第六章
遗传变异机理 I
基因突变
一, 自发突变 (spontanueous mutation)
包括 DNA复制的错误和自发损伤
1,DNA复制错误
（ 1） 转换突变 (transition mutation)
DNA中的碱基由一种异构体转变为另一种异构
体的互变异构作用会引起碱基错配,
第一节 基因突变的分子础
互变异构作用会引起碱基错配
T烯醇式 ----G
T-----G烯醇式
C亚胺式 ----A
C-----A亚胺式
ACGTC
TGCAG
ACGtTG
TGT AG
ACGTC
TGCAG
ACGTC
TGCAG
AC ATC
TG T AG
ACGTC
TGCAG
ACGTC
TGCAG
复
制 复制
第一代
第二代
突变型
野生型
野生型
野生型
在 DNA复制
中一个 G 互
变成烯醇式
Gt,从而与 T
配对, 在下
次复制时 Gt
回到稳定的
酮式结构 G
,这时已掺
入到 Gt 对面
的 T将与 A配
对, 由此引
起 GC→AT
的转换 。
一个嘌呤被另一个嘌呤取代, 或
一个嘧啶被另一个嘧啶取代称转
换突变 。
（ 2） 颠换 transversion
一个嘧啶被一个嘌呤取代,
或一个嘌呤被一个嘧啶取代 。
（ 3） 移码突变 (Frame－ shift mutations)
经常发生在重复序列区 。 移码突变的模型,
5,CGTTTT
3,GCAAAAACGTAC
5,C TTT
3,GCAAAAACGTAC
5,C T TTTTGCTAG
3,GCAAAAACGTAC
GT
GT
(a)
(b)
(c)
5,CTGAGAGA
3,GACTCTCTCTCTCTGCA
5,CTGAGAGA
3,GACTCTCTCTGCA
5,CTGAGAGAGACGT
3,GACTCTCTCTGCA
CT
CT
Addition Deletion
(d)
(e)
(f)
由于单个碱基的插入或缺失造成 移码
突变 （ frame shift mutation）
半胱 丝氨 谷氨 缬氨 改变 半胱 精氨 赖氨 亮氨
DNA TGC TCG CAA GTT GA TGC CGC AAG TTG
↓ 读码框 × × ×
插入或缺失会造成其下游三联体密码子错读，生
成完全不同的肽链。
缺失 T
2,自发损伤
除复制错误外, DNA自发性损伤造成突变
(1),细胞中经常发生 脱嘌呤作用 (depurination),使
脱氧核糖和碱基 G或 A连接的糖苷键被打断, 从而失
去 G或 A,复制时在脱嘌呤位点对面插入碱基造成突
变 。
(2),脱氨基作用 (deamination),如 胞嘧啶 C脱氨基后
形成了尿嘧啶 U,在复制过程中将与 A配对, 从而引
起 GC→AT 转换突变
脱氨基 复制
G C A U A T 突变
N
N
N
H H
脱氨基作用
O
N
N
O
O
Cytosine Uracil
N
N
N
H H
H3C
O
5
1
脱氨基作用
5-Methylcytosine
N
N
O
H
O
H3C
H
Thymine
细胞中有一种修复酶识别 DNA中的尿
嘧啶并将其切除, 称尿嘧啶 — DNA糖基
酶
5甲基胞嘧啶是发生 GC→AT 转换突变
的热点 。 因为 5甲基胞嘧啶脱氨基后形成
的 T不能被上述修复酶识别, 因此不能被
修复 。
二, 诱发突变
1,天然碱基类
似物
胸腺嘧啶类似
物 —— 5溴尿嘧
啶 （ 5-BU）,
由于胸腺嘧啶
中 5’CH3被 Br取
代会导致 5-BU
变换异构体,
使其碱基的配
对能力发生变
化 。
14-7
天然碱基类似物的掺入诱发突变
胸腺嘧啶类似物 —— 5溴尿嘧啶 （ 5-BU）, 由于胸腺嘧啶中 5’CH3被 Br取代会导
致 5-BU变换异构体, 使其碱基的配对能力发生变化 。
A—— 5-BUT G—— 5-BUc
（ 酮式 ） （ 烯醇式 ）
1,转换突变 AT—— GC
掺入 异构体 复制
