体，可能同时存在两种或两种以上的超敏反应。⑤有时同一疾病也可由不同型超敏反应引起。
复习思考题：
1 什么是超敏反应？超敏反应分几型？各型超敏反应有何主要异同点？
2 青霉素过敏性休克和吸入花粉后引起的支气管哮喘属于哪一型超敏反应？其发病机制是什么。
3 简述嗜酸性粒细胞在Ⅰ型超敏反应中的反馈调节作用机制
4 血清过敏症属于哪一型超敏反应？其发病机制是什么？
5 血细胞减少症属于哪一型超敏反应？其发病机制是什么？
6 简要说明Ⅲ型超敏反应发生机制，
7 以接触性皮炎为例，说明Ⅳ型超敏反应性疾病是怎样发生的。
第十一章 抗感染免疫（3学时）
抗感染免疫（）是机体抵御和清除病原微生物及其有害产物的一种生理功能。病原微生物使人机体后可引起感染，同时也可诱发机体对病原微生物产生防御性应答——抗感染免疫。
抗感染免疫根据其形成和作用特点的不同，可分为非特异性免疫（先天性免疫）和特异性免疫（获得性免疫）两大类。在抗感染免疫过程中，非特异性免疫发生在前，可以看作是机体抗感染免疫的“先头部队”。特异性免疫发生在后，可显著增强非特异性免疫功能。两者相辅相成，共同完成抗感染免疫作用。
第一节 非特异性免疫及其抗感染作用
非特异性免疫又称先天免疫，是机体在长期种系发育和进化过程中逐渐形成的一种天然防御功能。该种抗感染免疫功能经遗传获得、天生俱有，对多种病原生物都有一定程度的防御作用，没有特殊的针对性。非特异性免疫与机体的组织的组织结构和生理功能密切相关。机体的屏障结构、吞噬细胞、NK细胞和正常体液及组织中的抗菌物质密切配合，共同发挥非特异性免疫作用。
一、屏障结构
（一）体表屏障
皮肤、粘膜及其附属腺体构成机体的外部屏障，它们可以通过以下三种主要作用方式抗御病原微生物的感染。
1、机械阻挡和排队作用 人体与外界接触或与外界相通之处被覆皮肤和黏膜，健康的皮肤和黏膜构成人体的第一道屏障防线，能够有效地阻挡病原微生物对人体的侵入。呼吸道黏膜表面的黏液（黏多糖）和上皮细胞表面的纤毛由下而上的定向摆动，则有助于对呼吸道病原微生物的黏着和排除。如果皮肤黏膜屏障作用破坏或减弱，机体抗感染免疫的能力将显著降低。例如，大面积烧伤可引起继发感染，严重时可造成死亡；机体在受寒、受有害气体刺激或因病原微生物侵犯而使黏膜屏障作用减弱时，则容易发生气管炎、支气管炎和肺炎等疾病。
2、分泌杀菌和抑菌物质 皮肤和黏膜可分泌多种抑菌和杀菌物质。如皮肤汗腺分泌的乳酸和皮脂腺分泌的脂肪酸可抑制细菌和真菌生长，儿童易患发癣可能与皮脂腺发育不良、脂肪酸分泌量少有关。黏膜能分泌多种杀菌物质，如溶菌酶、黏多糖、骨酸和多种蛋白分解酶等。溶菌酶存在于唾液、泪液、乳汗中及鼻腔、气管的分泌液中，能溶解革兰阳性细菌。鼻腔分泌物和唾液中所含的黏多糖能灭活某些病毒。胃酸有很强的杀菌力，对防止肠道病原菌感染起着重要作用。
3、正常菌群的拮抗作用 虽然皮肤和黏膜有一定的抑菌和杀菌能力，但在皮肤和某些部位的黏膜上仍有一定数量的微生量的微生物可长期寄生，这类微生物是人体的正常菌群。一般情况下，人体皮肤黏上的正常菌群并不致病，且对一些病原菌的生长具有拮抗作用。如口腔中的唾液链球菌能够产生过氧化氢，因此对白喉杆菌和脑膜炎双球菌等具有抑制作用。又如肠道中的大肠杆菌能够分解糖类而产酸，故能抑制痢疾杆菌、金黄葡萄球菌和白色念珠菌等病原菌的生长。
在临床治疗某些疾病的过程中，长期大量使用广谱抗生素，常常会导致肠道正常菌群大量死亡，而使某些耐药性细菌或真菌得以大量繁殖。这种由于机体某个部位正常菌群中各菌群比例发生超出正常范围的变化的现象称为菌群失调（flora disequilibrium）。因菌群关系失调所致的疾病，如葡萄球菌性肠炎和白色念珠菌病等则称为菌群失调症，变称菌群交替症或二重感染。
（二）内部屏障
1、血脑屏障 血脑屏障主要由软脑膜、脉络丛的脑毛细血管壁和包和壁外的由星状胶质（星状胶质细胞）形成的胶质膜构成。这些组织结构致密，病原菌及其他大分子物质通常不易通过，故能保护中枢神经系统。血脑屏障是随个体发育而逐步成熟的，婴幼儿由于该种屏障尚未发育完善，所以较易发生脑膜炎等中枢神经系统感染。
