(一 )药效团 (pharmacophore)
在药物 — 受体相互作用生成复合物过程中, 第一步
就是药物与受体的识别 。 受体必须去识别趋近的分
子是否具有结合所需的性质 。 这种特征化的三维结
构要素的组合称为药效团 。
药效团可分两种类型,一类是具有相同药理作用的
类似物，它们具有某种基本结构。在各论中，几乎
都有这种类似物的例子；另一类是一组化学结构完
全不同的分子，但它们可以与同一受体以相同的机
理键合，产生同样的药理作用。
? 例如, 雌酮和雌二醇是体内的天然物, 己烯雌酚是合成
的化合物, 金雀异黄素和考迈斯托醇则来自植物 。 不同
的来源及不同的结构却都具有雌激性活性 。 类似这样的
事实, 是支持药效团理论的基础 。
? 药效团学说告诉我们，受体所选择的不是配体分子的化
学结构本身，它选择的是与受体相互作用所相关的配体
的理化性质。即分子上官能团的静电、疏水和大小等性
质,官能团在三维空间的位 置和方向。这些性质对受体
键合至关重要，也就是说，这种相互作用是理化牲质的
亚分子排列。这个学说给药物设计提供了很大的想象空
间 。
?
(二 )立体因素对药理活性的影响
? 多数药物对生命体系而言是外来化合物, 即生物异源物
质 (Xenobiotics)。 它们的立体因素对药理 活性的影响,
要考虑药物动力相和药效相两个方面 。 前者关注的主要
是药物分子的选择性生物转化和选择性排泄的 结果, 许
多研究表明, 它们的蛋白结合和体内分布动力学对活性
影响不大 。 药物的立体因素对药效相有较大的影响, 它
们与受体的相互作用无疑会带来不同的结果 。 因此, 具
有立体因素的药物会呈现各种不同的药效 。 在此, 我们
就药物的光学异构, 几何异构和构象异构三个方面对药
理作用的影响进行阐述 。
? 1.光学异构 (Opticalisomerism)对药理活性的影响
? 光学异构对药理活性的影响可分为 4种类型：
? 第 1种是光学异构体具有等同的活性强度 。 如抗组胺药
异丙嗪 (2— 13)和局麻药丙胺卡因 (2— 14)。 这是由于药
物的手性碳不是受体作用的主要部位, 因此受体对药物
的对映体无选择性 。
第 2种是活性强弱不同 。 如抗组胺药氯苯那敏 (2— 15)的右旋
体活性高于左旋体, 初步认为是其右旋体手性碳离芳环较近,
对药物 — 受体相互作用的空间选择产生了影响 。 另一个例子
是 β -受体阻断剂普萘洛尔 (2— 16),其阻断活性主要靠左旋
体, 理由是它应该具有与 β -受体激动剂相同的构型才能选择
性与 β -受体结合 。
有的药物对映体一个有活性而另一个没有活
性, 如抗高血压药 L— 多巴 (2— 17)和 L— 美沙
酮 (2— 18),这可看成活性强弱不同的极端形
式, 是由于受体对药物的空间构象具有十分
严格的要求 。 非甾消炎药 D,L-布洛芬 （ 2-19）
只有 D-体有活性, L-体在体内转化为 D-体而
发挥作用 。
? 第 3 种是
具有相反
活性 。 这
种例子很
少见, 如
BAY
K8644(2
— 20)的右
旋体为钙
拮抗剂,
左旋体为
钙激动剂 。
? 第 4种是呈现不同类型的
活性 。 右丙氧吩 (2— 21)
的镇痛活性是左丙氧吩
(2— 21)的 6倍, 几乎无镇
