第三章 化学结构与药物代谢
Chemical Structure
and Metabolism
第一节 概 述
? 对人体而言, 绝大多数药物是一类生物异源物质 (Xenobiotics)。
当药物进入机体后, 一方面药物对机体产生诸多生理药理作用, 即
治疗疾病；另一方面, 机体也对药物产生作用, 即对药物的吸收,
分布, 排泄和代谢 。 药物代谢既是药物在人体内发生的化学变化,
也是人体对自身的一种保护机能 。
? 药物代谢是指在酶的作用下将药物 (通常是非极性分子 )转变成极性
分子, 再通过人体的正常系统排出体外 。 药物代谢多使有效药物转
变为低效或无效的代谢物, 或由无效结构转变成有效结构 。 在这过
程中, 也有可能将药物转变成毒副作用较高的产物 。 因此, 研究药
物在体内代谢过程中发生的化学变化, 更能阐明药理作用的特点,
作用时程, 结构转变以及产生毒性的原因 。
药物的代谢通常分为两相：即第 Ⅰ 相生物转化 (PhaseⅠ )和第 Ⅱ 相
生物转化 (PhaseⅡ )。 第 Ⅰ 相主要是官能团化反应, 包括对药物分子
的氧化, 还原, 水解和羟化等, 在药物分子中引入或使药物分子暴
露出极性基团, 如羟基, 羧基, 巯基和氨基等 。 第 Ⅱ 相又称为轭合
反应 (Conjugation),将第 Ⅰ 相中药物产生的极性基团与体内的内源性
成分, 如葡萄糖醛酸, 硫酸, 甘氨酸或谷胱甘肽, 经共价键结合,
生成极性大, 易溶于水和易排出体外的结合物 。 但是也有药物经第
Ⅰ 相反应后, 无需进行第 Ⅱ 相的结合反应, 即可排出体外 。
第二节 药物代谢的酶 (Enzymes for
Drug Metabolism)
? 第 Ⅰ 相生物转化是官能团化反应, 是在体内多
种酶系的催化下, 对药物分子引入新的官能团
或改变原有的官能团的过程 。 参与药物体内生
物转化的酶类主要是氧化 — 还原酶和水解酶 。
本节主要介绍 细胞色素 P— 450酶系, 还原酶系,
过氧化物酶和其它单加氧酶, 水解酶 。
一、细胞色素 P— 450酶系
CYP— 450(Cytochrome P— 450 enzyme system,CYP— 450)是
一组酶的总称, 由许多同功酶和亚型酶组成, 是主要的药物代谢酶
系, 在药物和其它化学物质的代谢, 去毒性中起着非常重要的作用 。
CYP— 450存在于肝脏及其它肝脏外组织的内质网中, 是一组由铁
原卟啉偶联单加氧酶 (Heme— coupled monooxygenases),需要
NADPH和分子氧共同参与, 主要催化药物生物转化中氧化反应 (包
括失去电子, 脱氢反应和氧化反应 )的酶系 。 它主要是通过, 活化,
分子氧, 使其中一个氧原子和有机物分子结合, 同时将另一个氧原
子还原成水, 从而在有机药物的分子中引入氧 。 CYP— 450催化的
反应类型有烷烃和芳香化合物的氧化反应, 烯烃, 多核芳烃及卤代
苯的环氧化反应, 仲胺, 叔胺及醚的脱烷基反应,胺类化合物的脱
胺反应, 将胺转化为 N— 氧化物, 羟胺及亚硝基化合物以及卤代烃
的脱卤反应 。 CYP— 450还催化有机硫代磷酸酯的氧化裂解, 氧化
硫醚成亚砜等的反应 (见表 3— 1)。
CYP— 450属于体内的氧化 — 还原酶系, 除了催化上述氧化反应外, 还
能将含重氮和硝基的药物还原成芳香伯胺 。
二、还原酶系
还原酶系主要是催化药物在体内进行还原反应 (包括
得到电子, 加氢反应, 脱氧反应 )的酶 系, 通常是使药物
结构中的羰基转变成羟基, 将含氮化合物还原成胺类,
便于进入第 Ⅱ 相的结合反应而排出体外 。
参加体内生物转化还原反应的酶系主要是一些氧
化 — 还原酶系 。 -这些酶具有催化氧化反应和催化还原
反应的双重功能, 如 CYP— 450酶系除了催化药物分子在
体内的氧化外, 在肝脏微粒体中的一些 CYP— 450酶还能
催化重氮化合物和硝基化合物的还原, 生成伯胺 。 硝基
化合物的还原也经历亚硝基, 羟胺等中间体过程, 因此
CYP— 450酶系对这些基团也有还原作用 。
另一个重要的酶系是醛 — 酮还原酶, 这些酶需要 NADPH或
NADH作为辅酶 。 醛 — 酮还原酶也是双功能酶, 一方面催化
醛, 酮还原成醇, 另一方面也会使醇脱氢生成醛, 酮 (见表
3— 2)。
在药物代谢中起作用的其它还原酶还有谷胱甘肽还原酶
(Glutathione oxidoreductase)和醌还原酶 。
三、过氧化物酶和其它单加氧酶
? 过氧化物酶属于血红素蛋白, 是和 CYP— 450单
加氧酶最为类似的一种酶 。 这类酶以过氧化物
作为氧的来源, 在酶的作用下进行电子转移,
通常是对杂原子进行氧化 (如 N— 脱烃基化反应 )
和 1,4— 二氢吡啶的芳构化 。 其它的过氧化酶
还有前列腺素 — 内过氧化物合成酶, 过氧化氢
酶及髓过氧物酶 (Myeloperoxidase)。
单加氧酶中除了 CYP— 450酶系外, 还有黄素单加氧酶