2、血胎屏障 血胎屏障由母体子宫内膜的基蜕膜和胎儿绒毛膜滋养层细胞共同构成。此屏障不妨碍母子间的物质交换，但在一般情况下可阻止母体内的病原微生物及其毒性产物通过，从而使胎儿免受感染，保证胎儿的正常发育。血胎屏障在妊娠3个月内尚未发育完善，若在此期间服妇被风疹等病毒感染，则病毒有可能通过胎盘侵入胎儿体内，影响胎儿发育，造成胎儿畸形甚至死亡。据文献据导，除风疹病毒外，孕妇在妊娠早期感染巨细胞病毒、肋腺炎病毒、流行性感冒病毒、单纯疱疹病毒、柯萨奇病毒等亦有可能引起胎儿畸形、流产或死胎。
二、吞噬细胞
当病原菌突破机体屏障结构进入体内时，吞噬细胞即可发挥强大的吞噬杀伤作用。如前所述，吞噬细胞可分为两类：一类是大吞噬细胞，主要包括血液中的单核细胞和遍布全身组织器官中的巨噬细胞；另一类是小吞噬细胞，即中性粒细胞。吞噬细胞的吞噬杀菌过程大致可以分为三个阶段（见第二章），现就其中几个重要环节简述。
（一）趋化作用
趋化作用是指吞噬细胞随所处环境中某些可溶性物质的浓度梯度，由低浓度向高浓度定向运动的现象。具有趋化作用的物质主要包括：①补体活化产物C3a、C5a；②活化免疫细胞和非免疫细胞释放的细胞因子如IL-1、IL-8、MCP-1等；③炎症组织分解产物④细菌成分或其他代谢产物。
（二）吞噬和调理作用
体液中某些成分覆盖于细菌表面从而有利于吞噬细胞吞噬细菌的作用，称为调理作用。正常血清中的某些补体部分（C3b/C4b）和IgG类抗体具有调理作用（图10—1）。
图10—1 吞噬和调理作用
（三）杀菌作用
吞噬细胞的杀菌机制尚未完全阐明，大致可分为氧依赖性杀菌作用和氧非依赖性杀菌作用两条途径。现仅以氧依赖性杀菌作用为例说明。
1、活性氧中间物（reactive oxygen intermediates,ROIS）的作用 当病原菌与吞噬细胞接触时，吞噬细胞膜上黄酶系统（如NADH氧化酶、NADPH氧化酶）被激活，使分子氧（O2）活化生成多种活性氧，如超氧阴离子（O2-）、游离羟基（OH-）、过氧化氢（H2O2）和单态氧（-O2）等。这些活性氧化物直接作用于病原菌而发挥的杀伤作用，称为髓过氧化物酶（MPC）非依赖性杀菌作用；它们与髓过氧化物酶和卤化物协同杀灭病原菌的作用，称为髓过氧化物酶依赖性杀菌作用。
髓过氧化物酶非依赖性和髓过氧化物酶依赖性杀菌作用如图10—2所示。
2、活性氧中间物（reactive nierogen intermediates,RNIS）的作用 在IFN—γ和TNF作用下，巨噬细胞内的氧化氮合成酶（NOS）可使辅助因子——四氢生物喋呤（tetrahydro-biopterin）中的L—精氨酸残基的胍基氮与氧分子结合而生成一氧化氮。一氧化氮对细菌和瘤细胞具有毒的作用。研究表明，小鼠巨噬细胞可通过活性氧中间物（PNIS）的作用杀死分校杆菌，人类吞噬细胞也可能具有该种杀菌机制。
图10—2 髓过氧化物酶非依赖性和髓过氧化物酶依赖性杀菌作用
三、NK细胞
NK细胞在机病毒感染中具有重要作用。如前所述，NK细胞在未经抗原预先致敏和没有特异性或体或补体参与的条件下，就可对多各肿瘤和病毒感染的靶细胞产生杀伤作用。研究发现，在病毒感染3日内，NK细胞即可通过趋化作用聚集在感染灶，对病毒感染的细胞发挥非特异性杀伤作用。此种细胞毒作用的产生远远早于致敏TC细胞的作用，因此NK细胞在机体早期抗病毒感染的免疫防御过程中具有重要作用。病毒感染可诱导机体细胞产生干扰素，后者不仅能干扰病毒复制，还能增强NK细胞的杀伤活性。因此，在病毒感染早期，干扰素与NK细胞协同作用，共同组成机体抗病毒感染的重要防线。
四、正常体液和组织液中的抗感染物质
（一）干扰素
干扰素是由干扰素诱生剂刺激机体细胞产生的一种特殊糖蛋白。它不仅具有抗病毒、抗肿瘤活性，而且具有抑制细胞分裂、调节免疫应答等作用（见第五章）。
干扰素大体可分为两种类型，即Ⅰ型干扰素和Ⅱ型干扰素，前者主要由病毒等微生物刺激机体组织细胞产生，后者主要由抗原或促进派有丝分裂原刺激T细胞产生，又称免疫干扰素（IFN—γ）。干扰素的抗病毒作用是通过以下两种机制实现的：①干扰素作用于正常组织细胞，使之产生抗病毒蛋白，从而抑制病毒在正常组织细胞中的复制，产生广谱抗病毒作用；②干扰素能增强NK细胞、巨噬细胞和TC细胞的细胞毒作用，从而使病毒赖以生存的细胞破坏，中止病毒感染（图10—3），干扰素在病毒感染早期即可产生，因此是机体抗病毒感染的重要组成成分之一。
