第一章 绪 论
一、药物化学的研究内容和任务
二、药物化学的发展概况
目 录
第二章 化学结构与药理活性
第一节 药物动力相的构效关系
一、药物的转运
二、影响药物到达作用部位的因素
三、构效关系
第二节 药效相的构效关系
一、药物 — 受体的相互作用
二、化学结构与药理活性
第三节 定量构效关系
一,1huuch分析
二、三维定量构效关系
第三章化学结构与药物代谢
第一节 概述
第二节 药物代谢的酶
一、细胞色素 P— 450酶系
二、还原酶系
三、过氧化物酶和其它单加氧酶
四、水解酶
第三节 第 1相的生物转化
一、氧化反应 42
二、还原反应 58
三、脱卤素反应 61
四、水解反应 62
第四节 第 Ⅱ 相的生物转化
一、葡萄糖醛酸的轭合
二、硫酸酯化轭合
三、氨基酸轭合
四、谷胱甘肽轭合
五、乙酰化轭合
六、甲基化轭合
第五节 药物代谢在药物研究中的作用
一、对新药分子合理设计研究的指导作用
二、对新药研究的指导作用
三、在药物研究中的意义
第四章 新药研究概论
第一节 引言
第二节 先导化合物的产生
一、天然生物活性物质
二、以生物化学为基础发现先导物
三、基于临床副作用观察产生的先导物
四、基于生物转化发现先导物
五、药物合成的中间体作为先导物
六、组合化学的方法产生先导物
七、基于生物大分子结构和作用机理设计先导物
八、反义核苷酸
九、幸运发现的先导物
第三节 先导物的优化
一、引言
二、先导物优化的一般方法
三、挛药
四、定量构效关系
五,Topliss决策法
六、前药的设计
七、软药
八、抗体导向酶催化前药
第一章 绪 论
绪论部分主要介绍药物化学的研究内容、主
要任务、发展特点和发展概况。
药物化学的研究内容：
药物化学 (Medicinal Chemistry)是建立在多种
化学学科和生物学科基础之上，设计、合成和研
究用于预防、诊断和治疗疾病药物的一门学科。
研究内容涉及发现、发展和鉴定新药，以及在分
子水平上阐明药物及具有生物活性化合物的作用
机理。此外，药物化学还涉及药物及有关化合物
代谢产物的研究、鉴定与合成。
药物化学的主要任务：
1,研究药物化学结构与生物活性间的关系，通常称为
构效关系；
2,化学结构与理化性质间的关系；
3,研究药物与受体（包括酶和核酸）间的相互作用；
4,研究药物在体内吸收、转运、分布的性质及代谢产
物。
5,为药物制剂学与药物分析学提供化学依据。
6,通过药物分子设计 (Molecular drug design)或对具有
一定生物活性化合物的结构修饰，获得新化学实体
(New chemical entities,NCE)，创制新药。
药物化学发展特点：
早期的药物发现经验性与偶然性概率很大，主要是通过对一
些天然存在的有生理活性的小分子化合物用化学方法进行结构改
造。因此，当时的药物化学主要是建立在化学基础上。 如从古柯
叶分离出有局麻作用的古柯碱 (Cocaine，可卡因 )用于临床，因其
毒性大等缺点，经结构改造发展了普鲁卡因 (Procaine)、利多卡
因 (Lidocaine)等优良的局麻药。
近代科学技术的发展使药物的发现由经验性为主，向理论指
导下的药物分子设计方向发展。 今后的新药研究，将趋向主要通
过研究生物活性物质与它们的分子靶间的相互作用的生物化学途
径。当代的药物化学主要是建立在有机化学和生命科学基础上的
一门应用性基础学科。
现在，药物化学一词的英文多采用 Medicinal Chemistry，
少数仍沿用 Pharmaceutical Chemistry，其它同义词尚有
Pharmacochemistry和 Molecular Pharmacochemistry。
药物化学的发展概况：
在我国古代，草药即被用来治 疗疾病，有, 神农尝百草,
的传说。著于公元 1到 2世纪的, 神农本草经, 收载 365种药物，
1587年明代李时珍的, 本草纲目, 收载 1892种植物、动物和
矿物药，现已被译为英、法、德、俄、日等文字出版，为世界
药学名著。
从根源上讲，药物化学是从药物学中分化独立出来的一
门应用学科，这种分化独立大约始于 19世纪。 当时主要是应
用化学方法提取植物药中的有效成分，如从阿片中提取吗啡
（ Morphine）、从金鸡纳树皮中提取奎宁（ Quinine）等。由
于生物化学、生理学、药理学的发展，人们逐渐了解到一些药
物化学结构与活性间的关系，发现了某些类型药物呈现药效的