(Flavin monooxygenase, FMO) 和多巴胺 β - 羟化酶
(Dopamine β -hydroxylase)。 FMO和 CYP— 450酶系一起共
同催化药物分子在体内的氧化, 但 FMO通常催化含 N和 S杂原
子的氧化, 而不发生杂原子的脱烷基化反应, 如将叔胺,
肼类化合物氧化成 N— 氧化物, 仲胺氧化成羟基胺, 羟胺氧
化成硝基化合物, 硫醇氧化成二硫醚, 二硫醚氧化生成 S—
氧化物, 硫醚氧化成亚砜和砜 (见表 3— 3)。
四,水解酶
? 水解酶主要参与羧酸酯和酰胺类药物的代谢, 这些非特定的水解酶
大多存在于血浆, 肝, 肾和肠中 。 因此, 大部分酯和酰胺类药物在
这些部位发生水解 。 哺乳类动物的组织中也含有这些水解酶, 使药
物发生水解代谢 。 但是肝脏, 消化道及血液具有更大的水解能力 。
? 酯水解酶包括酯酶, 胆碱酯酶及许多丝氨酸内肽酯酶 。 其它如芳磺
酸酯酶, 芳基磷酸二酯 酶, β — 葡萄糖苷酸酶和环氧化物酶
(Epoxide hydrolase)等和酯水解酶的作用相似 。
? 通常酰胺类化合物比酯类化合物稳定而难水解, 水解速度较慢, 因
此大部分酰胺类药物是以原型从尿中排出 。
第三节 第 Ⅰ 相的生物转化
PhaseⅠ Biotransformation
药物的第 Ⅰ 相生物转化是指体内各种酶对药物分
子进行的官能团化反应, 主要发生在药物分子的
官能团上, 或分子结构中活性较高, 位阻较小的
部位, 包括引入新的官能团及改变原有的官能团 。
本节讲授的主要内容包括氧化反应, 还原反应,
脱卤素反应和水解反应 。
一、氧化反应
? 药物代谢中的氧化反应包括失去电子, 氧化反
应, 脱氢反应等, 是在 CYP— 450酶系, 单加氧
酶, 过氧化酶等酶的催化下进行的反应 。 在药
物代谢中的氧化反应中, 我们主要介绍芳环及
碳 — 碳不饱和键的氧化, 饱和碳原子的氧化,
含氮化合物的氧化, 含氧化合物的氧化, 含硫
化合物的氧化, 醇和醛的氧化六个方面的内容 。
(一 )芳环及碳 — 碳不饱和键的氧化
1,含芳环药物氧化代谢的特点
① 含芳环药物的氧化代谢主要是在 CYP— 450酶系催化下进行的 。 芳香
化合物在酶的催化下首先被氧化成环氧化合物, 由于环氧化合物比
较活泼, 在质子的催化下会发生重排生成酚, 或被环氧化物酶水解
生成二羟基化合物 。
② 生成的环氧化合物还会在谷胱甘肽 S— 转移酶的作用下和谷胱甘肽生
成硫醚；促进代谢产物的排泄 。 环氧化合物若和体内生物大分子如
DNA,RNA中的亲核基团反应生成共价键的结合物, 就会使生物大分
子失去活性而产生毒性 。
③ 含芳环药物的氧化代谢以生成酚的代谢产物为主，一般
遵照芳环亲电取代反应的原理，供电子取代基能使反应容
易进行，生成酚羟基的位置在取代基的对位或邻位；吸电
子取代基则削弱反应的进行程度，生成酚羟基的位置在取
代基的间位。如芳环上含有强吸电子取代基，如可乐定
(Clonidine,3— 4)和丙磺舒 (Probenecid,3— 5)，则不
发生芳环的氧化代谢。和一般芳环的取代反应一样，芳环
的氧化代谢部位也受到立体位阻的影响，通常发生在立体
位阻较小的部位。
如苯妥英 (Phenytoin,3— 1)和保泰松 (Phenylbutazone,3— 2)在体内经代谢
后生成羟基化合物 。 保泰松在体内氧化代谢后生成的代谢产物是羟基保泰松
(Oxyphenbutazone,3— 3),它的抗炎作用比保泰松强而毒副作用比保泰松低,
这是药物经代谢后活化的例子 。
④ 如果药物分子中含有二个芳环时, 一般只有一个芳环发生氧化代谢 。
如 (3— 1)和 (3— 2),若二个芳环上取代基不同时, 一般的是电子云较
丰富的芳环易被氧化 。 如抗精神病药氯丙嗪 (Chlorpromazine,3— 6)
易氧化生成 7-羟基化合物 (3— 7),而含氯原子的苯环则不易被氧化 。
萘环和卤代苯的环氧化合物较为稳定, 较多地形成 1,3— 二氢二醇及谷胱甘肽
的结合物 。
多核芳烃如苯并 [α ]芘 (3— 8)在氧化代谢过程中生成的环氧化合物 (3— 9)极易
和 DNA,RNA及蛋白质中的亲核基团共价结合, 产生强致癌毒性, 这是苯并 [α ]芘
致癌的原因 。
2．含烯烃和炔烃药物的代谢
① 由于烯烃化合物比芳香烃的 π 键活性较大, 因此烯烃化
合物也会被代谢生成环氧化合物 。 这些环氧化合物比较
稳定, 常常可以被分离出及确定其性质 。 例如抗癫痫药
物卡马西平 (Carba-mazepine,3— 10)在体内代谢生成
10,11— 环氧化合物 (3— 11),是卡马西平产生抗癫痫
作用的活性成分 。 该环氧化合物会经进一步代谢, 被环
氧化物酶立体选择性地水解产生 10S,11S-二羟基化合
物 （ 3— 12）, 并随尿液排出体外 。
烯烃类药物经代谢生成环氧化合物后, 可以被转化为二羟基
化合物, 或将体内生物大分子如蛋白质, 核酸等烷基化而产
生 毒性, 导致组 织坏死和 致癌作 用 。 例 如黄曲霉 素