图10—3 干扰素抗病毒作用示意
（二）补体系统
补体系统也是机体非特异性抗感染免疫的重要成分之一。研究表明，许多微生物的表面成分（如脂多糖）都能通过替代途径直接激活补体系统，并由此而产生溶菌或病毒溶解作用。其中有些补体组分如C3a、C5a具有趋化作用，可吸引吞噬细胞向感染部位做定向移动；有些补体组分如C3b/C4b具有调理作用，能促进和增强吞噬细胞对病原菌的吞噬杀伤作用（图10—4）。上述作用是在机体特异性免疫功能建立之前，即病原微生物侵入机体后立即发生的，因此在机体早期抗感染免疫过程中具有十分重要的意义。
图10—4 补体的抗感染免疫作用
（三）C反应蛋白
C反应蛋白（C reactive protein,CRP）是一种具有代表性的急性期蛋白（acute phose proteins），机体感染时因清中含量急剧增高，可比正常水平升高数倍至数十倍，感染控制机体康复时迅速降至正常水平。这种蛋白最初由于发现其能与肺炎球菌C多糖结合而得名，事实上C反应蛋白不仅能与肺炎球菌C多糖结合，而且能与其他多种细菌和真菌结合。并通过激活补体而杀伤病原菌或促进病原菌的清除。研究表明，感染早期单核吞噬细胞合成分泌的IL—1、IL—6和TNF等，可刺激肝细胞合成以C反应蛋白为主的急性期蛋白。
（四）溶菌酶
溶菌酶（lysozyme）是一种相对分子质量为14 669（14 700 dalton）的不耐热的碱性蛋白，它广泛存在于血清、泪液、唾液、乳汗、骨肠和呼吸道分泌液以及吞噬细胞的溶酶体颗粒中。溶菌酶对革兰阳性菌（G+菌）具有溶解作用。它们能够水解革兰阳性菌细胞壁中N—乙酰葡萄糖胺（Hlc Nac）与N—乙酰胞壁酸（Mar Nac）之间的β—1，4糖苷键，而使细胞壁的重要组成成分（肽聚糖）破坏，并由此导致细胞崩解（图10—5）。革兰阴性菌（G-菌）对溶菌酶不敏感，其原因是在革兰阴性菌肽聚糖外面还有一层脂多糖和脂蛋白。若有抗体和补体参与。革兰阴性菌的脂多糖和脂蛋白破坏，则溶菌酶亦可对这种革兰阴性菌发挥作用。
图10—5 溶菌酶裂解革兰阳性菌图解
Mar Nac，N-已酰胞壁酸；Glc Nac，N-乙酰葡萄糖胺。
（五）乙型溶素
乙型溶菌素（β-lysin）是血清中一种对热较稳定（加热60℃，经40分钟活性不变）的抗菌物质，属碱性多肽。在血液凝固时，乙型溶素从血小板中释出，因此它在血清中的浓度运远高于血浆中的水平。乙型溶素能作用于革兰阳性菌的细胞膜，产生非酶性破坏效应（与组蛋白的效应相似），故对革兰阳性菌（链球蓖例外）有杀伤作用。
（六）其他抗菌物质
正常体液和组织中的其他抗蓖物质见表10-1。
表10—1 正常液和组织中的其他抗菌物质
名 称
主 要 来 源
化 学 性 质
作 用
组蛋白
淋巴系统
碱性太肽
G-菌
白细胞素
中性粒细胞
碱性太肽
G+菌
血小板素
血小板
多肽
G+菌
正铁血红素
红细胞
含铁卟啉
G+菌
精素、精胺碱
胰、肾、前列腺
碱性多肽
G+菌，结核杆菌
乳素
乳汁
蛋白质
G+菌（主要是链球菌）
第二节 特异性免疫及其抗感染作用
特异性免疫是个体在生命过程中受病原微生物及其代谢产物等抗原性物质刺激后主动产生或接受免疫效应分子后被动获得的，故又称获得性免疫。这种免疫最突出的特点是具有特异性，由体液免疫和细胞免疫两部分组成。
一、体液免疫的抗感染作用
（一）抗毒素对外毒素的中和作用
外毒素是细菌在生长过程中分泌到菌体外的毒性物质，具有较强的免疫原性，可刺激机体产生抗体——抗毒素。抗毒素能与相应外毒素特异性结合，可通过空间位阻作用抑制外毒素对易感细胞的吸附，或通过对外毒素生物学活性部位的封闭使之不能产生毒性作用。此即抗毒素对外毒素的中和作用。应当指出，抗毒素对己与易感细胞结合的外毒素不能产生中和作用，因此抗毒素的使用要早期和足量。
（二）抗体对病原体生长繁殖的抑制作用
能抑制病原体生长繁殖的抗体称为繁殖抑制抗体。这类机体与细菌结合后，能够干扰细菌某些重要的酶系统或代谢途径，对细菌生长生抑制作用。如败血巴氏杆菌抗体对相应细菌的抑制作用就与抗体对细菌表面螯铁分子的封闭作用有关。
（三）抗体对病原体与黏膜上皮细胞黏附的抑制作用
