第四节 第 Ⅱ 相的生物转化
PhaseⅡ Biotransformation
第 Ⅱ 相生物转化又称轭合反应 (Conjugation),是
在酶的催化下将内源性的极性小分子如葡萄糖醛
酸, 硫酸, 氨基酸, 谷胱甘肽等结合到药物分子
中或第 Ⅰ 相的药物代谢产物中 。 通过结合使药物
去活化以及产生水溶性的代谢物, 有利于从尿和
胆汁中排泄 。
轭合反应一般分两步进行：首先是内源性的小分子物质被
活化成活性形式, 然后经转移酶的催化与药物或药物在第
Ⅰ 相的代谢产物结合形成代谢结合物 。 药物或其代谢物中
被结合的基团通常是羟基, 氨基, 羧基, 杂环氮原子及巯
基 。 对于有多个可结合基团的化合物, 可进行多种不同的
结合反应, 如对氨基水杨酸 (P-aminosalicylic acid,
3— 94)。
一、葡萄糖醛酸的轭合
和葡萄糖醛酸的轭合反应是药物代谢中最普遍的轭合反
应, 生成的轭合产物含有可解离的羧基 (pKa3.2)和多个
羟基, 无生物活性, 易溶于水和排出体外 。
葡萄糖醛酸通常是以活化型的尿苷二磷酸葡萄糖醛酸
(UDPGA)作为辅酶存在, 在转移酶的催化下, 使葡萄糖
醛酸和药物或代谢物轭合 。 在 UDPGA中葡萄糖醛酸以
α — 糖苷键与尿苷二磷酸相联, 而形成葡萄糖醛酸轭合
物后, 则以 β — 糖苷键结合 。 轭合反应是亲核性取代反
应 。
注,D-葡萄糖醛酸的羟基与羧基同侧的是 β -D-葡萄糖醛酸，反之则为 α -D-葡萄糖醛酸
葡萄糖醛酸的轭合反应共有四种类型,O—, N—, S— 和 C— 的葡萄糖醛酸苷化，各反应
类型和典型药物的代谢结合例子见表 3— 4。
在含有多个可结合羟基时，可得到不同的结合物，其活性亦不一样。
如吗啡 (Morphine,3— 95)有 3— 酚羟基和 6— 仲醇羟基，分别和葡萄糖
醛酸反应生成 3— O— 糖苷物是弱的阿片拮抗剂，生成 6— O— 糖苷物是
较强的阿片激动剂。
0— 葡萄糖醛酸苷化反应通常和 O— 硫酸酯反应是竞争性反应, 前者在高
剂量下发生, 后者在较低剂量下发生, 其原因是糖苷化反应具有低亲和
力和高反应容量, 而硫酸酯化是高亲和力和低反应容量 。
新生儿由于体内肝脏 UDPG转移酶活性尚未健全, 因此会
有代谢上的问题, 导致药物在体内聚集产生毒性 。 如新生儿
在使用氯霉素时, 由于不能使氯霉素和葡萄糖醛酸形成结合
物而排出体外, 导致药物在体内聚集, 引起, 灰婴综合症, 。
参予 N— 葡萄糖醛酸苷化反应的胺类化合物有芳香胺, 脂
肪胺, 酰胺和磺酰胺 。 芳香胺的反应性小, 轭合反应也比较
少 。 脂肪胺中碱性较强的伯胺, 仲胺结合能力强, 反应较易
进行 。 此外, 对于吡啶氮及具有 1-2个甲基的叔胺也能和葡
萄糖醛酸进行糖苷化反应, 生成极性较强的季铵化合物 。
磺酰胺类抗菌药物磺胺二甲氧嘧啶 (Sulfadimethoxine,3— 96)经轭合反
应后生成水溶性较高的代谢物, 不会出现在肾脏中结晶的危险 。
C— 葡萄糖醛酸苷化反应通常是发生在含有 1,3—
