第三章 化学结构与药物代谢
(Chemical Structure and Metabolism)
第二节 药物代谢的酶(Enzymes for Drug Metabolism)
第Ⅰ相生物转化是官能团化反应，是在体内多种酶系的催化下，对药物分子引入新的官能团或改变原有的官能团的过程。参与药物体内生物转化的酶类主要是氧化—还原酶和水解酶。本节主要介绍细胞色素P—450酶系、还原酶系、过氧化物酶和其它单加氧酶、水解酶。
一、细胞色素P—450酶系
CYP—450(Cytochrome P—450 enzyme system，CYP—450)是一组酶的总称，由许多同功酶和亚型酶组成，是主要的药物代谢酶系，在药物和其它化学物质的代谢、去毒性中起着非常重要的作用。CYP—450存在于肝脏及其它肝脏外组织的内质网中，是一组由铁原卟啉偶联单加氧酶(Heme—coupled monooxygenases)、需要NADPH和分子氧共同参与、主要催化药物生物转化中氧化反应(包括失去电子、脱氢反应和氧化反应)的酶系。它主要是通过“活化”分子氧，使其中一个氧原子和有机物分子结合，同时将另一个氧原子还原成水，从而在有机药物的分子中引入氧。CYP—450催化的反应类型有烷烃和芳香化合物的氧化反应，烯烃、多核芳烃及卤代苯的环氧化反应，仲胺、叔胺及醚的脱烷基反应,胺类化合物的脱胺反应，将胺转化为N—氧化物、羟胺及亚硝基化合物以及卤代烃的脱卤反应。CYP—450还催化有机硫代磷酸酯的氧化裂解，氧化硫醚成亚砜等的反应(见表3—1)。
CYP—450属于体内的氧化—还原酶系，除了催化上述氧化反应外，还能将含重氮和硝基的药物还原成芳香伯胺。
二、还原酶系
还原酶系主要是催化药物在体内进行还原反应(包括得到电子、加氢反应、脱氧反应)的酶系，通常是使药物结构中的羰基转变成羟基，将含氮化合物还原成胺类，便于进入第Ⅱ相的结合反应而排出体外。
参加体内生物转化还原反应的酶系主要是一些氧化—还原酶系。-这些酶具有催化氧化反应和催化还原反应的双重功能，如CYP—450酶系除了催化药物分子在体内的氧化外，在肝脏微粒体中的一些CYP—450酶还能催化重氮化合物和硝基化合物的还原，生成伯胺。硝基化合物的还原也经历亚硝基、羟胺等中间体过程，因此CYP—450酶系对这些基团也有还原作用。
另一个重要的酶系是醛—酮还原酶，这些酶需要NADPH或NADH作为辅酶。醛—酮还原酶也是双功能酶，一方面催化醛、酮还原成醇，另一方面也会使醇脱氢生成醛、酮(见表3—2)。
在药物代谢中起作用的其它还原酶还有谷胱甘肽还原酶(Glutathione oxidoreductase)和醌还原酶。
三、过氧化物酶和其它单加氧酶
过氧化物酶属于血红素蛋白，是和CYP—450单加氧酶最为类似的一种酶。这类酶以过氧化物作为氧的来源，在酶的作用下进行电子转移，通常是对杂原子进行氧化(如N—脱烃基化反应)和1，4—二氢吡啶的芳构化。其它的过氧化酶还有前列腺素—内过氧化物合成酶、过氧化氢酶及髓过氧物酶(Myeloperoxidase)。
单加氧酶中除了CYP—450酶系外，还有黄素单加氧酶(Flavin monooxygenase，FMO)和多巴胺β-羟化酶(Dopamine β-hydroxylase)。FMO和CYP—450酶系一起共同催化药物分子在体内的氧化，但FMO通常催化含N和S杂原子的氧化，而不发生杂原子的脱烷基化反应，如将叔胺、肼类化合物氧化成N—氧化物，仲胺氧化成羟基胺，羟胺氧化成硝基化合物，硫醇氧化成二硫醚，二硫醚氧化生成S—氧化物，硫醚氧化成亚砜和砜(见表3—3)。
四、水解酶
水解酶主要参与羧酸酯和酰胺类药物的代谢，这些非特定的水解酶大多存在于血浆、肝、肾和肠中。因此，大部分酯和酰胺类药物在这些部位发生水解。哺乳类动物的组织中也含有这些水解酶，使药物发生水解代谢。但是肝脏、消化道及血液具有更大的水解能力。
酯水解酶包括酯酶，胆碱酯酶及许多丝氨酸内肽酯酶。其它如芳磺酸酯酶、芳基磷酸二酯酶、β—葡萄糖苷酸酶和环氧化物酶(Epoxide hydrolase)等和酯水解酶的作用相似。
通常酰胺类化合物比酯类化合物稳定而难水解，水解速度较慢，因此大部分酰胺类药物是以原型从尿中排出。