病原微生物对黏膜上皮细胞的黏附是引发感染的生要因素，黏膜表面的抗体可通过抑制病原微生物与黏膜上皮细胞的黏附而产生抗感染免疫保护作用。研究发现：①唾液中抗链球菌抗体（分泌型IgA）能特异性阻止链球菌对口腔黏膜上皮细胞的黏附；②肠黏膜局部产生的抗霍乱弧菌抗体（分泌型IgA）能特异性阻止霍乱弧菌对肠黏膜-L皮细胞的黏附；③服用脊髓灰质炎苗后刺激局部黏膜相关淋巴组织产生的分泌型IgA能特异性阻止相应病毒对黏膜易感上皮车胞的黏附，起到良好的免疫保护作用。目前关于分泌型IgA阻断病原体与黍膜上皮细胞吸附的确切机制尚未完成阐明，但得可能与抗体对病原体表面起吸附作用的部位的封闭有关。
虽然分泌型IgA可以阻止细菌对黏膜上皮细胞的吸附，但目前发现有些细菌亦可发生相应拮抗物质，如淋球菌和脑膜炎球菌均能产生分解或灭活分泌型IgA的蛋白酶。这可能也是生殖道分泌液中虽有高水平分泌型IgA，但仍不能阻上淋球菌感染发生的原因。
（四）抗体对病毒的中和作用
抗体对病毒的中和作用是指特导性抗体与相应病毒结合后，使病毒丧失感染易感细胞能力的作用。病毒感染或疫苗注射后体内可产生特异性抗病毒抗体，其中具有保护作用的抗体主要是中和抗体，这种抗体是针对病毒“感染”部位（即与病毒吸附作用有关的蛋白质）的抗体。中和抗体在血管内、细胞外液或黏膜表面与相应病毒结合并相互作用后，可影响病毒对易感细胞的吸附和穿入，使病毒丧失感染易感细胞的能力。此即抗体对病毒的中和作用。中和抗体很难进入细胞，对已进入细胞内的病毒不能产生任何影响。因此，病毒抗血汪有一定的预防作用，少有治疗作用。
（五）抗体和补体联合参与的溶菌和溶细胞作用
抗体（IgG或IgM）与相应病原体或被病毒感染的细胞结合后，可通过激活补体经典途径在细菌或病毒感染的细胞表面形成膜攻击复合物，从而引起溶菌和细胞溶解作用。经这种方式溶解的细菌主要是革兰阴性菌，革兰阳性菌和分枝杆菌一般不被溶解。
抗体和补体协同作用还能使某些病毒的包膜发生损伤，从而导致病毒丧失对易感细胞的吸附能力，失去感染性。
（六）抗体和补体与免疫细胞联合参与的抗感染作用
1、IgG介导的调理吞噬和ADCC 病原体特异性IgG通过其抗原结合部位（VH/VL）与相应病原体结合后，因Fc段发生变构而与吞呼细胞表面相应IgGFc受体结合，从而在病原体与吞噬细胞之间形成抗体“桥梁”。这不仅能促进吞噬细胞对病原体的吞噬作用（调理吞噬），而且有助于强化吞噬细胞的杀伤能力和对病原体感染的组织细胞产生ADCC。
2、补体（C3b/C4b）介导的调理吞噬和免疫黏附作用 补体裂解产物C3b/C4b具有调理作用。它们可通过N端非稳定结合部位与菌细胞结合，同时以其C端稳定结合部位与表面具有相应受体（CRⅠ：C3Br/C4bR）的吞噬细胞结合,从而在菌细胞与吞噬细胞之间形成C3b/C4b“桥梁”，促进吞噬细胞对菌细胞的吞噬，此即补体的调理吞噬作用。
若C3b/C4b与菌细胞结合后，以其C端稳定结合部位与表面具有相应补体受体（CRⅠ：C3Br/C4bR）的红细胞或血小板结合，则可形成较大聚合物，此即免疫黏附作用。大分子聚合物易被体内吞噬细胞吞噬清除，因此C3b/C4b可增强机体抗感染免疫能力。
二、细胞免疫的抗感染作用
抗体主要对细胞外的病原体产生作用，细胞内病原体的清除则主要依赖细胞免疫功能的发挥。
（一）CD8+Tc细胞对病毒感染的细胞的特异性细胞毒作用
CD8+Tc细胞接受病毒抗原刺激后，可增生分化为致敏的Tc细胞。这种Tc细胞能够识别并直接对相应病毒感染的组织细胞（即表面携带病毒特异性抗原的组织细胞）发挥特异性杀伤作用，使病毒丧失生存的场所，从而有利于机体对病毒的清除。
（二）CD4+TH1细胞介导的抗感染作用
CD4+TH1细胞为炎性T细胞，可通过释放IL—2、IFN—γ和TNF—β等细胞因子而发挥抗感染免疫作用。其主要作用是：①刺激血管内皮细胞分泌中性粒细胞趋化因子IL—8和单核细胞趋化蛋白—1（MCP—1）等细胞因子，吸引吞噬细胞到达感染和炎症发生的部位，同时增强吞噬细胞的吞噬杀伤作用，提高机体对病原体的清除能力；②活化NK细胞，促进CD8+Tc细胞增生分化为致敏Tc细胞，增强机体的抗病毒作用；③促进CD4+TH1细胞增生、合成和分泌细胞因子，扩大细胞免疫效应，提高抗感染能力。
复习思考题：
1 何谓先天性免疫和获得性免疫？它们如何发挥非特异性/特异性抗感染作用？
2 简述体液免疫的抗感染作用
3 简述细胞免疫的抗感染作用
