第三节 先导物的优化
Lead Optimization
一、引言
前已述及，当先导化合物的结构确定以后，需要进行结构和活性的优化，
这是由于先导化合物只提供一种具有特定药理作用的新结构类型，作为线
索物质，往往由于在药学、药效学、药代动力学的缺点或不足，存在不良
反应而不能临床使用，需要对先导物进行结构改造或修饰，以优化上述性
质。迄今所用的优化方法大都是经验性的操作，通过这样的化学操作和生
物评价，既可能发现出决定药理作用的药效团，也会得到在药效的特异性、
药代的合理性、较低的不良反应的药物。例如，可能因为活性不够强，选
择性作用不高，生物利用度不好，毒副作用大，化学稳定性差等需要进行
优化。此外，先导物的优化也有耐出于专利保护的考虑。优化过程就是扬
弃那些不利性质，提高和改善所希望的性质。为达到上述目的，要变换先
导化合物的化学结构，这种变换是干差万别的，相当不明确的，在一定意
义上讲，往往要靠药物化学家的知识、经验和直觉，而且是个反复试验的
过程。
一般而言, 优化的策略是根据先导化合物结构的复杂程
度和要达到的目标而定的 。 结构较复杂的先导物用简化
的方法, 即将复杂结构的化舍物解体成小片分子, 即设
计剖裂物；分子大小适中的化合物则效仿原化合物的结
构, 设计类似物, 也可以将两个相同或不同活性的分子
缀合在一起, 形成孪生药物或拼合物 。
二、先导物优化的一般方法
(一 )剖裂物
先导化合物为天然产物, 结构一般比较复杂, 常常用剖
裂操作, 作分子剪切进行结构优化 。 例如, 对镇痛药吗
啡 (4— 69)进行优化中, 累计合成了 1000多个化合物,
并揭示了苯基哌啶是呈现中枢镇痛作用的药效团 。 简化
的过程是由五环系的吗啡, 简化成四环系吗啡喃 (4—
70),再简化成三环系的苯并吗啡烷 (4— 71),最后得到
二环系派替啶 (4— 72)。 应当指出, 割裂和简化的结构
虽仍保持强效镇痛活性, 但并未消除麻醉的副作用 。
天然产物曲林菌素 (Asperlicin,4— 73)是缩胆囊素
(Cholecystokinin,CCK)受体的强效拮抗剂, 通过简化
结构和活性测定, 证明苯并二氮革酮与四氢吲哚片段是
重要药效团, 并合成了 MK-329(4— 74)其活性强于曲林
菌素 100000倍, 选择性高, 作用时间长, 且可口服 。
(二 )类似物
先导物优化进行的结构改造, 更常用的方法是类似物变
换, 即对先导物结构作局部变换或修饰, 包括改变分子
的大小, 增加或减少饱和碳原子数的同系化合物, 引人
双键的插烯操作, 引入或除去手性中心, 引入, 去除或
变换功能基或有空间障碍的大体积基团, 链状化合物变
成环状物, 环状分子开环成链状物, 柔性 — 刚性分子的
变换, 基团的位置或方向的变换, 分子的电荷分布或状
态的变换等, 这些都是局部变换和修饰的内容 。
1．同系物的变换
同系物原理最早始于有机化学, 在药物化学中该原理的含义相同,
即分子间的差异只是亚甲基的数目不同 。 在先导物优化中最常见的
同系物操作是单烷基衍生化, 不同碳原子数的脂环同系物, 直链双
功能基化合物和多亚甲基化合物 。
单烷基衍生化是在先导物结构中逐个增加或减少亚甲基的操作 。 烷
基链的增长或缩短, 得到高或低同系物, 这是最常用的设计方法 。
3— 哌嗪基 — 1,2,5,6— 四氢 -— 1— 甲基吡啶 (4— 75)为 M1蕈毒碱
样受体激动剂；由 O-甲基增加到 O-丁基, 对 M1受体亲和力由
0.85mmol／ L增加到 0.017mmol/L.
组成脂环的碳原子数不同所构成同系物, 对活性的影响
可用缩胆囊素的拟肽加以说明 。 α -甲基么氨酸的氨基被
环烷氧羰基酰化, 羧基将苯乙胺酰化, 所得到的拟三肽
(4-76),对受体的结合作用与环的大小相关, 但并不完全
与分配系数相平行 。 表 4-2表明环系大小, 活牲和分配系
数的关 。
苯并咪唑类血栓素 A2受体拮抗剂 (4— 77)对亚甲基的变
换则非常敏感, 例如当 n=0时, IC50为 1700nmol/L； n=1，
IC50=7.8nmol/L； n=2,IC50=20mmol/L。
同系化合物生物活性的变化随化合物序列和活性特征
的不问而改变, 无普遍规律可循 。 例如, 全身麻醉药,
挥发性杀虫药和表面活性物质等结构非特异性药物, 随
碳原子数的增加活性有规律地增高, 达到最高活性后,
再增加碳原子数则活性降低, 直至完全无活性 。
具有蕈毒碱样作用的 RNMe3+同系物和神经节阻滞剂
R3N+(CH2)nNR3+,活性随碳原子数的增加而升高, 当前
者的 R为 4个碳原子, 后者 n为 4,5或 6时活性达最大值,
在一定范围内进一步增加碳原于数, 活性变化不显著 。
烷基链碳原子数的奇数和偶数之间对活性有较大的影响,
例如, 抗疟药 6— 甲氧基 — 8— 氨基喹啉的烷基链, 的奇数
碳链比相邻的具有偶数碳链的化合物活性高 。
烷基碳原子数的变化还会引起药理作用的翻转, 例如激
动和拮抗, 兴奋和抑制的变化 。 去甲肾上腺素氨基 NH2的 1
个氢原子随着被甲基, 乙基或正丙基代替, 升高血压作用
依次减弱, 但若被异丙基或叔丁基代替时, 则为降压作用
,这可以认为烷基的变换导致与不同受体的作用：伯胺化
合物与 α -肾上腺受体作用, 异丙基和叔丁基化合物与 β -
肾上腺受体结合, 甲, 乙, 丙基化合物则同时与 α -和 β -
受体结合 。
(三 )引入烯键
生物活性分子中引入双键包括两个方面：一是在饱和碳链上引入双
键, 另一是形成插烯物 (vinylogues)。 由于双键的引入改变了分子
的构型和构象, 分子形状与饱和化合物有较大的差别, 因此, 生物
