第三章 化学结构与药物代谢 (Chemical Structure and Metabolism) 第一节 概 述 对人体而言，绝大多数药物是一类生物异源物质(Xenobiotics)。当药物进入机体后，一方面药物对机体产生诸多生理药理作用，即治疗疾病；另一方面，机体也对药物产生作用，即对药物的吸收、分布，排泄和代谢。药物代谢既是药物在人体内发生的化学变化，也是人体对自身的一种保护机能。 药物代谢是指在酶的作用下将药物(通常是非极性分子)转变成极性分子，再通过人体的正常系统排出体外。药物代谢多使有效药物转变为低效或无效的代谢物，或由无效结构转变成有效结构。在这过程中，也有可能将药物转变成毒副作用较高的产物。因此，研究药物在体内代谢过程中发生的化学变化，更能阐明药理作用的特点、作用时程、结构转变以及产生毒性的原因。 药物的代谢通常分为两相：即第Ⅰ相生物转化(PhaseⅠ)和第Ⅱ相生物转化(PhaseⅡ)。第Ⅰ相主要是官能团化反应，包括对药物分子的氧化、还原、水解和羟化等，在药物分子中引入或使药物分子暴露出极性基团，如羟基、羧基、巯基和氨基等。第Ⅱ相又称为轭合反应(Conjugation)，将第Ⅰ相中药物产生的极性基团与体内的内源性成分，如葡萄糖醛酸、硫酸、甘氨酸或谷胱甘肽，经共价键结合，生成极性大、易溶于水和易排出体外的结合物。但是也有药物经第Ⅰ相反应后，无需进行第Ⅱ相的结合反应，即可排出体外。 药物代谢的酶(Enzymes for Drug Metabolism) 第Ⅰ相生物转化是官能团化反应，是在体内多种酶系的催化下，对药物分子引入新的官能团或改变原有的官能团的过程。参与药物体内生物转化的酶类主要是氧化—还原酶和水解酶。本节主要介绍细胞色素P—450酶系、还原酶系、过氧化物酶和其它单加氧酶、水解酶。 一、细胞色素P—450酶系 CYP—450(Cytochrome P—450 enzyme system，CYP—450)是一组酶的总称，由许多同功酶和亚型酶组成，是主要的药物代谢酶系，在药物和其它化学物质的代谢、去毒性中起着非常重要的作用。CYP—450存在于肝脏及其它肝脏外组织的内质网中，是一组由铁原卟啉偶联单加氧酶(Heme—coupled monooxygenases)、需要NADPH和分子氧共同参与、主要催化药物生物转化中氧化反应(包括失去电子、脱氢反应和氧化反应)的酶系。它主要是通过“活化”分子氧，使其中一个氧原子和有机物分子结合，同时将另一个氧原子还原成水，从而在有机药物的分子中引入氧。CYP—450催化的反应类型有烷烃和芳香化合物的氧化反应，烯烃、多核芳烃及卤代苯的环氧化反应，仲胺、叔胺及醚的脱烷基反应,胺类化合物的脱胺反应，将胺转化为N—氧化物、羟胺及亚硝基化合物以及卤代烃的脱卤反应。CYP—450还催化有机硫代磷酸酯的氧化裂解，氧化硫醚成亚砜等的反应(见表3—1)。 CYP—450属于体内的氧化—还原酶系，除了催化上述氧化反应外，还能将含重氮和硝基的药物还原成芳香伯胺。  二、还原酶系 还原酶系主要是催化药物在体内进行还原反应(包括得到电子、加氢反应、脱氧反应)的酶系，通常是使药物结构中的羰基转变成羟基，将含氮化合物还原成胺类，便于进入第Ⅱ相的结合反应而排出体外。 参加体内生物转化还原反应的酶系主要是一些氧化—还原酶系。-这些酶具有催化氧化反应和催化还原反应的双重功能，如CYP—450酶系除了催化药物分子在体内的氧化外，在肝脏微粒体中的一些CYP—450酶还能催化重氮化合物和硝基化合物的还原，生成伯胺。硝基化合物的还原也经历亚硝基、羟胺等中间体过程，因此CYP—450酶系对这些基团也有还原作用。 