第十二章 免疫学防治（4学时）
随着免疫学基础理论研究的深入及免疫学与分子生物学、生物化学等相关学科的相互渗透和新技术的不断发展，免疫学在医学实践中的应用已由过去的主要对传染病进行防治、诊断扩展到对其他多种疾病，如超敏反应性疾病、自身免疫性疾病和肿瘤等的防治和诊断。
第一节 特异性免疫防治
机体免疫性根据来源和作用特点楞分为非特异性免疫（天然免疫）和特异性免疫（获得性免疫）两类。前者是指生来就有，通过遗传获得的非特民性防御功能；后者是指在生命过程中产生或获得的特异性防御功能。特异性免疫又可分为自动免疫和被动免疫两大类（表12—1），它们可以自然获得，也可通过人工的方法获得。
表12-1 特异性免疫的分类
一、人工免疫
人工免疫（artificial immunization）是指人为地给机体输入免疫原（如疫苗、类毒素等）或直接输入免疫效应分子（如抗体血清等），使机体获得某种特异性抗病能力的方法或措施。人工免疫通常包括人工自动免疫和人工被动免疫两种方式。
（一）人工自动免疫
人工自动免疫（artificial active immunization）是指用人工接种的方法给机体输入抗砂性物质，使机体免疫系统因抗原刺激而发生类似于隐性感染时所发生的免疫应答过程，即产生特异性体液和/或细胞免疫应答，使机体获得特异异性免疫力的过程。人工自动名疫的特点是免疫力出现缓慢，一般在免疫接种后1~4周才能出现，但维持时间较长，可达半年到数年。因此，人工自动免疫主要用于传染性的特异性预防。
（二）人工被动免疫
人工被动免疫（artificial passive immunizaition）是指用人工方法给机体直接输入抗体如抗毒辣纱、丙种球蛋白等免疫效应分子，使机体立即获得某种特异性免疫力的方法。这种免疫力是通过被动输入方式获得，而不是由受者自身免疫系统产生，所以被动免疫后免疫效应分子虽可立即发挥免疫效应，但作用维持时间较短，通常只有2~3周。因此，人工被动免疫在临床上多用于治疗或紧急预防。
现将人工自动与人工被动免疫的区别要点列于表12—2。
表12—2 人工自动免疫与人工被动免疫的区别要点
二、用于防治的生物制品
生物制品（biological product）是指微生物本身或其霉素及人或动物的免疫血清、细胞制剂或细胞提取物等制成的用于预防、治疗和诊断临床某些疾病的制剂。防治用的生物制品按其在人工免疫中的主要用途分为人工自动免疫生物制品和人工被动免疫生物制品两类。
（一）人工自动免疫生物制品
1、疫苗（vaccine） 用微生物制成的用于预防某些传染病的抗原性生物制品称为疫苗。习惯上常将用细菌制备的生物制品称为菌苗、用病毒、立克次体、衣原体或螺旋体等制备的生物制品称为疫苗。
（1）活疫苗（live vaccines） 是用人工定向诱导的方法或直接从自然界筛选出的每力高度减弱或基本无毒的微生物制成的预防制剂，也称减毒活疫苗（attenuated vaccine）。常用的活疫苗有卡介苗（BCG）、鼠疫疫苗、炭疽疫苗、脊髓灰质炎疫苗和麻疹疫苗等。在消灭天花上发挥过巨大作用的牛痘苗也是一种活疫苗。
活疫苗除致病力高度减弱外，其他性质仍与原微生物相近，接种后微生物在机体内有一定的生长繁殖能力，可引起类似隐性感染或轻症感染的过程。其优点是通常只需接种1次，用量小，免疫效果好，且维持时间长久，一般可达3~5年。活疫苗的缺点是不易保存，须存放于冰箱中，且有效期短。如脊髓灰质炎活疫苗耐冷怕热，服用时不宜用热水送服，在4℃冰箱中可保存5个月，室温下12天，在30~32℃条件下只能保存2天。
（2）死疫苗（dead vaccines） 是将病原微生物用物理化学方法杀死后制成的用于预防某些传染病的生物制剂。常用的死疫苗有百日咳、伤寒、霍乱、流脑、乙型脑炎、田林脑炎、钩端螺旋体、衰疹伤寒和狂犬病疫苗等。死疫苗的微生物不能在体内繁殖，故接种剂量大，次数多，引起的不良反应也较大。为了减少接种次数和获得广泛的免疫效果，常将不同种类的死疫苗合理混合后制成联合疫苗，如伤寒杆菌和甲型、乙型副伤寒杆菌混合制成的三联疫苗，百白破（百日咳杆菌、白喉类毒素和破伤风类毒素）混合制剂以及多个型别的多价钩端螺旋体疫苗等。