B1(Aflatoxin,3— 13)经代谢后生成环氧化合物 (3— 14)，
该环氧化合物会进一步与 DNA作用生成共价键化合物 (3—
15),是该化合物致癌的分子机理 。
② 炔烃类反应活性比烯烃大, 被酶催化氧化速度也比烯烃
快 。 根据酶进攻炔键碳原子的不同, 生成的产物也不同 。
若酶和氧连接在炔键的碳原子是端基碳原子, 则随后发生
氢原子的迁移, 形成烯酮中间体, 该烯酮可能被水解生成
羧酸, 也可能和蛋白质进行亲核性烷基化反应；若酶和氧
连接在非端基炔键碳原子上, 则炔烃化合物和酶中卟啉上
的吡咯氮原子发生 N— 烷基化反应 。 这种反应使酶不可逆
的去活化 。 如甾体化合物炔雌醇就会发生这类酶去活化反
应 。
(二 )饱和碳原子的氧化
1,含脂环和非脂环结构药物的氧化
烷烃类药物经 CYP— 450酶系氧化后先生成含
自由基的中间体 (3— 16)，再经转化生成羟基化
合物，酶在催化时具有区域选择性，这种选择
性取决于被氧化碳原子附近的取代情况。生成
的含自由基中间体也会在 CYP— 450酶系作用下，
发生电子转移，最后脱氢生成烯烃化合物。
目前对 CYP— 450在什么情况下生成羟基化合物还是脱
氢生成双健尚不清楚，但生成羟基化合物的情况较为优
先。
长碳链的烷烃常在碳链末端甲基上氧化生成羟基, 羟
基化合物可被脱氢酶进一步氧化生成羧基称为 ω— 氧化；氧化还会发生在碳链末端倒数第二位碳原子上, 称
ω— 1氧化 。 如抗癫痫药丙戊酸钠 (Sodium Valproate，
3— 17)经 ω— 氧化生成 ω羟基丙戊酸钠和丙基戊二酸钠；经 ω— 1氧化生成 3— 丙基 — 4— 羟基戊酸钠 。
含有烷烃侧链的环状化合物氧化时和碳链化合物相同。
烷烃化合物除了 ω— 和 ω— 1氧化外, 还会在有支链的
碳康子上发生氧化, 主要生成羟基化合物, 如异戊巴比妥
(Amobarbital,3— 18)的氧化, 其氧化是在有支链的碳
原子上 。
饱和的脂环容易发生氧化生成羟基化合物, 如四氢萘
的氧化主要是发生在脂肪环上, 而不是在芳香环上 。
取代的环己基药物在氧化代谢时, 一般是环己基的 C3
及 C4上氧化生成羟基化合物,并有顺, 反式立体异构体 。
如降血糖药醋磺己脲 (Acetohexamide,3— 19)。
2．和 sp2碳原子相邻碳原子的氧化
? 当烷基碳原子和 sp2碳原子相邻时, 如羰基的 α
碳原子, 芳环的苄位碳原子及双键的 α 碳原子,
由于受到 sp2碳原子的作用使其反应活性增强,
在 CYP— 450酶系的催化下, 易发生氧化生成羟
基化合物 。
? 处于羰基 α 位的碳原子易被氧化, 如镇静催眠
药地西泮 (安定 )(Diazepam,3— 20),经代谢后
生成替马西泮 (羟基安定 )(Temazepam)。
处于芳环和芳杂环的苄位, 以及烯丙位的碳原子
易被氧化生成苄醇或烯丙醇 。 对于伯醇会进一步
氧化生成羧酸；仲醇会进一步氧化生成酮 。 如降
血糖药物甲苯磺丁脲 (Tolbutamide,3— 21)的代
谢, 先生成苄醇, 最后形成羧酸 。
睾酮 (Testosterone,3— 25)在体内经不同的 CYP— 450酶的催化氧化,
可分别生成 6— 羟基睾酮 (3— 26)和 6,7— 脱氢睾酮 (3— 27)。
氧化羟基化反应是在酶的催化下进行的, 因而有一定的立
体选择性 。 如 β -受体阻滞剂的抗高血压药物美他洛尔
(Metoprolol,3— 28),在氧化代谢时生成二个对映异构
体 (3— 29a)(1’R)和 (3— 29b)(1’S),其中 (1’R)异构体比
(1’S)异构体多 。 此外, 1’R和 1’S异构体的比例取决于 2位
的立体化学 。 2R— 美他洛尔代谢产物的比为 (1’R,2R)／
(1’S,2R)=9.4,而 2S— 美他洛尔代谢产物的比为 (1’R,2S)
／ (1’S,2S)=26。 由此可见美他洛尔中甲氧乙基侧链的代
谢受到苯环对位取代基的影响 。
3．其它结构类型碳原子的氧化
非芳香杂环化合物通常是在和杂原子相邻的
碳原子上发生氧化, 先生成羟基化合物, 再进
一步氧化可生成羰基化合物 。 如苯甲吗啉
（ Phenmetrazine,3— 30） 氧化代谢后生成酰
胺类化合物 (3— 31)；生成的羟基化合物也会进
一步分解生成脱烷基化产物, 这部分内容将在
含氮, 含氧, 含硫化合物的氧化代谢中介绍 。
烷基氰化合物在 CYP-450的作用下, 经氧化代谢后会生成具有毒性的
氰化物 。 氧化部位在氰基的 α -缺电子的碳原子上, 形成不稳定的氰醇,
该化合物不稳定易分解生成氰化物和醛 。 小分子烷烃氰化合物的毒性
大小为：
(三 )含氮化合物的氧化
含氮药物的氧化代谢主要发生在两个部位：一是在和氮原子相连接
的碳原子上发生 N— 脱烷基化和脱氮反应, 另一是发生 N— 氧化反应 。
1,N— 脱烷基化和脱胺反应
N— 脱烷基和氧化脱胺是一个氧化过程的两个不同方