活性会有较大的变化 。 例如, 顺式苯丙烯酸具有调节植物生长作用,
而相应的饱和化合物苯丙酸无此活性 。 双键作为功能基比相应的饱
和烷基有较强的生物活性, 例如, 含不饱和键的巴比妥类药物的催
眠作用强于相应的饱和化合物 。
烯键的引入使分子的刚性增加, 会改变物理化学性质 。 与双键相连
不同的基团会因产生几何异构体而呈现不问的生物活性 。
在分子中加入乙烯基或多乙烯基, 根 据插 烯 规 则 (vinylogy
principle)在分子 A-— B之间插入一个或多个乙烯基制成插烯物 A—
(CH＝ CH)n一 B,n为 1,2或 3,或 A与 B处于苯环的邻位或对位, 此时,
在电性分布上, A同 B犹如直接相连, 往往可获得相似或活性更强的药
物 。 应当指出, A与 B被乙烯基或共轭多烯分开, 空间距离加长, 也会
对活性产生很大的影响 。 普鲁卡因的插烯物 (4— 78)仍有局部麻醉作
用 。 乙氧脲 (Ethoxyurea,4— 79)和甘素 (Dulcin,4— 80)均为生甜物
质, 后者是前者的插烯 (对位取代苯 )物 。
(四 )合环和开环
饱和链状化合物合环成环状化合物, 或环状化
合物开环成链状物, 是分子设计中常见的方法 。
由于合环或开环, 分子的形状, 构象和表面积
发生了变化, 会影响与受体的结合, 也会改变
药代动力学性质 。 对于药效团的三维结构以及
重要功能基的立体配置, 可用半刚性或合环的
方法, 将柔性的先导物, 固定, 于某个特定的
构象, 这对于提高药理作用和确定药效构象意
义是很大的 。
N,N— 二甲基多巴胺 (4— 81)是多巴胺受体激动剂, 在与
受体结合时, 苯环与胺乙基侧链究竟呈怎样的构象配置,
可用 N,N— 二甲基 — 5,6— 二羟基四氢萘 (4— 82)和 N，
N— 二甲基 — 6,7— 二羟基四氢萘 (4— 83)作为构象的限
制物, 这两个化合物代表了柔性的多巴胺分子两种不同
的构象 。 药理试验表明, N,N— 二甲基 — 6,7— 二羟基
四氢萘活性强于 5,6— 异构体, 提示多巴胺在与受体结
合时, 苯环处于特定的空间取向 。
抗菌药培氟沙星 (Pefloxacin,4— 84)经环合到 8位, 得
到 OPC— 7241(4— 85),再经氧原子替换亚甲基, 制出氧
氟沙星 (Ofloxacin,4— 86),后者的抗菌作用强于培氟
沙星 。
止咳药奥昔拉定 (Oxeladin,4— 87)和喷托维林 (Pentoxyverine,4— 88)
分别是开环和闭环化合物, 前者的二乙基被四亚甲基代替, 成为环戊化合
物 。 同样, 抗胆碱药曲地碘铵 (Tridihex-ethy1 Iodide,4— 89)的三乙铵
基被 N— 甲基吡咯烷代替, 成为三环氯铵 (Tricyclamol chloride,4— 90)，
抗疟药氯胍和环氯胍也分别是开环和闭环化合物 。 然而, 开链 — 闭环的变
换也会引起活性发生质的变化, 例如, 平喘药麻黄素 (Ephedrine,4— 91)
的相应环状化合物芬美曲秦 (Phen-metrazine,4— 92)无平喘作用, 为食
欲抑制剂 。
(五 )大基团的引入、去除或置换
药物分子中引入体积较大的基团, 会阻碍与酶或受体的相互作用,
导致生物活性改变 。 例如青霉素和头孢菌素类抗生素分子中引入大
体积基团, 会阻断 β — 内酰胺酶对 β — 内酰胺环的水解破坏, 提高
耐受 β — 内酰胺酶的能力, 在药物设汁中 。 向内源性活性物质分子
中引入大体积基团, 可造成分子与受体作用的强烈变化, 甚至翻转
活性, 例如, 由激动作用转成拈抗作用 。 组胺的咪唑环被二苯甲氧
基代替, 变成苯诲拉明, 使 H1受体激动作用转向为拮抗作用, 为抗
过敏药； 4— 甲基咪唑的侧链修饰成例如西咪替丁的长链结构, 则
由 H2受体激动剂变成具有抗消化道溃疡作用的 H2受体拮抗剂 。
α — 肾上腺能激动剂去甲肾上腺素 (4— 93)分子中引入大体积基团,
可转变成拮抗剂, 例如, 莫西赛利 (Moxisylyte,4— 94)为肾上腺能
拮抗剂, 是血管扩张药； β — 肾上腺能激动剂异丙肾上腺素
(Isoprenaline,4— 95)的苯环换成萘环, 侧链再作适当的修饰, 则
为 β — 受体阻滞剂普萘洛尔 (Propranolol,4— 96)。
乙酰胆碱, (4— 97)的甲基被三环代替, 成为抗胆碱药溴丙铵太林
(Propantheiineromide,4— 98)； 5— 羟色胺的受体拮抗剂美西麦角
(Methyyse响 df,4— 99)是治疗偏头痛药物, 它含有 。 引哚乙胺的结
构 。
(六 )改变基团的电性
基团的变换引起分子电荷分布的改变，主要
通过两种效应：诱导效应和共轭效应。这两种
效应会导致药物的物理和化学性质发生深刻的
变化，因而，对活性产生重大的影响。由于元
素电负性的不同，分子内电荷沿着唯键移动所
产生的静电引力就是诱导效应。吸电子比氢原
子强的原子或基团产生负诱导效应 (-I)，比氢
原子弱的基团产生正诱导效应 (+I)。
负诱导效应的原子和基团按照吸电子性的强弱次序为：
-NH2+,-NR3+,-NO2,-CN,-COOH,-COOR,-CHO,-COR，
-F,-Cl,-Br,-OH,-OR,-SH,-SR,-CH＝ CH2,-CR＝
CR2,,-C≡CH ；正诱导效应的原子和基团按照推电子性强
弱依次为,-CH3,-CH2R,-CHR2,-CR3,-COO-。
分子中存在的, л -л 共轭或 p— л 共轭由于电子的离
域化而导致电荷的流动称为共轭效应 。 能够增加共轭系统