死疫苗最常用的接种途径是皮下注射。死疫苗的免疫效果较活疫苗差，且不持久，常需在数月或每年增强免疫接种1次，以延长免疫力。死疫苗的优点是易于制备，较稳定，易保存，使用较安全。
活疫苗和死疫苗的区别要点见表12—3。
表12—3 活疫苗和死疫苗区别要点
2、类毒素（toxoid） 经0.3%—0.4%甲醛处理后失去毒性，仍保留免疫原性，可刺激机体产生保护性免疫应答产物的细菌外毒素制剂称为类毒素。在纯化的类毒素中加入适量氢氧化铝或磷酸铝等吸附剂（佐剂）即成精制吸附类毒素。吸附剂可延缓类毒素在体内的吸收，能较长时间刺激机体产生相应的抗体（抗毒素），以增强免疫效果，常用的类毒素有白喉和破伤风类毒素。类毒素也可与死菌苗混合后制成联合疫苗，如百日咳疫苗、白喉类毒素和破伤风类毒素三联疫苗。
3、自身疫苗（autovaccine） 是指用从病人自身病灶中分离出来的细菌制成的疫苗。自身疫苗只回注给病人自身，用以治疗反复发作而抗生素治疗无效的慢性感染性疾病。自身疫苗可用来治疗葡萄球菌引起的慢性反复发作的化脓性感染和大肠杆菌引起的慢性肾盂肾炎等。
4、新疫苗的研制
（1）亚单位疫苗（subnit vaccine） 病原微生物中能使机体产生免疫保护力的成分只占菌体的一小部分，其余成分无免疫效应，甚至能使机体产生不良反应。从病原微生物中提取免疫有效成分制成的疫苗称为亚单位疫苗。此种疫苗不仅能提高免疫效果，还可减少接种疫苗后的不良反应。目前研制成功的亚单位疫苗有肺炎球菌和脑膜炎球菌荚膜多糖疫苗、流感病毒血凝素和神经氨酸酶亚单位疫苗、腺病毒衣壳亚单位疫苗和霍乱毒素B亚单位疫苗等。
（2）合成疫苗（synthetic vaccine） 将具有保护性免疫力的人工合成肽与载体结合，再加入佐剂制成的疫苗称为合成疫苗。研制成功的合成疫苗有乙型肝为病毒多肽疫苗、白喉毒素多肽疫苗和流感病毒血凝素多肽疫苗等。
（3）抗独特型疫苗和基因工程疫苗等。
（二）人工被动免疫生物制品
1、抗毒素（antitoxin） 用类毒素多次给马免疫，取其免疫血清提取免疫球蛋白纯化浓缩，即制成抗毒素。抗毒素主要用于治疗或紧急预防细菌外毒素所致的疾病，常用的有破伤风精制抗毒素、白喉精制抗毒素、肉毒抗毒素和气性坏疽多价抗毒素等。
2、抗病毒血清 用病毒免疫动物，取其血清精制面民。临床有时应用抗菌病毒血清治疗腺病毒引起的小儿肺炎，用抗狂犬病毒血清防止狂犬病发病。
3、胎盘球蛋白和血浆丙种球蛋白 胎盘球蛋白是从健康产妇胎盘血中提取的球蛋白。纯化后可制成胎盘丙种球蛋白，主要含IgG类抗体。由正常成人血浆中提取的丙种球蛋白称血浆丙种球蛋白，内含IgG和IgM类抗体。成人大多发生过麻疹、脊髓灰质炎和甲型肝炎等病毒的隐性或显性感染，血清中含有相应抗体，所以上述制剂可用于麻疹、脊髓灰质炎、甲型肝炎等病毒感染的应急预防。依使用时机和剂量，可以达到防止发病，减轻症状或缩短病程的效果。还可以用于丙种球蛋白缺乏症的治疗。
4．抗Rh球蛋白（anti-Rh—globulin） 是Rh阴性个体受Rh阳性红细胞刺激后产生的抗体，从血清中提取，可用来预防Rh新生儿溶血症的发生。
三、生物制品的应用
必须严格按照说明书使用生物制品，并要认真检查其有无过期、破损和变质等情况。
（一）使用对象和时机
用于预防的疫苗可根据发病年龄、职业、工作性质、流行地区等选择受疾病威胁最大的人群作为主要接种对象。如婴儿出生后12周内自体不能很好地产生抗体，故一般在3月龄开始预防接种以体液免疫为主的疫苗。卡介苗可给新生儿接种，因该种疫苗以建立细胞免疫为主。麻疹、百日咳、白喉、脊髓灰质炎、流行性脑脊髓膜炎等疾病以1—5岁的儿童发病率最高，所以这些疫苗以幼儿和学龄前儿童为主要接种对象。有些传染病如霍乱、伤寒和副伤寒等，各种职业和年龄的人均可感染，因此这些疫苗的接种面宜广。鼠疫疫苗的接种对象则可限于流行区居民。有些传染病与职业或工作性质关系密切，如战士和矿工易受外伤，应接种破伤风类毒素。又如在布鲁菌病、炭疽病疫区工作的放牧员、接羔员、兽医、屠宰工人和皮毛工人，都应进行有关疫苗的预防接种。
此外，流行性疾病的免疫接种应在流行季节前进行，而且要有计划地合理安排接种顺序和日程，以免发生不必要的反应和避免不同抗原间可能发生的干扰。
（二）接种剂量、次数和间隔时间