二羰基结构活性碳原子上, 如保泰松及硫吡腙 (Sulfinpyrazone,3—
97)。
二、硫酸酯化轭合
药物及代谢物可通过硫酸酯轭合反应而代谢, 但不如葡萄糖醛酸苷
化结合那样普遍 。 硫酸酯化后产物水溶性增加, 毒性降低, 易排出
体外 。
硫酸酯化轭合过程是在磺基转移酶的催化下, 由体内活化型的硫酸
化剂 3’— 磷酸腺苷 — 5’— 磷酰硫酸 (PAPS)提供活性硫酸基, 使底物
形成硫酸酯 。
参与硫酸酯化轭合过程的基团主要有羟基、氨基、羟氨基，具体反应类型见
表 3— 5。
在硫酸酯化轭合反应中, 只有酚羟基化合物和胺类化合物能生成稳
定的硫酸化轭合产物 。 对醇和羟胺化合物形成硫酸酯后, 由于硫酸酯
有一个很好的离去基团, 会使轭合物生成正电中心, 因后者具有亲电
能力, 而显著增加药物的毒性 。
酚羟基在形成硫酸酯化轭合反应时, 具有较高的亲和力, 反应较为
迅速 。 如支气管扩张药沙丁醇胺 (Albuterol,3— 98),结构中有三个羟
基, 只有其中的酚羟基形成硫酸酯化结合物, 而脂肪醇羟基硫酸酯化
轭合反应较低, 且形成的硫酸酯易水解成为起始物 。
酚羟基的硫酸酯化轭合反应和葡萄糖醛酸苷化反应是竞争
性反应 。 但对于新生儿和 3— 9岁的儿童由于体内葡萄糖醛
酸苷化机能尚未健全, 对酚羟基药物代谢多经历硫酸酯结
合代谢途径, 而对成人则主要进行酚羟基的葡萄糖醛酸苷
化结合代谢 。 如解热镇痛药对乙酰氨基酚 (Acetaminophen，
3— 99)即是如此 。
羟胺及羟基酰胺是磺基转移酶较好的底物，在形成磺酸酯
后，由于 N--O键的非均一性，极易分解断裂生成氮正离子
，后者具有较高的亲电性，引起肝脏毒性和致癌性。如解
热镇痛药非那西汀 (Phenacetin)，在体内会引起肝、肾毒 性
。
三、氨基酸轭合
氨基酸轭合反应是体内许多羧酸类药物和代谢
物的主要轭合反应 。 参与轭合反应的羧酸有芳
香羧酸, 芳乙酸, 杂环羧酸；参加反应的氨基
酸, 主要是生物体内内源性的氨基酸或是从食
物中可以得到的氨基酸, 其中以甘氨酸的轭合
反应最为常见 。
轭合反应是在辅酶 A的作用下进行的, 首先羧酸和辅酶 A
上的 SH(CoASH)形成酰化物 (3-100),该酰化物再在氨基
酸 N— 酰化转移酶的催化下, 将 (3— 100)的酰基转移到氨
基酸的氨基上, 形成 N-酰化氨基酸结合物 (3— 101)。
例如, 抗组胺药溴苯那敏 (Brompheniramine,3— 102)经
生物转化的第 Ⅰ 相反应代谢后形成羧酸化合物 (3— 103)，
然后和甘氨酸反应, 形成甘氨酸的结合物 (3— 104)。
在氨基酸轭合反应中, 主要是取代的苯甲酸参加反应 。 如苯甲酸和水
杨酸在体内参与结合反应后生成马尿酸 (3— 105)和水杨酰苷氨酸 (3—
106)。 其它羧酸反应性较差一些 。 苯乙酸主要和甘氨酸和谷氨酰胺形
成加合物, 一些脂肪族羧酸得到的是甘氨酸或牛磺酸的加成物 。
在有些情况下，羧酸和辅酶 A形成酰化物 (3— 100)后，才具有药