面，本质上都是碳 — 氮键的断裂，条件是与氮原子相连
的烷基碳原子上应有氢原子 (即 α — 氢原子 )，该 α — 氢
原子被氧化成羟基，生成的 α — 羟基胺是不稳定的中间
体，会发生自动裂解。该反应是 (见图 3— 1)在 CYP— 450
酶的作用下，在氮原子和 α -碳原子上发生电子转移所
致。胺类药物的 N— 脱烷基代谢是这类药物的主要的和
重要的代谢途径之一。叔胺和仲胺氧化代谢后产生两种
以上产物，而伯胺代谢后，只有一种产物。
如 β 受体阻滞剂普萘洛尔 (Propranolol,3— 32)的代谢有两条不同途径：
而苯丙胺 (Amphetamine,3— 33)的代谢只有一个脱氨产物：
氯胺酮 (Ketamine,3-34)为甲基仲胺，代谢后先生成脱甲基产物 (3—
35)，由于该代谢产物氨基的 α 碳原子为叔碳原子，不能进行氧化羟
基化，得不到进一步氧化脱氨基产物,
胺类化合物氧化 N-脱烷基化的基团通常是甲基、乙基、丙基、异丙基、
丁基、烯丙基和苄基，以及其它 α 氢原子的基团。取代基的体积越小，
越容易脱去。对于叔胺和仲胺化合物，叔胺的脱烷基化反应速度比仲
胺快，这与它们之间的脂溶性有关。 如利多卡因 (Lidocaine,3— 36)
的代谢，脱第一个乙基比脱第二个乙基容易。
N— 脱烷基后代谢产物极性加大, 亲水性增加, 因此扩散通过细胞膜的
速度降低, 和受体的作用减小, 药物的生物活性下降 。 利多卡因进人中
枢神经系统后产生的代谢产物由于难以扩散通过血 — 脑屏障, 而产生中
枢神经系统的毒副作用 。
胺类药物代谢脱 N— 烷基化后，通常会产生活性更强的药物,如三环类
抗郁抑药物丙米嗪 (Imipramine,3— 37a)经脱 N— 甲基代谢生成地昔帕
明 (Desipramine,3— 37b)，它也具有抗郁抑活性； 或产生毒副作用，
如上述的利多卡因 (3— 36)的代谢以及 N— 异丙甲氧明 (N-isopropyl-
methoxamine,3— 38)经脱 N-烷基后生成甲氧明 (Methoxamine,3— 39)
，会引起血压升高，临床上用于升高血压
取代的酰胺和芳香胺也会发生类似的脱 N— 烷基化反应。
2,N— 氧化反应
? 一般来说, 胺类药物在体内经氧化代谢生成稳定的 N— 氧化物主要
是叔胺和含氮芳杂环, 而伯胺和仲胺类药物的这种代谢通常比较少 。
伯胺和仲胺结构中如果无 α — 氢原子, 则氧化代谢生成羟基胺, 亚
硝基或硝基化合物 。 酰胺类化合物的氧化代谢也与之相似, 见图
3— 2。
? 参与 N— 氧化的酶类有黄素单加氧酶, CYP— 450酶系及单胺氧化酶
(MAO)。 胺类的 N— 氧化反应是可逆反应, 在 CYP— 450酶系和其它还
原酶的作用下, 氧化生成的 N— 氧化物又能脱氧还原成胺 。
叔胺经 N— 氧化后, 生成化学性质较稳定的 N— 氧化物, 不再进一步发生
氧化反应, 如抗高血压胍乙啶 (Guanethidine,3— 40),在环上的叔胺氮
原子氧化生成 N— 氧化物 (3— 41)。
抗组胺药赛庚啶 (Cyproheptadine,3— 42)在狗体内代谢时, 主
要产生 α — N— 氧化物 (3— 43),而没有 β — N— 氧化物生成, 这是
由于体内酶所发挥的立体选择性的结果 。 如果在正常情况下, 用过
氧化氢氧化 (3— 42),则可以得到 α — 和 β — 两种 N— 氧化物 。
伯胺和仲胺类化合物也可氧化代谢生成 N— 氧化物, 但生成的
N— 氧化物不稳定, 会进一步发生氧化反应, 生成一系列含氮氧化
物 (见图 3— 2)。 只要伯胺和仲胺有氨基 α — 氢原子存在, 主要还是
以 α — 氧化羟基化代谢为主 。 如 (3— 33)的氧化生成 N— 羟基胺 (3—
44),亚胺, 肟 (3— 45),最终重排生成硝基化合物 (3— 46)。 可能有
人会认为, (3— 33)的氧化脱 N— 烷基生成酮是由肟 (3— 45)水解得
到 。 然而事实上, 在体内 N— 羟基胺 (3— 44)重排生成肟 (3— 45)的
程度极小, 且肟在体内不能水解成为酮 。
芳香伯胺由于无 α — 氢原子的存在, 可以氧化生成 N— 羟基胺 。 如抗麻风病
药氨苯砜 (Dapsone,3— 47)的氧化 。
仲胺减肥药芬氟拉明 (Fenfluramine,3— 48)的氧化，则最后生成下述重排
产物：
芳香伯胺和仲胺在 N— 氧化后, 形成的 N— 羟胺会在体内反应生成乙酸
酯或硫酸酯 。 由于乙酸酯基和硫酸酯基是比较好的离去基团, 因此,
形成的酯易和生物大分子如蛋白质, DNA及 RNA反应生成烷基化的共价
键, 产生毒副作用 。
酰胺类药物也会经历 N— 氧化代谢 。 但只有伯胺和仲胺形成
的酰胺才有这样的反应, 得到的是 N— 羟基化合物；而叔胺
的酰胺不进行 N— 氧化反应 。 芳香胺的酰胺和上面叙及的芳
香伯胺, 仲胺一样, 生成的羟胺中间体会被活化, 然后和
生物大分子反应, 产生细胞毒性和致癌毒性 。