另一个重要的酶系是醛—酮还原酶，这些酶需要NADPH或NADH作为辅酶。醛—酮还原酶也是双功能酶，一方面催化醛、酮还原成醇，另一方面也会使醇脱氢生成醛、酮(见表3—2)。 在药物代谢中起作用的其它还原酶还有谷胱甘肽还原酶(Glutathione oxidoreductase)和醌还原酶。  三、过氧化物酶和其它单加氧酶 过氧化物酶属于血红素蛋白，是和CYP—450单加氧酶最为类似的一种酶。这类酶以过氧化物作为氧的来源，在酶的作用下进行电子转移，通常是对杂原子进行氧化(如N—脱烃基化反应)和1，4—二氢吡啶的芳构化。其它的过氧化酶还有前列腺素—内过氧化物合成酶、过氧化氢酶及髓过氧物酶(Myeloperoxidase)。 单加氧酶中除了CYP—450酶系外，还有黄素单加氧酶(Flavin monooxygenase，FMO)和多巴胺β-羟化酶(Dopamine β-hydroxylase)。FMO和CYP—450酶系一起共同催化药物分子在体内的氧化，但FMO通常催化含N和S杂原子的氧化，而不发生杂原子的脱烷基化反应，如将叔胺、肼类化合物氧化成N—氧化物，仲胺氧化成羟基胺，羟胺氧化成硝基化合物，硫醇氧化成二硫醚，二硫醚氧化生成S—氧化物，硫醚氧化成亚砜和砜(见表3—3)。  四、水解酶 水解酶主要参与羧酸酯和酰胺类药物的代谢，这些非特定的水解酶大多存在于血浆、肝、肾和肠中。因此，大部分酯和酰胺类药物在这些部位发生水解。哺乳类动物的组织中也含有这些水解酶，使药物发生水解代谢。但是肝脏、消化道及血液具有更大的水解能力。 酯水解酶包括酯酶，胆碱酯酶及许多丝氨酸内肽酯酶。其它如芳磺酸酯酶、芳基磷酸二酯酶、β—葡萄糖苷酸酶和环氧化物酶(Epoxide hydrolase)等和酯水解酶的作用相似。 通常酰胺类化合物比酯类化合物稳定而难水解，水解速度较慢，因此大部分酰胺类药物是以原型从尿中排出。 第Ⅰ相的生物转化(PhaseⅠ Biotransformation) 药物的第Ⅰ相生物转化是指体内各种酶对药物分子进行的官能团化反应，主要发生在药物分子的官能团上，或分子结构中活性较高、位阻较小的部位，包括引入新的官能团及改变原有的官能团。本节讲授的主要内容包括氧化反应、还原反应、脱卤素反应和水解反应。 一、氧化反应 药物代谢中的氧化反应包括失去电子、氧化反应、脱氢反应等，是在CYP—450酶系、单加氧酶、过氧化酶等酶的催化下进行的反应。在药物代谢中的氧化反应中，我们主要介绍芳环及碳—碳不饱和键的氧化、饱和碳原子的氧化、含氮化合物的氧化、含氧化合物的氧化、含硫化合物的氧化、醇和醛的氧化六个方面的内容。 (一)芳环及碳—碳不饱和键的氧化 1．含芳环药物氧化代谢的特点 ①含芳环药物的氧化代谢主要是在CYP—450酶系催化下进行的。芳香化合物在酶的催化下首先被氧化成环氧化合物，由于环氧化合物比较活泼，在质子的催化下会发生重排生成酚，或被环氧化物酶水解生成二羟基化合物。 ②生成的环氧化合物还会在谷胱甘肽S—转移酶的作用下和谷胱甘肽生成硫醚；促进代谢产物的排泄。环氧化合物若和体内生物大分子如DNA、RNA中的亲核基团反应生成共价键的结合物，就会使生物大分子失去活性而产生毒性。 ③含芳环药物的氧化代谢以生成酚的代谢产物为主，一般遵照芳环亲电取代反应的原理，供电子取代基能使反应容易进行，生成酚羟基的位置在取代基的对位或邻位；吸电子取代基则削弱反应的进行程度，生成酚羟基的位置在取代基的间位。如芳环上含有强吸电子取代基，如可乐定(Clonidine，3—4)和丙磺舒(Probenecid，3—5)，则不发生芳环的氧化代谢。