理活性或成为药物发挥活性的形式。也有的直接参与体内的某些转
化反应。如芳基丙酸类非甾体抗炎药物布洛芬 (Ibupro-fen,3— 107)
其 S— (+)— 异构体有效,R— (-)— 异构体无活性。在体内辅酶 A立体
选择性地和 R— (-)— 异构体结合形成酰化辅酶 A，不和 S— (+)— 异构
体结合。形成的酰化辅酶 A在体内酶的催化下发生差向异构化，生成
R— 和 S— 酰化辅酶 A。 S— 酰化物很快水解得到 S-(+)-布洛芬。通过
这种方式手性药物实现了在体内转化的可能。
四、谷胱甘肽轭合
谷胱甘肽 (GSH)是含有硫醇基团的三肽化合物, 硫醇基 (SH)具有较
好亲核作用, 在体内 起到清除由于代谢产生的有害的亲电性物质,
此外, 谷胱甘肽还有氧化还原性质, 对药物及代谢 物的转变起到重
要的作用 。
谷胱甘肽的轭合反应大致上有亲核取代反应 (SN2)，芳香环亲核取代反应、酰
化反应,Michael加成反应及还原反应。具体反应类型和典型药物见表 3— 6。
谷胱甘肽结合物不是最终的代谢形式, 而通常经历进一步的生物转
化, 最后, 谷胱甘肽结合物降解成 N— 乙酰硫醚氨酸 (3— 108),被排出
体外 。
SN2的亲核取代反应, 主要发生在 sp3碳原子上, 该碳原子连有较强
的离去基团 。 这类反应还用于许多含卤素的药物, 如氯霉素中二氯乙
酰基 (Cl2CHCO-)和氮芥类抗肿瘤药物 β — 氯乙胺基 (ClCH2CH2N)的
结合代谢 。
谷胱甘肽和酰卤的反应是体内的解毒反应 。 当多卤代烃如氯仿在体
内代谢生成酰卤或光气时会对体内生物大分子进行酰化产生毒性 。 谷
胱甘肽通过和酰卤代谢物反应后生成酰化谷胱甘肽, 解除了这些代谢
物对人体的毒害 。
五、乙酰化轭合
乙酰化反应是含伯胺基 (包括脂肪胺和芳香胺 )，
氨基酸, 磺酰胺, 肼, 酰肼等基团药物或代谢
物的一条重要的代谢途径, 前面讨论的几类结
合反应, 都是使亲水性增加, 极性增加, 而乙
酰化反应是将体内亲水性的氨基结合形成水溶
性小的酰胺 。 乙酰化反应一般是体内外来物的
去活化反应 。
乙酰化反应是在酰基转移酶的催化下进行的，以乙酰辅酶 A(3—
109)作为辅酶。
首先乙酰辅酶 A对 N-乙酰转移酶上的氨基酸残基进行乙酰化, 然后,
再将乙酰基转移到被酰化代谢物的氨基上, 形成乙酰化物 。
乙酰化反应的具体反应类型及典型药物见表 3— 7。
对碱性较强的脂肪族伯胺和仲胺, 乙酰化反应通常进行
得较少, 即使进行结合率也比较低 。 但对于大多数芳香伯
胺由于其碱性中等极易进行乙酰化反应 。
对于羟基化合物, 也能进行乙酰化反应 。 芳香羟胺化合
物乙酰化时主要得到 O— 乙酰化物, 因为, 在分子内会发
生 N,O— 乙酰基转移反应, 即使是羟胺的 N— 乙酰化物也
会在体内转变为 0— 乙酰化物 。
六、甲基化轭合
甲基化反应是药物代谢中较为少见的代谢途径, 但是,
对一些内源性物质如肾上腺素, 褪黑 激素等的代谢非常
重要, 对分解某些生物活性胺以及调节活化蛋白质, 核