基本结构，提出了 药效团 （ Pharmacophore）的概念。在此理
论指导下，通过简化改造天然产物的化学结构，发展了作用相
似、结构简单的合成药物。例如，对古柯碱的结构改造发现了
苯佐卡因（对氨基苯甲酸乙酯）的局麻作用，进一步结构改造
导致普鲁卡因的发现等。
19世纪末，由于有机化学合成方法的进步，使这
一时期合成药物成为主要方向。 1891年用亚甲蓝
(Methylene blue)治疗疟疾，构效关系的研究导致后
来扑疟奎 (Plasmoqune)、阿的平 (Atabrine)等合成抗
疟药的发现。 1907年发现锥虫红 (Trypan red)具有杀
锥虫的作用,1910年合成了砷凡纳明 (Salvarsan)用于
治疗梅毒等疾病，开创了化学治疗的新观念。这一时
期对药物化学发展的最大贡献是 Earlish提出了 受体
(Receptor)概念，他认为哺乳动物细胞中存在受体，
药物与其受体结合后才能发挥药效 。
20世纪 30年代以来，药物化学取得了长足的进
展，在 30-40年代发现磺胺类和抗生素类之后,50-
60年代之间抗精神失常药和甾体激素类药物； 60-70
年代间受体阻滞剂类心血管药物和 H2受体阻滞剂类
抗溃疡病药物； 70-80年代间钙通道拮抗剂和前列腺
素类药物，免疫调节剂及各种酶抑制剂等亦取得了突
破性进展。
近年来，各种内源性微量生理活性物质,例如各种生长因
子、细胞因子、活性肽 等作为先导化合物以及用基因工程和其
它生物技术和用计算机辅助药物分子设计等发展新药取得了很
大进展。 药物化学结构与生物活性的关系 (SAR)，定量构效关
系 (QSAR)的研究，受体学说及受体分离纯化技术的发展，量子
化学、分子力学理论和方法的应用，已可以从分子、原子范围
和电子水平上探索药物分子的活性部位和药效构象，药物分子
与受体结合的模式和选择性，药物 -受体复合物的电子结构和立
体化学特征等，为药物研究与开发以及分子结构改造提供了科
学理论基础。 20世纪 90年代初发展的组合化学 (Combinatorial
chemistry)方法，快速大量合成新化合物，并运用高通量和自
动化筛选技术，大大加快了新药寻找过程。 21世纪药物研究将
从经验式普筛的机遇方式进入组合化学与合理药物设计相结合
的研究途径 。此外，近年来药物结构修饰和改造方面，广泛应
用生物电子等排 (Bioisosterism)，前体药物 (Prodrug)和软药
(Soft drug)原理也取得了丰硕成果。
目前 已有约 6000种化学实体用于疾病的防治,多种疾病
均已得到控制，但 尚有心脑血管疾病，恶性肿瘤，免疫缺损，
精神和遗传性疾病,老年病等尚没有或缺少有效药物,药物化学
学科仍面临着挑战和机遇。
中华人民共和国成立后，我国药物化学事
业有很大发展。 目前，我国已能生产原料药
1000余种，但绝大多数是仿制国外的产品。
新药研究尚很薄弱，这主要与新药研究需要巨
额投资等有关系。 1993年 1月起我国开始实施
药品专利法，药品生产开始从仿制转向创新。
据美国国会技术评价局 1993年报告，美国
开发一个新药成本为 3.59亿美元，平均 5000个
化台物只有 5个能进入临床试验，其中只有一
个能够上市，研究开发一个新药平均需要 12年。
我国新药创制工作也取得了一定成绩，共研究出新药 100
多种，在从 中草药 分离有效成分发展新药方面成绩显著。 60年
代疟原虫对主要抗疟药氯喹产生抗药性，使疟疾在全球发病率
增高。 我国从传统抗疟中药青蒿 (也称黄花蒿 )中分离出青蒿素
(Artemisinin)，对氯喹有抗药性的疟原虫有效。青蒿素结构
修饰得到的双氢青蒿素，蒿甲醚和青蒿琥酯，抗疟作用增强，
毒性低。 我国从生长在青藏高原的植物唐古特山莨菪中分离出
新的莨菪烷类生物碱 --山莨菪碱和樟柳碱，前者主要用于感染
中毒性休克，血管性疾患等，后者用于血管性头痛等的治疗。
合成药物 研究也取得了很大成绩，如从中药五昧子中的有效成
分五味于丙素进行结构简化创制的降低丙氨酸氨基转移酶，治
疗肝炎的药物联苯双酯 (Bifendate )。对芬太尼进行结构改造，
得到了强效镇痛药羟甲芬太尼 (Ohmefen tanyl)。
我国在药物构效关系和定量构效关系方面的研究、药物作
用机理和药物分子设计方面都取得了一定的成果。
尽管我国药物化学事业的发展虽然取得了很大的进步，但
是与国际先进水乎相比，还有很大差踞。