和一般芳环的取代反应一样，芳环的氧化代谢部位也受到立体位阻的影响，通常发生在立体位阻较小的部位。  如苯妥英(Phenytoin，3—1)和保泰松(Phenylbutazone，3—2)在体内经代谢后生成羟基化合物。保泰松在体内氧化代谢后生成的代谢产物是羟基保泰松(Oxyphenbutazone,3—3)，它的抗炎作用比保泰松强而毒副作用比保泰松低，这是药物经代谢后活化的例子。 ④如果药物分子中含有二个芳环时，一般只有一个芳环发生氧化代谢。如(3—1)和(3—2)，若二个芳环上取代基不同时，一般的是电子云较丰富的芳环易被氧化。如抗精神病药氯丙嗪(Chlorpromazine，3—6)易氧化生成7-羟基化合物(3—7)，而含氯原子的苯环则不易被氧化。  萘环和卤代苯的环氧化合物较为稳定，较多地形成1，3—二氢二醇及谷胱甘肽的结合物。 多核芳烃如苯并[α]芘(3—8)在氧化代谢过程中生成的环氧化合物(3—9)极易和DNA、RNA及蛋白质中的亲核基团共价结合，产生强致癌毒性，这是苯并[α]芘致癌的原因。  2．含烯烃和炔烃药物的代谢 ①由于烯烃化合物比芳香烃的π键活性较大，因此烯烃化合物也会被代谢生成环氧化合物。这些环氧化合物比较稳定，常常可以被分离出及确定其性质。例如抗癫痫药物卡马西平(Carba-mazepine，3—10)在体内代谢生成10，11—环氧化合物(3—11)，是卡马西平产生抗癫痫作用的活性成分。该环氧化合物会经进一步代谢，被环氧化物酶立体选择性地水解产生10S，11S-二羟基化合物（3—12），并随尿液排出体外。  烯烃类药物经代谢生成环氧化合物后，可以被转化为二羟基化合物，或将体内生物大分子如蛋白质、核酸等烷基化而产生毒性，导致组织坏死和致癌作用。例如黄曲霉素B1(Aflatoxin,3—13)经代谢后生成环氧化合物(3—14)，该环氧化合物会进一步与DNA作用生成共价键化合物(3—15)，是该化合物致癌的分子机理。  ②炔烃类反应活性比烯烃大，被酶催化氧化速度也比烯烃快。根据酶进攻炔键碳原子的不同，生成的产物也不同。若酶和氧连接在炔键的碳原子是端基碳原子，则随后发生氢原子的迁移，形成烯酮中间体，该烯酮可能被水解生成羧酸，也可能和蛋白质进行亲核性烷基化反应；若酶和氧连接在非端基炔键碳原子上，则炔烃化合物和酶中卟啉上的吡咯氮原子发生N—烷基化反应。这种反应使酶不可逆的去活化。如甾体化合物炔雌醇就会发生这类酶去活化反应。  (二)饱和碳原子的氧化 1．含脂环和非脂环结构药物的氧化 烷烃类药物经CYP—450酶系氧化后先生成含自由基的中间体(3—16)，再经转化生成羟基化合物，酶在催化时具有区域选择性，这种选择性取决于被氧化碳原子附近的取代情况。生成的含自由基中间体也会在CYP—450酶系作用下，发生电子转移，最后脱氢生成烯烃化合物。  目前对CYP—450在什么情况下生成羟基化合物还是脱氢生成双健尚不清楚，但生成羟基化合物的情况较为优先。 长碳链的烷烃常在碳链末端甲基上氧化生成羟基，羟基化合物可被脱氢酶进一步氧化生成羧基称为ω—氧化；氧化还会发生在碳链末端倒数第二位碳原子上，称ω—1氧化。如抗癫痫药丙戊酸钠(Sodium Valproate，3—17)经ω—氧化生成ω羟基丙戊酸钠和丙基戊二酸钠；经ω—1氧化生成3—丙基—4—羟基戊酸钠。  含有烷烃侧链的环状化合物氧化时和碳链化合物相同。 烷烃化合物除了ω—和ω—1氧化外，还会在有支链的碳康子上发生氧化，主要生成羟基化合物，如异戊巴比妥(Amobarbital，3—18)的氧化，其氧化是在有支链的碳原子上。 