Chemical Structure
and Metabolism
第一节 概 述
? 对人体而言, 绝大多数药物是一类生物异源物质 (Xenobiotics)。
当药物进入机体后, 一方面药物对机体产生诸多生理药理作用, 即
治疗疾病；另一方面, 机体也对药物产生作用, 即对药物的吸收,
分布, 排泄和代谢 。 药物代谢既是药物在人体内发生的化学变化,
也是人体对自身的一种保护机能 。
? 药物代谢是指在酶的作用下将药物 (通常是非极性分子 )转变成极性
分子, 再通过人体的正常系统排出体外 。 药物代谢多使有效药物转
变为低效或无效的代谢物, 或由无效结构转变成有效结构 。 在这过
程中, 也有可能将药物转变成毒副作用较高的产物 。 因此, 研究药
物在体内代谢过程中发生的化学变化, 更能阐明药理作用的特点,
作用时程, 结构转变以及产生毒性的原因 。
药物的代谢通常分为两相：即第 Ⅰ 相生物转化 (PhaseⅠ )和第 Ⅱ 相
生物转化 (PhaseⅡ )。 第 Ⅰ 相主要是官能团化反应, 包括对药物分子
的氧化, 还原, 水解和羟化等, 在药物分子中引入或使药物分子暴
露出极性基团, 如羟基, 羧基, 巯基和氨基等 。 第 Ⅱ 相又称为轭合
反应 (Conjugation),将第 Ⅰ 相中药物产生的极性基团与体内的内源性
成分, 如葡萄糖醛酸, 硫酸, 甘氨酸或谷胱甘肽, 经共价键结合,
生成极性大, 易溶于水和易排出体外的结合物 。 但是也有药物经第
Ⅰ 相反应后, 无需进行第 Ⅱ 相的结合反应, 即可排出体外 。
第二节 药物代谢的酶 (Enzymes for
Drug Metabolism)
? 第 Ⅰ 相生物转化是官能团化反应, 是在体内多
种酶系的催化下, 对药物分子引入新的官能团
或改变原有的官能团的过程 。 参与药物体内生
物转化的酶类主要是氧化 — 还原酶和水解酶 。
本节主要介绍 细胞色素 P— 450酶系, 还原酶系,
过氧化物酶和其它单加氧酶, 水解酶 。
一、细胞色素 P— 450酶系
CYP— 450(Cytochrome P— 450 enzyme system,CYP— 450)是
一组酶的总称, 由许多同功酶和亚型酶组成, 是主要的药物代谢酶
系, 在药物和其它化学物质的代谢, 去毒性中起着非常重要的作用 。
CYP— 450存在于肝脏及其它肝脏外组织的内质网中, 是一组由铁
原卟啉偶联单加氧酶 (Heme— coupled monooxygenases),需要
NADPH和分子氧共同参与, 主要催化药物生物转化中氧化反应 (包
括失去电子, 脱氢反应和氧化反应 )的酶系 。 它主要是通过, 活化,
分子氧, 使其中一个氧原子和有机物分子结合, 同时将另一个氧原
子还原成水, 从而在有机药物的分子中引入氧 。 CYP— 450催化的
反应类型有烷烃和芳香化合物的氧化反应, 烯烃, 多核芳烃及卤代
苯的环氧化反应, 仲胺, 叔胺及醚的脱烷基反应,胺类化合物的脱
胺反应, 将胺转化为 N— 氧化物, 羟胺及亚硝基化合物以及卤代烃
的脱卤反应 。 CYP— 450还催化有机硫代磷酸酯的氧化裂解, 氧化
硫醚成亚砜等的反应 (见表 3— 1)。
CYP— 450属于体内的氧化 — 还原酶系, 除了催化上述氧化反应外, 还
能将含重氮和硝基的药物还原成芳香伯胺 。
二、还原酶系
还原酶系主要是催化药物在体内进行还原反应 (包括
得到电子, 加氢反应, 脱氧反应 )的酶 系, 通常是使药物
结构中的羰基转变成羟基, 将含氮化合物还原成胺类,
便于进入第 Ⅱ 相的结合反应而排出体外 。
参加体内生物转化还原反应的酶系主要是一些氧
化 — 还原酶系 。 -这些酶具有催化氧化反应和催化还原
反应的双重功能, 如 CYP— 450酶系除了催化药物分子在
体内的氧化外, 在肝脏微粒体中的一些 CYP— 450酶还能
催化重氮化合物和硝基化合物的还原, 生成伯胺 。 硝基
化合物的还原也经历亚硝基, 羟胺等中间体过程, 因此
CYP— 450酶系对这些基团也有还原作用 。
另一个重要的酶系是醛 — 酮还原酶, 这些酶需要 NADPH或
NADH作为辅酶 。 醛 — 酮还原酶也是双功能酶, 一方面催化
醛, 酮还原成醇, 另一方面也会使醇脱氢生成醛, 酮 (见表
3— 2)。
在药物代谢中起作用的其它还原酶还有谷胱甘肽还原酶
(Glutathione oxidoreductase)和醌还原酶 。
三、过氧化物酶和其它单加氧酶
? 过氧化物酶属于血红素蛋白, 是和 CYP— 450单
加氧酶最为类似的一种酶 。 这类酶以过氧化物
作为氧的来源, 在酶的作用下进行电子转移,
通常是对杂原子进行氧化 (如 N— 脱烃基化反应 )
和 1,4— 二氢吡啶的芳构化 。 其它的过氧化酶
还有前列腺素 — 内过氧化物合成酶, 过氧化氢
酶及髓过氧物酶 (Myeloperoxidase)。
单加氧酶中除了 CYP— 450酶系外, 还有黄素单加氧酶
