第五节 药物代谢在药物研究中的作
用
Role of Drug Metabolism in
Drug Research
药物代谢在药学领域中, 已日益成为一个重要的组成部分 。
通过对药物代谢的研究, 人们能从定性, 定量及动力学方
面了解药物在体内的活化, 去活化, 解毒及产生毒性的过
程 。 对于药物化学家来讲, 通过对药物代谢原理和规律的
认识, 能合理地设计新药, 指导新药的研究和开发 。
一、对新药分子合理设计研究的指导作用
(一 )利用药物代谢的知识设计更有效的药物
通过对药物在体内代谢过程的认识, 了解药物
在体内生物转变的化学过程, 以此为基础对现
有药物进行适当的化学修饰来避免药物在体内
产生的某些化学变化, 最大限度地发挥其药效,
并且, 减少其不良反应 。
1．通过修饰缩短药物的作用时间
在某些药物结构中, 引入一些容易代谢的基团, 从而使原有药物在
体内的作用时间缩短 。 这种修饰后得到的药物和原有药物相比, 在
治疗作用, 吸收, 分布等方面没有多大差异, 但由于作用时间的改
变, 可以避免一些可能的副作用 。 如肌肉松弛药十烃溴铵
(Decamethonium,3— 112)是长效神经肌肉阻滞剂, 在外科手术
中作为麻醉的辅助用药, 但在手术后, 会引起肌肉疼痛 。 若将该药
物结构中的两个氮正离子之间引入两个易水解的酯基, 得到氯化琥
珀胆碱 (Suxamethoniumchloride,3— 113)。 氯化琥珀胆碱中两
个氮正离子之间的距离和十烃季铵相同, 产生的肌肉松弛作用相同,
但氯化琥珀胆碱在体内易被血浆中酯酶水解生成琥珀酸和胆碱从而
缩短了其作用时间, 减少了副作用 。
2．通过修饰延长药物的作用时间
为了延长药物的作用时间, 减少药物在体内被代谢后失
去活性, 通常将其结构进行化学修饰, 引入立体位阻较
大的基团, 或引入难以被代谢的基团, 从而降低药物在
体内代谢的速度 。 例如, 利多卡因 (Lidocaine,3— 114)
用于治疗心律失常时, 只能通过注射给药, 因为口服给
药时, 利多卡因在肝脏经代谢生成 (3— 115),后者被微
粒体酰胺酶迅速水解, 生成无活性的二甲苯胺 。 利多卡
因的衍生物妥卡胺 (Tocainide,3— 116),因为结构中
存在 α -甲基甘氨酸结构, 在肝脏仅被缓慢代谢, 是一个
有效的口服抗心律失常药 。
(二 )利用药物代谢知识进行先导化合物的优化
先导化合物的优化是研究和开发新药的重要环节 。 由于
先导化合物只提供一种新作用的结构类型, 往往因作用
强度弱, 药代性质不合理以及药物不良作用, 不能直接
用于临床 。 需要对该先导化合物进行化学结构的改造和
修饰, 以优化出具有良好的药效, 合理的药代和最低的
毒副作用的新药 。
利用药物代谢知识来进行先导化合物优化的方法, 主要
有药物的潜伏化 (Drug lantentiation)和软药 (Soft drug)
设计 。 药物的潜伏化又包括前药 (Prodrug)和生物前体
(Bioprecursor)。
药物的潜伏化是指将有活性的药物转变成非活性的化合物, 后者在
体内经酶或化学作用, 生成原药, 发挥药理作用 。 例如, 许多抗生
素如青霉素, 头孢菌素, 四环素, 林可霉素和红霉素等, 由于结构
中有许多极性基团, 在使用过程中口服生物利用度较低, 不能更好
地发挥其抗菌活性 。 若将其结构酯化制成前药, 可增加其脂溶性,
提高其口服生物利用度和抗菌活性 。 这些前药在体内吸收后, 经水
解产生活性, 如氨苄青霉素 (Ampicillin,3— 117a)亲脂性较差, 口服
用药只吸收 30％ — 40％, 将极性基团羧基酯化后生成匹氨西林
(Pivampicillin,3— 117b),口服吸收好, 在体内经水解后产生氨苄青
霉素而发挥作用 。
软药 是指一类本身有治疗效用或生物活性的化学实体, 在
体内起作用后, 经预料的和可控制的代谢作用, 转变为无
活性和无毒性化合物 。 本节提及的氯化琥珀胆碱 （ 3-113）
例子, 实际也属于软药的范畴 。
药物潜伏化和软药在药物设计中应用的内容, 详见本书第
四章药物设计原理 。
二、对新药研究的指导作用
在新药研究和开发的早期阶段, 要尽早研究活化化合物
的代谢 。 探索可能发生代谢的部位, 推测可能发生的反
应, 估计可能出现的代谢物 。 分离和鉴别代谢过程中出
现的中间体, 并研究其药理和毒理性质, 在临床前和早