电荷密度的原子或基团呈现正性共轭效应 +R；降低系统电
荷密度的原于或基团呈现负性共轭效应 -R。
同时, 具有负性共轭效应 (-R)和负性诱导效应 (-I)的基团有,-
NO2,-CN,-CHO,-COR,-COOH,-COOR,-CONH2,-CF3；同时具有
正性共轭效应 (+R)和正性诱导效应 (+I)的基团有,-O-,-S,-CH3，
-CR3；同时具有正性共轭效应 (+R)和负性诱导效应 (-I)的原子或基
团有,-F,-C1,-Br,-I,-OH,-OR,-OCOR,-SH,-SR,-NH2,-
NR2,-NHCOR。
分子设计中常把卤素（尤其是 F,Cl）原子引入芳香环上，从而
改变了药代和药效学性质。芳香环上引入卤原子可产生 3种效应：
立体效应、电性效应和阻断效应，氟或氯作用占据了苯环的对位，
可以阻滞因生物氧化而形成的环氧化合物或羟基，从而，可降低毒
性及延长作用时间。
(七 )生物电子等排
前已述及，电子等排概念是指化学上完全不同
的物质，在物理性质上有很大的相似性，例如
一氧化碳和氮气，乙烯酮和重氮甲烷。这种相
似性可归结与它们分别有相同的电子数和排布：
一氧化碳和氮气有 14个轨道电子，乙烯酮和重
氮甲烷有 X个轨道电子。药物化学家扩展了这一
概念，处理化合物的生物活性。
生物电子等排体是指一组可产生相似或相反生物活性并具
有相关物理、化学性质的分子或基团。生物电子等排的相
似性一般是基于原子或基团的价电子的数目和排布，而并
不要求总电子数是相同的。一般而言，生物电子等排体是
与同一受体部位相结合，或以相同的作用机理起作用的。
常用的电子等排基团和化合物如表 4— 3所示：
γ — 氨基丁酸 (GABA,4— 100)是中枢神经系统的重要递
质, 二氢蝇蕈碱 (Dihydromuscimol,4— 101)和硫代蝇
蕈碘 (Thiomuscimol,4— 102)是 GABA的环状类似物, 环
中的 C＝ N键是 GABA的 C＝ O键电子等排基, 环上的羟基具
有一定的酸性, 二者的氨基也与 GABA的氨基位置相当,
是 GABA— A受体的强效激动剂 。
L— 多巴 (4— 103)与 L含羞草碱 (Mimosine,4— 104)具有
生物电子等排相似性, 对酪氨酸酶却呈现完全相反的药理
活性, L-多巴是该酶的底物, 而 L-含羞草碱是酶的抑制剂 。
槟榔碱 (Arecoline,4— 105)是蕈毒碱样胆碱能 M1受体激动剂, 下面 3
个化合物 (4— 106,4— 107,4— 108)是它的生物电子等排体, 也是该
受体的激动剂 。
异羟肟酸作为羧酸的电子等排基团用于非甾体抗炎药, 例如：异丁
普生 （ Ibuproxam,4-109） 是布格芬 (Ibuprofen,4-110)的类似物,
奥沙美辛 （ Oxamethacin,4-111） 与吲哚美辛 (Indomethacin,4—
112)互为电子等排体, 均为抗炎药 。 异丁普生在体内代谢成布洛芬,
可认为是布洛芬的前药 。 然而奥沙美辛在体内不能转变成吲哚美辛,
所以不是前药 。
肽类药物的 C端氨基酸残基的羧基可用硫酸酯基代替, 硫酸酯基可认
为是羧基的电子等排体 。 例如, 胃泌素的 C端天冬氨酸的羧基被 OSOaH
替代；七肽的肠促胰酶肽 C末端残基被丝氨酸或苏胺的 O— 硫酸酯置换,
仍具有酶活性 。 氨基酸的羧基被磷酸或亚磷酸置换, 例如, 鸟氨酸的
电子等排物, 是鸟氨酸的抗代谢物, 可抑制大鼠肝鸟氨酸脱羧酶活性 。
环系的电子等排, 在苯环和芳香杂环之间的互换有许多成功的实例 。
分子内氢键形成的环系是芳环或芳杂环的电子等排体 。 例如, 抗精
神分裂作用的邻甲氧基苯甲酰胺化合物 (4— 113)形成的分子内氢键
相当于多巴胺的苯环, 可与多巴胺受体结合, 因而有抗精神病作用 。
利尿药阿米洛利 (Amiloride,4— 114)的羧基与胍基形成分子内氢
键, 构成了第二个杂环系, 进而合成了嗯二唑化合物 (4— 115),后
者仍有利尿作用 。
三、孪药
两个相同的或不同的先导物或药物经共价键连接, 缀合
成新的分子, 称作孪药 (twindrugs)。 孪药的设计, 是
基于两种考虑：一是孪药在体内重新分裂成原来两个药
物, 是为了改善药代动力学或药剂学性质, 因此, 孪药
可以认为是前药；另一类则在体内不裂解, 虽然设计的
根据不足, 但可认为组成孪药的两个药物结合受体的不
同位点, 产生新的或更强的作用 。 将两个相同的先导物
或药物连接, 例如, 将口 — 肾上腺能受体拮抗剂啄罗克
生 (Piperoxan,4— '16)制成对称的双波赞 (Dibozaneb，
4— 117)：
又如, 钙 通 道 拮 抗 剂 尼 群 地 平 (Nitrendipine, 4— 118,
IC50=0.2nm)经间隔基 -丁二醇连接得到的挛药 (BDHP,4— 119),活性
大约是尼群地平的 10倍 。
两个不同的药物缀合成新化合物, 希望产生双重作用的药物, 即
作用于两个不同的受体, 或同 — 受体的两个不同位点 。 两种药物缀合
在 — 起与同时服用该两种药物相比较, 往往因改变了原有各自的药代
动力学性质, 改善了药效 。 组成挛药的两个药物的药效要适当, 即在
化学计量下的两个药物与各自受体作用的浓度应匹配, 否则, 双重的
挛药会失去意义 。 例如, 将安定 (剂量,2-5mg/次 )与乙酰水杨酸 (剂
量,200-500 mg/次 )以 1,1缀合的挛药是没有意义的 。 然而将氯磺酰
胺类利尿药与 β — 肾上腺能受体阻断剂缀合 (4-120),兼有利尿和
β — 阻断剂作用 。