酸等生物大分子的活性 也起到非常重要的作用 。
和乙酰化反应一样，甲基化反应也是降低被结合物的
极性和亲水性，只有叔胺化合物甲基化后生成季铵盐，
有利于提高水溶性而排泄。 甲基化轭合反应一般不是用
于体内外来物的结合排泄，而是降低这些物质的生物活
性。
甲基化反应是在甲基转移酶的作用下以 S— 腺苷 — L— 甲硫氨酸 (SAM)为
辅酶进行的反应甲基化反应的具体反应类型及典型药物见表 3— 8。
酚羟基的甲基化反应主要对象是具儿茶酚结构的活性物质, 如肾上
腺素, 去甲肾上腺索, 多巴胺等 。 甲基化具有区域选择性, 仅仅发
生在 3-位的酚羟基上 。 非儿茶酚结构, 一般不发生酚羟基甲基化,
如支气管扩张药特布他林 (Terbutaline,3-110)含有二个间位羟基,
不发生甲基化轭合代谢 。
若结构中没有儿茶酚羟基的药物, 但经生物第 Ⅰ 相转化反应可生
成儿茶酚结构, 也可进行甲基化反应 。 如非甾体抗炎药双氯芬酸
(Diclofenae,3— 111),经代谢后会产生 3’,4’— 二酚羟基代谢物, 经
甲基化生成 3’— 羟基 — 4’— 甲氧基双氯芬酸 。
胺类的 N— 甲基化反应在体内一般很少发生, 因为, 生成的甲基
胺很易被氧化脱甲基 。 但杂环氮原子, 如咪唑和组胺的吡咯氮原子
很易发生 N— 甲基化 。 吡啶氮原子发生甲基化后, 形成季铵离子比较
稳定, 不易发生脱 N— 甲基, 且极性和亲水性增加, 易于代谢 。
巯基化合物经甲基化后形成硫醚, 进 — 步被氧化生成亚砜和砜而
被代谢 。
PhaseⅡ Biotransformation
第 Ⅱ 相生物转化又称轭合反应 (Conjugation),是
在酶的催化下将内源性的极性小分子如葡萄糖醛
酸, 硫酸, 氨基酸, 谷胱甘肽等结合到药物分子
中或第 Ⅰ 相的药物代谢产物中 。 通过结合使药物
去活化以及产生水溶性的代谢物, 有利于从尿和
胆汁中排泄 。
轭合反应一般分两步进行：首先是内源性的小分子物质被
活化成活性形式, 然后经转移酶的催化与药物或药物在第
Ⅰ 相的代谢产物结合形成代谢结合物 。 药物或其代谢物中
被结合的基团通常是羟基, 氨基, 羧基, 杂环氮原子及巯
基 。 对于有多个可结合基团的化合物, 可进行多种不同的
结合反应, 如对氨基水杨酸 (P-aminosalicylic acid,
3— 94)。
一、葡萄糖醛酸的轭合
和葡萄糖醛酸的轭合反应是药物代谢中最普遍的轭合反
应, 生成的轭合产物含有可解离的羧基 (pKa3.2)和多个
羟基, 无生物活性, 易溶于水和排出体外 。
葡萄糖醛酸通常是以活化型的尿苷二磷酸葡萄糖醛酸
(UDPGA)作为辅酶存在, 在转移酶的催化下, 使葡萄糖
醛酸和药物或代谢物轭合 。 在 UDPGA中葡萄糖醛酸以
α — 糖苷键与尿苷二磷酸相联, 而形成葡萄糖醛酸轭合
物后, 则以 β — 糖苷键结合 。 轭合反应是亲核性取代反
应 。
注,D-葡萄糖醛酸的羟基与羧基同侧的是 β -D-葡萄糖醛酸，反之则为 α -D-葡萄糖醛酸