咳作用, 而左丙氧吩有强
烈的镇咳作用 。
2,几何异构 (Geometric isomerism)对药理活
性的影响
几何异构体的分子形象存在很大的差别, 因此
它们的药理活性有很大不同也就不足为怪 。
曲普立啶 (2— 22)具有 E-的构型, 其抗组胺活性
为 Z-构型物的 2000倍 。 己烯雌酚 (2— 23)也是
E-构型物, 是非甾雌激素, 其 Z-构型物则无活
性 。 事实上, 它们的立体结构确实呈现很大差
异 。 注,Z-,E-为德文同, 对之意
几何异构还会带来不同类型的活性 。 如氯
丙硫蒽 (2— 24)有 Z— 和 E— 两种构型, Z—
构型物能选择性作用于多巴胺受体, 是抗
精神病药, 这是由于 Z— 构型物与多巴胺能
较好地部分重叠, 而 E— 构型物不能重叠 。
E— 构型物作用于 H1受体, 是抗组胺药 。
3,构象异构 (Conformational isomerism)对生物活
性的影响
药物和受体相互作用时, 受体会发生构象变化,
柔性药物分子也会呈现各种构象, 并以某一构象与
受体部位结合 。 此时的药物构象称为药效构象 。
如神经递质组胺能分别作用 H1受体和 H2受体, 呈现
两种不同的激动活性 。 这是由于它可以分别以两种
构象作用于不同的受体 。 组胺以偏转 (gauche)构象
作用 H1受体, 而以反式 (trans)构象作用于 H2受体 (图
2— 21)。
组胺相似, 多巴胺也存在多种构象, 比较它的反式与
偏转构象, 其活性构象为反式体 。 反式体由于儿茶酚
基的旋转, 它可以与 C1— C2键垂直 (反式 α ),也可与
C1一 C2键共平面 (反式 β ),它的活性构象是反式 β 。
共平面的儿茶酚基又有两种空间取向, 即 A旋转体和 B
旋转体 。 用刚性类似物比较它们的活性, B的活性大干
A,由此推理 B旋转体的构象为活性构象 。 但有的研究
得出不同的结果 。
三 )生物电子等排 (Bioisosterism)和药理活性
在 1919年, 物理学家 Langmuir提出电子等排
的概念, 他发现一些电子结构相似的原子,
游离基, 基团和分子具有相似的理化性质 。
如元素周期表同一列的原子表现出性质上的
相似性 。 1925年 Grimm提出氢化物取代的概
念, 即周期表 C,N和 0等原子每结合一个氢
原子, 即与下一列原子或基团形成电子等排
组, 如表 2— 11所示 。
1951年, Friedman将这个概念从纯化学过渡到药
物化学, 提出生物电子等排这个术语 。 此后, 它的
含义逐步扩大, 在药物设计和开发方面有许多成功
的例子, 涉及的药物有 Hl和 H2受体拮抗剂, 抗惊
药, 激素, 抗菌药, 抗生素和抗肿瘤药等 。
生物电子等排所述及的基团或分子称为生物电子等
排体 (Bioisosteres)。 它原定义为具有相似 的理化
性质并产生相似生物活性的基团或分子, 后来扩张
为包括产生相反生理效应的基团或分子, 这些效应
表明它们的作用具有相同的生理过程或作用于同一
个受体 。
? 1,经典的生物电子等排
? 一价原子和基团包括 F,Cl,Br,I,CH3、
NH2,OH和 SH。 Hl受体拮抗剂有许多这样的例
子 。 如抗过敏药苯海拉明 (2-25),其苯环的对位