将具有扩张血管作用的肼基哒嗪与 β — 阻断剂拼合成兼具 β — 阻断和
扩张血管作用的药物普齐地洛 (Prizidilol,4-121)。
β — 内酰胺类扰生素与 β 一内酰胺酶抑制剂的缩合产物也是常见的
拼合方法 。 两种作用不同的分子结合成新的分子也有时出现新的药
理作用 。 如具有诱导分化作用的全反式维甲酸与维生素 E形成的酯,
称作维甲生育醇酯 (Tocoretinate,4— 122),具有抗溃疡作用, 临
床上用于治疗褥疮 。
四、定量构效关系
创制新药需要有大量的信息与数据, 这些信息和数据包括两个方
面, 即药物分子的化学信息和生物活性信息 。 正确地对这两方面的
信息进行分析和关联, 可在分子水平上揭示药物的作用机理和作用
方式, 并对指导先导物的优化与合成起重要的作用 。 倘若药物分子
的化学信息, 例如, 结构式, 化学性质和化学参数能够定量地描述,
生物活性数据也可以定量地表达, 并且, 用适当的统计学方法进行
分析处理, 则可以较精确地研究药物的化学结构与生物活性之间的
关系, 并在此基础上进行结构优化 。 这就是定量的结构 — 活性关系,
简称定量构效关系 (QSAR)。 定量构效关系是计算机辅助分子设计的
一个重要内容 。
前已述及, 当获得了先导化合物, 并且不知道受体分子
的结构情况下, 往往通过分子变换进行先导物优化, 合
成新化合物并进行活性评价, 探索活性对结构变换的依
赖关系 。 长久以来, 多是定性地描述构效关系, 而应用
计算机可以分析隐含在化学结构内的各色各样物理和化
学参数同生物活性数据的内在联系, 并且, 用一种数学
模犁 (例如方程式或图形 )加以, 表达, 从而更加准确和
深入地认识影响活性的诸结构因素, 并依此数学模型进
行新化合物的预测, 指导新一轮的合成 。
显然，为进行定量构效关系分析，前提条件是：
① 化合物的结构或其物理化学性质能够定量地
描述；
② 生物活性也应定量纣书示；
③ 适宜的软件 。
化合物的结构参数可以用多种方法表示, 最常用的是
Hanseh— 藤田创立的线性自由能相关分析法 LtsJ,该
方法所用的结构参数是化合物的物理化学常数 。
Hansch— 藤田分析法的理论根据是, 药物呈现的生物活性
是由于药物分子与生物大分子 (受体 )相互作用的结果 。 这
种相互作用, 本质上是药物与受体双方的原子或原子团之
间的化学或物理化学结合作用 。 结合键可以是较强的共价
键, 或较弱的氢键, 静电引力, 疏水键, 或范德华力, 以
及在空间契合和适配的程度 。 当犹如, 黑箱, 的受体结构
不甚了了时, Dh团 8让 — 藤田分析法用一系列结构已知的
药物分子及其活性作, 投石问路,, 借助药物分子一方的
物化参数对活性的贡献, 映射出受体与药物结合的特征 。
这种方法所使用的结构参数, 有表征电性的参数, 如基
团的电住参数口；描述基团的疏水性常数丌；以及表示基
团空间效应的各种参数如凸, MR,l／等 。 计算机的作用
是用统计学方法找出哪些结构参数影响生物活性以及影响
的相对程度, 以构效方程的方式表示：
生物活性 1e(1／ ICso),M+b丌一 d订 2+eMR+? +c
图 4— 7是定量构效关系研究的模式图：
用 Hansch— 藤田法研究苯酞类化合物的抗惊作用得到如下的构效方程 [19]：
式中, 1g1/ED50代表化食物为保护半数小鼠免受最大电休克引起惊厥时每千克体重所
需的摩尔量的负对数, 1gP为化合物在正辛醇 — 水体系的分配系数, MR6代表化合物的
6位基团的摩尔折射 。 方程表明化合物的抗惊活性与分子的分配系数成抛物线关系 。
根据分配系数的定义, 1gP是化合物疏水性的量度 。 即这类化合物活性随疏水性增高
而增强, 在 1gP 约 3,0时活性达到最大值, 再增加疏水性则活性下降 。 6位基团的摩
尔折射值与活性成正相关, 提示基团的可极化性有利于活性 。 在 25个化合物中 6— 氨
基 3— 丁基苯酞 (4— 123)活性最高：
以三维定量构效关系为基础的先导物优化, 最常用的方法是比较
分子场分析法 [20](Comparative Molecular Field Analysis,
CoMFA),该方法的根据是, 与同一受体发生可逆性相互作用的系列化
合物, 主要通过静电作用和范德华力等非共价键起作用 。 该系列分子
与受体之间的力场大小与方向和生物活性值间有相关性 。 从而在受体
未知的情况下, 可以建立起各种力场与活性之间的定量依存关系 。 所
以由 CoMFA推导出的模型 (通常是由各个场的等势图表示 )映射出受体
与配体结合的理化环境域理化特征, 并用此模型设计新化合物, 预测
生物活性值 。
比较分子场分析法的操作要点如下：
? ① 确定诸化合物的最低能量构象 。 与受体结合的配体构象未必有最低能
量, 但应接近最低能量构象 。 以某一化合物的 X— 线晶体学数据或 NMR得到
的分子构象为基准, 用分子力学和 (或 )量子化学方法逐一计算并确定各化
合物的最低能量构象 。
? ② 确定药效团, 并作为分子叠合的基础 。 与同一受体结合的诸分子应有
相同的药效团分布 。 药效团一般靠经验和反复试探推测 。 分子的叠加规则
是受药效团决定的 。
? ③ 将各个分子网络化, 应用场契合 （ field fit） 技术, 按照化合物的
组成, 结构特征和拟将考察的作用力场性质, 选择适宜的探针基团, 在网
格格点上移动, 并计算每个步长与分子诸原子的相互作用能 。
? ④ 建立 CoMFA数据表, 用偏最小二乘法 (partial least square,PLA)、
抽一法和交叉验证, 求出能量值的线性组合 (不大于 5个 )与活性的相关关