一、药物化学的研究内容和任务
二、药物化学的发展概况
目 录
第二章 化学结构与药理活性
第一节 药物动力相的构效关系
一、药物的转运
二、影响药物到达作用部位的因素
三、构效关系
第二节 药效相的构效关系
一、药物 — 受体的相互作用
二、化学结构与药理活性
第三节 定量构效关系
一,1huuch分析
二、三维定量构效关系
第三章化学结构与药物代谢
第一节 概述
第二节 药物代谢的酶
一、细胞色素 P— 450酶系
二、还原酶系
三、过氧化物酶和其它单加氧酶
四、水解酶
第三节 第 1相的生物转化
一、氧化反应 42
二、还原反应 58
三、脱卤素反应 61
四、水解反应 62
第四节 第 Ⅱ 相的生物转化
一、葡萄糖醛酸的轭合
二、硫酸酯化轭合
三、氨基酸轭合
四、谷胱甘肽轭合
五、乙酰化轭合
六、甲基化轭合
第五节 药物代谢在药物研究中的作用
一、对新药分子合理设计研究的指导作用
二、对新药研究的指导作用
三、在药物研究中的意义
第四章 新药研究概论
第一节 引言
第二节 先导化合物的产生
一、天然生物活性物质
二、以生物化学为基础发现先导物
三、基于临床副作用观察产生的先导物
四、基于生物转化发现先导物
五、药物合成的中间体作为先导物
六、组合化学的方法产生先导物
七、基于生物大分子结构和作用机理设计先导物
八、反义核苷酸
九、幸运发现的先导物
第三节 先导物的优化
一、引言
二、先导物优化的一般方法
三、挛药
四、定量构效关系
五,Topliss决策法
六、前药的设计
七、软药
八、抗体导向酶催化前药
第一章 绪 论
绪论部分主要介绍药物化学的研究内容、主
要任务、发展特点和发展概况。
药物化学的研究内容：
药物化学 (Medicinal Chemistry)是建立在多种
化学学科和生物学科基础之上，设计、合成和研
究用于预防、诊断和治疗疾病药物的一门学科。
研究内容涉及发现、发展和鉴定新药，以及在分
子水平上阐明药物及具有生物活性化合物的作用
机理。此外，药物化学还涉及药物及有关化合物
代谢产物的研究、鉴定与合成。
药物化学的主要任务：
1,研究药物化学结构与生物活性间的关系，通常称为
构效关系；
2,化学结构与理化性质间的关系；
3,研究药物与受体（包括酶和核酸）间的相互作用；
4,研究药物在体内吸收、转运、分布的性质及代谢产
物。
5,为药物制剂学与药物分析学提供化学依据。
6,通过药物分子设计 (Molecular drug design)或对具有
一定生物活性化合物的结构修饰，获得新化学实体
(New chemical entities,NCE)，创制新药。
药物化学发展特点：
早期的药物发现经验性与偶然性概率很大，主要是通过对一
些天然存在的有生理活性的小分子化合物用化学方法进行结构改
造。因此，当时的药物化学主要是建立在化学基础上。 如从古柯
叶分离出有局麻作用的古柯碱 (Cocaine，可卡因 )用于临床，因其
毒性大等缺点，经结构改造发展了普鲁卡因 (Procaine)、利多卡
因 (Lidocaine)等优良的局麻药。
近代科学技术的发展使药物的发现由经验性为主，向理论指
导下的药物分子设计方向发展。 今后的新药研究，将趋向主要通
过研究生物活性物质与它们的分子靶间的相互作用的生物化学途
径。当代的药物化学主要是建立在有机化学和生命科学基础上的
一门应用性基础学科。
现在，药物化学一词的英文多采用 Medicinal Chemistry，
少数仍沿用 Pharmaceutical Chemistry，其它同义词尚有
Pharmacochemistry和 Molecular Pharmacochemistry。
药物化学的发展概况：
在我国古代，草药即被用来治 疗疾病，有, 神农尝百草,
的传说。著于公元 1到 2世纪的, 神农本草经, 收载 365种药物，
1587年明代李时珍的, 本草纲目, 收载 1892种植物、动物和
矿物药，现已被译为英、法、德、俄、日等文字出版，为世界
药学名著。
从根源上讲，药物化学是从药物学中分化独立出来的一
门应用学科，这种分化独立大约始于 19世纪。 当时主要是应
用化学方法提取植物药中的有效成分，如从阿片中提取吗啡
（ Morphine）、从金鸡纳树皮中提取奎宁（ Quinine）等。由
于生物化学、生理学、药理学的发展，人们逐渐了解到一些药
物化学结构与活性间的关系，发现了某些类型药物呈现药效的