引入 Cl,Br,CH3甚至 CH30都有抗过敏活性 。
? 二 价原子和基团包括一
CH2一, --NH--,--O--、
--S--和一 Se--。 抗惊药具
有如下共同的基本结构,
该结构与二价等排体一起
构成一些有效的抗惊药
(图 2-23)。
若将基团结构加上一 CO--NH--组成六元环则
是巴比妥类 。 这 4种药物也可看成环等价类型
的电子等排, 即它们分别含有吡咯环, 咪唑环,
唑环和嘧啶环 。
三价原子和基团有一 CH═, 一 N＝, 一 P＝和
一 As＝ 。 这类电子等排更多出现在环内 。 如
抗菌药萘啶酸和喹诺酮类 (2— 26),由萘啶环
变为喹啉环, 抗菌谱和活性有显著的扩大与提
高 。 在 H1受体拮抗剂中, 有许多吡啶环代替
萘环, 使抗过敏活性增强的例子 。
? 四取代原子的类型有 C和 Si。 其例子有安定药甲丙氨酯
和硅甲丙氨酯 （ Silameprobamate.2-27）
? 第五种类型是环等价，环中的基团有 --CH＝ CH--,--S--,--
O--、一 NH--和一 CH2一。例如，比较硫原子与 1,2— 二乙
烯基，它们在大小、质量和提供孤对电子方面几乎是等价的。
? 磺胺吡啶 (2— 28)、磺胺噻唑 (2— 29)和磺胺吡嗪（ 2— 30）
是环等价的典型例子。
? H2受体拮抗剂西咪替丁 (2— 31)是由激动
剂组胺发展而来, 许多环等价的例子说明,
咪唑环本是必需的基团 。
? 2,非经典生物电子等排
? ① 可交换基团 下面两个化合物的间位有
不同取代基, 但都能与受体氢键相互作用, 表
现出几乎相同的活性 。 以硫喷妥钠麻醉的犬为
模型, 分别静注 0.004mg/kg和 0.002mg/kg,血
压升高 20％ 。
? 在血管紧张素 Ⅱ 受体拮抗剂的开发中, 氯沙坦 (2—
35)是第一代非肽拮抗剂和有效的抗高血压药 。 其
中四氮唑钾与羧基是可交换基团 。 可交换基团的
类型广泛, 如 -H与 -Si(CH3)3,-F等 。
? ① 环与非环的替代 最熟悉的例子有己
烯雌酚和雌二醇 。 氨酚喹 (Amodiaquine,2-36)和
氨吡喹 (Amopyroquine,2— 37)均是抗疟药 。
在药物 — 受体相互作用生成复合物过程中, 第一步
就是药物与受体的识别 。 受体必须去识别趋近的分
子是否具有结合所需的性质 。 这种特征化的三维结
构要素的组合称为药效团 。
药效团可分两种类型,一类是具有相同药理作用的
类似物，它们具有某种基本结构。在各论中，几乎
都有这种类似物的例子；另一类是一组化学结构完
全不同的分子，但它们可以与同一受体以相同的机
理键合，产生同样的药理作用。
? 例如, 雌酮和雌二醇是体内的天然物, 己烯雌酚是合成
的化合物, 金雀异黄素和考迈斯托醇则来自植物 。 不同
的来源及不同的结构却都具有雌激性活性 。 类似这样的
事实, 是支持药效团理论的基础 。
? 药效团学说告诉我们，受体所选择的不是配体分子的化
学结构本身，它选择的是与受体相互作用所相关的配体
的理化性质。即分子上官能团的静电、疏水和大小等性
质,官能团在三维空间的位 置和方向。这些性质对受体
键合至关重要，也就是说，这种相互作用是理化牲质的
亚分子排列。这个学说给药物设计提供了很大的想象空
间 。
?