系 。
Lead Optimization
一、引言
前已述及，当先导化合物的结构确定以后，需要进行结构和活性的优化，
这是由于先导化合物只提供一种具有特定药理作用的新结构类型，作为线
索物质，往往由于在药学、药效学、药代动力学的缺点或不足，存在不良
反应而不能临床使用，需要对先导物进行结构改造或修饰，以优化上述性
质。迄今所用的优化方法大都是经验性的操作，通过这样的化学操作和生
物评价，既可能发现出决定药理作用的药效团，也会得到在药效的特异性、
药代的合理性、较低的不良反应的药物。例如，可能因为活性不够强，选
择性作用不高，生物利用度不好，毒副作用大，化学稳定性差等需要进行
优化。此外，先导物的优化也有耐出于专利保护的考虑。优化过程就是扬
弃那些不利性质，提高和改善所希望的性质。为达到上述目的，要变换先
导化合物的化学结构，这种变换是干差万别的，相当不明确的，在一定意
义上讲，往往要靠药物化学家的知识、经验和直觉，而且是个反复试验的
过程。
一般而言, 优化的策略是根据先导化合物结构的复杂程
度和要达到的目标而定的 。 结构较复杂的先导物用简化
的方法, 即将复杂结构的化舍物解体成小片分子, 即设
计剖裂物；分子大小适中的化合物则效仿原化合物的结
构, 设计类似物, 也可以将两个相同或不同活性的分子
缀合在一起, 形成孪生药物或拼合物 。
二、先导物优化的一般方法
(一 )剖裂物
先导化合物为天然产物, 结构一般比较复杂, 常常用剖
裂操作, 作分子剪切进行结构优化 。 例如, 对镇痛药吗
啡 (4— 69)进行优化中, 累计合成了 1000多个化合物,
并揭示了苯基哌啶是呈现中枢镇痛作用的药效团 。 简化
的过程是由五环系的吗啡, 简化成四环系吗啡喃 (4—
70),再简化成三环系的苯并吗啡烷 (4— 71),最后得到
二环系派替啶 (4— 72)。 应当指出, 割裂和简化的结构
虽仍保持强效镇痛活性, 但并未消除麻醉的副作用 。
天然产物曲林菌素 (Asperlicin,4— 73)是缩胆囊素
(Cholecystokinin,CCK)受体的强效拮抗剂, 通过简化
结构和活性测定, 证明苯并二氮革酮与四氢吲哚片段是
重要药效团, 并合成了 MK-329(4— 74)其活性强于曲林
菌素 100000倍, 选择性高, 作用时间长, 且可口服 。
(二 )类似物
先导物优化进行的结构改造, 更常用的方法是类似物变
换, 即对先导物结构作局部变换或修饰, 包括改变分子
的大小, 增加或减少饱和碳原子数的同系化合物, 引人
双键的插烯操作, 引入或除去手性中心, 引入, 去除或
变换功能基或有空间障碍的大体积基团, 链状化合物变
成环状物, 环状分子开环成链状物, 柔性 — 刚性分子的
变换, 基团的位置或方向的变换, 分子的电荷分布或状
态的变换等, 这些都是局部变换和修饰的内容 。
1．同系物的变换
同系物原理最早始于有机化学, 在药物化学中该原理的含义相同,
即分子间的差异只是亚甲基的数目不同 。 在先导物优化中最常见的
同系物操作是单烷基衍生化, 不同碳原子数的脂环同系物, 直链双
功能基化合物和多亚甲基化合物 。
单烷基衍生化是在先导物结构中逐个增加或减少亚甲基的操作 。 烷
基链的增长或缩短, 得到高或低同系物, 这是最常用的设计方法 。
3— 哌嗪基 — 1,2,5,6— 四氢 -— 1— 甲基吡啶 (4— 75)为 M1蕈毒碱
样受体激动剂；由 O-甲基增加到 O-丁基, 对 M1受体亲和力由
0.85mmol／ L增加到 0.017mmol/L.
组成脂环的碳原子数不同所构成同系物, 对活性的影响
可用缩胆囊素的拟肽加以说明 。 α -甲基么氨酸的氨基被
环烷氧羰基酰化, 羧基将苯乙胺酰化, 所得到的拟三肽
(4-76),对受体的结合作用与环的大小相关, 但并不完全
与分配系数相平行 。 表 4-2表明环系大小, 活牲和分配系
数的关 。
苯并咪唑类血栓素 A2受体拮抗剂 (4— 77)对亚甲基的变
换则非常敏感, 例如当 n=0时, IC50为 1700nmol/L； n=1，
IC50=7.8nmol/L； n=2,IC50=20mmol/L。
同系化合物生物活性的变化随化合物序列和活性特征
的不问而改变, 无普遍规律可循 。 例如, 全身麻醉药,
挥发性杀虫药和表面活性物质等结构非特异性药物, 随
碳原子数的增加活性有规律地增高, 达到最高活性后,
再增加碳原子数则活性降低, 直至完全无活性 。
具有蕈毒碱样作用的 RNMe3+同系物和神经节阻滞剂
R3N+(CH2)nNR3+,活性随碳原子数的增加而升高, 当前
者的 R为 4个碳原子, 后者 n为 4,5或 6时活性达最大值,
在一定范围内进一步增加碳原于数, 活性变化不显著 。
烷基链碳原子数的奇数和偶数之间对活性有较大的影响,
例如, 抗疟药 6— 甲氧基 — 8— 氨基喹啉的烷基链, 的奇数
碳链比相邻的具有偶数碳链的化合物活性高 。
烷基碳原子数的变化还会引起药理作用的翻转, 例如激
动和拮抗, 兴奋和抑制的变化 。 去甲肾上腺素氨基 NH2的 1
个氢原子随着被甲基, 乙基或正丙基代替, 升高血压作用
依次减弱, 但若被异丙基或叔丁基代替时, 则为降压作用
,这可以认为烷基的变换导致与不同受体的作用：伯胺化
合物与 α -肾上腺受体作用, 异丙基和叔丁基化合物与 β -
肾上腺受体结合, 甲, 乙, 丙基化合物则同时与 α -和 β -
受体结合 。
(三 )引入烯键
生物活性分子中引入双键包括两个方面：一是在饱和碳链上引入双
键, 另一是形成插烯物 (vinylogues)。 由于双键的引入改变了分子
的构型和构象, 分子形状与饱和化合物有较大的差别, 因此, 生物