葡萄糖醛酸的轭合反应共有四种类型,O—, N—, S— 和 C— 的葡萄糖醛酸苷化，各反应
类型和典型药物的代谢结合例子见表 3— 4。
在含有多个可结合羟基时，可得到不同的结合物，其活性亦不一样。
如吗啡 (Morphine,3— 95)有 3— 酚羟基和 6— 仲醇羟基，分别和葡萄糖
醛酸反应生成 3— O— 糖苷物是弱的阿片拮抗剂，生成 6— O— 糖苷物是
较强的阿片激动剂。
0— 葡萄糖醛酸苷化反应通常和 O— 硫酸酯反应是竞争性反应, 前者在高
剂量下发生, 后者在较低剂量下发生, 其原因是糖苷化反应具有低亲和
力和高反应容量, 而硫酸酯化是高亲和力和低反应容量 。
新生儿由于体内肝脏 UDPG转移酶活性尚未健全, 因此会
有代谢上的问题, 导致药物在体内聚集产生毒性 。 如新生儿
在使用氯霉素时, 由于不能使氯霉素和葡萄糖醛酸形成结合
物而排出体外, 导致药物在体内聚集, 引起, 灰婴综合症, 。
参予 N— 葡萄糖醛酸苷化反应的胺类化合物有芳香胺, 脂
肪胺, 酰胺和磺酰胺 。 芳香胺的反应性小, 轭合反应也比较
少 。 脂肪胺中碱性较强的伯胺, 仲胺结合能力强, 反应较易
进行 。 此外, 对于吡啶氮及具有 1-2个甲基的叔胺也能和葡
萄糖醛酸进行糖苷化反应, 生成极性较强的季铵化合物 。
磺酰胺类抗菌药物磺胺二甲氧嘧啶 (Sulfadimethoxine,3— 96)经轭合反
应后生成水溶性较高的代谢物, 不会出现在肾脏中结晶的危险 。
C— 葡萄糖醛酸苷化反应通常是发生在含有 1,3—
二羰基结构活性碳原子上, 如保泰松及硫吡腙 (Sulfinpyrazone,3—
97)。
二、硫酸酯化轭合
药物及代谢物可通过硫酸酯轭合反应而代谢, 但不如葡萄糖醛酸苷
化结合那样普遍 。 硫酸酯化后产物水溶性增加, 毒性降低, 易排出
体外 。
硫酸酯化轭合过程是在磺基转移酶的催化下, 由体内活化型的硫酸
化剂 3’— 磷酸腺苷 — 5’— 磷酰硫酸 (PAPS)提供活性硫酸基, 使底物
形成硫酸酯 。
参与硫酸酯化轭合过程的基团主要有羟基、氨基、羟氨基，具体反应类型见
表 3— 5。
在硫酸酯化轭合反应中, 只有酚羟基化合物和胺类化合物能生成稳
定的硫酸化轭合产物 。 对醇和羟胺化合物形成硫酸酯后, 由于硫酸酯
有一个很好的离去基团, 会使轭合物生成正电中心, 因后者具有亲电
能力, 而显著增加药物的毒性 。
酚羟基在形成硫酸酯化轭合反应时, 具有较高的亲和力, 反应较为
迅速 。 如支气管扩张药沙丁醇胺 (Albuterol,3— 98),结构中有三个羟
基, 只有其中的酚羟基形成硫酸酯化结合物, 而脂肪醇羟基硫酸酯化
轭合反应较低, 且形成的硫酸酯易水解成为起始物 。
酚羟基的硫酸酯化轭合反应和葡萄糖醛酸苷化反应是竞争
性反应 。 但对于新生儿和 3— 9岁的儿童由于体内葡萄糖醛
酸苷化机能尚未健全, 对酚羟基药物代谢多经历硫酸酯结
合代谢途径, 而对成人则主要进行酚羟基的葡萄糖醛酸苷
化结合代谢 。 如解热镇痛药对乙酰氨基酚 (Acetaminophen，
3— 99)即是如此 。