期临床研究期间, 通过其代谢的研究, 了解和得到药物
动力学数据, 为大规模临床研究做好准备 。
对手性药物, 通过其异构体在体内代谢转化的研究, 弄
清药物异构体的立体选择性和立体专一性的代谢 。
三、在药物研究中的意义
药物代谢的研究不仅可以指导药物化学家设计
和研究新药, 更重要的是通过对药物代谢过程
和代谢产物的研究, 帮助人们设计剂型, 合理
使用药物, 认识药物作用的机理, 解释用药过
程中出现的问题, 减少和避免药物产生的毒副
作用 。
(一 )提高生物利用度
某些药物在体内易于代谢，并生成轭合物排出体外，结果，降低
了药物的生物利用度。例如，口服避孕药 (3— 118)的 6位易被氧化
成羟基，极性基团羟基的引入，通常更易生成极性轭合物，从而被
迅速消除。在该药物 6位引入甲基后称甲地孕酮 (Megestrol
acetate,3-119),可以减少代谢，延长药物的疗效，从而提高药物
的生物利用度。
(二 )指导设计适当的剂型
服药物在其到达作用部位前, 要经过胃肠道的消化酶及胃肠道壁和
肝脏中药物代谢酶的作用, 即, 首过效应, 。 经过这些酶的作用,
会使药物的活性大大下降 。 例如, 镇痛药美昔他酚 (Meptazinol,3-
120)口服给药时, 有很高的, 首过效应,, 生成葡糖醛酸轭合物,
而排出体外 。 如果将口服给药改成直肠给药, 可以避免, 首过效
应, 。 增加药物的活性 。
(三 )解释药物的作用机理
绝大多数药物对人体而言都是生物异源物质,
通过生物体的代谢作用, 使其生成活化的代谢
物或去活化的代谢物, 也可能产生有毒性的代
谢物 (这些例子在本章及本书其它各章节中都有
介绍 )。 因此, 通过对药物代谢的研究, 可以解
释药物产生作用的过程, 作用方式和作用机理,
也可以解释药物产生毒副作用的原因, 为更好
地合理用药提供依据 。
(四 )寻找和发现新药
通过对药物代谢产物的研究来寻找新药的例子,
在药物化学的新药研究中已举不胜举 。 例如,
磺胺就是百浪多息的代谢产物, 通过对磺胺的
研究, 发现了一大批磺胺类药物 。 由代谢产物
寻找新药的研究至今仍是药物化学研究中的一
个重要方法, 从代谢产物中寻找新的先导物,
仍是发现新的先导物的一个重要来源 。
用
Role of Drug Metabolism in
Drug Research
药物代谢在药学领域中, 已日益成为一个重要的组成部分 。
通过对药物代谢的研究, 人们能从定性, 定量及动力学方
面了解药物在体内的活化, 去活化, 解毒及产生毒性的过
程 。 对于药物化学家来讲, 通过对药物代谢原理和规律的
认识, 能合理地设计新药, 指导新药的研究和开发 。
一、对新药分子合理设计研究的指导作用
(一 )利用药物代谢的知识设计更有效的药物
通过对药物在体内代谢过程的认识, 了解药物
在体内生物转变的化学过程, 以此为基础对现
有药物进行适当的化学修饰来避免药物在体内
产生的某些化学变化, 最大限度地发挥其药效,
并且, 减少其不良反应 。
1．通过修饰缩短药物的作用时间
在某些药物结构中, 引入一些容易代谢的基团, 从而使原有药物在
体内的作用时间缩短 。 这种修饰后得到的药物和原有药物相比, 在
治疗作用, 吸收, 分布等方面没有多大差异, 但由于作用时间的改
变, 可以避免一些可能的副作用 。 如肌肉松弛药十烃溴铵
(Decamethonium,3— 112)是长效神经肌肉阻滞剂, 在外科手术
中作为麻醉的辅助用药, 但在手术后, 会引起肌肉疼痛 。 若将该药
物结构中的两个氮正离子之间引入两个易水解的酯基, 得到氯化琥
珀胆碱 (Suxamethoniumchloride,3— 113)。 氯化琥珀胆碱中两
个氮正离子之间的距离和十烃季铵相同, 产生的肌肉松弛作用相同,
但氯化琥珀胆碱在体内易被血浆中酯酶水解生成琥珀酸和胆碱从而
缩短了其作用时间, 减少了副作用 。
2．通过修饰延长药物的作用时间
为了延长药物的作用时间, 减少药物在体内被代谢后失
去活性, 通常将其结构进行化学修饰, 引入立体位阻较
大的基团, 或引入难以被代谢的基团, 从而降低药物在
体内代谢的速度 。 例如, 利多卡因 (Lidocaine,3— 114)
用于治疗心律失常时, 只能通过注射给药, 因为口服给
药时, 利多卡因在肝脏经代谢生成 (3— 115),后者被微
粒体酰胺酶迅速水解, 生成无活性的二甲苯胺 。 利多卡
因的衍生物妥卡胺 (Tocainide,3— 116),因为结构中