饱和的脂环容易发生氧化生成羟基化合物，如四氢萘的氧化主要是发生在脂肪环上，而不是在芳香环上。 取代的环己基药物在氧化代谢时，一般是环己基的C3及C4上氧化生成羟基化合物,并有顺、反式立体异构体。如降血糖药醋磺己脲(Acetohexamide，3—19)。  2．和sp2碳原子相邻碳原子的氧化 当烷基碳原子和sp2碳原子相邻时，如羰基的α碳原子、芳环的苄位碳原子及双键的α碳原子，由于受到sp2碳原子的作用使其反应活性增强，在CYP—450酶系的催化下，易发生氧化生成羟基化合物。 处于羰基α位的碳原子易被氧化，如镇静催眠药地西泮(安定)(Diazepam，3—20)，经代谢后生成替马西泮(羟基安定)(Temazepam)。  处于芳环和芳杂环的苄位，以及烯丙位的碳原子易被氧化生成苄醇或烯丙醇。对于伯醇会进一步氧化生成羧酸；仲醇会进一步氧化生成酮。如降血糖药物甲苯磺丁脲(Tolbutamide，3—21)的代谢，先生成苄醇，最后形成羧酸。  睾酮(Testosterone，3—25)在体内经不同的CYP—450酶的催化氧化，可分别生成6—羟基睾酮(3—26)和6,7—脱氢睾酮(3—27)。  氧化羟基化反应是在酶的催化下进行的，因而有一定的立体选择性。如β-受体阻滞剂的抗高血压药物美他洛尔(Metoprolol，3—28)，在氧化代谢时生成二个对映异构体(3—29a)(1’R)和(3—29b)(1’S)，其中(1’R)异构体比(1’S)异构体多。此外，1’R和1’S异构体的比例取决于2位的立体化学。2R—美他洛尔代谢产物的比为(1’R，2R)／(1’S，2R)=9.4，而2S—美他洛尔代谢产物的比为(1’R，2S)／(1’S，2S)=26。由此可见美他洛尔中甲氧乙基侧链的代谢受到苯环对位取代基的影响。  3．其它结构类型碳原子的氧化 非芳香杂环化合物通常是在和杂原子相邻的碳原子上发生氧化，先生成羟基化合物，再进一步氧化可生成羰基化合物。如苯甲吗啉（Phenmetrazine，3—30）氧化代谢后生成酰胺类化合物(3—31)；生成的羟基化合物也会进一步分解生成脱烷基化产物，这部分内容将在含氮、含氧、含硫化合物的氧化代谢中介绍。  烷基氰化合物在CYP-450的作用下，经氧化代谢后会生成具有毒性的氰化物。氧化部位在氰基的α-缺电子的碳原子上，形成不稳定的氰醇，该化合物不稳定易分解生成氰化物和醛。小分子烷烃氰化合物的毒性大小为：  (三)含氮化合物的氧化 含氮药物的氧化代谢主要发生在两个部位：一是在和氮原子相连接的碳原子上发生N—脱烷基化和脱氮反应，另一是发生N—氧化反应。  1．N—脱烷基化和脱胺反应 N—脱烷基和氧化脱胺是一个氧化过程的两个不同方面，本质上都是碳—氮键的断裂，条件是与氮原子相连的烷基碳原子上应有氢原子(即α—氢原子)，该α—氢原子被氧化成羟基，生成的α—羟基胺是不稳定的中间体，会发生自动裂解。该反应是(见图3—1)在CYP—450酶的作用下，在氮原子和α-碳原子上发生电子转移所致。胺类药物的N—脱烷基代谢是这类药物的主要的和重要的代谢途径之一。叔胺和仲胺氧化代谢后产生两种以上产物，而伯胺代谢后，只有一种产物。  如β受体阻滞剂普萘洛尔(Propranolol，3—32)的代谢有两条不同途径：  而苯丙胺(Amphetamine，3—33)的代谢只有一个脱氨产物：  氯胺酮(Ketamine，3-34)为甲基仲胺，代谢后先生成脱甲基产物(3—35)，由于该代谢产物氨基的α碳原子为叔碳原子，不能进行氧化羟基化，得不到进一步氧化脱氨基产物。  