第二节 药效相的构效关系 (Structure-Activity Relationship in the Pharmacodynemic Phase) 药物按作用方式可分为两大类：结构非特异性药物和结构特异性药物(Structurely nonspecific and specific drugs)。前者产生某种药效并不是由于药物与特定受体的相互作用。较典型的有全身吸人麻醉药，这类药物的化学结构有很大差异，其麻醉强度与分配系数成正比。还有抗酸药，它们中和胃肠道的盐酸产生治疗作用。机理较为复杂的药物也可发生非受体作用。如抗肿瘤药氮芥，在体内能转变成高度活泼的亲电性的乙烯亚胺，与癌细胞和正常细胞中许多细胞组分如羟基、巯基、羧基、磷酸酯和咪唑基发生亲核反应，尤其是将DNA中鸟嘌呤7位氮烷基化，致使密码错编(Miscoding)，最终导致细胞死亡。 本节我们主要论述结构特异性药物的构效关系，先介绍两个经典例证： 一是箭毒对神经肌的阻断作用：早在19世纪中叶，Bernard首先证实，箭毒(Curare)作用于体内特定部位。这种神经肌阻断剂刺激神经后，阻止骨骼肌的收缩，但若直接刺激肌肉则无效。这个研究显示了药物作用于某一局部位置，并说明在神经与肌肉之间存在间隙或突触。 二是毛果芸香碱类化合物对自主神经系统的副交感神经的刺激作用：Langley发现毛果芸香碱(Pilocarpine)类化合物刺激自主神经系统的副交感神经具选择性，作用极强。而阿托品(Atropine)能以互为专一的方式，阻断毛果芸香碱的这种作用。两个化合物作用于细胞的同一组成部分，后来被称之为受体。 19世纪末至20世纪初，著名微生物家Ehrlich发现，一些有机物能以高度的选择性产生抗微生物作用，他认为这是由于药物与生物中某种接受物质结合的结果，提出了接受物质(Receptive substance)和受体(Receptor)这些词汇，并认为药物与受体的相互作用与钥匙和锁相似，具有高度的契合专一性。 本节讲授的主要内容包括药物-受体的相互作用、化学结构与药理活性两大部分。 一、药物-受体的相互作用 药物分子必须满足两个要求，一是到达体内受体，二是与受体部位发生特定的相互作用。通常，受体是指激素和神经递质作用的靶，它们在细胞间转换信号。除了这些大分子，许多蛋白分子如酶也有重要的生理功能。由于人们已普遍接受这些大分子是药物作用的靶，所以广义的受体包括所有的生物大分子，如激素和神经递质的受体、酶、其它蛋白质和核酸。 在讲解药物-受体的相互作用时，我们分两个知识点，即药物的亲和力和内在活性、药物作用的靶和机理来进行讲解。 （一）亲和力（Affinity）和内在活性（Intrinsic efficacy） 1、药物-受体的亲和力 药物作用的强度与被药物占领的受体数量成正比，药物-受体相互作用服从质量作用定律。药物与受体的相互作用可用下式表示：  R为受体，D为药物，[RD]为药物-受体复合物。K1是复合物缔合速度常数，k2是复合物解离速度常数。K3是内在活性常数，E为效应。K为平衡常数，这里定义K为药物-受体的亲和力。就其化学本质而言，K是平衡常数，可以把K和自由能联系起来:  可以用实验方法测得亲和力K。就化学本质而言，可以用药物和受体相互作用的键的类型来评估亲和力的强弱(表2—7)。  图2—11是神经递质乙酰胆碱与乙酰胆碱酯酶键合的例子。在氧和受体的羟基间有氢键，四级铵与受体解离的羧基为离子键，亚乙基与受体间有疏水键，乙酰基上的甲基、氮上的2个甲基与受体间有范德华力。  这里，对偶极键、氢键和疏水作用作一些说明 偶极键分偶极—偶极键和离子—偶极键。对应的类型如下式所示。  氢键其实也是一种偶极—偶极键。在氢键中，氢原子像一座桥处于两个电负性原子之间，一边是共价键原子，另一边是与之发生静电力的原子。电负性原子除羰基氧外，还可以是氟和氮原子等。