羟胺及羟基酰胺是磺基转移酶较好的底物，在形成磺酸酯
后，由于 N--O键的非均一性，极易分解断裂生成氮正离子
，后者具有较高的亲电性，引起肝脏毒性和致癌性。如解
热镇痛药非那西汀 (Phenacetin)，在体内会引起肝、肾毒 性
。
三、氨基酸轭合
氨基酸轭合反应是体内许多羧酸类药物和代谢
物的主要轭合反应 。 参与轭合反应的羧酸有芳
香羧酸, 芳乙酸, 杂环羧酸；参加反应的氨基
酸, 主要是生物体内内源性的氨基酸或是从食
物中可以得到的氨基酸, 其中以甘氨酸的轭合
反应最为常见 。
轭合反应是在辅酶 A的作用下进行的, 首先羧酸和辅酶 A
上的 SH(CoASH)形成酰化物 (3-100),该酰化物再在氨基
酸 N— 酰化转移酶的催化下, 将 (3— 100)的酰基转移到氨
基酸的氨基上, 形成 N-酰化氨基酸结合物 (3— 101)。
例如, 抗组胺药溴苯那敏 (Brompheniramine,3— 102)经
生物转化的第 Ⅰ 相反应代谢后形成羧酸化合物 (3— 103)，
然后和甘氨酸反应, 形成甘氨酸的结合物 (3— 104)。
在氨基酸轭合反应中, 主要是取代的苯甲酸参加反应 。 如苯甲酸和水
杨酸在体内参与结合反应后生成马尿酸 (3— 105)和水杨酰苷氨酸 (3—
106)。 其它羧酸反应性较差一些 。 苯乙酸主要和甘氨酸和谷氨酰胺形
成加合物, 一些脂肪族羧酸得到的是甘氨酸或牛磺酸的加成物 。
在有些情况下，羧酸和辅酶 A形成酰化物 (3— 100)后，才具有药
理活性或成为药物发挥活性的形式。也有的直接参与体内的某些转
化反应。如芳基丙酸类非甾体抗炎药物布洛芬 (Ibupro-fen,3— 107)
其 S— (+)— 异构体有效,R— (-)— 异构体无活性。在体内辅酶 A立体
选择性地和 R— (-)— 异构体结合形成酰化辅酶 A，不和 S— (+)— 异构
体结合。形成的酰化辅酶 A在体内酶的催化下发生差向异构化，生成
R— 和 S— 酰化辅酶 A。 S— 酰化物很快水解得到 S-(+)-布洛芬。通过
这种方式手性药物实现了在体内转化的可能。
四、谷胱甘肽轭合
谷胱甘肽 (GSH)是含有硫醇基团的三肽化合物, 硫醇基 (SH)具有较
好亲核作用, 在体内 起到清除由于代谢产生的有害的亲电性物质,
此外, 谷胱甘肽还有氧化还原性质, 对药物及代谢 物的转变起到重
要的作用 。
谷胱甘肽的轭合反应大致上有亲核取代反应 (SN2)，芳香环亲核取代反应、酰
化反应,Michael加成反应及还原反应。具体反应类型和典型药物见表 3— 6。
谷胱甘肽结合物不是最终的代谢形式, 而通常经历进一步的生物转
化, 最后, 谷胱甘肽结合物降解成 N— 乙酰硫醚氨酸 (3— 108),被排出
体外 。
SN2的亲核取代反应, 主要发生在 sp3碳原子上, 该碳原子连有较强
的离去基团 。 这类反应还用于许多含卤素的药物, 如氯霉素中二氯乙
酰基 (Cl2CHCO-)和氮芥类抗肿瘤药物 β — 氯乙胺基 (ClCH2CH2N)的
结合代谢 。
谷胱甘肽和酰卤的反应是体内的解毒反应 。 当多卤代烃如氯仿在体