不同抗原制剂接种剂量有较大差别。在一定范围内免疫效果与接种剂量成正比，接种剂量太大则会引起全身和局部的剧烈反应而影响健康。应用死疫苗时，多次免疫常比1次为佳，通常需接种2—3次，每次间隔7—10天。
（三）接种途径
不同生物制剂需采用不同的接种途径和方法，同一制剂可因接种途径不同而出现不同的免疫效果和不良反应。死疫苗多采用皮下注射法。活疫苗如卡介苗有皮内注射和皮上划痕接种方法，皮内用卡介苗含菌量为0．5～0．7m8／ml，而划痕用制品为75mg／m1，因此接种途径务必严格按制品规定执行，否则将引起严重反应。脊髓灰质炎和流感活疫苗等则以自然感染途径接种为宜，即以口服和气雾吸人为佳。
四、应用生物制品可能发生的异常反应和禁忌证
（一）异常反应
预防接种的目的是为了增强机体的抗感染免疫功能，但是有时使用生物制品后也常会出现局部、全身或轻或重的反应。其中多数为抗原引起的正常生理反应，如局部红肿、淋巴结肿大、短时间发热等，只有极少数为有害的异常反应。异常反应的临床表现多种多样，发生机制也较复杂，大体由以下两方面的原因引起。
1．疫苗本身的质量 疫苗减毒不够或污染了杂菌、病毒，或含有致热原、异种蛋白等，均可引起异常反应。局部反应可表现为注射部位皮肤出现红肿、破溃和坏死等；全身反应常见有发热、头晕、全身不适等一般症状和恶心、呕吐、腹痛、腹泻等胃肠道反应，重者可出现神志不清、昏迷等神经系统症状。
2．机体因素
（1）生理因素 怀孕早期接种风疹疫苗或牛痘苗可引起先天性风疹综合征或胎儿产前发痘，此乃疫苗病毒通过胎盘侵犯胎儿造成损害所致。
（2）体质因素 具有过敏体质的人和某些个体，在接种某些生物制品后有可能发生超敏反应，常见的有过敏性休克、过敏性皮疹、血清病、变态反应性脑脊髓炎（接种后脑炎）和多发性神经炎等。
（3）免疫功能状态 免疫功能低下，特别是细胞免疫功能低下者，接种活疫苗如脊髓灰质炎疫苗和卡介苗后可出现麻痹症状或结核等疾病。因此对免疫缺陷病患者均不可接种活疫苗制剂。
（二）禁忌证
除上述几种情况不宜进行预防接种外，凡有高热、严重心血管疾病、肝病、肾病、活动性结核、活动性风湿病、急性传染病、甲状腺功能亢进、严重高血压病、糖尿病者，孕妇和正在应用免疫抑制剂的其他疾病患者，均不宜进行预防接种。湿疹或其他严重皮肤病患者不宜用皮肤划痕法接种。
第二节 非特异性免疫治疗
非特异性免疫治疗主要采用免疫调节剂和免疫抑制剂。免疫调节剂和免疫抑制剂是通过调整机体免疫功能而改善缓解疾病状态的一类生物或非生物制剂，可用于肿瘤、器官移植、免疫功能低下（或缺陷）和自身免疫性疾病的治疗。
一、免疫调节剂
免疫调节剂（immunomodulator）是增强、促进和调节机体免疫功能的一类生物或非生物制剂。该种制剂的调节作用通常表现为对机体的正常免疫功能不产生影响，而对异常的免疫功能具有双向调节作用，即在一定浓度范围内对过低的免疫应答起促进作用，对过高的免疫应答起抑制作用。免疫调节剂种类繁多，摘要介绍以下几类。
（一）微生物制剂
细菌和细菌中提取的某些成分具有非特异性刺激免疫功能的作用，如卡介苗（为牛型结核杆菌减毒活疫苗）、棒状杆菌（为革兰阳性短小棒状杆菌）、脂磷壁酸（为溶血性链球菌菌体表面的一种具有免疫增强作用的成分）、胞壁酰二肽（为分枝杆菌细胞壁中的一种具有免疫增强和佐剂作用的成分）和细菌脂多糖等。上述微生物制剂的主要作用归纳如下：①激活单核吞噬细胞，增强其吞噬杀菌和细胞毒作用；②诱导单核吞噬细胞释放几—1、几—12、IFN和CSF等细胞因子，促进或调节免疫应答；③促进丁H细胞发生有丝分裂，诱导TH细胞产生几—2、4、6，TNF和IFN等多种细胞因子，促进或调节免疫应答；④增强NK细胞杀伤能力，促进造血干细胞成熟。微生物制剂类的免疫调节剂已用于多种肿瘤的辅助治疗，并取得一定疗效。
（二）免疫组织提取物和细胞因子
1．胸腺激素（thymushormone） 是从动物胸腺中提取的一组可溶性多肽混合物，主要包括胸腺素（thymosins）、胸腺生成素（thymopeeitin）和胸腺刺激素（thymostimulin）等。它们能够促进胸腺中未成熟T细胞发育分化为具有免疫活性的T细胞，并可选择性地作用于T细胞分化的某些环节，增强T细胞的免疫功能。胸腺激素的作用无种属特异性，主要用于细胞免疫功能低下、免疫缺陷病和肿瘤等疾病的治疗。