活性会有较大的变化 。 例如, 顺式苯丙烯酸具有调节植物生长作用,
而相应的饱和化合物苯丙酸无此活性 。 双键作为功能基比相应的饱
和烷基有较强的生物活性, 例如, 含不饱和键的巴比妥类药物的催
眠作用强于相应的饱和化合物 。
烯键的引入使分子的刚性增加, 会改变物理化学性质 。 与双键相连
不同的基团会因产生几何异构体而呈现不问的生物活性 。
在分子中加入乙烯基或多乙烯基, 根 据插 烯 规 则 (vinylogy
principle)在分子 A-— B之间插入一个或多个乙烯基制成插烯物 A—
(CH＝ CH)n一 B,n为 1,2或 3,或 A与 B处于苯环的邻位或对位, 此时,
在电性分布上, A同 B犹如直接相连, 往往可获得相似或活性更强的药
物 。 应当指出, A与 B被乙烯基或共轭多烯分开, 空间距离加长, 也会
对活性产生很大的影响 。 普鲁卡因的插烯物 (4— 78)仍有局部麻醉作
用 。 乙氧脲 (Ethoxyurea,4— 79)和甘素 (Dulcin,4— 80)均为生甜物
质, 后者是前者的插烯 (对位取代苯 )物 。
(四 )合环和开环
饱和链状化合物合环成环状化合物, 或环状化
合物开环成链状物, 是分子设计中常见的方法 。
由于合环或开环, 分子的形状, 构象和表面积
发生了变化, 会影响与受体的结合, 也会改变
药代动力学性质 。 对于药效团的三维结构以及
重要功能基的立体配置, 可用半刚性或合环的
方法, 将柔性的先导物, 固定, 于某个特定的
构象, 这对于提高药理作用和确定药效构象意
义是很大的 。
N,N— 二甲基多巴胺 (4— 81)是多巴胺受体激动剂, 在与
受体结合时, 苯环与胺乙基侧链究竟呈怎样的构象配置,
可用 N,N— 二甲基 — 5,6— 二羟基四氢萘 (4— 82)和 N，
N— 二甲基 — 6,7— 二羟基四氢萘 (4— 83)作为构象的限
制物, 这两个化合物代表了柔性的多巴胺分子两种不同
的构象 。 药理试验表明, N,N— 二甲基 — 6,7— 二羟基
四氢萘活性强于 5,6— 异构体, 提示多巴胺在与受体结
合时, 苯环处于特定的空间取向 。
抗菌药培氟沙星 (Pefloxacin,4— 84)经环合到 8位, 得
到 OPC— 7241(4— 85),再经氧原子替换亚甲基, 制出氧
氟沙星 (Ofloxacin,4— 86),后者的抗菌作用强于培氟
沙星 。
止咳药奥昔拉定 (Oxeladin,4— 87)和喷托维林 (Pentoxyverine,4— 88)
分别是开环和闭环化合物, 前者的二乙基被四亚甲基代替, 成为环戊化合
物 。 同样, 抗胆碱药曲地碘铵 (Tridihex-ethy1 Iodide,4— 89)的三乙铵
基被 N— 甲基吡咯烷代替, 成为三环氯铵 (Tricyclamol chloride,4— 90)，
抗疟药氯胍和环氯胍也分别是开环和闭环化合物 。 然而, 开链 — 闭环的变
换也会引起活性发生质的变化, 例如, 平喘药麻黄素 (Ephedrine,4— 91)
的相应环状化合物芬美曲秦 (Phen-metrazine,4— 92)无平喘作用, 为食
欲抑制剂 。
(五 )大基团的引入、去除或置换
药物分子中引入体积较大的基团, 会阻碍与酶或受体的相互作用,
导致生物活性改变 。 例如青霉素和头孢菌素类抗生素分子中引入大
体积基团, 会阻断 β — 内酰胺酶对 β — 内酰胺环的水解破坏, 提高
耐受 β — 内酰胺酶的能力, 在药物设汁中 。 向内源性活性物质分子
中引入大体积基团, 可造成分子与受体作用的强烈变化, 甚至翻转
活性, 例如, 由激动作用转成拈抗作用 。 组胺的咪唑环被二苯甲氧
基代替, 变成苯诲拉明, 使 H1受体激动作用转向为拮抗作用, 为抗
过敏药； 4— 甲基咪唑的侧链修饰成例如西咪替丁的长链结构, 则
由 H2受体激动剂变成具有抗消化道溃疡作用的 H2受体拮抗剂 。
α — 肾上腺能激动剂去甲肾上腺素 (4— 93)分子中引入大体积基团,
可转变成拮抗剂, 例如, 莫西赛利 (Moxisylyte,4— 94)为肾上腺能
拮抗剂, 是血管扩张药； β — 肾上腺能激动剂异丙肾上腺素
(Isoprenaline,4— 95)的苯环换成萘环, 侧链再作适当的修饰, 则
为 β — 受体阻滞剂普萘洛尔 (Propranolol,4— 96)。
乙酰胆碱, (4— 97)的甲基被三环代替, 成为抗胆碱药溴丙铵太林
(Propantheiineromide,4— 98)； 5— 羟色胺的受体拮抗剂美西麦角
(Methyyse响 df,4— 99)是治疗偏头痛药物, 它含有 。 引哚乙胺的结
构 。
(六 )改变基团的电性
基团的变换引起分子电荷分布的改变，主要
通过两种效应：诱导效应和共轭效应。这两种
效应会导致药物的物理和化学性质发生深刻的
变化，因而，对活性产生重大的影响。由于元
素电负性的不同，分子内电荷沿着唯键移动所
产生的静电引力就是诱导效应。吸电子比氢原
子强的原子或基团产生负诱导效应 (-I)，比氢
原子弱的基团产生正诱导效应 (+I)。
负诱导效应的原子和基团按照吸电子性的强弱次序为：
-NH2+,-NR3+,-NO2,-CN,-COOH,-COOR,-CHO,-COR，
-F,-Cl,-Br,-OH,-OR,-SH,-SR,-CH＝ CH2,-CR＝
CR2,,-C≡CH ；正诱导效应的原子和基团按照推电子性强
弱依次为,-CH3,-CH2R,-CHR2,-CR3,-COO-。
分子中存在的, л -л 共轭或 p— л 共轭由于电子的离
域化而导致电荷的流动称为共轭效应 。 能够增加共轭系统