由于氢键形成有它严格的空间方向的要求，它在受体和配体(Ligand)互相识别上起特别重要的作用。 疏水作用如图2—12表示。药物的非极性基团与极性的体液形成界面，受体的非极性基团也与极性的体液形成界面。体系的能量与界面的大小成正比，由体液包围的非极性界面越大，则能量越高。当两个基团互相靠拢，将界面的极性体液排开，即发生缔合，此时界面减小，能量释放，这种缔合即为疏水作用。两个亚甲基相互作用，释放能量3kJ/mol。  2．药物的内在活性 药物内在活性是否客观存在?这里用实验来证实这一点。将一片平滑肌放人能暂时存活的溶液中，加入药物1乙酰胆碱，它使肌肉完成收缩。药物1呈现激动肌肉收缩的活性，称为激动剂。在量-效关系中，低浓度时只有少量药物与受体作用。随着药物浓度不断升高，剂量与效应呈线性关系。但当绝大多数受体被占领后，量效曲线走平。 加入药物2，未见肌肉收缩。再加入药物1，引起肌肉完全收缩，故药物2无活性，也不与受体结合。 加入药物3，未见肌肉收缩，再加入药物1，肌肉仍未收缩，说明受体已被药物3占领，药物3称为拮抗剂或阻断剂(Blocking agent)。它具有受体亲和力，但是它没有激活受体的能力。由此可以证明药物内在活性的客观存在。  加入药物4，引起肌肉的不完全收缩，此时若再加入药物1，并不增强其收缩。药物4称为部分激动剂(Partial agonist)。它具备占有所有受体的能力，但呈现较弱的内在活性。同时表现出拮抗剂的性质。 将4种药物与受体相互作用小结如下。  3．影响药效强弱的因素分析 药物—受体的相互作用有两种方式：第一种为构象诱导(Conformational induction),药物使受体的三级结构发生构象变化，激发细胞级联(Cascad)效应。如果药物和受体发生完全结合，则产生这种结构改变；第二种刺激受体的方式称构象选择(Conformational selection)。在这种情况下，受体以两种可互变的形式共存，并达到某种平衡，此时的平衡常数又称为变构常数（Allosteric constant）。这两种形式中，只有其中一种受体形式能引起生理刺激，并产生效应。在缺少激动剂时，受体以非活性形式为主。激动剂选择活性形式受体并与它结合。这时，平衡向活性形式移动，导致活性形式受体的数量增加。 药效强弱与亲和力的大小是两回事，必须考虑内在活性强弱这个因素。图2-14显示，一组胆碱模拟物(Cholinomimetics)与毒蕈碱受体的构效关系。5个药物的亲和力与相对药效有其自身的表现，无直接的联系。  药效强弱除了与内在活性有关外，还与受体数量有关。这对内在活性较低的激动剂的影响更显著。 将受体经不可逆烷基化除去，观察高活性蕈毒碱激动剂氯化氨甲酰胆碱(Carbachol)和较低活性激动剂氧化震颤素(Oxotremorine)对豚鼠回肠效应的影响。图2—15显示，依次递减受体数量，低活性激动剂氧化震颤素的效应相对于氯化氨甲酰胆碱更容易减弱。这是由于氧化震颤素需要较高的受体密度才能产生效应。  (二)药物作用的靶和机理 药物作用的靶可分成两大类：即膜和受体类和酶与其它分子靶，具体分类见表2—9。在膜和受体一类中，药物作用与体内信号传递相关联；在酶和其它分子靶一类中，药物作用的对象主要与代谢有关，Nogrady称之为非信使靶(Non-messager targets)。  下面我们用一些实例来阐述药物与这些靶的相互作用及机理： 1．H2受体与H2受体拮抗剂(H2 receptor antagonists) 组胺是内源性配体，它以不同的构象作用于至少3种受体，分别称为H1，H2和H3受体。当作用于H2受体时，能刺激胃酸分泌，分泌过多会引发胃溃疡。组胺是H2受体激动剂。 H2受体拮抗剂是在组胺化学结构的基础上，由激动剂改造成部分激动剂α—脒基组胺，进而去除内在活性，增强亲和力得到的一系列拮抗剂(见表2—10)，最终获得西咪替丁等抗溃疡药。 