内代谢生成酰卤或光气时会对体内生物大分子进行酰化产生毒性 。 谷
胱甘肽通过和酰卤代谢物反应后生成酰化谷胱甘肽, 解除了这些代谢
物对人体的毒害 。
五、乙酰化轭合
乙酰化反应是含伯胺基 (包括脂肪胺和芳香胺 )，
氨基酸, 磺酰胺, 肼, 酰肼等基团药物或代谢
物的一条重要的代谢途径, 前面讨论的几类结
合反应, 都是使亲水性增加, 极性增加, 而乙
酰化反应是将体内亲水性的氨基结合形成水溶
性小的酰胺 。 乙酰化反应一般是体内外来物的
去活化反应 。
乙酰化反应是在酰基转移酶的催化下进行的，以乙酰辅酶 A(3—
109)作为辅酶。
首先乙酰辅酶 A对 N-乙酰转移酶上的氨基酸残基进行乙酰化, 然后,
再将乙酰基转移到被酰化代谢物的氨基上, 形成乙酰化物 。
乙酰化反应的具体反应类型及典型药物见表 3— 7。
对碱性较强的脂肪族伯胺和仲胺, 乙酰化反应通常进行
得较少, 即使进行结合率也比较低 。 但对于大多数芳香伯
胺由于其碱性中等极易进行乙酰化反应 。
对于羟基化合物, 也能进行乙酰化反应 。 芳香羟胺化合
物乙酰化时主要得到 O— 乙酰化物, 因为, 在分子内会发
生 N,O— 乙酰基转移反应, 即使是羟胺的 N— 乙酰化物也
会在体内转变为 0— 乙酰化物 。
六、甲基化轭合
甲基化反应是药物代谢中较为少见的代谢途径, 但是,
对一些内源性物质如肾上腺素, 褪黑 激素等的代谢非常
重要, 对分解某些生物活性胺以及调节活化蛋白质, 核
酸等生物大分子的活性 也起到非常重要的作用 。
和乙酰化反应一样，甲基化反应也是降低被结合物的
极性和亲水性，只有叔胺化合物甲基化后生成季铵盐，
有利于提高水溶性而排泄。 甲基化轭合反应一般不是用
于体内外来物的结合排泄，而是降低这些物质的生物活
性。
甲基化反应是在甲基转移酶的作用下以 S— 腺苷 — L— 甲硫氨酸 (SAM)为
辅酶进行的反应甲基化反应的具体反应类型及典型药物见表 3— 8。
酚羟基的甲基化反应主要对象是具儿茶酚结构的活性物质, 如肾上
腺素, 去甲肾上腺索, 多巴胺等 。 甲基化具有区域选择性, 仅仅发
生在 3-位的酚羟基上 。 非儿茶酚结构, 一般不发生酚羟基甲基化,
如支气管扩张药特布他林 (Terbutaline,3-110)含有二个间位羟基,
不发生甲基化轭合代谢 。
若结构中没有儿茶酚羟基的药物, 但经生物第 Ⅰ 相转化反应可生
成儿茶酚结构, 也可进行甲基化反应 。 如非甾体抗炎药双氯芬酸
(Diclofenae,3— 111),经代谢后会产生 3’,4’— 二酚羟基代谢物, 经
甲基化生成 3’— 羟基 — 4’— 甲氧基双氯芬酸 。
胺类的 N— 甲基化反应在体内一般很少发生, 因为, 生成的甲基
胺很易被氧化脱甲基 。 但杂环氮原子, 如咪唑和组胺的吡咯氮原子
很易发生 N— 甲基化 。 吡啶氮原子发生甲基化后, 形成季铵离子比较
稳定, 不易发生脱 N— 甲基, 且极性和亲水性增加, 易于代谢 。
巯基化合物经甲基化后形成硫醚, 进 — 步被氧化生成亚砜和砜而
被代谢 。