(Flavin monooxygenase, FMO) 和多巴胺 β - 羟化酶
(Dopamine β -hydroxylase)。 FMO和 CYP— 450酶系一起共
同催化药物分子在体内的氧化, 但 FMO通常催化含 N和 S杂原
子的氧化, 而不发生杂原子的脱烷基化反应, 如将叔胺,
肼类化合物氧化成 N— 氧化物, 仲胺氧化成羟基胺, 羟胺氧
化成硝基化合物, 硫醇氧化成二硫醚, 二硫醚氧化生成 S—
氧化物, 硫醚氧化成亚砜和砜 (见表 3— 3)。
四,水解酶
? 水解酶主要参与羧酸酯和酰胺类药物的代谢, 这些非特定的水解酶
大多存在于血浆, 肝, 肾和肠中 。 因此, 大部分酯和酰胺类药物在
这些部位发生水解 。 哺乳类动物的组织中也含有这些水解酶, 使药
物发生水解代谢 。 但是肝脏, 消化道及血液具有更大的水解能力 。
? 酯水解酶包括酯酶, 胆碱酯酶及许多丝氨酸内肽酯酶 。 其它如芳磺
酸酯酶, 芳基磷酸二酯 酶, β — 葡萄糖苷酸酶和环氧化物酶
(Epoxide hydrolase)等和酯水解酶的作用相似 。
? 通常酰胺类化合物比酯类化合物稳定而难水解, 水解速度较慢, 因
此大部分酰胺类药物是以原型从尿中排出 。
第三节 第 Ⅰ 相的生物转化
PhaseⅠ Biotransformation
药物的第 Ⅰ 相生物转化是指体内各种酶对药物分
子进行的官能团化反应, 主要发生在药物分子的
官能团上, 或分子结构中活性较高, 位阻较小的
部位, 包括引入新的官能团及改变原有的官能团 。
本节讲授的主要内容包括氧化反应, 还原反应,
脱卤素反应和水解反应 。
一、氧化反应
? 药物代谢中的氧化反应包括失去电子, 氧化反
应, 脱氢反应等, 是在 CYP— 450酶系, 单加氧
酶, 过氧化酶等酶的催化下进行的反应 。 在药
物代谢中的氧化反应中, 我们主要介绍芳环及
碳 — 碳不饱和键的氧化, 饱和碳原子的氧化,
含氮化合物的氧化, 含氧化合物的氧化, 含硫
化合物的氧化, 醇和醛的氧化六个方面的内容 。
(一 )芳环及碳 — 碳不饱和键的氧化
1,含芳环药物氧化代谢的特点
① 含芳环药物的氧化代谢主要是在 CYP— 450酶系催化下进行的 。 芳香
化合物在酶的催化下首先被氧化成环氧化合物, 由于环氧化合物比
较活泼, 在质子的催化下会发生重排生成酚, 或被环氧化物酶水解
生成二羟基化合物 。
② 生成的环氧化合物还会在谷胱甘肽 S— 转移酶的作用下和谷胱甘肽生
成硫醚；促进代谢产物的排泄 。 环氧化合物若和体内生物大分子如
DNA,RNA中的亲核基团反应生成共价键的结合物, 就会使生物大分
子失去活性而产生毒性 。
③ 含芳环药物的氧化代谢以生成酚的代谢产物为主，一般
遵照芳环亲电取代反应的原理，供电子取代基能使反应容
易进行，生成酚羟基的位置在取代基的对位或邻位；吸电
子取代基则削弱反应的进行程度，生成酚羟基的位置在取
代基的间位。如芳环上含有强吸电子取代基，如可乐定
(Clonidine,3— 4)和丙磺舒 (Probenecid,3— 5)，则不
发生芳环的氧化代谢。和一般芳环的取代反应一样，芳环
的氧化代谢部位也受到立体位阻的影响，通常发生在立体
位阻较小的部位。
如苯妥英 (Phenytoin,3— 1)和保泰松 (Phenylbutazone,3— 2)在体内经代谢
后生成羟基化合物 。 保泰松在体内氧化代谢后生成的代谢产物是羟基保泰松
(Oxyphenbutazone,3— 3),它的抗炎作用比保泰松强而毒副作用比保泰松低,
这是药物经代谢后活化的例子 。
④ 如果药物分子中含有二个芳环时, 一般只有一个芳环发生氧化代谢 。
如 (3— 1)和 (3— 2),若二个芳环上取代基不同时, 一般的是电子云较
丰富的芳环易被氧化 。 如抗精神病药氯丙嗪 (Chlorpromazine,3— 6)
易氧化生成 7-羟基化合物 (3— 7),而含氯原子的苯环则不易被氧化 。
萘环和卤代苯的环氧化合物较为稳定, 较多地形成 1,3— 二氢二醇及谷胱甘肽
的结合物 。
多核芳烃如苯并 [α ]芘 (3— 8)在氧化代谢过程中生成的环氧化合物 (3— 9)极易
和 DNA,RNA及蛋白质中的亲核基团共价结合, 产生强致癌毒性, 这是苯并 [α ]芘
致癌的原因 。
2．含烯烃和炔烃药物的代谢
① 由于烯烃化合物比芳香烃的 π 键活性较大, 因此烯烃化
合物也会被代谢生成环氧化合物 。 这些环氧化合物比较
稳定, 常常可以被分离出及确定其性质 。 例如抗癫痫药
物卡马西平 (Carba-mazepine,3— 10)在体内代谢生成
10,11— 环氧化合物 (3— 11),是卡马西平产生抗癫痫
作用的活性成分 。 该环氧化合物会经进一步代谢, 被环
氧化物酶立体选择性地水解产生 10S,11S-二羟基化合
物 （ 3— 12）, 并随尿液排出体外 。
烯烃类药物经代谢生成环氧化合物后, 可以被转化为二羟基
化合物, 或将体内生物大分子如蛋白质, 核酸等烷基化而产
生 毒性, 导致组 织坏死和 致癌作 用 。 例 如黄曲霉 素