电荷密度的原子或基团呈现正性共轭效应 +R；降低系统电
荷密度的原于或基团呈现负性共轭效应 -R。
同时, 具有负性共轭效应 (-R)和负性诱导效应 (-I)的基团有,-
NO2,-CN,-CHO,-COR,-COOH,-COOR,-CONH2,-CF3；同时具有
正性共轭效应 (+R)和正性诱导效应 (+I)的基团有,-O-,-S,-CH3，
-CR3；同时具有正性共轭效应 (+R)和负性诱导效应 (-I)的原子或基
团有,-F,-C1,-Br,-I,-OH,-OR,-OCOR,-SH,-SR,-NH2,-
NR2,-NHCOR。
分子设计中常把卤素（尤其是 F,Cl）原子引入芳香环上，从而
改变了药代和药效学性质。芳香环上引入卤原子可产生 3种效应：
立体效应、电性效应和阻断效应，氟或氯作用占据了苯环的对位，
可以阻滞因生物氧化而形成的环氧化合物或羟基，从而，可降低毒
性及延长作用时间。
(七 )生物电子等排
前已述及，电子等排概念是指化学上完全不同
的物质，在物理性质上有很大的相似性，例如
一氧化碳和氮气，乙烯酮和重氮甲烷。这种相
似性可归结与它们分别有相同的电子数和排布：
一氧化碳和氮气有 14个轨道电子，乙烯酮和重
氮甲烷有 X个轨道电子。药物化学家扩展了这一
概念，处理化合物的生物活性。
生物电子等排体是指一组可产生相似或相反生物活性并具
有相关物理、化学性质的分子或基团。生物电子等排的相
似性一般是基于原子或基团的价电子的数目和排布，而并
不要求总电子数是相同的。一般而言，生物电子等排体是
与同一受体部位相结合，或以相同的作用机理起作用的。
常用的电子等排基团和化合物如表 4— 3所示：
γ — 氨基丁酸 (GABA,4— 100)是中枢神经系统的重要递
质, 二氢蝇蕈碱 (Dihydromuscimol,4— 101)和硫代蝇
蕈碘 (Thiomuscimol,4— 102)是 GABA的环状类似物, 环
中的 C＝ N键是 GABA的 C＝ O键电子等排基, 环上的羟基具
有一定的酸性, 二者的氨基也与 GABA的氨基位置相当,
是 GABA— A受体的强效激动剂 。
L— 多巴 (4— 103)与 L含羞草碱 (Mimosine,4— 104)具有
生物电子等排相似性, 对酪氨酸酶却呈现完全相反的药理
活性, L-多巴是该酶的底物, 而 L-含羞草碱是酶的抑制剂 。
槟榔碱 (Arecoline,4— 105)是蕈毒碱样胆碱能 M1受体激动剂, 下面 3
个化合物 (4— 106,4— 107,4— 108)是它的生物电子等排体, 也是该
受体的激动剂 。
异羟肟酸作为羧酸的电子等排基团用于非甾体抗炎药, 例如：异丁
普生 （ Ibuproxam,4-109） 是布格芬 (Ibuprofen,4-110)的类似物,
奥沙美辛 （ Oxamethacin,4-111） 与吲哚美辛 (Indomethacin,4—
112)互为电子等排体, 均为抗炎药 。 异丁普生在体内代谢成布洛芬,
可认为是布洛芬的前药 。 然而奥沙美辛在体内不能转变成吲哚美辛,
所以不是前药 。
肽类药物的 C端氨基酸残基的羧基可用硫酸酯基代替, 硫酸酯基可认
为是羧基的电子等排体 。 例如, 胃泌素的 C端天冬氨酸的羧基被 OSOaH
替代；七肽的肠促胰酶肽 C末端残基被丝氨酸或苏胺的 O— 硫酸酯置换,
仍具有酶活性 。 氨基酸的羧基被磷酸或亚磷酸置换, 例如, 鸟氨酸的
电子等排物, 是鸟氨酸的抗代谢物, 可抑制大鼠肝鸟氨酸脱羧酶活性 。
环系的电子等排, 在苯环和芳香杂环之间的互换有许多成功的实例 。
分子内氢键形成的环系是芳环或芳杂环的电子等排体 。 例如, 抗精
神分裂作用的邻甲氧基苯甲酰胺化合物 (4— 113)形成的分子内氢键
相当于多巴胺的苯环, 可与多巴胺受体结合, 因而有抗精神病作用 。
利尿药阿米洛利 (Amiloride,4— 114)的羧基与胍基形成分子内氢
键, 构成了第二个杂环系, 进而合成了嗯二唑化合物 (4— 115),后
者仍有利尿作用 。
三、孪药
两个相同的或不同的先导物或药物经共价键连接, 缀合
成新的分子, 称作孪药 (twindrugs)。 孪药的设计, 是
基于两种考虑：一是孪药在体内重新分裂成原来两个药
物, 是为了改善药代动力学或药剂学性质, 因此, 孪药
可以认为是前药；另一类则在体内不裂解, 虽然设计的
根据不足, 但可认为组成孪药的两个药物结合受体的不
同位点, 产生新的或更强的作用 。 将两个相同的先导物
或药物连接, 例如, 将口 — 肾上腺能受体拮抗剂啄罗克
生 (Piperoxan,4— '16)制成对称的双波赞 (Dibozaneb，
4— 117)：
又如, 钙 通 道 拮 抗 剂 尼 群 地 平 (Nitrendipine, 4— 118,
IC50=0.2nm)经间隔基 -丁二醇连接得到的挛药 (BDHP,4— 119),活性
大约是尼群地平的 10倍 。
两个不同的药物缀合成新化合物, 希望产生双重作用的药物, 即
作用于两个不同的受体, 或同 — 受体的两个不同位点 。 两种药物缀合
在 — 起与同时服用该两种药物相比较, 往往因改变了原有各自的药代
动力学性质, 改善了药效 。 组成挛药的两个药物的药效要适当, 即在
化学计量下的两个药物与各自受体作用的浓度应匹配, 否则, 双重的
挛药会失去意义 。 例如, 将安定 (剂量,2-5mg/次 )与乙酰水杨酸 (剂
量,200-500 mg/次 )以 1,1缀合的挛药是没有意义的 。 然而将氯磺酰
胺类利尿药与 β — 肾上腺能受体阻断剂缀合 (4-120),兼有利尿和
β — 阻断剂作用 。
将具有扩张血管作用的肼基哒嗪与 β — 阻断剂拼合成兼具 β — 阻断和