A T A 5-BUT G 5-BUC G C 突变
2,GC—— AT
掺入 异构体 复制
G C G 5-BUC A 5-BUT A T 突变
2,特异性错配 —— 改变某一碱基的结构
（ 1） 烷化剂,如 甲基磺酸乙酯 EMS,烷化剂能在 DNA上的四
个碱基发生作用, 使其增加烷基侧链, 其最大的特异性是 在鸟
嘌呤的 6位氧上增加一个烷基侧链导致与 T错配, 从而在下个复
制周期中产生 GC→AT转换 。
NH2OH
（ 2）羟胺 HA,NH2OH也是一种特定诱发 GC→AT转换的
诱变剂。能 在胞嘧啶 4位上的氨基氮上发生羟基化作用产
生 N4羟基胞嘧啶,它能象 T那样与 A配对,产生 GC→AT
转换。
胞嘧啶 C N4羟基胞嘧啶 腺嘌呤 A
(3),亚硝酸能诱发胞嘧啶脱氨基成为尿嘧啶 U，尿嘧
啶会与 A配对，诱发 GC→AT 转换突变 ； 亚硝酸还
能诱发腺嘌呤脱氨基形成次黄嘌呤 H,H能和 C配对，
诱发 AT→GC 转换突变。
| | 亚硝酸 | | 复制 | |
(1) G C A U A T
| | C脱氨基 | | | |
| | 亚硝酸 | | 复制 | |
(2) A T H C G C
| | A脱氨基 | | | |
亚硝酸可诱发两个方向上的转换。
3,旁路复制 —— SOS系统
细胞在有严重 DNA损伤时, 为避免致
死所发出的紧急反应 。 其结果将发生一定
水平的突变 。
（ 1）黄曲霉 B1的诱变作用（ AFB1）
（ 2） UV的诱变作用
□ 黄曲霉毒素 B1的诱变作用 （ AFB1）
是一种强烈的致癌物, 它能 在鸟嘌呤 G上接上一个黄
曲霉毒素分子, 从而使其脱去嘌呤, 在复制过程中
会在脱嘌呤位置的对面优先插入一个腺嘌呤 A,从而 诱发
GC→TA 的颠换 。
G C Ga C
AFB1 脱嘌呤 G C 正常
T A 突变 A
C
□ 紫外线 UV的诱变作用
能使 DNA上同一链中相邻的 TT变为二聚体 TT,干扰正常碱
基配对能力, 在 DNA复制过程中将发生错误导致突变 。
Covalent cross-links
共价交联
第二节 生物学修复机制
? 生物为了生存和繁衍后代, DNA必须精确的复
制 。 但在 DNA复制的忠实性上存在许多潜在危
险 。 有机体是怎样使 DNA复制保持高度的稳定
性使变异减少到最低限度的呢？ —— 细胞具有
以各种方式修复 DNA损伤的酶系统 。
一, 损伤的直接修复
UV引起的光损伤 TT二聚体能被 光复活酶 修
复, 该酶能在暗处和 TT二聚体结合, 形成酶和
DNA复合体, 在光照条件下, 复合体分解, 使
TT二聚体分解为原先正常的碱基 。
光复活酶
不能在暗
处起修复
作用, 因
此也称,
光 修 复
作用 。
14-3
二, 切补修复途径
这种作用不需要光照, 而是经修复酶将损伤切
除修补的过程, 亦称 暗修复 。
1,一般切补修复：切补核酸酶 （ UVRA,B，
C基因编码 ） 能识别一些大的损伤, 将受损碱基
及两旁的碱基切除 。 造成的缺口由 DNA pol I合成
填补, 并由连接酶封口 。
切补核酸酶 （
UVRA,B,C基因
编码 ） 能识别一些
大的损伤, 将受损
碱基及两旁的碱基
切除 。 造成的缺口
由 DNA pol I合成填
补, 并由连接酶封
口 。
Nucleotide
excision repair
(NER) of a UV-
induced thymine
dimer,
在人类中这也是一种重要的修复途径。着色性干皮症是由于缺
乏切补修复酶造成的遗传性缺陷，正常人的皮肤细胞和该缺陷
者的皮肤细胞在培养时对 UV的敏感性有很大差异，具有该缺
陷的人在 30岁之前就易死于皮肤癌 。
Two indiduals with xeroderma pigmentosum,
2,AP核酸内切酶修复途径
单个嘌呤或嘧啶脱去后的位点称 AP位
点, 细胞中自发产生的 AP位点的频率很高