B1(Aflatoxin,3— 13)经代谢后生成环氧化合物 (3— 14)，
该环氧化合物会进一步与 DNA作用生成共价键化合物 (3—
15),是该化合物致癌的分子机理 。
② 炔烃类反应活性比烯烃大, 被酶催化氧化速度也比烯烃
快 。 根据酶进攻炔键碳原子的不同, 生成的产物也不同 。
若酶和氧连接在炔键的碳原子是端基碳原子, 则随后发生
氢原子的迁移, 形成烯酮中间体, 该烯酮可能被水解生成
羧酸, 也可能和蛋白质进行亲核性烷基化反应；若酶和氧
连接在非端基炔键碳原子上, 则炔烃化合物和酶中卟啉上
的吡咯氮原子发生 N— 烷基化反应 。 这种反应使酶不可逆
的去活化 。 如甾体化合物炔雌醇就会发生这类酶去活化反
应 。
(二 )饱和碳原子的氧化
1,含脂环和非脂环结构药物的氧化
烷烃类药物经 CYP— 450酶系氧化后先生成含
自由基的中间体 (3— 16)，再经转化生成羟基化
合物，酶在催化时具有区域选择性，这种选择
性取决于被氧化碳原子附近的取代情况。生成
的含自由基中间体也会在 CYP— 450酶系作用下，
发生电子转移，最后脱氢生成烯烃化合物。
目前对 CYP— 450在什么情况下生成羟基化合物还是脱
氢生成双健尚不清楚，但生成羟基化合物的情况较为优
先。
长碳链的烷烃常在碳链末端甲基上氧化生成羟基, 羟
基化合物可被脱氢酶进一步氧化生成羧基称为 ω— 氧化；氧化还会发生在碳链末端倒数第二位碳原子上, 称
ω— 1氧化 。 如抗癫痫药丙戊酸钠 (Sodium Valproate，
3— 17)经 ω— 氧化生成 ω羟基丙戊酸钠和丙基戊二酸钠；经 ω— 1氧化生成 3— 丙基 — 4— 羟基戊酸钠 。
含有烷烃侧链的环状化合物氧化时和碳链化合物相同。
烷烃化合物除了 ω— 和 ω— 1氧化外, 还会在有支链的
碳康子上发生氧化, 主要生成羟基化合物, 如异戊巴比妥
(Amobarbital,3— 18)的氧化, 其氧化是在有支链的碳
原子上 。
饱和的脂环容易发生氧化生成羟基化合物, 如四氢萘
的氧化主要是发生在脂肪环上, 而不是在芳香环上 。
取代的环己基药物在氧化代谢时, 一般是环己基的 C3
及 C4上氧化生成羟基化合物,并有顺, 反式立体异构体 。
如降血糖药醋磺己脲 (Acetohexamide,3— 19)。
2．和 sp2碳原子相邻碳原子的氧化
? 当烷基碳原子和 sp2碳原子相邻时, 如羰基的 α
碳原子, 芳环的苄位碳原子及双键的 α 碳原子,
由于受到 sp2碳原子的作用使其反应活性增强,
在 CYP— 450酶系的催化下, 易发生氧化生成羟
基化合物 。
? 处于羰基 α 位的碳原子易被氧化, 如镇静催眠
药地西泮 (安定 )(Diazepam,3— 20),经代谢后
生成替马西泮 (羟基安定 )(Temazepam)。
处于芳环和芳杂环的苄位, 以及烯丙位的碳原子
易被氧化生成苄醇或烯丙醇 。 对于伯醇会进一步
氧化生成羧酸；仲醇会进一步氧化生成酮 。 如降
血糖药物甲苯磺丁脲 (Tolbutamide,3— 21)的代
谢, 先生成苄醇, 最后形成羧酸 。
睾酮 (Testosterone,3— 25)在体内经不同的 CYP— 450酶的催化氧化,
可分别生成 6— 羟基睾酮 (3— 26)和 6,7— 脱氢睾酮 (3— 27)。
氧化羟基化反应是在酶的催化下进行的, 因而有一定的立
体选择性 。 如 β -受体阻滞剂的抗高血压药物美他洛尔
(Metoprolol,3— 28),在氧化代谢时生成二个对映异构
体 (3— 29a)(1’R)和 (3— 29b)(1’S),其中 (1’R)异构体比
(1’S)异构体多 。 此外, 1’R和 1’S异构体的比例取决于 2位
的立体化学 。 2R— 美他洛尔代谢产物的比为 (1’R,2R)／
(1’S,2R)=9.4,而 2S— 美他洛尔代谢产物的比为 (1’R,2S)
／ (1’S,2S)=26。 由此可见美他洛尔中甲氧乙基侧链的代
谢受到苯环对位取代基的影响 。
3．其它结构类型碳原子的氧化
非芳香杂环化合物通常是在和杂原子相邻的
碳原子上发生氧化, 先生成羟基化合物, 再进
一步氧化可生成羰基化合物 。 如苯甲吗啉
（ Phenmetrazine,3— 30） 氧化代谢后生成酰
胺类化合物 (3— 31)；生成的羟基化合物也会进
一步分解生成脱烷基化产物, 这部分内容将在
含氮, 含氧, 含硫化合物的氧化代谢中介绍 。
烷基氰化合物在 CYP-450的作用下, 经氧化代谢后会生成具有毒性的
氰化物 。 氧化部位在氰基的 α -缺电子的碳原子上, 形成不稳定的氰醇,
该化合物不稳定易分解生成氰化物和醛 。 小分子烷烃氰化合物的毒性
大小为：
(三 )含氮化合物的氧化
含氮药物的氧化代谢主要发生在两个部位：一是在和氮原子相连接
的碳原子上发生 N— 脱烷基化和脱氮反应, 另一是发生 N— 氧化反应 。
1,N— 脱烷基化和脱胺反应
N— 脱烷基和氧化脱胺是一个氧化过程的两个不同方