2．作用于离子通道和膜的药物 兴奋性细胞膜两侧离子呈不对称分布，Na+、K+和Ca2+的流动引起神经纤维脉冲的传导，引起细胞的收缩与分泌。相关药物能控制离子通道的关闭和开启，调节离子的流动和分布，产生某些功能及治疗作用。 如：局麻药普鲁卡因作用于神经细胞膜的Na+通道，减少Na+的内流，阻断神经传导；另一类局麻药利多卡因主要作用于心肌细胞膜的Na+通道，减缓膜静息电位的去极化，是抗心律失常药。  强心苷的强心作用也和离子的流动有关。Na+、K+、ATP酶负责细胞膜两侧的Na+外流和K+的内流。洋地黄毒苷能抑制这种酶，使细胞内Na+增加，从而启动Na+和Ca2+的交换，使细胞内触发性Ca2+增加，它与肌质网的Ca2+库相互作用，导致胞质游离Ca2+的净增加，Ca2+促进了心肌的收缩。这类药物用于治疗充血性心力衰竭。 控制Ca2+从细胞外进入胞质的另一重要途径是Ca2+通道。这些通道由受体和膜电位控制，钙拮抗剂如硝苯地平、地尔硫卓和维拉帕米等能阻断Ca2+通道，抑制心脏和平滑肌的收缩偶联。这些药物用于治疗心绞痛、高血压和各种其它疾病。 3．黄嘌呤氧化酶(Xanthine oxidase)及其抑制剂 嘌呤化合物的代谢紊乱会导致尿酸增加，尿酸在关节、肾和结缔组织中的蓄积，引起痛风病。尿酸是嘌呤降解的最终产物，自尿中排出。从AMP降解代谢至尿酸过程如下(图2—17)。别嘌呤醇(Allopurinol，2—11)是次黄嘌呤的位置异构体，即N7和C8互换位置。由于其结构相似性，在黄嘌呤氧化酶催化下被氧化为别黄嘌呤(Alloxanthine，2—12)，它与酶的活性部位紧密结合，使黄嘌呤氧化酶的钼原子保持在+4价氧化态，不能像正常催化循环中那样，回到+6价氧化态，因而抑制了尿酸的生物合成。  4．作用于细胞壁的药物 细菌要适应各种环境，能经受得起外界渗透压的变化，必须有坚韧的细胞壁。肽聚糖是细胞壁的主要结构成分。它是网状大分子，先由交替的N-乙酰葡糖胺和N-乙酰胞壁酰五肽形成长链，再由后者的侧链交联而成(图2—19)。这种结构是原核细胞所独有的。因而，抗菌药将它作为靶，在细菌与人体细胞间具有很好的选择性。革兰氏阳性菌的壁由胞质膜组成，外面被很重的肽聚糖所包裹(图2—18a)；革兰氏阴性菌的肽聚糖层较薄，但它的外面还有一层复合外膜（由镶嵌蛋白分子和脂多糖组成的磷酯双层）保护(图2—18b)。  胞质膜带有酶系统，负责合成和维护处于它外面的肽聚糖。小分子容易穿过肽聚糖，抗生素较易接近并抑制革兰氏阳性菌的酶系统。革兰氏阴性菌多了一层外膜屏障，小分子的被动扩散由外膜的孔蛋白控制。外膜的阻碍作用使许多抗生素对革兰氏阴性菌的作用较弱甚至没有作用。 肽聚糖的结构见图2—19，负责链与链之间交联的酶称D—丙氨酰—D—丙氨酸转肽酶，它的正常功能是催化转氨反应，将另一条链的氨基酸取代五肽侧链的D-丙氨酸末端，形成交叉联接。β—内酰胺(Lactam)抗生素具有与底物相似的构象，它作为错误底物与酶反应，中止正常的交叉联接，破坏了细菌的完整。这种酶也称为青霉素结合蛋白(Penicillin binding protein，PBP)。  PBP与β—内酰胺抗生素的反应见图2—20。由于后者四元环张力大，活性比一般的酰氨强得多，尤其它还可与适当的杂环形成稠合的双环系统。β—内酰胺环打开后，其杂环残基阻止酶复合物再与其它基团的反应，从而抑制了酶的再生。 综上所述，PBP是β—内酰胺抗生素的受体，从这个意义上说，细菌的细胞壁仅仅是抗生素作用的一个特殊部分，实质性的作用还是负责交联肽聚糖的转肽酶的抑制。 许多细菌能产生β—内酰胺酶，将β—内酰胺环开裂，使抗生素失活。这些酶存在于革兰氏阳性和革兰氏阴性菌的不同部位(图2—18)，这是细菌具有抗药性的原因。  