。 由一种专门在 AP位点上切割的酶 —— 切
断 DNA上的磷酸二酯键 。 然后再起动由
DNA外切酶, DNA聚合酶 I和连接酶参与
的切补修复过程 。
AP核酸内切酶打开一切口
外切酶切除部分单链
DNA聚合酶 I合成新的单链
连接酶封口
3,DNA糖基酶
修复途径
该酶 切断 N-糖
苷链（碱基与糖
的连接）,能将
DNA中的异常碱
基切除，切除后
在 DNA上形成 AP
位点，再经 AP核
酸内切酶途径修
复。
异常碱基 U
形成 AP位点
经 AP核酸内
切酶途径修
复
DNA中的正常碱基不是尿嘧啶 U而是胞嘧啶和
胸腺嘧啶的原因,
由于 尿嘧啶 DNA糖基酶 切补修
复途径的存在，使 DNA中的正
常碱基不是尿嘧啶 U而是胞嘧
啶和胸腺嘧啶，一旦修复失效
才会产生 C→T的转换突变。
4,重组修复
作用,
某些 DNA的损伤会阻
碍 DNA的复制，如
UV光二聚体。细胞中
由于 SOS旁路复制系
统会使 DNA的复制重
新起动并跨过该受损
的区域，但在子代
DNA链上产生一个缺
口，这一缺口可由重
组修复作用补上，该
段 DNA是从亲代姐妹
DNA链上切下补上的
重组修复并不能将亲代 DNA上
的损伤除去,当第二次复制时，留
在亲代 DNA链上的损伤仍然要用同
样的重组修复作用来弥补，但 随多
代复制后，损伤的亲代链仅占极少
数，绝大部分是重组修复后的正常
DNA。从而使细胞恢复正常的功能
四、修复的总体战略，细胞是如何有序地行使
修复作用的？
1．细胞不会合成各种酶去修复各种类型的损伤。那
会消耗太大的能量。
2．一般先用一种通用的切补修复系统除去 DNA上造
成明显缺陷的损伤。
3．损伤太小并未达明显缺陷时，采用特殊的切补修
复系统（如 DNA糖基化酶修复系统）。
4．为了消除可能产生的复制错误，这时起用复制后
错配修复系统，并能修复其它修复系统遗留下的损伤
5．各种修复系统并不是万能的，不能把所有的 DNA
损伤都修复完好 —— 生物发生变异进化的原因。
遗传变异机理 I
基因突变
一, 自发突变 (spontanueous mutation)
包括 DNA复制的错误和自发损伤
1,DNA复制错误
（ 1） 转换突变 (transition mutation)
DNA中的碱基由一种异构体转变为另一种异构
体的互变异构作用会引起碱基错配,
第一节 基因突变的分子础
互变异构作用会引起碱基错配
T烯醇式 ----G
T-----G烯醇式
C亚胺式 ----A
C-----A亚胺式
ACGTC
TGCAG
ACGtTG
TGT AG
ACGTC
TGCAG
ACGTC
TGCAG
AC ATC
TG T AG
ACGTC
TGCAG
ACGTC
TGCAG
复
制 复制
第一代
第二代
突变型
野生型
野生型
野生型
在 DNA复制
中一个 G 互
变成烯醇式
Gt,从而与 T
配对, 在下
次复制时 Gt
回到稳定的
酮式结构 G
,这时已掺
入到 Gt 对面
的 T将与 A配
对, 由此引
起 GC→AT
的转换 。
一个嘌呤被另一个嘌呤取代, 或
一个嘧啶被另一个嘧啶取代称转
换突变 。
（ 2） 颠换 transversion
一个嘧啶被一个嘌呤取代,
或一个嘌呤被一个嘧啶取代 。
（ 3） 移码突变 (Frame－ shift mutations)
经常发生在重复序列区 。 移码突变的模型,
5,CGTTTT
3,GCAAAAACGTAC
5,C TTT
3,GCAAAAACGTAC
5,C T TTTTGCTAG
3,GCAAAAACGTAC
GT
GT
(a)
(b)
(c)
5,CTGAGAGA
3,GACTCTCTCTCTCTGCA
5,CTGAGAGA
3,GACTCTCTCTGCA
5,CTGAGAGAGACGT
3,GACTCTCTCTGCA
CT
CT
Addition Deletion
(d)
(e)
(f)
由于单个碱基的插入或缺失造成 移码
突变 （ frame shift mutation）