(二 )立体因素对药理活性的影响
? 多数药物对生命体系而言是外来化合物, 即生物异源物
质 (Xenobiotics)。 它们的立体因素对药理 活性的影响,
要考虑药物动力相和药效相两个方面 。 前者关注的主要
是药物分子的选择性生物转化和选择性排泄的 结果, 许
多研究表明, 它们的蛋白结合和体内分布动力学对活性
影响不大 。 药物的立体因素对药效相有较大的影响, 它
们与受体的相互作用无疑会带来不同的结果 。 因此, 具
有立体因素的药物会呈现各种不同的药效 。 在此, 我们
就药物的光学异构, 几何异构和构象异构三个方面对药
理作用的影响进行阐述 。
? 1.光学异构 (Opticalisomerism)对药理活性的影响
? 光学异构对药理活性的影响可分为 4种类型：
? 第 1种是光学异构体具有等同的活性强度 。 如抗组胺药
异丙嗪 (2— 13)和局麻药丙胺卡因 (2— 14)。 这是由于药
物的手性碳不是受体作用的主要部位, 因此受体对药物
的对映体无选择性 。
第 2种是活性强弱不同 。 如抗组胺药氯苯那敏 (2— 15)的右旋
体活性高于左旋体, 初步认为是其右旋体手性碳离芳环较近,
对药物 — 受体相互作用的空间选择产生了影响 。 另一个例子
是 β -受体阻断剂普萘洛尔 (2— 16),其阻断活性主要靠左旋
体, 理由是它应该具有与 β -受体激动剂相同的构型才能选择
性与 β -受体结合 。
有的药物对映体一个有活性而另一个没有活
性, 如抗高血压药 L— 多巴 (2— 17)和 L— 美沙
酮 (2— 18),这可看成活性强弱不同的极端形
式, 是由于受体对药物的空间构象具有十分
严格的要求 。 非甾消炎药 D,L-布洛芬 （ 2-19）
只有 D-体有活性, L-体在体内转化为 D-体而
发挥作用 。
? 第 3 种是
具有相反
活性 。 这
种例子很
少见, 如
BAY
K8644(2
— 20)的右
旋体为钙
拮抗剂,
左旋体为
钙激动剂 。
? 第 4种是呈现不同类型的
活性 。 右丙氧吩 (2— 21)
的镇痛活性是左丙氧吩
(2— 21)的 6倍, 几乎无镇
咳作用, 而左丙氧吩有强
烈的镇咳作用 。
2,几何异构 (Geometric isomerism)对药理活
性的影响
几何异构体的分子形象存在很大的差别, 因此
它们的药理活性有很大不同也就不足为怪 。
曲普立啶 (2— 22)具有 E-的构型, 其抗组胺活性
为 Z-构型物的 2000倍 。 己烯雌酚 (2— 23)也是
E-构型物, 是非甾雌激素, 其 Z-构型物则无活
性 。 事实上, 它们的立体结构确实呈现很大差
异 。 注,Z-,E-为德文同, 对之意
几何异构还会带来不同类型的活性 。 如氯
丙硫蒽 (2— 24)有 Z— 和 E— 两种构型, Z—
构型物能选择性作用于多巴胺受体, 是抗
精神病药, 这是由于 Z— 构型物与多巴胺能
较好地部分重叠, 而 E— 构型物不能重叠 。
E— 构型物作用于 H1受体, 是抗组胺药 。
3,构象异构 (Conformational isomerism)对生物活
性的影响
药物和受体相互作用时, 受体会发生构象变化,
柔性药物分子也会呈现各种构象, 并以某一构象与
受体部位结合 。 此时的药物构象称为药效构象 。
如神经递质组胺能分别作用 H1受体和 H2受体, 呈现
两种不同的激动活性 。 这是由于它可以分别以两种
构象作用于不同的受体 。 组胺以偏转 (gauche)构象
作用 H1受体, 而以反式 (trans)构象作用于 H2受体 (图
2— 21)。
组胺相似, 多巴胺也存在多种构象, 比较它的反式与
偏转构象, 其活性构象为反式体 。 反式体由于儿茶酚
基的旋转, 它可以与 C1— C2键垂直 (反式 α ),也可与