二、化学结构与药理活性 (一)药效团(pharmacophore) 在药物—受体相互作用生成复合物过程中，第一步就是药物与受体的识别。受体必须去识别趋近的分子是否具有结合所需的性质。这种特征化的三维结构要素的组合称为药效团。 药效团可分两种类型：一类是具有相同药理作用的类似物，它们具有某种基本结构。在各论中，几乎都有这种类似物的例子；另一类是一组化学结构完全不同的分子，但它们可以与同一受体以相同的机理键合，产生同样的药理作用。 例如，雌酮和雌二醇是体内的天然物，己烯雌酚是合成的化合物，金雀异黄素和考迈斯托醇则来自植物。不同的来源及不同的结构却都具有雌激性活性。类似这样的事实，是支持药效团理论的基础。 药效团学说告诉我们，受体所选择的不是配体分子的化学结构本身，它选择的是与受体相互作用所相关的配体的理化性质。即分子上官能团的静电、疏水和大小等性质，官能团在三维空间的位置和方向。这些性质对受体键合至关重要，也就是说，这种相互作用是理化牲质的亚分子排列。这个学说给药物设计提供了很大的想象空间。 (二)立体因素对药理活性的影响 多数药物对生命体系而言是外来化合物，即生物异源物质(Xenobiotics)。它们的立体因素对药理活性的影响，要考虑药物动力相和药效相两个方面。前者关注的主要是药物分子的选择性生物转化和选择性排泄的结果，许多研究表明，它们的蛋白结合和体内分布动力学对活性影响不大。药物的立体因素对药效相有较大的影响，它们与受体的相互作用无疑会带来不同的结果。因此，具有立体因素的药物会呈现各种不同的药效。在此，我们就药物的光学异构、几何异构和构象异构三个方面对药理作用的影响进行阐述。 1.光学异构(Optical isomerism)对药理活性的影响 光学异构对药理活性的影响可分为4种类型： 第1种是光学异构体具有等同的活性强度。如抗组胺药异丙嗪(2—13)和局麻药丙胺卡因(2—14)。这是由于药物的手性碳不是受体作用的主要部位，因此受体对药物的对映体无选择性。  第2种是活性强弱不同。如抗组胺药氯苯那敏(2—15)的右旋体活性高于左旋体，初步认为是其右旋体手性碳离芳环较近，对药物—受体相互作用的空间选择产生了影响。另一个例子是β-受体阻断剂普萘洛尔(2—16)，其阻断活性主要靠左旋体，理由是它应该具有与β-受体激动剂相同的构型才能选择性与β-受体结合。  有的药物对映体一个有活性而另一个没有活性，如抗高血压药L—多巴(2—17)和L—美沙酮(2—18)，这可看成活性强弱不同的极端形式，是由于受体对药物的空间构象具有十分严格的要求。非甾消炎药D,L-布洛芬（2-19）只有D-体有活性，L-体在体内转化为D-体而发挥作用。  第3种是具有相反活性。这种例子很少见，如BAY K8644(2—20)的右旋体为钙拮抗剂，左旋体为钙激动剂。  第4种是呈现不同类型的活性。右丙氧吩(2—21)的镇痛活性是左丙氧吩(2—21)的6倍，几乎无镇咳作用，而左丙氧吩有强烈的镇咳作用。  2．几何异构(Geometric isomerism)对药理活性的影响 几何异构体的分子形象存在很大的差别，因此它们的药理活性有很大不同也就不足为怪。 曲普立啶(2—22)具有E-的构型，其抗组胺活性为Z-构型物的2000倍。己烯雌酚(2—23)也是E-构型物，是非甾雌激素，其Z-构型物则无活性。事实上，它们的立体结构确实呈现很大差异。注：Z-、E-为德文同、对之意  几何异构还会带来不同类型的活性。如氯丙硫蒽(2—24)有Z—和E—两种构型，Z—构型物能选择性作用于多巴胺受体，是抗精神病药，这是由于Z—构型物与多巴胺能较好地部分重叠，而E—构型物不能重叠。E—构型物作用于H1受体，是抗组胺药。  3．构象异构(Conformational isomerism)对生物活性的影响 药物和受体相互作用时，受体会发生构象变化，柔性药物分子也会呈现各种构象，并以某一构象与受体部位结合。此时的药物构象称为药效构象。 