基本结构，提出了 药效团 （ Pharmacophore）的概念。在此理
论指导下，通过简化改造天然产物的化学结构，发展了作用相
似、结构简单的合成药物。例如，对古柯碱的结构改造发现了
苯佐卡因（对氨基苯甲酸乙酯）的局麻作用，进一步结构改造
导致普鲁卡因的发现等。
19世纪末，由于有机化学合成方法的进步，使这
一时期合成药物成为主要方向。 1891年用亚甲蓝
(Methylene blue)治疗疟疾，构效关系的研究导致后
来扑疟奎 (Plasmoqune)、阿的平 (Atabrine)等合成抗
疟药的发现。 1907年发现锥虫红 (Trypan red)具有杀
锥虫的作用,1910年合成了砷凡纳明 (Salvarsan)用于
治疗梅毒等疾病，开创了化学治疗的新观念。这一时
期对药物化学发展的最大贡献是 Earlish提出了 受体
(Receptor)概念，他认为哺乳动物细胞中存在受体，
药物与其受体结合后才能发挥药效 。
20世纪 30年代以来，药物化学取得了长足的进
展，在 30-40年代发现磺胺类和抗生素类之后,50-
60年代之间抗精神失常药和甾体激素类药物； 60-70
年代间受体阻滞剂类心血管药物和 H2受体阻滞剂类
抗溃疡病药物； 70-80年代间钙通道拮抗剂和前列腺
素类药物，免疫调节剂及各种酶抑制剂等亦取得了突
破性进展。
近年来，各种内源性微量生理活性物质,例如各种生长因
子、细胞因子、活性肽 等作为先导化合物以及用基因工程和其
它生物技术和用计算机辅助药物分子设计等发展新药取得了很
大进展。 药物化学结构与生物活性的关系 (SAR)，定量构效关
系 (QSAR)的研究，受体学说及受体分离纯化技术的发展，量子
化学、分子力学理论和方法的应用，已可以从分子、原子范围
和电子水平上探索药物分子的活性部位和药效构象，药物分子
与受体结合的模式和选择性，药物 -受体复合物的电子结构和立
体化学特征等，为药物研究与开发以及分子结构改造提供了科
学理论基础。 20世纪 90年代初发展的组合化学 (Combinatorial
chemistry)方法，快速大量合成新化合物，并运用高通量和自
动化筛选技术，大大加快了新药寻找过程。 21世纪药物研究将
从经验式普筛的机遇方式进入组合化学与合理药物设计相结合
的研究途径 。此外，近年来药物结构修饰和改造方面，广泛应
用生物电子等排 (Bioisosterism)，前体药物 (Prodrug)和软药
(Soft drug)原理也取得了丰硕成果。
目前 已有约 6000种化学实体用于疾病的防治,多种疾病
均已得到控制，但 尚有心脑血管疾病，恶性肿瘤，免疫缺损，
精神和遗传性疾病,老年病等尚没有或缺少有效药物,药物化学
学科仍面临着挑战和机遇。
中华人民共和国成立后，我国药物化学事
业有很大发展。 目前，我国已能生产原料药
1000余种，但绝大多数是仿制国外的产品。
新药研究尚很薄弱，这主要与新药研究需要巨
额投资等有关系。 1993年 1月起我国开始实施
药品专利法，药品生产开始从仿制转向创新。
据美国国会技术评价局 1993年报告，美国
开发一个新药成本为 3.59亿美元，平均 5000个
化台物只有 5个能进入临床试验，其中只有一
个能够上市，研究开发一个新药平均需要 12年。
我国新药创制工作也取得了一定成绩，共研究出新药 100
多种，在从 中草药 分离有效成分发展新药方面成绩显著。 60年
代疟原虫对主要抗疟药氯喹产生抗药性，使疟疾在全球发病率
增高。 我国从传统抗疟中药青蒿 (也称黄花蒿 )中分离出青蒿素
(Artemisinin)，对氯喹有抗药性的疟原虫有效。青蒿素结构
修饰得到的双氢青蒿素，蒿甲醚和青蒿琥酯，抗疟作用增强，
毒性低。 我国从生长在青藏高原的植物唐古特山莨菪中分离出
新的莨菪烷类生物碱 --山莨菪碱和樟柳碱，前者主要用于感染
中毒性休克，血管性疾患等，后者用于血管性头痛等的治疗。
合成药物 研究也取得了很大成绩，如从中药五昧子中的有效成
分五味于丙素进行结构简化创制的降低丙氨酸氨基转移酶，治
疗肝炎的药物联苯双酯 (Bifendate )。对芬太尼进行结构改造，
得到了强效镇痛药羟甲芬太尼 (Ohmefen tanyl)。
我国在药物构效关系和定量构效关系方面的研究、药物作
用机理和药物分子设计方面都取得了一定的成果。
尽管我国药物化学事业的发展虽然取得了很大的进步，但
是与国际先进水乎相比，还有很大差踞。