半胱 丝氨 谷氨 缬氨 改变 半胱 精氨 赖氨 亮氨
DNA TGC TCG CAA GTT GA TGC CGC AAG TTG
↓ 读码框 × × ×
插入或缺失会造成其下游三联体密码子错读，生
成完全不同的肽链。
缺失 T
2,自发损伤
除复制错误外, DNA自发性损伤造成突变
(1),细胞中经常发生 脱嘌呤作用 (depurination),使
脱氧核糖和碱基 G或 A连接的糖苷键被打断, 从而失
去 G或 A,复制时在脱嘌呤位点对面插入碱基造成突
变 。
(2),脱氨基作用 (deamination),如 胞嘧啶 C脱氨基后
形成了尿嘧啶 U,在复制过程中将与 A配对, 从而引
起 GC→AT 转换突变
脱氨基 复制
G C A U A T 突变
N
N
N
H H
脱氨基作用
O
N
N
O
O
Cytosine Uracil
N
N
N
H H
H3C
O
5
1
脱氨基作用
5-Methylcytosine
N
N
O
H
O
H3C
H
Thymine
细胞中有一种修复酶识别 DNA中的尿
嘧啶并将其切除, 称尿嘧啶 — DNA糖基
酶
5甲基胞嘧啶是发生 GC→AT 转换突变
的热点 。 因为 5甲基胞嘧啶脱氨基后形成
的 T不能被上述修复酶识别, 因此不能被
修复 。
二, 诱发突变
1,天然碱基类
似物
胸腺嘧啶类似
物 —— 5溴尿嘧
啶 （ 5-BU）,
由于胸腺嘧啶
中 5’CH3被 Br取
代会导致 5-BU
变换异构体,
使其碱基的配
对能力发生变
化 。
14-7
天然碱基类似物的掺入诱发突变
胸腺嘧啶类似物 —— 5溴尿嘧啶 （ 5-BU）, 由于胸腺嘧啶中 5’CH3被 Br取代会导
致 5-BU变换异构体, 使其碱基的配对能力发生变化 。
A—— 5-BUT G—— 5-BUc
（ 酮式 ） （ 烯醇式 ）
1,转换突变 AT—— GC
掺入 异构体 复制
A T A 5-BUT G 5-BUC G C 突变
2,GC—— AT
掺入 异构体 复制
G C G 5-BUC A 5-BUT A T 突变
2,特异性错配 —— 改变某一碱基的结构
（ 1） 烷化剂,如 甲基磺酸乙酯 EMS,烷化剂能在 DNA上的四
个碱基发生作用, 使其增加烷基侧链, 其最大的特异性是 在鸟
嘌呤的 6位氧上增加一个烷基侧链导致与 T错配, 从而在下个复
制周期中产生 GC→AT转换 。
NH2OH
（ 2）羟胺 HA,NH2OH也是一种特定诱发 GC→AT转换的
诱变剂。能 在胞嘧啶 4位上的氨基氮上发生羟基化作用产
生 N4羟基胞嘧啶,它能象 T那样与 A配对,产生 GC→AT
转换。
胞嘧啶 C N4羟基胞嘧啶 腺嘌呤 A
(3),亚硝酸能诱发胞嘧啶脱氨基成为尿嘧啶 U，尿嘧
啶会与 A配对，诱发 GC→AT 转换突变 ； 亚硝酸还
能诱发腺嘌呤脱氨基形成次黄嘌呤 H,H能和 C配对，
诱发 AT→GC 转换突变。
| | 亚硝酸 | | 复制 | |
(1) G C A U A T
| | C脱氨基 | | | |
| | 亚硝酸 | | 复制 | |
(2) A T H C G C
| | A脱氨基 | | | |
亚硝酸可诱发两个方向上的转换。
3,旁路复制 —— SOS系统
细胞在有严重 DNA损伤时, 为避免致
死所发出的紧急反应 。 其结果将发生一定
水平的突变 。
（ 1）黄曲霉 B1的诱变作用（ AFB1）
（ 2） UV的诱变作用
□ 黄曲霉毒素 B1的诱变作用 （ AFB1）
是一种强烈的致癌物, 它能 在鸟嘌呤 G上接上一个黄
曲霉毒素分子, 从而使其脱去嘌呤, 在复制过程中
会在脱嘌呤位置的对面优先插入一个腺嘌呤 A,从而 诱发
GC→TA 的颠换 。
G C Ga C
AFB1 脱嘌呤 G C 正常
T A 突变 A
C
□ 紫外线 UV的诱变作用
能使 DNA上同一链中相邻的 TT变为二聚体 TT,干扰正常碱