扩张血管作用的药物普齐地洛 (Prizidilol,4-121)。
β — 内酰胺类扰生素与 β 一内酰胺酶抑制剂的缩合产物也是常见的
拼合方法 。 两种作用不同的分子结合成新的分子也有时出现新的药
理作用 。 如具有诱导分化作用的全反式维甲酸与维生素 E形成的酯,
称作维甲生育醇酯 (Tocoretinate,4— 122),具有抗溃疡作用, 临
床上用于治疗褥疮 。
四、定量构效关系
创制新药需要有大量的信息与数据, 这些信息和数据包括两个方
面, 即药物分子的化学信息和生物活性信息 。 正确地对这两方面的
信息进行分析和关联, 可在分子水平上揭示药物的作用机理和作用
方式, 并对指导先导物的优化与合成起重要的作用 。 倘若药物分子
的化学信息, 例如, 结构式, 化学性质和化学参数能够定量地描述,
生物活性数据也可以定量地表达, 并且, 用适当的统计学方法进行
分析处理, 则可以较精确地研究药物的化学结构与生物活性之间的
关系, 并在此基础上进行结构优化 。 这就是定量的结构 — 活性关系,
简称定量构效关系 (QSAR)。 定量构效关系是计算机辅助分子设计的
一个重要内容 。
前已述及, 当获得了先导化合物, 并且不知道受体分子
的结构情况下, 往往通过分子变换进行先导物优化, 合
成新化合物并进行活性评价, 探索活性对结构变换的依
赖关系 。 长久以来, 多是定性地描述构效关系, 而应用
计算机可以分析隐含在化学结构内的各色各样物理和化
学参数同生物活性数据的内在联系, 并且, 用一种数学
模犁 (例如方程式或图形 )加以, 表达, 从而更加准确和
深入地认识影响活性的诸结构因素, 并依此数学模型进
行新化合物的预测, 指导新一轮的合成 。
显然，为进行定量构效关系分析，前提条件是：
① 化合物的结构或其物理化学性质能够定量地
描述；
② 生物活性也应定量纣书示；
③ 适宜的软件 。
化合物的结构参数可以用多种方法表示, 最常用的是
Hanseh— 藤田创立的线性自由能相关分析法 LtsJ,该
方法所用的结构参数是化合物的物理化学常数 。
Hansch— 藤田分析法的理论根据是, 药物呈现的生物活性
是由于药物分子与生物大分子 (受体 )相互作用的结果 。 这
种相互作用, 本质上是药物与受体双方的原子或原子团之
间的化学或物理化学结合作用 。 结合键可以是较强的共价
键, 或较弱的氢键, 静电引力, 疏水键, 或范德华力, 以
及在空间契合和适配的程度 。 当犹如, 黑箱, 的受体结构
不甚了了时, Dh团 8让 — 藤田分析法用一系列结构已知的
药物分子及其活性作, 投石问路,, 借助药物分子一方的
物化参数对活性的贡献, 映射出受体与药物结合的特征 。
这种方法所使用的结构参数, 有表征电性的参数, 如基
团的电住参数口；描述基团的疏水性常数丌；以及表示基
团空间效应的各种参数如凸, MR,l／等 。 计算机的作用
是用统计学方法找出哪些结构参数影响生物活性以及影响
的相对程度, 以构效方程的方式表示：
生物活性 1e(1／ ICso),M+b丌一 d订 2+eMR+? +c
图 4— 7是定量构效关系研究的模式图：
用 Hansch— 藤田法研究苯酞类化合物的抗惊作用得到如下的构效方程 [19]：
式中, 1g1/ED50代表化食物为保护半数小鼠免受最大电休克引起惊厥时每千克体重所
需的摩尔量的负对数, 1gP为化合物在正辛醇 — 水体系的分配系数, MR6代表化合物的
6位基团的摩尔折射 。 方程表明化合物的抗惊活性与分子的分配系数成抛物线关系 。
根据分配系数的定义, 1gP是化合物疏水性的量度 。 即这类化合物活性随疏水性增高
而增强, 在 1gP 约 3,0时活性达到最大值, 再增加疏水性则活性下降 。 6位基团的摩
尔折射值与活性成正相关, 提示基团的可极化性有利于活性 。 在 25个化合物中 6— 氨
基 3— 丁基苯酞 (4— 123)活性最高：
以三维定量构效关系为基础的先导物优化, 最常用的方法是比较
分子场分析法 [20](Comparative Molecular Field Analysis,
CoMFA),该方法的根据是, 与同一受体发生可逆性相互作用的系列化
合物, 主要通过静电作用和范德华力等非共价键起作用 。 该系列分子
与受体之间的力场大小与方向和生物活性值间有相关性 。 从而在受体
未知的情况下, 可以建立起各种力场与活性之间的定量依存关系 。 所
以由 CoMFA推导出的模型 (通常是由各个场的等势图表示 )映射出受体
与配体结合的理化环境域理化特征, 并用此模型设计新化合物, 预测
生物活性值 。
比较分子场分析法的操作要点如下：
? ① 确定诸化合物的最低能量构象 。 与受体结合的配体构象未必有最低能
量, 但应接近最低能量构象 。 以某一化合物的 X— 线晶体学数据或 NMR得到
的分子构象为基准, 用分子力学和 (或 )量子化学方法逐一计算并确定各化
合物的最低能量构象 。
? ② 确定药效团, 并作为分子叠合的基础 。 与同一受体结合的诸分子应有
相同的药效团分布 。 药效团一般靠经验和反复试探推测 。 分子的叠加规则
是受药效团决定的 。
? ③ 将各个分子网络化, 应用场契合 （ field fit） 技术, 按照化合物的
组成, 结构特征和拟将考察的作用力场性质, 选择适宜的探针基团, 在网
格格点上移动, 并计算每个步长与分子诸原子的相互作用能 。
? ④ 建立 CoMFA数据表, 用偏最小二乘法 (partial least square,PLA)、
抽一法和交叉验证, 求出能量值的线性组合 (不大于 5个 )与活性的相关关
系 。