胺类化合物氧化N-脱烷基化的基团通常是甲基、乙基、丙基、异丙基、丁基、烯丙基和苄基，以及其它α氢原子的基团。取代基的体积越小，越容易脱去。对于叔胺和仲胺化合物，叔胺的脱烷基化反应速度比仲胺快，这与它们之间的脂溶性有关。如利多卡因(Lidocaine，3—36)的代谢，脱第一个乙基比脱第二个乙基容易。  N—脱烷基后代谢产物极性加大，亲水性增加，因此扩散通过细胞膜的速度降低，和受体的作用减小，药物的生物活性下降。利多卡因进人中枢神经系统后产生的代谢产物由于难以扩散通过血—脑屏障，而产生中枢神经系统的毒副作用。 胺类药物代谢脱N—烷基化后，通常会产生活性更强的药物，如三环类抗郁抑药物丙米嗪(Imipramine，3—37a)经脱N—甲基代谢生成地昔帕明(Desipramine，3—37b)，它也具有抗郁抑活性；或产生毒副作用，如上述的利多卡因(3—36)的代谢以及N—异丙甲氧明(N-isopropyl-methoxamine，3—38)经脱N-烷基后生成甲氧明(Methoxamine，3—39)，会引起血压升高，临床上用于升高血压。  取代的酰胺和芳香胺也会发生类似的脱N—烷基化反应。 2．N—氧化反应 一般来说，胺类药物在体内经氧化代谢生成稳定的N—氧化物主要是叔胺和含氮芳杂环，而伯胺和仲胺类药物的这种代谢通常比较少。伯胺和仲胺结构中如果无α—氢原子，则氧化代谢生成羟基胺、亚硝基或硝基化合物。酰胺类化合物的氧化代谢也与之相似，见图3—2。 参与N—氧化的酶类有黄素单加氧酶，CYP—450酶系及单胺氧化酶(MAO)。胺类的N—氧化反应是可逆反应，在CYP—450酶系和其它还原酶的作用下，氧化生成的N—氧化物又能脱氧还原成胺。 叔胺经N—氧化后，生成化学性质较稳定的N—氧化物，不再进一步发生氧化反应，如抗高血压胍乙啶(Guanethidine，3—40)，在环上的叔胺氮原子氧化生成N—氧化物(3—41)。  抗组胺药赛庚啶(Cyproheptadine，3—42)在狗体内代谢时，主要产生α—N—氧化物(3—43)，而没有β—N—氧化物生成，这是由于体内酶所发挥的立体选择性的结果。如果在正常情况下，用过氧化氢氧化(3—42)，则可以得到α—和β—两种N—氧化物。 伯胺和仲胺类化合物也可氧化代谢生成N—氧化物，但生成的N—氧化物不稳定，会进一步发生氧化反应，生成一系列含氮氧化物(见图3—2)。只要伯胺和仲胺有氨基α—氢原子存在，主要还是以α—氧化羟基化代谢为主。如(3—33)的氧化生成N—羟基胺(3—44),亚胺，肟(3—45)，最终重排生成硝基化合物(3—46)。可能有人会认为，(3—33)的氧化脱N—烷基生成酮是由肟(3—45)水解得到。然而事实上，在体内N—羟基胺(3—44)重排生成肟(3—45)的程度极小，且肟在体内不能水解成为酮。   芳香伯胺由于无α—氢原子的存在，可以氧化生成N—羟基胺。如抗麻风病药氨苯砜(Dapsone，3—47)的氧化。  仲胺减肥药芬氟拉明(Fenfluramine，3—48)的氧化，则最后生成下述重排产物：  芳香伯胺和仲胺在N—氧化后，形成的N—羟胺会在体内反应生成乙酸酯或硫酸酯。由于乙酸酯基和硫酸酯基是比较好的离去基团，因此，形成的酯易和生物大分子如蛋白质、DNA及RNA反应生成烷基化的共价键，产生毒副作用。  酰胺类药物也会经历N—氧化代谢。但只有伯胺和仲胺形成的酰胺才有这样的反应，得到的是N—羟基化合物；而叔胺的酰胺不进行N—氧化反应。芳香胺的酰胺和上面叙及的芳香伯胺、仲胺一样，生成的羟胺中间体会被活化，然后和生物大分子反应，产生细胞毒性和致癌毒性。