2．细胞因子（cytokins） 是一种相对分子质量较低的蛋白或糖蛋白，主要由活化的免疫细胞和其他非免疫细胞产生，常以自分泌或旁分泌方式在局部发挥免疫调节作用。目前临床使用的作为免疫调节剂的细胞因子主要有白细胞介素—2、干扰素和肿瘤坏死因子（见第五章）。
（三）化学合成制剂
1．左旋咪唑（Levamisole，LMS） 是第一个化学结构明确的免疫调节剂，对机体细胞免疫功能有明显调节作用，临床治疗类风湿性关节炎有一定的疗效。
2．合成多聚核苷酸（syntheticpolynueleotides） 是人工合成的多聚核苷酸的双链共聚物，主要包括双链多聚肌苷酸胞苷酸（Poly I：C）和双链多聚腺苷酸尿苷酸（PolyA：U）。PolyI：C具有免疫佐剂作用，是作用最强的干扰素诱生剂，能刺激机体产生干扰素。
二、免疫抑制剂
免疫抑制剂（immunosuppressiveagents，ISA）是一类抑制机体免疫功能的生物或非生物制剂，主要用于自身免疫性疾病的治疗和延长移植物的存活时间。临床常用的免疫抑制剂简介如下。
（一）细胞毒性化学药物
这些药物是抗肿瘤的化学药物，不但能杀伤或抑制肿瘤细胞，对机体的正常细胞包括淋巴细胞也有细胞毒作用，因而归属为免疫抑制剂。
1．烷化剂 常用的烷化剂包括环磷酰胺、氮芥和白消安（马利兰）等，其主要作用是通过烷化反应破坏DNA结构，阻断其复制，使包括淋巴细胞在内的体细胞停止分裂甚至死亡。该类药物作用明显，但毒性作用亦强，主要用于器官移植和自身免疫性疾病的治疗。
2．抗代谢药物（antimetabolites） 在核酸代谢拮抗药物中，临床常用的有巯嘌呤（6—巯基嘌呤，6—MP）和硫唑嘌呤（AZP）。它们主要通过干扰DNA复制而起作用，临床多用来控制移植排斥反应。
在叶酸代谢拮抗药物中，甲氨蝶呤（MTX）是强有力的有丝分裂抑制剂，对增生中的细胞有选择性破坏作用，对体液免疫的抑制作用较强。临床除用于肿瘤化疗外，还用于自身免疫性疾病的治疗。
（二）抗生素类药物
1．环孢霉素A（CyclosporinA） 环孢霉素A是从真菌代谢产物中提取出来的一种新药，对所有实验动物都表现有很强的免疫抑制作用。环孢霉素A对免疫应答的抑制效应表现在它能选择性的作用于TH细胞和B细胞，抑制它们对TD抗原和某些TI抗原的应答。临床除用于抑制移植物排斥反应外，还用于自身免疫性疾病的治疗。
2．FK—506 是从放线菌中提取的一种大环内酯类抗生素。FK—506可选择性地作用于T细胞，抑制它们对TD抗原的免疫应答。研究表明，它们对T细胞的抑制作用比环孢霉素A高数十倍，因此在抑制移植排斥反应方面有更广阔的应用前景。
（三）糖皮质激素
常用的糖皮质激素药物有氢化可的松、泼尼松、泼尼松龙及甲泼尼松龙等。肾上腺皮质激素是临床应用最早、最广泛的免疫抑制剂和抗炎剂，可用于防止器官移植排斥反应和治疗急性排斥反应。此外亦为治疗自身免疫性疾病的首选药物，可缓解和消除症状。还可用于过敏性疾病的治疗。
（四）抗淋巴细胞血清和抗淋巴细胞球蛋白
抗淋巴细胞血清是用胸腺细胞、胸导管引流细胞或体外培养的淋巴母细胞免疫动物获得的免疫血清，从这种血清中提取的丙种球蛋白即为抗淋巴细胞球蛋白。这种免疫效应分子注入人体后能与相应淋巴细胞结合，在补体和吞噬细胞参与下，可使淋巴细胞溶解破坏，导致外周血中淋巴细胞数减少。可用于同种异体器官或骨髓移植，对预防和治疗急性排斥反应效果显著，亦可用于预防和治疗移植物抗宿主反应。
综上所述，免疫抑制剂的主要特点是：①缺乏特异性，可同时影响机体正常免疫应答功能，长期应用易诱发肿瘤和严重感染。因此应用时要严密观察、调整剂量，力求减少不良反应。②免疫抑制剂对初次应答的抑制较对再次应答更为有效，而对已建立的免疫反应则不易抑制，因此免疫抑制剂用于器官移植的效果优于对自身免疫性疾病的治疗。
复习题：
什么是人工自动免疫和人工被动免疫，两者有何不同？
举出几种常用的人工自动免疫和人工被动免疫生物制品的名称，并简述其用途
各举出三种活疫苗和死疫苗的名称，并简述两
者的优缺点
常用的免疫调节剂有哪些？简述它们的作用机制
| 课件名称： | 辽宁大学：免疫学 |
| 课件分类： | 基础医学 |
| 课件类型： | 教学课件 |
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