存在 α -甲基甘氨酸结构, 在肝脏仅被缓慢代谢, 是一个
有效的口服抗心律失常药 。
(二 )利用药物代谢知识进行先导化合物的优化
先导化合物的优化是研究和开发新药的重要环节 。 由于
先导化合物只提供一种新作用的结构类型, 往往因作用
强度弱, 药代性质不合理以及药物不良作用, 不能直接
用于临床 。 需要对该先导化合物进行化学结构的改造和
修饰, 以优化出具有良好的药效, 合理的药代和最低的
毒副作用的新药 。
利用药物代谢知识来进行先导化合物优化的方法, 主要
有药物的潜伏化 (Drug lantentiation)和软药 (Soft drug)
设计 。 药物的潜伏化又包括前药 (Prodrug)和生物前体
(Bioprecursor)。
药物的潜伏化是指将有活性的药物转变成非活性的化合物, 后者在
体内经酶或化学作用, 生成原药, 发挥药理作用 。 例如, 许多抗生
素如青霉素, 头孢菌素, 四环素, 林可霉素和红霉素等, 由于结构
中有许多极性基团, 在使用过程中口服生物利用度较低, 不能更好
地发挥其抗菌活性 。 若将其结构酯化制成前药, 可增加其脂溶性,
提高其口服生物利用度和抗菌活性 。 这些前药在体内吸收后, 经水
解产生活性, 如氨苄青霉素 (Ampicillin,3— 117a)亲脂性较差, 口服
用药只吸收 30％ — 40％, 将极性基团羧基酯化后生成匹氨西林
(Pivampicillin,3— 117b),口服吸收好, 在体内经水解后产生氨苄青
霉素而发挥作用 。
软药 是指一类本身有治疗效用或生物活性的化学实体, 在
体内起作用后, 经预料的和可控制的代谢作用, 转变为无
活性和无毒性化合物 。 本节提及的氯化琥珀胆碱 （ 3-113）
例子, 实际也属于软药的范畴 。
药物潜伏化和软药在药物设计中应用的内容, 详见本书第
四章药物设计原理 。
二、对新药研究的指导作用
在新药研究和开发的早期阶段, 要尽早研究活化化合物
的代谢 。 探索可能发生代谢的部位, 推测可能发生的反
应, 估计可能出现的代谢物 。 分离和鉴别代谢过程中出
现的中间体, 并研究其药理和毒理性质, 在临床前和早
期临床研究期间, 通过其代谢的研究, 了解和得到药物
动力学数据, 为大规模临床研究做好准备 。
对手性药物, 通过其异构体在体内代谢转化的研究, 弄
清药物异构体的立体选择性和立体专一性的代谢 。
三、在药物研究中的意义
药物代谢的研究不仅可以指导药物化学家设计
和研究新药, 更重要的是通过对药物代谢过程
和代谢产物的研究, 帮助人们设计剂型, 合理
使用药物, 认识药物作用的机理, 解释用药过
程中出现的问题, 减少和避免药物产生的毒副
作用 。
(一 )提高生物利用度
某些药物在体内易于代谢，并生成轭合物排出体外，结果，降低
了药物的生物利用度。例如，口服避孕药 (3— 118)的 6位易被氧化
成羟基，极性基团羟基的引入，通常更易生成极性轭合物，从而被
迅速消除。在该药物 6位引入甲基后称甲地孕酮 (Megestrol
acetate,3-119),可以减少代谢，延长药物的疗效，从而提高药物
的生物利用度。
(二 )指导设计适当的剂型
服药物在其到达作用部位前, 要经过胃肠道的消化酶及胃肠道壁和
肝脏中药物代谢酶的作用, 即, 首过效应, 。 经过这些酶的作用,
会使药物的活性大大下降 。 例如, 镇痛药美昔他酚 (Meptazinol,3-
120)口服给药时, 有很高的, 首过效应,, 生成葡糖醛酸轭合物,
而排出体外 。 如果将口服给药改成直肠给药, 可以避免, 首过效
应, 。 增加药物的活性 。
(三 )解释药物的作用机理
绝大多数药物对人体而言都是生物异源物质,
通过生物体的代谢作用, 使其生成活化的代谢
物或去活化的代谢物, 也可能产生有毒性的代
谢物 (这些例子在本章及本书其它各章节中都有
介绍 )。 因此, 通过对药物代谢的研究, 可以解
释药物产生作用的过程, 作用方式和作用机理,
也可以解释药物产生毒副作用的原因, 为更好
地合理用药提供依据 。
(四 )寻找和发现新药
通过对药物代谢产物的研究来寻找新药的例子,
在药物化学的新药研究中已举不胜举 。 例如,
磺胺就是百浪多息的代谢产物, 通过对磺胺的
研究, 发现了一大批磺胺类药物 。 由代谢产物
寻找新药的研究至今仍是药物化学研究中的一
个重要方法, 从代谢产物中寻找新的先导物,
仍是发现新的先导物的一个重要来源 。