C1一 C2键共平面 (反式 β ),它的活性构象是反式 β 。
共平面的儿茶酚基又有两种空间取向, 即 A旋转体和 B
旋转体 。 用刚性类似物比较它们的活性, B的活性大干
A,由此推理 B旋转体的构象为活性构象 。 但有的研究
得出不同的结果 。
三 )生物电子等排 (Bioisosterism)和药理活性
在 1919年, 物理学家 Langmuir提出电子等排
的概念, 他发现一些电子结构相似的原子,
游离基, 基团和分子具有相似的理化性质 。
如元素周期表同一列的原子表现出性质上的
相似性 。 1925年 Grimm提出氢化物取代的概
念, 即周期表 C,N和 0等原子每结合一个氢
原子, 即与下一列原子或基团形成电子等排
组, 如表 2— 11所示 。
1951年, Friedman将这个概念从纯化学过渡到药
物化学, 提出生物电子等排这个术语 。 此后, 它的
含义逐步扩大, 在药物设计和开发方面有许多成功
的例子, 涉及的药物有 Hl和 H2受体拮抗剂, 抗惊
药, 激素, 抗菌药, 抗生素和抗肿瘤药等 。
生物电子等排所述及的基团或分子称为生物电子等
排体 (Bioisosteres)。 它原定义为具有相似 的理化
性质并产生相似生物活性的基团或分子, 后来扩张
为包括产生相反生理效应的基团或分子, 这些效应
表明它们的作用具有相同的生理过程或作用于同一
个受体 。
? 1,经典的生物电子等排
? 一价原子和基团包括 F,Cl,Br,I,CH3、
NH2,OH和 SH。 Hl受体拮抗剂有许多这样的例
子 。 如抗过敏药苯海拉明 (2-25),其苯环的对位
引入 Cl,Br,CH3甚至 CH30都有抗过敏活性 。
? 二 价原子和基团包括一
CH2一, --NH--,--O--、
--S--和一 Se--。 抗惊药具
有如下共同的基本结构,
该结构与二价等排体一起
构成一些有效的抗惊药
(图 2-23)。
若将基团结构加上一 CO--NH--组成六元环则
是巴比妥类 。 这 4种药物也可看成环等价类型
的电子等排, 即它们分别含有吡咯环, 咪唑环,
唑环和嘧啶环 。
三价原子和基团有一 CH═, 一 N＝, 一 P＝和
一 As＝ 。 这类电子等排更多出现在环内 。 如
抗菌药萘啶酸和喹诺酮类 (2— 26),由萘啶环
变为喹啉环, 抗菌谱和活性有显著的扩大与提
高 。 在 H1受体拮抗剂中, 有许多吡啶环代替
萘环, 使抗过敏活性增强的例子 。
? 四取代原子的类型有 C和 Si。 其例子有安定药甲丙氨酯
和硅甲丙氨酯 （ Silameprobamate.2-27）
? 第五种类型是环等价，环中的基团有 --CH＝ CH--,--S--,--
O--、一 NH--和一 CH2一。例如，比较硫原子与 1,2— 二乙
烯基，它们在大小、质量和提供孤对电子方面几乎是等价的。
? 磺胺吡啶 (2— 28)、磺胺噻唑 (2— 29)和磺胺吡嗪（ 2— 30）
是环等价的典型例子。
? H2受体拮抗剂西咪替丁 (2— 31)是由激动
剂组胺发展而来, 许多环等价的例子说明,
咪唑环本是必需的基团 。
? 2,非经典生物电子等排
? ① 可交换基团 下面两个化合物的间位有
不同取代基, 但都能与受体氢键相互作用, 表
现出几乎相同的活性 。 以硫喷妥钠麻醉的犬为
模型, 分别静注 0.004mg/kg和 0.002mg/kg,血
压升高 20％ 。
? 在血管紧张素 Ⅱ 受体拮抗剂的开发中, 氯沙坦 (2—
35)是第一代非肽拮抗剂和有效的抗高血压药 。 其
中四氮唑钾与羧基是可交换基团 。 可交换基团的
类型广泛, 如 -H与 -Si(CH3)3,-F等 。
? ① 环与非环的替代 最熟悉的例子有己
烯雌酚和雌二醇 。 氨酚喹 (Amodiaquine,2-36)和
氨吡喹 (Amopyroquine,2— 37)均是抗疟药 。