如神经递质组胺能分别作用H1受体和H2受体，呈现两种不同的激动活性。这是由于它可以分别以两种构象作用于不同的受体。组胺以偏转(gauche)构象作用H1受体，而以反式(trans)构象作用于H2受体(图2—21)。  与组胺相似，多巴胺也存在多种构象，比较它的反式与偏转构象，其活性构象为反式体。反式体由于儿茶酚基的旋转，它可以与C1—C2键垂直(反式α)，也可与C1一C2键共平面(反式β)，它的活性构象是反式β。共平面的儿茶酚基又有两种空间取向，即A旋转体和B旋转体。用刚性类似物比较它们的活性，B的活性大干A，由此推理B旋转体的构象为活性构象。但有的研究得出不同的结果。  (三)生物电子等排(Bioisosterism)和药理活性 在1919年，物理学家Langmuir提出电子等排的概念，他发现一些电子结构相似的原子、游离基、基团和分子具有相似的理化性质。如元素周期表同一列的原子表现出性质上的相似性。1925年Grimm提出氢化物取代的概念，即周期表C、N和0等原子每结合一个氢原子，即与下一列原子或基团形成电子等排组，如表2—11所示。  1951年，Friedman将这个概念从纯化学过渡到药物化学，提出生物电子等排这个术语。此后，它的含义逐步扩大，在药物设计和开发方面有许多成功的例子，涉及的药物有Hl和H2受体拮抗剂、抗惊药、激素、抗菌药、抗生素和抗肿瘤药等。 生物电子等排所述及的基团或分子称为生物电子等排体(Bioisosteres)。它原定义为具有相似的理化性质并产生相似生物活性的基团或分子，后来扩张为包括产生相反生理效应的基团或分子，这些效应表明它们的作用具有相同的生理过程或作用于同一个受体。 1．经典的生物电子等排 一价原子和基团包括F、Cl、Br、I、CH3、NH2、OH和SH。Hl受体拮抗剂有许多这样的例子。如抗过敏药苯海拉明(2-25)，其苯环的对位引入Cl、Br、CH3甚至CH30都有抗过敏活性。  二价原子和基团包括一CH2一、--NH--、--O--、--S--和一Se--。抗惊药具有如下共同的基本结构，该结构与二价等排体一起构成一些有效的抗惊药(图2-23)。   若将基团结构加上一CO--NH--组成六元环则是巴比妥类。这4种药物也可看成环等价类型的电子等排，即它们分别含有吡咯环、咪唑环、唑环和嘧啶环。 三价原子和基团有一CH═、一N＝、一P＝和一As＝。这类电子等排更多出现在环内。如抗菌药萘啶酸和喹诺酮类(2—26)，由萘啶环变为喹啉环，抗菌谱和活性有显著的扩大与提高。在H1受体拮抗剂中，有许多吡啶环代替萘环、使抗过敏活性增强的例子。  四取代原子的类型有C和Si。其例子有安定药甲丙氨酯和硅甲丙氨酯（Silameprobamate.2-27）  第五种类型是环等价，环中的基团有--CH＝CH--、--S--、--O--、一NH--和一CH2一。例如，比较硫原子与1，2—二乙烯基，它们在大小、质量和提供孤对电子方面几乎是等价的。  磺胺吡啶(2—28)、磺胺噻唑(2—29)和磺胺吡嗪（2—30）是环等价的典型例子。  H2受体拮抗剂西咪替丁(2—31)是由激动剂组胺发展而来，许多环等价的例子说明，咪唑环本是必需的基团。  2．非经典生物电子等排 可交换基团 下面两个化合物的间位有不同取代基，但都能与受体氢键相互作用，表现出几乎相同的活性。以硫喷妥钠麻醉的犬为模型，分别静注0.004mg/kg和0.002mg/kg，血压升高20％。  在血管紧张素Ⅱ受体拮抗剂的开发中，氯沙坦(2—35)是第一代非肽拮抗剂和有效的抗高血压药。其中四氮唑钾与羧基是可交换基团。可交换基团的类型广泛，如-H与-Si(CH3)3、-F等。  环与非环的替代最熟悉的例子有己烯雌酚和雌二醇。氨酚喹(Amodiaquine,2-36)和氨吡喹(Amopyroquine，2—37)均是抗疟药。