面，本质上都是碳 — 氮键的断裂，条件是与氮原子相连
的烷基碳原子上应有氢原子 (即 α — 氢原子 )，该 α — 氢
原子被氧化成羟基，生成的 α — 羟基胺是不稳定的中间
体，会发生自动裂解。该反应是 (见图 3— 1)在 CYP— 450
酶的作用下，在氮原子和 α -碳原子上发生电子转移所
致。胺类药物的 N— 脱烷基代谢是这类药物的主要的和
重要的代谢途径之一。叔胺和仲胺氧化代谢后产生两种
以上产物，而伯胺代谢后，只有一种产物。
如 β 受体阻滞剂普萘洛尔 (Propranolol,3— 32)的代谢有两条不同途径：
而苯丙胺 (Amphetamine,3— 33)的代谢只有一个脱氨产物：
氯胺酮 (Ketamine,3-34)为甲基仲胺，代谢后先生成脱甲基产物 (3—
35)，由于该代谢产物氨基的 α 碳原子为叔碳原子，不能进行氧化羟
基化，得不到进一步氧化脱氨基产物,
胺类化合物氧化 N-脱烷基化的基团通常是甲基、乙基、丙基、异丙基、
丁基、烯丙基和苄基，以及其它 α 氢原子的基团。取代基的体积越小，
越容易脱去。对于叔胺和仲胺化合物，叔胺的脱烷基化反应速度比仲
胺快，这与它们之间的脂溶性有关。 如利多卡因 (Lidocaine,3— 36)
的代谢，脱第一个乙基比脱第二个乙基容易。
N— 脱烷基后代谢产物极性加大, 亲水性增加, 因此扩散通过细胞膜的
速度降低, 和受体的作用减小, 药物的生物活性下降 。 利多卡因进人中
枢神经系统后产生的代谢产物由于难以扩散通过血 — 脑屏障, 而产生中
枢神经系统的毒副作用 。
胺类药物代谢脱 N— 烷基化后，通常会产生活性更强的药物,如三环类
抗郁抑药物丙米嗪 (Imipramine,3— 37a)经脱 N— 甲基代谢生成地昔帕
明 (Desipramine,3— 37b)，它也具有抗郁抑活性； 或产生毒副作用，
如上述的利多卡因 (3— 36)的代谢以及 N— 异丙甲氧明 (N-isopropyl-
methoxamine,3— 38)经脱 N-烷基后生成甲氧明 (Methoxamine,3— 39)
，会引起血压升高，临床上用于升高血压
取代的酰胺和芳香胺也会发生类似的脱 N— 烷基化反应。
2,N— 氧化反应
? 一般来说, 胺类药物在体内经氧化代谢生成稳定的 N— 氧化物主要
是叔胺和含氮芳杂环, 而伯胺和仲胺类药物的这种代谢通常比较少 。
伯胺和仲胺结构中如果无 α — 氢原子, 则氧化代谢生成羟基胺, 亚
硝基或硝基化合物 。 酰胺类化合物的氧化代谢也与之相似, 见图
3— 2。
? 参与 N— 氧化的酶类有黄素单加氧酶, CYP— 450酶系及单胺氧化酶
(MAO)。 胺类的 N— 氧化反应是可逆反应, 在 CYP— 450酶系和其它还
原酶的作用下, 氧化生成的 N— 氧化物又能脱氧还原成胺 。
叔胺经 N— 氧化后, 生成化学性质较稳定的 N— 氧化物, 不再进一步发生
氧化反应, 如抗高血压胍乙啶 (Guanethidine,3— 40),在环上的叔胺氮
原子氧化生成 N— 氧化物 (3— 41)。
抗组胺药赛庚啶 (Cyproheptadine,3— 42)在狗体内代谢时, 主
要产生 α — N— 氧化物 (3— 43),而没有 β — N— 氧化物生成, 这是
由于体内酶所发挥的立体选择性的结果 。 如果在正常情况下, 用过
氧化氢氧化 (3— 42),则可以得到 α — 和 β — 两种 N— 氧化物 。
伯胺和仲胺类化合物也可氧化代谢生成 N— 氧化物, 但生成的
N— 氧化物不稳定, 会进一步发生氧化反应, 生成一系列含氮氧化
物 (见图 3— 2)。 只要伯胺和仲胺有氨基 α — 氢原子存在, 主要还是
以 α — 氧化羟基化代谢为主 。 如 (3— 33)的氧化生成 N— 羟基胺 (3—
44),亚胺, 肟 (3— 45),最终重排生成硝基化合物 (3— 46)。 可能有
人会认为, (3— 33)的氧化脱 N— 烷基生成酮是由肟 (3— 45)水解得
到 。 然而事实上, 在体内 N— 羟基胺 (3— 44)重排生成肟 (3— 45)的
程度极小, 且肟在体内不能水解成为酮 。
芳香伯胺由于无 α — 氢原子的存在, 可以氧化生成 N— 羟基胺 。 如抗麻风病
药氨苯砜 (Dapsone,3— 47)的氧化 。
仲胺减肥药芬氟拉明 (Fenfluramine,3— 48)的氧化，则最后生成下述重排
产物：
芳香伯胺和仲胺在 N— 氧化后, 形成的 N— 羟胺会在体内反应生成乙酸
酯或硫酸酯 。 由于乙酸酯基和硫酸酯基是比较好的离去基团, 因此,
形成的酯易和生物大分子如蛋白质, DNA及 RNA反应生成烷基化的共价
键, 产生毒副作用 。
酰胺类药物也会经历 N— 氧化代谢 。 但只有伯胺和仲胺形成
的酰胺才有这样的反应, 得到的是 N— 羟基化合物；而叔胺
的酰胺不进行 N— 氧化反应 。 芳香胺的酰胺和上面叙及的芳
香伯胺, 仲胺一样, 生成的羟胺中间体会被活化, 然后和
生物大分子反应, 产生细胞毒性和致癌毒性 。