基配对能力, 在 DNA复制过程中将发生错误导致突变 。
Covalent cross-links
共价交联
第二节 生物学修复机制
? 生物为了生存和繁衍后代, DNA必须精确的复
制 。 但在 DNA复制的忠实性上存在许多潜在危
险 。 有机体是怎样使 DNA复制保持高度的稳定
性使变异减少到最低限度的呢？ —— 细胞具有
以各种方式修复 DNA损伤的酶系统 。
一, 损伤的直接修复
UV引起的光损伤 TT二聚体能被 光复活酶 修
复, 该酶能在暗处和 TT二聚体结合, 形成酶和
DNA复合体, 在光照条件下, 复合体分解, 使
TT二聚体分解为原先正常的碱基 。
光复活酶
不能在暗
处起修复
作用, 因
此也称,
光 修 复
作用 。
14-3
二, 切补修复途径
这种作用不需要光照, 而是经修复酶将损伤切
除修补的过程, 亦称 暗修复 。
1,一般切补修复：切补核酸酶 （ UVRA,B，
C基因编码 ） 能识别一些大的损伤, 将受损碱基
及两旁的碱基切除 。 造成的缺口由 DNA pol I合成
填补, 并由连接酶封口 。
切补核酸酶 （
UVRA,B,C基因
编码 ） 能识别一些
大的损伤, 将受损
碱基及两旁的碱基
切除 。 造成的缺口
由 DNA pol I合成填
补, 并由连接酶封
口 。
Nucleotide
excision repair
(NER) of a UV-
induced thymine
dimer,
在人类中这也是一种重要的修复途径。着色性干皮症是由于缺
乏切补修复酶造成的遗传性缺陷，正常人的皮肤细胞和该缺陷
者的皮肤细胞在培养时对 UV的敏感性有很大差异，具有该缺
陷的人在 30岁之前就易死于皮肤癌 。
Two indiduals with xeroderma pigmentosum,
2,AP核酸内切酶修复途径
单个嘌呤或嘧啶脱去后的位点称 AP位
点, 细胞中自发产生的 AP位点的频率很高
。 由一种专门在 AP位点上切割的酶 —— 切
断 DNA上的磷酸二酯键 。 然后再起动由
DNA外切酶, DNA聚合酶 I和连接酶参与
的切补修复过程 。
AP核酸内切酶打开一切口
外切酶切除部分单链
DNA聚合酶 I合成新的单链
连接酶封口
3,DNA糖基酶
修复途径
该酶 切断 N-糖
苷链（碱基与糖
的连接）,能将
DNA中的异常碱
基切除，切除后
在 DNA上形成 AP
位点，再经 AP核
酸内切酶途径修
复。
异常碱基 U
形成 AP位点
经 AP核酸内
切酶途径修
复
DNA中的正常碱基不是尿嘧啶 U而是胞嘧啶和
胸腺嘧啶的原因,
由于 尿嘧啶 DNA糖基酶 切补修
复途径的存在，使 DNA中的正
常碱基不是尿嘧啶 U而是胞嘧
啶和胸腺嘧啶，一旦修复失效
才会产生 C→T的转换突变。
4,重组修复
作用,
某些 DNA的损伤会阻
碍 DNA的复制，如
UV光二聚体。细胞中
由于 SOS旁路复制系
统会使 DNA的复制重
新起动并跨过该受损
的区域，但在子代
DNA链上产生一个缺
口，这一缺口可由重
组修复作用补上，该
段 DNA是从亲代姐妹
DNA链上切下补上的
重组修复并不能将亲代 DNA上
的损伤除去,当第二次复制时，留
在亲代 DNA链上的损伤仍然要用同
样的重组修复作用来弥补，但 随多
代复制后，损伤的亲代链仅占极少
数，绝大部分是重组修复后的正常
DNA。从而使细胞恢复正常的功能
四、修复的总体战略，细胞是如何有序地行使
修复作用的？
1．细胞不会合成各种酶去修复各种类型的损伤。那
会消耗太大的能量。
2．一般先用一种通用的切补修复系统除去 DNA上造
成明显缺陷的损伤。
3．损伤太小并未达明显缺陷时，采用特殊的切补修
复系统（如 DNA糖基化酶修复系统）。
4．为了消除可能产生的复制错误，这时起用复制后
错配修复系统，并能修复其它修复系统遗留下的损伤
5．各种修复系统并不是万能的，不能把所有的 DNA
损伤都修复完好 —— 生物发生变异进化的原因。
